CN101296686A - 制备包括羟丙基甲基纤维素的水性医药组合物的方法和可获得的医药组合物 - Google Patents

制备包括羟丙基甲基纤维素的水性医药组合物的方法和可获得的医药组合物 Download PDF

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Abstract

一种水性医药组合物，其包括：a)0.005重量％到10重量％一种或一种以上水溶性医药活性成分或其医药学上可接受的盐；b)0.01重量％到10重量％的具有2500到5500厘泊(centipoise，cps)(兆帕·秒(mPa·s))的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及c)使水性医药组合物的pH值保持在5到7的缓冲液，所述组合物可通过包括以下步骤的方法制备：i)将上述组分溶解于水中以形成水溶液；以及ii)使i)中所形成的水溶液滤过具有大于等于1微米但小于等于10微米的网目尺寸的筛网。可由本方法获得的组合物能够展现改进的粘膜粘附一致性和稳定性。

Description

制备包括羟丙基甲基纤维素的水性医药组合物的方法和可获得的医药组合物
技术领域
本发明涉及一种制备医药组合物的方法和由此可获得的医药组合物。更具体地说，本发明涉及一种制备水性医药组合物的方法，所述医药组合物包括一种或一种以上水溶性医药活性成分和羟丙基甲基纤维素；并且涉及由此可获得的水性医药组合物。
背景技术
多年来，已将医药组合物用于治疗鼻炎、窦炎、花粉热和鼻腔的其它发炎性病况。通常，医药组合物是以滴液或喷雾的形式经鼻投与。治疗特定病况的成功不仅取决于医药组合物中医药活性成分的性质，而且还取决于所述组合物中的其它成分使活性成分分布并且保持在鼻腔内且适当时鼻泪管内的粘膜上的能力。在下文中通常将医药组合物在粘膜上的分布和保持特性称为组合物的粘膜粘附特性。
由于医药组合物的粘膜粘附特性有助于活性成分在粘膜上的受控释放，故其引起了医药配方设计师和药物传递科学家的浓厚兴趣。
术语“粘附力”是指将物质、尤其相邻介质的邻近表面固持在一起的分子间力。“粘合剂”是能够通过粘附力将两种材料接合在一起的物质。“生物粘附”意味着两种材料中至少有一种为生物来源。当一个表面为覆盖粘膜上皮的粘附粘液层时，使用术语“粘膜粘附”。粘膜粘附是生物粘附的一种特殊类型，与生物粘附不同义。粘膜粘附材料可用于使医药活性成分在粘膜组织上长时间粘附，并且由此改进其功效。
将羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)用于水性医药组合物中，以供各种医药活性成分的经鼻投药。在这些应用中，使用HPMC延长活性成分在粘膜上的粘附。现有技术公开案的实例包含US-A-4603131、WO-A-03070213和WO-A-99038492。
US-A-4603131揭示一种预防和治疗鼻粘膜刺激的组合物，所述组合物包括三环抗抑郁剂和血管收缩剂。HPMC揭示为一种可能的粘度剂(viscosity agent)。除描述如已在室温下通过常规混合技术制备的实例的组合物外，本文献未提供有关所使用的制备技术的细节。
WO-A-03-70213揭示一种液态粘膜粘附医药组合物，其含有0.01重量％到10.00重量％的量的医药活性物质，例如盐酸赛洛唑啉(xylometazolinehydrochloride)；0.1重量％到10重量％的量的粘膜粘附物质，例如HPMC；0.01重量％到5.00重量％的量的防腐剂，例如乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic Acid，EDTA)二钠；和磷酸盐缓冲系统，并且其中所述组合物具有5到7的pH值。在本文献中，通过将HPMC与EDTA以较小比例混合到温的磷酸盐缓冲溶液中并且使所述溶液冷却到20℃，来制备粘膜粘附溶液。使溶液静置24小时，并在减压下去除气泡后，加入活性成分，并在20℃下搅拌2小时。本文献中未揭示在制备过程中的任何阶段使医药组合物经历任何过滤步骤的内容。
WO-A-99038492揭示一种水性鼻用医药组合物，其包括：
(a)一种或一种以上适于经鼻投与的活性物质，诸如血管收缩剂、抗过敏剂和皮质类固醇；和
(b)水溶性C1-C4烷基-纤维素衍生物，诸如HPMC。
在医药组合物的制备中，在将所有成分混合并溶解后，揭示使最终溶液滤过约50微米(μm)的筛网。
根据上述文献中所揭示的制备方法制备的以HPMC为主的医药组合物难以调配成一致的粘膜粘附水平，尤其当特定组合物的粘膜粘附特性可随温度的不同而显著变化时更是如此。而且，已知的以HPMC为主的医药组合物在较长时间内倾向于展现不稳定的粘膜粘附性。
已知，可以通过使尺寸通常在0.2到600微米的范围内的细菌经过(例如)如US-A-2005058699中所揭示的亚微米级过滤器(sub-micron filter)而将所述细菌从医药制剂或其各组分中去除，使得其无菌。
