CN1552316A - 新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，新鱼腥草素钠与β－环糊精或羟丙基－β－环糊精制成新鱼腥草素钠环糊精包合物，解决了新鱼腥草素钠的水溶性问题，稳定性大大提高，它可制备成各种制剂，如各种口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂等，所制成的制剂具有水溶性好，稳定性强，疗效好，副作用小的优点。

Description

新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法

                         技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切在说是利用β-环糊精或羟丙基-β-环糊精与新鱼腥草素钠形成包合物或通过加入β-环糊精或羟丙基-β-环糊精来提高新鱼腥草素钠在水中的溶解度、稳定性，从而制成β-环糊精包合物及其制剂。

                         背景技术

新鱼腥草素钠为十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，对肺炎双球菌，伤寒杆菌，金黄色葡萄球菌，大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用。可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力。主要用于治疗盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症，也用于治疗上呼吸道感染，慢性支气管炎等，临床疗效显著。目前已开发的剂型有新鱼腥草素钠注射液(规格为2mg/2ml、10mg/5ml、20mg/10ml)，原为《广东省药品标准》(1987版)收载，现已收入国家药品监督管理局《国家药品标准》，其静脉滴注时，必须经过稀释，操作麻烦，并容易造成药液污染和医疗差错，影响用药质量和患者安全，且该药在肌肉注射时出现疼痛，同时该药在贮存期易析出，且肌肉注射的疗效不及静脉滴注，影响了该药的使用和疗效。新鱼腥草素钠在水中微溶，制成注射液需加入增溶剂，国内已公开专利“新鱼腥草素钠静脉注射液及其制备方法”(公开号1404825A)，该专利采用吐温-80增溶，制成静脉注射液。而高浓度的吐温-80不仅产生溶血，且有一定毒性，不符合现代药物制剂要求。对吐温-80的溶血作用研究表明，当浓度在0.1％时，家兔静脉注射及体外试验均不发生溶血，当浓度达0.25％时，体外试验开始出现溶血，体内溶血现象则在静脉注射的5天后出现。因此，为了安全起见，在静脉注射剂中应用时要极其慎重，不仅要注意到静脉注射后的短期毒性，还要考虑长期的潜在毒副作用。该专利中虽然附了一些动物安全试验的资料，但人体静注，其潜在危险性仍是无法估计的。

                           发明内容

本发明的目的是提供一种新鱼腥草素钠环糊精包合物及其制剂，它具有疗效高、副作用小的特点。

本发明选择β-环糊精及羟丙基-β-环糊精作为包合材料，将新鱼腥草素钠制成包合物。

本发明所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物，新鱼腥草素钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为：1∶1-200范围中的任何一种比例；新鱼腥草素钠与β-环糊精的重量比为：1∶1-200范围中的任何一种比例。

本发明中新鱼腥草素钠包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、喷雾干燥法等中的任何一种。

本发明新鱼腥草素钠包合物的制备：新鱼腥草素钠可用适宜的溶剂溶解后，加入进行包合，也可直接加入。

本发明中所制得的新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物的红外光谱既不同于新鱼腥草素钠的红外光谱，又不同于羟丙基-β-环糊精的红外光谱，也不同于新鱼腥草素钠与羟丙基-β-环糊精的混合物的红外光谱。

本发明中所制得的新鱼腥草素钠β-环糊精包合物的红外光谱既不同于新鱼腥草素钠的红外光谱，又不同于β-环糊精的红外光谱，也不同于新鱼腥草素钠与β-环糊精的混合物的红外光谱。

本发明所制成新鱼腥草素钠环糊精包合物可制备成各种剂型，如口服制剂(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂等)，注射剂(包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液等)，还可制成栓剂、喷雾剂等。

本发明所述的“注射剂”中，可以含有抗氧剂，抗氧剂为氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸等。

本发明所述的“注射剂”中，可以含有3-20％的赋形剂。

本发明所说的“注射剂”采用新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物，其它制剂两者均可采用。

本发明所说的“注射液”主要含有新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物、注射用水。

本发明所说的“冻干粉针”主要含有新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物以及支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过冷冻干燥而得。

本发明所说的“无菌粉针”主要含有新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物以及适当支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。

