CN1316975C - 葛根素眼用制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种葛根素眼用制剂，它主要是由葛根素为活性成分，加入辅料制备而成的眼用制剂。本发明还提供了该眼用制剂的制备方法。本发明滴眼液是一种低粘度的溶液剂，可以像传统的滴眼液一样滴入眼内，分剂量准确，给药后在眼内的生理环境下，系统发生相转化，转变成凝胶，从而延长了药物滴眼剂的滞留时间，提高了药物的生物利用度，为临床提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明提供了一种葛根素眼用制剂，具体地说，是以葛根素为活性成分制备而成的眼用制剂。
背景技术
青光眼为常见的老年病之一，四十岁以上的人约有2％患此病，随着人口的老龄化，发病率逐年提高。青光眼虽可手术治疗，但药物防治仍是重要的手段之一。市场上目前有些治疗青光眼的药物，通常仅有降低眼内压IOP的作用。因此，病人给药后，虽因降低IOP而使头痛等症状减轻，但视力仍继续下降。原因在于这些药物在降低IOP的同时，也能使视网膜等视觉器官血液减少，营养供应不良，进而使视觉功能减退。
葛根素是一种异黄酮类化合物，可从豆科植物野葛Puerarialobata(Willd.)Ohwi.或甘葛藤(粉葛)pueraria homsonii Nenth的干燥根中提取得到。葛根素的英文名为Puerarin，故又名普乐林，化学名为4′-二羟基-8-D-葡萄糖基异黄酮。该品为白色针状结晶，能溶与水，但溶解度低(6.24g/L)，水溶液为无色或微黄色[眼科新进展2000，20(6)：454～455]。1993年，葛根素经卫生部批准用于临床，并制成注射剂、滴眼剂，应用于心脏血管疾病、青光眼疾病等，其药源丰富，疗效好，安全范围广，具有广阔的发展前景，因而受到了广泛的关注。申请号为：CN02145139.7专利申请公开的了一种葛根素眼用凝胶剂，该凝胶剂为半固体，虽然延长了滞留时间，但都有其无法避免的缺陷，如眼膏剂造成的视觉模糊，给使用者带来不便；亲水凝胶存在粘度大，分剂量不准，使用不方便的问题，因而未能广泛应用。目前为止，未见滞留时间长而粘度小的葛根素眼用凝胶剂的报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种葛根素眼用制剂，本发明的另一技术方案是提供了葛根素眼用制剂的制备方法。
本发明提供了葛根素眼用制剂，它是由葛根素为活性成分，加入辅料制备而成的眼用制剂，葛根素与辅料的重量配比为：
葛根素1份、卡波姆0.01～10份、羟丙基甲基纤维素0.01～100份。
所述的辅料还含有它还含有渗透压调节剂、抑菌剂、增溶剂、抗氧剂。
进一步地，葛根素与辅料的重量配比为：
葛根素0.02～2份、卡波姆0.05～5份、羟丙基甲基纤维素1～30份，渗透压调节剂2.2～9份、抑菌剂0.002～0.5份。
其中，所述的卡波姆是卡波姆910、934、940、941、974、980、1342一种型号或多种型号的混合；所述的羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素3、5、15、50、100、4000、10000粘度级别中的一种或其混合；所述的渗透压调节剂是：甘油、氯化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或其混合；所述的抑菌剂是：羟苯乙酯、三氯叔丁醇、尼泊金乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵中的一种或其混合；所述的增溶剂是：聚维酮类、聚山梨酯类、环糊精类中的一种或其混合；所述的抗氧剂是：亚硫酸盐类、焦亚硫酸盐类、氨基酸类、硫脲、维生素C中的一种或其混合。
更进一步地，葛根素与辅料的重量配比为：
葛根素1份、卡波姆940 0.3份、羟丙基甲基纤维素E4M 0.5份，甘油2.6份、尼泊金乙酯0.05份、环糊精3份、甲硫氨酸0.05份。
其中，所述的眼用制剂的pH值为：4.0～8.0。
优选pH值为：4.0～4.9。该该优选的pH值范围内，本发明药物滴眼液在使用前呈液态，流动性更好，便于临床用量准确。
本发明还提供了该葛根素眼用制剂的制备方法，它包括如下步骤：
a、取注射用水，加入渗透压调节剂、抑菌剂加热搅拌使溶解，过滤，加热，再加入羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，再加入葛根素，搅拌使形成透明溶液，过滤，即得溶液1；
b、将抗氧剂、增溶剂溶解于注射用水中，过滤，加入溶液1中，得到溶液2；因葛根素属于异黄酮类，易被氧化，故应加入抗氧剂；
c、分次将卡波姆洒入溶液2中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液3；调节pH值至4.0～8.0，过滤，灭菌，即得。
本发明滴眼液是一种低粘度的溶液剂，可以像传统的滴眼液一样滴入眼内，分剂量准确，给药后在眼内的生理环境下，系统发生相转化，转变成凝胶，从而延长了药物滴眼剂的滞留时间，提高了药物的生物利用度，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 本发明药物辅料羟丙基甲基纤维素型号的最佳选择