本发明的目的是制备具有一致粘膜粘附水平的水性医药组合物。
本发明的另一目的是提供具有改进的粘膜粘附稳定性的水性医药组合物。
发明内容
根据本发明第一方面，提供一种制备水性医药组合物的方法，所述医药组合物包括：
a)0.005重量％到10重量％、优选0.01重量％到5重量％、更优选0.25重量％到2.5重量％、最优选0.25重量％到1.5重量％的一种或一种以上水溶性医药活性成分或其医药学上可接受的盐，诸如选自以下物质的水溶性医药活性成分或其盐：血管收缩剂、抗过敏剂(antiallergic agent)、止吐药、支气管扩张剂、防腐剂、局部麻醉药、细胞抑制剂、镇痛药(麻醉性和非麻醉性)、类固醇和非类固醇消炎药、局部抗生素、抗寄生虫药、抗菌药、抗惊厥药、解痉药和抗胆碱药、抗真菌药、抗病毒药、抗糖尿病药、抗偏头痛药、激素、镇静药、抗过敏药(antianaphylactics)、β-肾上腺素受体激动剂、诊断用药和疫苗；
b)0.01重量％到10重量％、优选0.05重量％到5重量％、更优选0.1重量％到5重量％、最优选0.1重量％到2重量％羟丙基甲基纤维素，其具有2500到5500厘泊(兆帕·秒)、优选超过3000到小于5000厘泊(兆帕·秒)、更优选3200到4800厘泊(兆帕·秒)的粘度(根据美国药典(United StatesPharmacopoeia)，在下文中称为“USP”，乌氏粘度计(Ubbelohde)，2重量％水溶液，20℃)；和c)使水性医药组合物的pH值保持在5到7的缓冲液；
其中所述方法包括：
i)将上述组分溶解于水中以形成水溶液；和
ii)使i)中所形成的水溶液滤过筛网，以形成水性医药组合物，
其特征在于：滤过水溶液的筛网具有大于等于1微米但小于等于10微米、优选1.5到5微米、更优选2到4微米、例如3微米的网目尺寸。
根据本发明另一方面，提供一种水性医药组合物，其包括：
a)0.005重量％到10重量％、优选0.01重量％到5重量％、更优选0.25重量％到2.5重量％、最优选0.25重量％到1.5重量％的一种或一种以上适于经鼻投与的水溶性医药活性成分或其医药学上可接受的盐，诸如一种或一种以上选自以下物质的水溶性医药活性成分：血管收缩剂、抗过敏剂、止吐药、支气管扩张剂、防腐剂、局部麻醉药、细胞抑制剂、镇痛药(麻醉性和非麻醉性)、类固醇和非类固醇消炎药、局部抗生素、抗寄生虫药、抗菌药、抗惊厥药、解痉药和抗胆碱药、抗真菌药、抗病毒药、抗糖尿病药、抗偏头痛药、激素、镇静药、抗过敏药、β-肾上腺素受体激动剂、诊断用药和疫苗；
b)0.01重量％到10重量％、优选0.05重量％到5重量％、更优选0.1重量％到5重量％、最优选0.1重量％到2重量％羟丙基甲基纤维素，其具有2500到5500厘泊(兆帕·秒)、优选超过3000到小于5000厘泊(兆帕·秒)、更优选3200到4800厘泊(兆帕·秒)的粘度(根据USP，乌氏粘度计，2重量％水溶液，20℃)；和
c)使水性医药组合物的pH值保持在5到7的缓冲液，
其中所述组合物可以通过本发明第一方面的方法获得或已通过本发明第一方面的方法获得。
由本发明方法制备的医药组合物为溶液，从而使其适于投与粘膜上皮。通常，所述组合物用于经口(例如，吸入、舌下或牙周)、眼、鼻、直肠或阴道投与。如所属领域技术人员所了解，所述组合物应以适用于适当投与的形式呈现。举例来说，组合物可以一滴或一滴以上滴液(例如，对于经鼻、眼或口投与)、喷雾(例如，对于经鼻或经口吸入投与)、可注射液体(例如，对于经口、直肠或阴道投与)或者漱口水或稀糖浆(对于经口投与)的形式投与。
尽管所属领域技术人员预期用HPMC制成的水性医药组合物展现优良的粘膜粘附特性，但已发现，与未经过滤或滤过具有显著大于10微米的网目尺寸的筛网的经类似调配的组合物相比，由本发明第一方面的方法制得的组合物展现惊人一致的粘膜粘附特性。此外，本发明的组合物保持其粘膜粘附特性的时间意外地比未经过滤或已经较大网目尺寸过滤的经类似调配的组合物长。
认为所有水溶性医药活性成分都将或多或少展现本发明的上述益处。然而，本发明所使用的医药活性成分最好为水溶性血管收缩剂、抗过敏剂、止吐药、支气管扩张剂、防腐剂、局部麻醉药、细胞抑制剂、镇痛药(麻醉性和非麻醉性)、类固醇和非类固醇消炎药、局部抗生素、抗寄生虫药、抗菌药、抗惊厥药、解痉药和抗胆碱药、抗真菌药、抗病毒药、抗糖尿病药、抗偏头痛药、激素、镇静药、抗过敏药、β-肾上腺素受体激动剂、诊断用药和疫苗。