本发明所说的“输液”主要含有新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物、注射用水及适量的等渗调节物，如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上的可接受的等渗调节物，经制备而得。

本发明解决了新鱼腥草素钠的水溶性问题，稳定性大大提高。本发明的新鱼腥草素钠包合物可用于制成各种制剂，具有高效的优点，所制成的注射剂具有无有机溶媒、无吐温-80、单体体积中药物含量高、疗效好、毒副作用低的优点。

                           具体实施

实施例1：新鱼腥草素钠β-环糊精包合的制备：按上述比例量称取新鱼腥草素钠、β-环糊精，加入适量水/乙醇和水，加热，搅拌，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥，即为新鱼腥草素钠β-环糊精包合物。

实施例2：新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合的制备：按上述比例量称取新鱼腥草素钠、羟丙基-β-环糊精备用。羟丙基-β-环糊精用适量水搅拌溶解，另取新鱼腥草素钠，加入上述溶液中，搅拌，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，得白色粉末，即新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例3：新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精的制备：按上述比较量称取新鱼腥草素钠、羟丙基-β-环糊精备用。羟丙基-β-环糊精用适量水搅拌溶解，另取新鱼腥草素钠加入上述溶液中，超声20-180分钟，用0.45μm的薄膜过滤后再用0.22μm的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，得白色粉末，即为新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例4：取适量新鱼腥草素钠环糊精包合物与可压性淀粉、羧甲基淀粉钠或交联PVP粉末，同时混入硬脂酸镁、滑石粉等混匀，按直压法进行压片，得分散片。

实施例5：取适量新鱼腥草素钠环糊精包合物与甘露醇粉按一定比例，加入羟丙基甲基纤维素制软材，过筛制粒，干燥后加入滑石粉，混匀，压片，得咀嚼片。

实施例6：取适量新鱼腥草素钠环糊精包合物与乳糖按一定比例，加PEG6000粉、十二烷基硫酸钠，混匀，按直压法进行压片，得速溶片。

实施例7：取适量新鱼腥草素钠环糊精包合物溶于蒸馏水中，加入适量甜菊苷、苯甲酸钠、阿司帕坦等混匀，流通蒸汽灭菌，即得口服液。

实施例8：取适量新鱼腥草素钠环糊精包合物与适量辅料混匀，装胶囊，即胶囊剂。

实施例9：取适量新鱼腥草素钠环糊精包合物与适量的基质混匀制成栓剂。

实施例10：取适量新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量乳糖和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤脱炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。

实施例11：取适量新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。

实施例12：取适量新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装，流通蒸汽灭菌30分钟，得注射液。

实施例14：取适量新鱼腥草素钠羟丙基-β-环粗精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得新鱼腥草素钠葡萄糖注射液。

实施例15：取适量新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用氯化钠和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得新鱼腥草素钠氯化钠注射液。

Claims (10)

1.一种新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：通过制备“新鱼腥草素钠β-环糊精包合物”、“新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精”/通过加入“β-环糊精、羟丙基-β-环糊精”来提高新鱼腥草素钠在水中的溶解度，由此而制成的口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂等各种制剂。

2.根据权利要求1所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所用的“β-环糊精”、“羟丙基-β-环糊精”与“新鱼腥草素钠”的重量比为1-200∶1。

3.根据权利要求1所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的口服制剂包括片剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂等；所说的注射剂包括注射液、冻干粉针、无菌粉针、输液。

4.根据权利要求1、3所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“注射液”主要含有新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精和注射用水。

5.根据权利要求1、3所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“冻干粉针”主要含有新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精溶液、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥而得。

6.根据权利要求1、3所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物及其制剂，其特征在于：所说的“无菌粉针”主要含有新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥/喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。

7.根据权利要求1、3所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“输液”主要含有新鱼腥草素钠羟丙基-β-环糊精、注射用水、适量的等渗调节物(如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上可接受的等渗调节物)。

8.根据权利要求1所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的新鱼腥草素钠环糊精包合物的制备可采用溶剂法、研磨法、喷雾干燥法、超声法的任何一种。

9.根据权利要求1所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的注射剂中，可以含有抗氧剂(如氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸等)。

10.根据权利要求1所述的新鱼腥草素钠环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的注射剂中，可以含有3-20％的赋形剂(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇的一种/几种混合使用)。