羟丙基甲基纤维素为辅助增稠剂，以下是不同规格的羟丙基甲基纤维素对1份葛根素的增稠作用，结果见表1。
表1不同用量不同型号羟丙基甲基纤维素对1份葛根素的增稠效果考察(mpa.s)
| 份数/型号 | E3 | E15 | E50 | E100 | E4M | E10000 |
| 0.1份0.5份1.5份2.0份2.5份10份100份 | ///51040200 | ///2030100/ | /205080150// | 51040120/// | 2575150//// | 80200///// |
由上表采用不同型号的羟丙基甲基纤维素的不同浓度进行考察的结果可知，使用一定浓度的规格为E3、E15、E50、E100、E4M的羟丙基甲基纤维素时均可满足滴眼液对粘度的要求，其中以羟丙基甲基纤维素E4M为最佳。
实施例2 卡波姆型号的最佳选择
卡波姆具有多种型号，不同的卡波姆黏度不同，其随pH变化而黏度变化的情况也不同，对此，我们选择了卡波姆940和974两种基质进行研究，将制得的样品分别调节pH值，并用NDJ-1型旋转式粘度计测定样品的pH值。考察pH值改变时粘度的变化，结果见表2、表3。
| 处方 | 处方量 |
| 葛根素 | 10.0g |
| 卡波姆 | 3.0g |
| 羟丙基甲基纤维素E4MLV | 5.0g |
| 0.5mol/L的氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水 | 加至1000ml |
表2样品A(卡波姆940为基质)pH改变时粘度变化测定结果
| pH | 4.02 | 4.53 | 5.06 | 5.48 | 6.00 | 6.44 | 6.95 | 7.41 |
| 粘度(cp) | 75 | 150 | 275 | 975 | 1900 | 2275 | 2350 | 2400 |
可知以卡波姆940为凝胶基质所制得的样品，其粘度在4.5＜pH＜5.0时，粘度变化不大，5.0＜pH＜6.5时，随pH值的增大，粘度增加，当pH值为5.0-6.0时，粘度发生突跃，pH＞6.5以后，粘度变化很小。
表3样品B(卡波姆974为基质)pH改变时粘度变化测定结果
| pH | 4.09 | 4.59 | 5.02 | 5.51 | 5.96 | 6.47 | 6.98 | 7.49 |
| 粘度(cp) | 150 | 375 | 650 | 1100 | 1450 | 1750 | 1825 | 1900 |
可知以卡波姆974为凝胶基质所制得的样品，其粘度在4.5＜pH＜6.5时，粘度持续增加，在6.5＜pH＜7.5时，随pH值的增大，粘度增加缓慢。
由于本发明药物原料的特点，在一定的较低的pH值范围内，黏度较小，且比较稳定，利于控制。在pH值大于此范围时，黏度迅速增加，在接近人眼的pH环境下，即中性时，黏度达到比较高。以卡波姆974为凝胶基质所制得的样品，其黏度在4.5＜pH＜6.5时黏度增加较大，以致于在pH5.0时黏度已达到650mPa·s，而在pH7.4时黏度仅有1900mPa·s。以卡波姆940为凝胶基质所制得的样品，其黏度在4.0＜pH＜5.0时黏度变化较小，且在pH5.0时黏度仅275mPa·s，在pH7.4时黏度为2400mPa·s。综上，在可选择的辅料基质中，卡波姆940为最佳选择基质。
实施例3 卡波姆和羟丙基甲基纤维素的最佳配比选择
采用上述试验的使用卡波姆940所制得的样品相变前后黏度尚可，为获得最佳处方对卡波姆的用量与羟丙基甲基纤维素的用量和型号进行考查，我们设计如下的处方进行考查，见表4。
表4处方设计
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | |
| 葛根素 | 10.0g | 10.0g | 10.0g | 10.0g | 10.0g | 10.0g |
| 卡波姆940 | 2.5g | 3.0 | 3.5 | 4.5g | 4.0 | 7.0 |
| 羟丙基甲基纤维素E4M | 3.0g | 5.0 | 8.0 | / | / | / |
| 0.5mol/L的氢氧化钠 | 适量 | |||||
| 注射用水 | 加至1000ml | |||||
照上述工艺制备一系列样品，考察各处方pH为4.5、5.0和7.4时黏度的变化，结果见表5。
表5黏度变化测定结果(mpa.s)
由以上考察结果可知，我们在改变卡波姆940和羟丙基甲基纤维素的型号和用量时，样品的胶凝前后黏度均有较大的差别。处方3-6的胶凝前黏度仍然较大；处方1胶凝后黏度过小，均不太适宜。处方2在胶凝前黏度不大，比较适中，胶凝后具有一定量的黏度。故葛根素1份、羟丙基甲基纤维素E4M0.5份、卡波姆940 0.3份为最佳配比。
实施例4 抗氧剂用量的选择
葛根素属于异黄酮类，易被氧化，故应加入抗氧剂，考察加入抗氧剂对其稳定性的影响，处方设计见表6。
表6抗氧剂用量筛选
| 原辅料 | 处方7 | 处方8 |
| 葛根素(g)羟丙基甲基纤维素E50(g)卡波姆940(g)甘油(g)羟苯乙酯(g)L-甲硫氨酸(g) | 10.020.03.026.00.50 | 10.020.03.026.00.50.5 |
| 注射用水 | 加至1000ml | |