在本发明中，适当的水溶性血管收缩剂可选自赛洛唑啉(xylometazoline)(例如盐酸赛洛唑啉、赛洛唑啉)、茚唑啉(indanazoline)、美替唑啉(metizoline)、萘甲唑啉(naphazoline)(例如盐酸萘甲唑啉)、非诺唑啉(fenoxazoline)(例如盐酸非诺唑啉)、羟甲唑啉(oxymetazoline)(例如盐酸羟甲唑啉)、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、曲马唑啉(tramazoline)、泰马唑啉(tymazoline)、去氧肾上腺素(phenylephrine)(例如盐酸去氧肾上腺素)、麻黄碱(ephedrine)(例如盐酸右旋伪麻黄碱(d-pseudoephedrinehydrochloride))或肾上腺素(epinephrine)。优选水溶性活性成分选自赛洛唑啉(例如盐酸赛洛唑啉)和羟甲唑啉(例如盐酸羟甲唑啉)。在本发明的一个实施例中，水溶性活性成分为赛洛唑啉，例如盐酸赛洛唑啉。
在本发明中，适当的水溶性抗过敏剂可选自(1)色甘酸(cromoglycicacid)或其医药学上可接受的盐，例如色甘酸二钠；或(2)H1受体拮抗剂，诸如二甲茚定(dimethindene)或其医药学上可接受的盐(例如马来酸二甲茚定)、阿伐斯汀(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)、氯马斯汀(clemastine)、苯托沙敏(phenyltoloxamine)、哌海茶碱(piprinhydrinate)、吡拉明(pyrilamine)、曲吡那敏(tripelennamine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、异丙嗪(promethazine)、异丁嗪(trimeprazine)、阿扎他定(azatadine)、赛庚啶(cyproheptadine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、阿司咪唑(astemizole)、苯海拉明(diphenhydramine)或左卡巴斯汀奥替那丁(levocabastine orterfenadine)。
在本发明中，适当的水溶性消炎药包含类固醇消炎药，例如皮质类固醇，诸如选自倍氯米松(beclomethasone)(例如二丙酸倍氯米松)和氟替卡松(fluticasone)(例如丙酸氟替卡松)的那些皮质类固醇；和非类固醇消炎药，例如双氯芬酸(diclofenac)和塞来考昔(celecoxib)。
在本发明中，适当的水溶性止吐药可选自甲氧氯普胺(metoclopramide)(诸如盐酸甲氧氯普胺)、昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、屈大麻酚(dronabinol)、丙氯拉嗪(prochloperazine)和氯丙嗪(chlorpromazine)。在本发明的一个实施例中，水溶性活性成分为甲氧氯普胺，诸如盐酸甲氧氯普胺。
在本发明中，适当的水溶性麻醉性和非麻醉性镇痛药包含(例如)吗啡(morphine)、氢吗啡(hydromorphine)、喷他佐辛(pentazocine)和对乙酰氨基酚(acetaminophen)。
在本发明中，适当的水溶性麻醉药包含局部麻醉药，诸如利多卡因(lidocaine)、普莫卡因(pramoxine)和苯佐卡因(benzocaine)。
在本发明中，适当的水溶性局部抗生素包含新霉素(neomycin)和杆菌肽(bacitracin)。
在本发明中，适当的水溶性抗寄生虫药包含甲硝唑(metronidazole)和喹啉类(quinoline)。
在本发明中，适当的水溶性抗菌药包含四环素(tetracycline)、红霉素(erythromycin)、喹诺酮抗菌药(quinolone antibacterial)和阿奇霉素(azithromycin)。
在本发明中，适当的水溶性抗惊厥药包含苯妥英(phenytoin)、加巴喷丁(gabapentin)、苯巴比妥(phenobarbital)和卡马西平(carbamazepine)。
在本发明中，适当的水溶性解痉药和抗胆碱药包含阿托品(atropine)和东莨菪碱(scopolamine)。
在本发明中，适当的水溶性抗真菌药包含咪康唑(miconazole)、益康唑(econazole)和特康唑(terconazole)。
在本发明中，适当的水溶性抗病毒药包含阿昔洛韦(acyclovir)和山萮醇(behenyl alcohol)。
在本发明中，适当的水溶性抗糖尿病药包含格列吡嗪(glipizide)和格列本脲(glyburide)。
在本发明中，适当的水溶性抗偏头痛药包含舒马普坦(sumatriptan)和麦角胺(ergotamine)。
在本发明中，适当的水溶性激素包含胰岛素、类固醇激素、降钙素(calcitonin)、褪黑激素(melatonin)和组织生长因子。
在本发明中，适当的水溶性镇静药包含巴比妥酸盐类(barbiturate)和苯二氮卓类(benzodiazepine)。
在本发明中，适当的水溶性抗过敏药包含肾上腺素(adrenaline)和肾上腺素(epinephrine)。
在本发明中，适当的水溶性β-肾上腺素受体激动剂包含盐酸麻黄碱(ephedrine Hydrochloride)、柳丁氨醇(salbutamol)/沙丁胺醇(albuterol)、非诺特罗(fenoterol)、克仑特罗(clenbuterol)、沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)。
在本发明中，适当的水溶性诊断用药包含酚磺酞(phenolsulfonphthalein)、染料T-1824、活体染料(vital dye)、亚铁氰化钾(potassium ferrocyanide)、分泌素(secretin)、五肽胃泌素(pentagastrin)和斯茹林(cerulean)。
在本发明中，适当的水溶性疫苗包含免疫疗法的过敏原和用作免疫调节剂的口服细菌疫苗。
在本发明中，能够形成盐的所有水溶性活性成分可以游离形式或以医药学上可接受的盐的形式存在于医药组合物中。
在本发明中，可将一种以上水溶性活性成分的混合物用于医药组合物中，例如，血管收缩剂与抗过敏剂的组合，诸如赛洛唑啉加色甘酸或者去氧肾上腺素加二甲茚定；或者血管收缩剂与皮质类固醇的组合，诸如赛洛唑啉加倍氯米松。
在本发明中，水溶性医药活性成分优选选自以下物质中的一种或一种以上：赛洛唑啉、茚唑啉、美替唑啉、萘甲唑啉、非诺唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、去氧肾上腺素、麻黄碱、肾上腺素、色甘酸、二甲茚定、阿伐斯汀、氮卓斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、溴苯海拉明、氯马斯汀、苯托沙敏、哌海茶碱、吡拉明、曲吡那敏、西替利嗪、左旋西替利嗪、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、氯雷他定、地氯雷他定、阿司咪唑、苯海拉明、左卡巴斯汀、特非那定、倍氯米松、氟替卡松、双氯芬酸、塞来考昔、甲氧氯普胺、昂丹司琼、格拉司琼、屈大麻酚、丙氯拉嗪、氯丙嗪、吗啡、氢吗啡、喷他佐辛、对乙酰氨基酚、利多卡因、普莫卡因、苯佐卡因、新霉素、杆菌肽、甲硝唑、四环素、红霉素、喹诺酮抗菌药、阿奇霉素、苯妥英、加巴喷丁、苯巴比妥、卡马西平、阿托品、东莨菪碱、咪康唑、益康唑、特康唑、阿昔洛韦、山萮醇、格列吡嗪、格列本脲、舒马普坦、麦角胺、胰岛素、类固醇激素、降钙素、褪黑激素、组织生长因子、巴比妥酸盐类、苯二氮卓类、肾上腺素(adrenaline)、肾上腺素(epinephrine)、柳丁氨醇/沙丁胺醇、非诺特罗、克仑特罗、沙美特罗、福莫特罗、酚磺酞、染料T-1824、活体染料、亚铁氰化钾、分泌素、五肽胃泌素、斯茹林、免疫疗法的过敏原和用作免疫调节剂的口服细菌疫苗，或其医药学上可接受的盐。
本发明中所使用的羟丙基甲基纤维素(HPMC)必须具有一定等级，其本身的粘度为2500到5500厘泊(兆帕·秒)。HPMC优选具有超过3000到小于5000厘泊(兆帕·秒)、更优选3200到4800厘泊(兆帕·秒)、例如4000厘泊(兆帕·秒)的粘度。HPMC的粘度是根据USP使用乌氏粘度计(Ubbelohde viscometer)在20℃下对2重量％水溶液测量。达到指定粘度的适当等级的HPMC材料已为所属领域技术人员众所周知且由各种来源市售，诸如Dow、Hercules、JRS和Ronas Chemicals公司。
将缓冲液用于本发明中以将医药组合物的pH值保持在5到7的范围内、优选6到7，例如pH 6.6。可用于组合物中的典型缓冲液包含十二水合磷酸氢二钠和二水合磷酸二氢钠。所使用的缓冲液的量应足以将组合物的pH值保持在指定范围内。举例来说，缓冲液的量可为0.1重量％到1重量％。优选使用pH 6.6的磷酸盐缓冲液(USP 23)。
在本发明中，医药组合物可包含螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(下文中的EDTA)二钠盐。螯合剂的量可为0.01重量％到10重量％、优选0.1重量％到5重量％、更优选0.1重量％到1重量％。EDTA还可以充当医药组合物的防腐剂。
在本发明中，医药组合物可包含等渗性调节剂，诸如氯化钠。等渗性调节剂可以0.01重量％到5重量％、优选0.1重量％到1重量％的量存在于组合物中。
在本发明中，医药组合物可包括一种或一种以上其它组分，例如防腐剂，诸如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)；和结晶抑制剂，诸如山梨糖醇。然而，组合物最好不含苯扎氯铵。组合物还最好不含山梨糖醇。甚至更优选组合物不含苯扎氯铵和山梨糖醇。
根据一个特定实施例，本发明提供一种制备水性鼻用医药组合物的方法，所述医药组合物包括：
a)0.005重量％到10重量％、优选0.01重量％到5重量％、更优选0.25重量％到2.5重量％、最优选0.25重量％到1.5重量％的一种或一种以上适于经鼻投与的水溶性医药活性成分；