将制得的样品于100℃灭菌45分钟，测定样品的有关物质{“有关物质”主要是在生产过程中载入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物以及储藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反应药物纯度的直接指标。<化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则>(国食药监注[2005]106号)}，以确定抗氧剂的效果，结果见表7。
表7抗氧剂用量筛选结果
| 灭菌条件 | 处方7 | 处方8 |
| 灭菌前 | 1.13％ | |
| 100℃灭菌 | 6.02％ | 1.14％ |
由以上结果可知，加入抗氧剂后，经过灭菌，有关物质没有变化，说明根据本发明药物原料的性质，加入抗氧剂可有效的抑制葛根素的氧化，保证本发明药物的安全有效、稳定。
实施例5 本发明滴眼液与CN02145139.7专利理化性质对比实验
表8本发明滴眼液与CN02145139.7专利不同pH值的粘度对比
| PH | 4.0 | 4.5 | 5.0 | 7.4 | |
| 粘度 | 本发明滴眼液CN02145139.7 | 150/ | 175/ | 225/ | 22503200 |
| 性状 | 本发明滴眼液CN02145139.7 | 无色透明液体/ | 无色透明液体/ | 无色透明液体/ | 微黄绿色透明半固体微黄绿色透明半固体 |
由上面的对比结果可看出，CN02145139.7专利是已定型的凝胶剂，给药时粘度高，存在给药的不便和剂量的不准确；本发明滴眼液所制样品在制备成型时，为透明的液体，粘度低，给药方便剂量准确，所以本发明滴眼液比CN02145139.7专利具有更大的优越性。
以下是本发明滴眼液的详细制备工艺。其中所述的步骤可根据本领域技术人员进行合理选择。
实施例6 本发明葛根素眼用制剂的制备
葛根素10.0g、卡波姆910 100.0g、羟丙基甲基纤维素E50LV 15.0g、甘油26.0g、苯扎氯铵0.01g、吐温-80 0.01g、亚硫酸氢钠5.0g、0.5mol/L的氢氧化钠适量、注射用水加至1000ml；
制备方法：
①量取注射用水约700ml，加入处方量甘油、苯扎氯铵加热搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃，加入处方量的的羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，再加入处方量的葛根素，搅拌使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
②将亚硫酸氢钠、吐温-80溶解于100ml注射用水中，过滤，加入溶液1中，得到溶液2。
③分次将卡波姆洒入溶液2中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液3。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠调节pH值至4.0～4.9，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例7 本发明葛根素眼用制剂的制备
葛根素10.0g、卡波姆934 0.8g、羟丙基甲基纤维素E10M 0.1g、氯化钠1.0g、苯扎溴铵0.1g、PVP30 10.0g、焦亚硫酸氢钠1.0g、0.5mol/L的氢氧化钠适量、注射用水加至1000ml；
制备方法：
①量取注射用水约700ml，加入处方量氯化钠、苯扎溴铵加热搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃，加入处方量的的羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，再加入处方量的葛根素，搅拌使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
②将PVP30、焦亚硫酸氢钠溶解于100ml注射用水中，过滤，加入溶液1中，得到溶液2。
③分次将卡波姆洒入溶液2中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液3。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠调节pH值至5.0～8.0，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例8 本发明葛根素眼用制剂的制备
葛根素10.0g、卡波姆1342 0.1g、羟丙基甲基纤维素E3 1000.0g、葡萄糖200.0g、羟苯乙酯1.0g、β-环糊精100.0g、硫脲0.01g、0.5mol/L的氢氧化钠适量、注射用水加至1000ml；
制备方法：
①量取注射用水约700ml，加入处方量葡萄糖、羟苯乙酯加热搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃，加入处方量的的羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，再加入处方量的葛根素，搅拌使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