b)0.01重量％到10重量％、优选0.05重量％到5重量％、更优选0.1重量％到5重量％、最优选0.1重量％到2重量％羟丙基甲基纤维素，其具有2500到5500厘泊(兆帕·秒)、优选超过3000到小于5000厘泊(兆帕·秒)、更优选3200到4800厘泊(兆帕·秒)的粘度；和
c)使水性医药组合物的pH值保持在5到7的缓冲液；
其中所述方法包括：
i)将上述组分溶解于水中以形成水溶液；和
ii)使i)中所形成的水溶液滤过筛网以形成水性鼻用医药组合物；
其特征在于：滤过水溶液的筛网具有大于等于1微米但小于等于10微米、优选1.5到5微米、最优选2到4微米、例如3微米的网目尺寸。
在此特定实施例中，水溶性医药活性成分优选选自血管收缩剂、抗过敏剂、止吐药、支气管扩张剂、防腐剂、麻醉药、细胞抑制剂和皮质类固醇。水溶性血管收缩剂优选选自赛洛唑啉(例如盐酸赛洛唑啉、赛洛唑啉)、茚唑啉、美替唑啉、萘甲唑啉(例如盐酸萘甲唑啉)、非诺唑啉(例如盐酸非诺唑啉)、羟甲唑啉(例如盐酸羟甲唑啉)、四氢唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、去氧肾上腺素(例如盐酸去氧肾上腺素)、麻黄碱(例如盐酸右旋伪麻黄碱)或肾上腺素。水溶性血管收缩剂最优选为赛洛唑啉，例如盐酸赛洛唑啉。水溶性抗过敏剂优选选自(1)色甘酸或其经鼻可接受的盐，例如色甘酸二钠；或(2)H1受体拮抗剂，诸如二甲茚定或其经鼻可接受的盐(例如马来酸二甲茚定)、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、溴苯海拉明、氯马斯汀、苯托沙敏、哌海茶碱、吡拉明、曲吡那敏、氮卓斯汀、西替利嗪、左旋西替利嗪、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、氯雷他定、地氯雷他定、阿司咪唑、苯海拉明、左卡巴斯汀奥替那丁。水溶性皮质类固醇优选选自倍氯米松，例如二丙酸倍氯米松；和氟替卡松，例如丙酸氟替卡松。水溶性止吐药优选为甲氧氯普胺，例如盐酸甲氧氯普胺。活性成分可包括一种以上水溶性活性成分的混合物。
水性鼻用医药组合物可以包含十二水合磷酸氢二钠和/或二水合磷酸二氢钠作为缓冲剂。
水性鼻用医药组合物可以包含螯合剂，诸如乙二胺四乙酸二钠盐。
水性鼻用医药组合物可以包含等渗性调节剂，诸如氯化钠。
水性鼻用医药组合物优选不含防腐剂，所述防腐剂也不是螯合剂。
所述组合物还可以含有通常见于鼻用医药组合物中的其它成分。
在本发明中，水性鼻用医药组合物优选是以一定形式提供从而使其能够以一滴或一滴以上滴液或喷雾的形式投与。
在本发明中，可以使用常规混合和溶解技术来制备溶液形式的欲过滤的组合物。随后使用常规过滤技术使所述溶液滤过具有上述指定尺寸的网目的筛网。
现将借助以下工作实例并且参考图式来说明本发明，所述实例不意欲对本发明的范围构成限制。
附图说明
图1为实例8中所使用的设备的图。
具体实施方式
实例1：制备包括10毫克/克的盐酸赛洛唑啉的医药组合物的方法
实质上根据WO-A-03070213中实例2的揭示内容制备具有下表1中所述的配方的医药组合物。
  组分   重量％
  羟丙基甲基纤维素(等级4000厘泊(兆帕·秒))   0.75
  乙二胺四乙酸二钠   0.5
  盐酸赛洛唑啉   0.1
  氯化钠   0.38
  磷酸盐缓冲液pH 6.6(美国药典23)   平衡到100
据此，在20℃下，向pH 6.6的98.27重量份的磷酸盐缓冲水溶液中加入0.38重量份氯化钠，同时用磁力混合器(每分钟1000转(r.p.m.))连续混合10分钟。此后，将溶液加热到50℃。随后将0.75重量份HPMC(等级4000厘泊)与0.50重量份乙二胺四乙酸二钠盐混合。将混合物分数小份加到15份的缓冲溶液中，同时以每分钟1000转连续混合。在50℃下，持续混合10分钟，且随后再经3小时将缓冲溶液逐渐冷却到20℃。在18-20℃下，使所获得的凝胶静置24小时。20℃下，在以每分钟1000转连续搅拌下，通过加入68.65重量份缓冲液来稀释凝胶，且随后再持续搅拌30分钟，以获得溶液A。
20℃下，通过以每分钟1000转连续搅拌将盐酸赛洛唑啉(0.1重量份)溶解于15重量份磷酸盐缓冲液中，且随后再持续搅拌10分钟，以获得溶液B。
20℃下，在以每分钟1000转连续搅拌的同时，将溶液B加到溶液A中，且随后再持续搅拌10分钟。需要时，将由混合溶液A与溶液B而得到的溶液用蒸馏水补足到100重量份，并且在减压下通过搅拌(每分钟500转)去除气泡，以获得溶液C。
随后使溶液C滤过3微米的筛网，以提供本发明的医药组合物。
实例2-7和2′-7′：制备包括2、3、6、8、10和15毫克/克的HPMC的医药组合物的方法
根据上文，针对实例1所述的方法制备实例2-7和2′-7′，但改变HPMC的量，以提供具有指定HPMC含量的医药组合物。另外，在实例2-7中，使溶液C滤过3微米的筛网，而在实例2′-7′中，溶液C未经过滤。
实例8：检验医药组合物2-7和2′-7′的相对粘附能力的方法
通过WO-A-03070213中实例8中所述的有关溶液的测试程序测定实例2-7和2′-7′中每一者所制备的医药组合物的相对粘附能力。使用实例8中所述和图1所示的设备，重复测试程序，但用实例2-7和2′-7′中经过滤或未经过滤的医药溶液来替代WO-A-03070213中所评估的聚合物溶液。
所述评估中所使用的设备包括微量天平1，其包含升/降螺杆2、校准螺杆3和微力平衡物4。
总的来说，且参考本文图1，将欲测试的医药溶液放入15毫升玻璃瓶6中，通过水浴7，保持玻璃瓶6处于恒定温度下。将玻璃板5用明胶薄膜覆盖，所述薄膜充当模拟鼻腔粘膜的参考聚合物。测试医药溶液的粘附力。自微力平衡物4(波兰Techniport公司，WAGA TORSJJNA-WT)悬吊板(18×18毫米)5。使用螺杆2使板5浸入填充有测试溶液的15毫升玻璃瓶6中。在接触指定时间(5分钟)后，使用螺杆2逐渐升高板。使用装置4测量使板与溶液脱离所需的力，并且将其显示于刻度盘8上。认为将板从溶液抽出所需的最大力与医药溶液与粘膜之间的粘附力相关。在涂布聚合物之前和之后，测试洁净板作为标准。将使经涂布板脱离的力表示为洁净板的脱离力的百分比，即，结果具有相对值。
通过滴入0.5毫升1％的明胶溶液并使其铺展在整个板表面上，来制备聚合物薄膜。24小时时间(在20-22℃下)后，在40℃下将薄膜烘箱干燥到恒定重量，此为在水平表面上形成光滑薄膜所必需。所得薄膜均匀并且其重量展现良好的可再现性(标准偏差(standard deviation，sd)＜5％)。测试是在20、25、30和37℃下进行。
测试结果展示于表2中。
Figure A20068003949600161
表2中的结果表明，根据本发明过滤溶液(实例2-7)会提供具有一致相对粘附能力的医药溶液。通过使溶液滤过最高10微米的筛网将发现这些改进的结果。使溶液滤过大于10微米的筛网不会引起相对粘附能力再现性的一致性的任何改进。
此外，应注意，当在20℃下且不搅拌的情况下静置长达18个月时，实例2-7的组合物保持其相对粘附能力的时间将比未经过滤的组合物2′-7′长。

Claims (39)

1.一种制备水性医药组合物的方法，所述水性医药组合物包括：
a)0.005重量％到10重量％一种或一种以上水溶性医药活性成分或其医药学上可接受的盐；
b)0.01重量％到10重量％羟丙基甲基纤维素，其具有2500到5500厘泊(兆帕·秒)的粘度；以及
c)使所述水性医药组合物的pH值保持在5到7的缓冲液；
其中所述方法包括：
i)将上述组分溶解于水中以形成水溶液；以及
ii)使i)中所形成的水溶液滤过筛网，以形成水性医药组合物；
其特征在于：
所述滤过所述水溶液的筛网具有大于等于1微米但小于等于10微米的网目尺寸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或一种以上水溶性医药活性成分或其医药学上可接受的盐选自血管收缩剂、抗过敏剂、止吐药、支气管扩张剂、防腐剂、局部麻醉药、细胞抑制剂、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、类固醇及非类固醇消炎药、局部抗生素、抗寄生虫药、抗菌药、抗惊厥药、解痉药及抗胆碱药、抗真菌药、抗病毒药、抗糖尿病药、抗偏头痛药、激素、镇静药、抗过敏药、β-肾上腺素受体激动剂、诊断用药以及疫苗。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自赛洛唑啉、茚唑啉、美替唑啉、萘甲唑啉、非诺唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、去氧肾上腺素、麻黄碱以及肾上腺素的水溶性血管收缩剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自(1)色甘酸或(2)H1受体拮抗剂的水溶性抗过敏剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自皮质类固醇、双氯芬酸以及塞来考昔的水溶性类固醇或非类固醇消炎药。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自甲氧氯普胺、昂丹司琼、格拉司琼、屈大麻酚、丙氯拉嗪以及氯丙嗪的水溶性止吐药。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自吗啡、氢吗啡、喷他佐辛以及对乙酰氨基酚的水溶性麻醉性及非麻醉性镇痛药。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自利多卡因、普莫卡因以及苯佐卡因的水溶性麻醉药。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自新霉素以及杆菌肽的水溶性局部抗生素。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自甲硝唑以及喹啉类的水溶性抗寄生虫药。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自四环素、红霉素、喹诺酮抗菌药以及阿奇霉素的水溶性抗菌药。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自苯妥英、加巴喷丁、苯巴比妥以及卡马西平的水溶性抗惊厥药。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自阿托品以及东莨菪碱的水溶性解痉药或抗胆碱药。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自咪康唑、益康唑以及特康唑的水溶性抗真菌药。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为包含阿昔洛韦以及山萮醇的水溶性抗病毒药。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自格列吡嗪以及格列本脲的水溶性抗糖尿病药。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自舒马普坦以及麦角胺的水溶性抗偏头痛药。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自胰岛素、类固醇激素、降钙素、褪黑激素以及组织生长因子的水溶性激素。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自巴比妥酸盐类以及苯二氮卓类的水溶性镇静药。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自肾上腺素(adrenaline)以及肾上腺素(epinephrine)的水溶性抗过敏药。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自盐酸麻黄碱、柳丁氨醇/沙丁胺醇、非诺特罗、克仑特罗、沙美特罗以及福莫特罗的水溶性β-肾上腺素受体激动剂。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为选自酚磺酞、染料T-1824(Dye T-1824)、活体染料、亚铁氰化钾、分泌素、五肽胃泌素以及斯茹林(cerulean)的水溶性诊断用药。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述医药活性成分为水溶性疫苗。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶性医药活性成分选自以下物质中的一种或一种以上：赛洛唑啉、茚唑啉、美替唑啉、萘甲唑啉、非诺唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、去氧肾上腺素、麻黄碱、肾上腺素、色甘酸、二甲茚定、阿伐斯汀、氮卓斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、溴苯海拉明、氯马斯汀、苯托沙敏、哌海茶碱、吡拉明、曲吡那敏、西替利嗪、左旋西替利嗪、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、氯雷他定、地氯雷他定、阿司咪唑、苯海拉明、左卡巴斯汀奥替那丁(levocabastine orterfenadine)、倍氯米松、氟替卡松、双氯芬酸、塞来考昔、甲氧氯普胺、昂丹司琼、格拉司琼、屈大麻酚、丙氯拉嗪、氯丙嗪、吗啡、氢吗啡、喷他佐辛、对乙酰氨基酚、利多卡因、普莫卡因、苯佐卡因、新霉素、杆菌肽、甲硝唑、喹啉类、四环素、红霉素、喹诺酮抗菌药、阿奇霉素、苯妥英、加巴喷丁、苯巴比妥、卡马西平、阿托品、东莨菪碱、咪康唑、益康唑、特康唑、阿昔洛韦、山萮醇、格列吡嗪、格列本脲、舒马普坦、麦角胺、胰岛素、类固醇激素、降钙素、褪黑激素、组织生长因子、巴比妥酸盐类、苯二氮卓类、肾上腺素(adrenaline)、肾上腺素(epinephrine)、柳丁氨醇/沙丁胺醇、非诺特罗、克仑特罗、沙美特罗、福莫特罗、酚磺酞、染料T-1824、活体染料、亚铁氰化钾、分泌素、五肽胃泌素、斯茹林、免疫疗法的过敏原以及用作免疫调节剂的口服细菌疫苗，或其医药学上可接受的盐。
25.一种制备水性鼻用医药组合物的方法，所述医药组合物包括：
a)0.005重量％到10重量％、优选0.01重量％到5重量％、更优选0.25重量％到2.5重量％、最优选0.25重量％到1.5重量％一种或一种以上适于经鼻投与的水溶性医药活性成分；
b)0.01重量％到10重量％、优选0.05重量％到5重量％、更优选0.1重量％到5重量％、最优选0.1重量％到2重量％羟丙基甲基纤维素，其具有2500到5500厘泊(兆帕·秒)、优选超过3000到小于5000厘泊(兆帕·秒)、更优选3200到4800厘泊(兆帕·秒)的粘度；以及
c)使所述水性医药组合物的pH值保持在5到7的缓冲液；
其中所述方法包括：
i)将上述组分溶解于水中以形成水溶液；以及
ii)使i)中所形成的水溶液滤过筛网以形成水性鼻用医药组合物；
其特征在于：所述滤过所述水溶液的筛网具有大于等于1微米但小于等于10微米、优选1.5到5微米、最优选2到4微米、例如3微米的网目尺寸。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述水溶性医药活性成分选自血管收缩剂、抗过敏剂、止吐药、支气管扩张剂、防腐剂、麻醉药、细胞抑制剂以及皮质类固醇。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述水溶性血管收缩剂选自赛洛唑啉，例如盐酸赛洛唑啉；茚唑啉；美替唑啉；萘甲唑啉，例如盐酸萘甲唑啉；非诺唑啉，例如盐酸非诺唑啉；羟甲唑啉，例如盐酸羟甲唑啉；四氢唑啉；曲马唑啉；泰马唑啉；去氧肾上腺素，例如盐酸去氧肾上腺素；麻黄碱，例如盐酸右旋伪麻黄碱(d-pseudoephedrine hydrochloride)；或肾上腺素。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述水溶性活性成分选自赛洛唑啉，例如盐酸赛洛唑啉；羟甲唑啉，例如盐酸羟甲唑啉；以及甲氧氯普胺，例如盐酸甲氧氯普胺。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述水溶性活性成分为赛洛唑啉，例如盐酸赛洛唑啉。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述水溶性抗过敏剂选自(1)色甘酸或其经鼻可接受的盐，例如色甘酸二钠；或(2)H1受体拮抗剂，诸如二甲茚定或其经鼻可接受的盐，例如马来酸二甲茚定；阿伐斯汀；溴苯那敏；氯苯那敏；右氯苯那敏；曲普利啶；溴苯海拉明；氯马斯汀；苯托沙敏；哌海茶碱；吡拉明；曲吡那敏；氮卓斯汀；西替利嗪；左旋西替利嗪；羟嗪；甲地嗪；异丙嗪；异丁嗪；阿扎他定；赛庚啶；氯雷他定；地氯雷他定；阿司咪唑；苯海拉明；左卡巴斯汀奥替那丁。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述水溶性皮质类固醇选自倍氯米松，例如二丙酸倍氯米松；以及氟替卡松，例如丙酸氟替卡松。
32.根据权利要求26所述的方法，其中所述水溶性止吐药为甲氧氯普胺，例如盐酸甲氧氯普胺。
33.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述活性成分包括一种以上水溶性活性成分的混合物。
34.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述医药组合物包含十二水合磷酸二钠和/或二水合磷酸二氢钠。
35.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述医药组合物包含螯合剂，诸如乙二胺四乙酸二钠盐。
36.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述医药组合物包含等渗性调节剂，诸如氯化钠。
37.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述医药组合物不含防腐剂，所述防腐剂也不是螯合剂。
38.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素具有2500到5500厘泊(兆帕·秒)、优选超过3000到小于5000厘泊(兆帕·秒)、更优选3200到4800厘泊(兆帕·秒)的粘度。
39.一种水性医药组合物，其包括：
a)0.005重量％到10重量％、优选0.01重量％到5重量％、更优选0.25重量％到2.5重量％、最优选0.25重量％到1.5重量％一种或一种以上水溶性医药活性成分或其医药学上可接受的盐；
b)0.01重量％到10重量％、优选0.05重量％到5重量％、更优选0.1重量％到5重量％、最优选0.1重量％到2重量％羟丙基纤维素，其具有2500到5500厘泊(兆帕·秒)、优选超过3000到小于5000厘泊(兆帕·秒)、更优选3200到4800厘泊(兆帕·秒)的粘度；以及
c)使所述水性医药组合物的pH值保持在5到7的缓冲液，
其中所述组合物可以通过前述权利要求中任一权利要求所述的方法获得或者已通过前述权利要求中任一权利要求所述的方法获得。
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