②将β-环糊精、硫脲溶解于100ml注射用水中，过滤，加入溶液1中，得到溶液2。
③分次将卡波姆洒入溶液2中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液3。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠调节pH值至8.0，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例9 本发明葛根素眼用制剂的制备
葛根素10.0g、卡波姆974 8.0g、羟丙基甲基纤维素E100 20.0g、甘露醇10.0g、苯扎氯铵0.1g、环丙基β-环糊精0.1g、亚硫酸氢钠5.0g、0.5mol/L的氢氧化钠适量、注射用水加至1000ml；
制备方法：
①量取注射用水约700ml，加入处方量甘露醇、苯扎氯铵加热搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃，加入处方量的羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，再加入处方量的葛根素，搅拌使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
②将环丙基β-环糊精、亚硫酸氢钠溶解于100ml注射用水中，过滤，加入溶液1中，得到溶液2。
③分次将卡波姆洒入溶液2中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液3。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠调节pH值至4.9，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例10 本发明葛根素眼用制剂的制备
葛根素10.0g、卡波姆940 3.0g、羟丙基甲基纤维素E4M 5.0g、甘油26.0g、羟苯乙酯0.5g、羟丙基β-环糊精30.0g、甲硫氨酸0.5g、0.5mol/L的氢氧化钠适量、注射用水加至1000ml；
制备方法：
①量取注射用水约700ml，加入处方量甘油、羟苯乙酯加热搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃，加入处方量的的羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，再加入处方量的葛根素，搅拌使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
②将羟丙基β-环糊精、甲硫氨酸溶解于100ml注射用水中，过滤，加入溶液1中，得到溶液2。
③分次将卡波姆洒入溶液2中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液3。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠调节pH值至4.0，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
实施例11 本发明葛根素眼用制剂的制备
葛根素10.0g、卡波姆974 10.0g、羟丙基甲基纤维素E100 20.0g、甘油40.0g、羟苯乙酯5.0g、β-环糊精0.5g、维生素C 1.0g、0.5mol/L的氢氧化钠适量、注射用水加至1000ml；
制备方法：
①量取注射用水约700ml，加入处方量甘油、羟苯乙酯加热搅拌使溶解完全，过滤，加热，使溶液温度约为80℃，加入处方量的的羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，再加入处方量的葛根素，搅拌使形成透明溶液，过滤，即得溶液1。
②将β-环糊精、维生素C溶解于100ml注射用水中，过滤，加入溶液1中，得到溶液2。
③分次将卡波姆洒入溶液2中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液3。
④加注射用水至1000ml，加入氢氧化钠调节pH值至4.5，过滤，灌装于输液瓶中，压盖，于115℃，30分钟热压灭菌，再无菌分装于滴眼液瓶中。
⑤检验合格后，加外包装，即得。
Claims (8)
1、葛根素眼用制剂，其特征在于：它是由葛根素为活性成分，加入辅料制备而成的眼用制剂，葛根素与辅料的重量配比为：
葛根素1份、卡波姆0.01～10份、羟丙基甲基纤维素0.01～100份。
2、根据权利要求1所述的葛根素眼用制剂，其特征在于：所述的辅料还含有渗透压调节剂、抑菌剂、增溶剂、抗氧剂。
3、根据权利要求2所述的葛根素眼用制剂，其特征在于；葛根素与辅料的重量配比为：
葛根素1份、卡波姆0.01～10份、羟丙基甲基纤维素0.01～100份，渗透压调节剂0.1～20份、抑菌剂0.001～0.5份、增溶剂0.001～10份、抗氧剂0.001～0.5份。
4、根据权利要求3所述的葛根素眼用制剂，其特征在于：所述的卡波姆是卡波姆910、934、940、941、974、980、1342一种型号或多种型号的混合；所述的羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素3、5、15、50、100、4000、10000粘度级别中的一种或其混合；所述的渗透压调节剂是：甘油、氧化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或其混合；所述的抑菌剂是：羟苯乙酯、三氯叔丁醇、尼泊金乙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵中的一种或其混合；所述的增溶剂是：聚维酮类、聚山梨酯类、环糊精类中的一种或其混合；所述的抗氧剂是：亚硫酸盐类、焦亚硫酸盐类、氨基酸类、硫脲、维生素C中的一种或其混合。
5、根据权利要求4所述的葛根素眼用制剂，其特征在于；葛根素与辅料的重量配比为：
葛根素1份、卡波姆940 0.3份、羟丙基甲基纤维素E4M 0.5份，甘油2.6份、尼泊金乙酯0.05份、环糊精3份、甲硫氨酸0.05份。
6、根据权利要求5所述的葛根素眼用制剂，其特征在于：所述的眼用制剂的pH值为：4.0～8.0。
7、根据权利要求6所述的葛根素眼用制剂，其特征在于：所述的眼用制剂的pH值为：4.0～4.9。
8、一种制备权利要求3-7任一项所述的葛根素眼用制剂的方法，它包括如下步骤：
a、取注射用水，加入渗透压调节剂、抑菌剂加热搅拌使溶解，过滤，加热，再加入羟丙基甲基纤维素，搅拌均匀，再加入葛根素，搅拌使形成透明溶液，过滤，即得溶液1；
b、将抗氧剂、增溶剂溶解于注射用水中，过滤，加入溶液1中，得到溶液2；
c、分次将卡波姆洒入溶液2中，边加边搅拌，持续搅拌直到完全分散溶胀，得到溶液3；调节pH值，过滤，灭菌，即得。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SICHUAN SANCHINE-SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO., LTD Effective date: 20100917 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20100917 Address after: High tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan province 610041 3 block A No. 9 Patentee after: Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: High tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan province 610041 3 block A No. 9 Patentee before: Sichuan Sanchine-Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: High tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan province 610041 3 block A No. 9 Patentee after: Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: High tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan province 610041 3 block A No. 9 Patentee before: Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Puerarin prepn for eye and its prepn process Effective date of registration: 20141120 Granted publication date: 20070523 Pledgee: China Huarong Asset Management Limited by Share Ltd Sichuan branch Pledgor: Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2014510000035 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20180209 Granted publication date: 20070523 Pledgee: China Huarong Asset Management Limited by Share Ltd Sichuan branch Pledgor: Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2014510000035 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |