CN1552449A - 黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，黄芩苷与环糊精或其衍生物(如β－环糊精、羟丙基－β－环糊精等)制成黄芩苷环糊精包合物，解决了黄芩苷的水溶性问题，稳定性大大提高，避免了吐温－80对机体的毒性，它可制备成各种制剂，如各种口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂等，所制成的制剂具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小的优点。

Description

黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法

                              技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切在说是利用环糊精或其衍生物与黄芩苷形成包合物或通过加入环糊精或其衍生物来提高黄芩苷在水中的溶解度、稳定性，从而制成黄芩苷环糊精包合物及其制剂。

                              背景技术

黄芩苷为中药黄芩中主要有效成分，具有清热解毒、降压、抗炎抑菌、抗病毒、抗突变以及抗肿瘤等广泛的药理作用，临床用于肺炎、高血压、肝炎、感染等疾病。对其的药理作用研究表明：黄芩苷能清除自由基，抑制醛糖还原酶，是防治糖尿病神经病变的一条有希望的新路，是一种有效的预防和治疗HBV感染的药物；还对银屑病有效，对人类肝细胞瘤等多种肿瘤有抗瘤活性(中国医院药学杂志2000年第20卷第11期)；文献报道黄芩苷对急性黄胆型肝炎、急性无黄胆型肝炎及慢性肝炎活动期有一定疗效。用黄芩苷注射液4ml(含生药黄芩200mg)肌肉注射128例，结果如下：显效：急性肝炎100％，慢性活肝57.2％，慢适肝80％，亚急性重型肝炎37.5％。用黄芩苷静脉滴注治疗急性胆道感染72例，其中胆道蛔虫合并胆囊炎30例，急性胆囊炎25例，急性逆流性胰腺炎10例，胆囊炎合并胆石症5例，肝经硬化并发胆道感染1例，经治疗后45例显效，20例有效(《中药有效成分药理与应用》)。综上所述，黄芩苷是一种极有前途的药物，具有极大的开发价值。

目前黄芩苷国家批准生产的剂型只有黄芩苷片(已收入国家药品监督管理局《国家药品标准》中)。由于黄芩苷几乎不溶于水，难溶于水，口服给药，吸收缓慢，生物利用率低，难以达到预期的治疗效果。因此我们运用现代制药技术，采用新型包合材料环糊精或其衍生物将其包合形成环糊精包合物并制成相应的剂型，为临床提供安全、稳定、疗效显著的药物，造福百姓，这对继承和发扬祖国医药遗产具有重大意义。

                              发明内容

本发明的目的是提供一种黄芩苷环糊精包合物及其制剂，它具有吸收好、生物利用度高、疗效高、副作用小的特点。

本发明选择环糊精或其衍生物(如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-β-环糊精等)作为包合材料，将黄芩苷制成环糊精包合物。

本发明所述的黄芩苷环糊精包合物，黄芩苷与环糊精或其衍生物的重量比为：1∶1-200范围中的任何一种比例。

本发明中黄芩苷包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等中的任何一种。

本发明黄芩苷包合物的制备：黄芩苷可用适宜的溶剂溶解后，加入进行包合，也可直接加入。所用的溶剂可以为二甲基亚砜、NN-二甲基甲酰胺、吡啶、pH5-8的水等。

本发明所制成黄芩苷环糊精包合物可制备成各种剂型，如口服制剂(包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂等)，注射剂(包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液等)，还可制成栓剂、喷雾剂等。

本发明所述的“注射剂”中，可以含有抗氧剂，抗氧剂为氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸等。

本发明所述的“注射剂”中，可以含有3-20％的赋形剂。

本发明所说的“注射剂”可采用黄芩苷环糊精包合物等包合物。

本发明所说的“注射液”主要含有黄芩苷环糊精包合物、注射用水。

本发明所说的“冻干粉针”主要含有黄芩苷环糊精包合物以及支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过冷冻干燥而得。

本发明所说的“无菌粉针”主要含有黄芩苷环糊精包合物以及适当支持剂或赋形剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”等一种或几种混合使用，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。

本发明所说的“输液”主要含有黄芩苷环糊精包合物、注射用水及适量的等渗调节物，如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上的可接受的等渗调节物，经制备而得。

本发明解决了黄芩苷的水溶性问题，稳定性大大提高。本发明的黄芩苷包合物可用于制成各种制剂，具有高效的优点，所制成的注射剂具有无有机溶媒、无吐温-80等增溶剂，避免了吐温-80对机体的毒性，单位体积中药物含量高、疗效好、毒副作用低的优点。

                              具体实施

实施例1：黄芩苷β-环糊精包合物的制备：按上述比例量称取黄芩苷、β-环糊精；取黄芩苷加入适量NN-二甲基甲酰胺使溶解；另取β-环糊精用适量水在50-70℃恒温水浴中制成饱和溶液，在一定速度搅拌/超声下缓缓滴加黄芩苷的NN-二甲基甲酰胺溶液，继续搅拌/超声至规定时间，停止加热，继续搅拌/超声，冷藏24小时，抽滤，洗涤，沉淀物低温干燥，即得。

实施例2：黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备：按上述比例量称取黄芩苷、羟丙基-β-环糊精备用。羟丙基-β-环糊精加适量水，搅拌溶解；另取黄芩苷用适量NN-二甲基甲酰胺溶解后滴入/直接加入上述溶液中，继续搅拌/超声，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥后，即得。

实施例3：黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物的制备：按上述比例量称取黄芩苷、β-环糊精，加入适量水/7醇和水，在50-70℃恒温水浴中，调pH值6.0-7.0，搅拌使溶解，在搅拌/超声下慢慢调pH值至2-5，停止加热，继续搅拌/超声至规定时间，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，滤液调pH值至6.0左右，真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥，即得。所得粉末可用乙醇提纯再一次。

实施例4：取适量黄芩苷环糊精包合物与可压性淀粉、羧甲基淀粉钠或交联PVP粉末，同时混入硬脂酸镁、滑石粉等混匀，按直压法进行压片，得分散片。

实施例5：取适量黄芩苷环糊精包合物与甘露醇粉按一定比例，加入羟丙基甲基纤维素制软材，过筛制粒，干燥后加入滑石粉，混匀，压片，得咀嚼片。

实施例6：取适量黄芩苷环糊精包合物与乳糖按一定比例，加PEG6000粉、十二烷基硫酸钠，混匀，按直压法进行压片，得速溶片。

实施例7：取适量黄芩苷环糊精包合物溶于蒸馏水中，加入适量甜菊苷、苯甲酸钠、阿司帕坦等混匀，流通蒸汽灭菌，即得口服液。

实施例8：取适量黄芩苷环糊精包合物与适量辅料混匀，装胶囊，即胶囊剂。

实施例9：取适量黄芩苷环糊精包合物与适量的基质混匀制成栓剂。

实施例10：取适量黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量乳糖和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤脱炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。

实施例11：取适量黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量甘露醇和0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得冻干粉针。

实施例12：取适量黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入0.1-0.2％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装，流通蒸汽灭菌30分钟，得注射液。

实施例13：取适量黄芩苷羟丙基-β-环粗精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用葡萄糖和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得黄芩苷葡萄糖注射液。

实施例14：取适量黄芩苷羟丙基-β-环糊精包合物溶于注射用水中，加入适量注射用氯化钠和0.1-0.3％活性炭，搅拌10-40分钟，除热原后，过滤除炭，用0.22μm微孔滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中，115℃灭菌30分钟，得黄芩苷氯化钠注射液。

Claims (10)

1.一种黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：利用环糊精以及其衍生物(β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取/人工合成的葡萄糖基-β-环糊精)来提高黄芩苷在水中的溶解度和稳定性，并制成口服制剂、栓剂、喷雾剂、注射剂各种制剂。

2.根据权利要求1所述的黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所用的“环糊精/其衍生物”与“黄芩苷”的重量比为1-200∶1。

3.根据权利要求1所述的黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的口服制剂包括片剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂；所说的注射剂包括注射液、冻干粉针、无菌粉针、输液。

4.根据权利要求1、3所述的黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“注射液”主要含有黄芩苷环糊精包合物和注射用水。

5.根据权利要求1、3所述的黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“冻干粉针”主要含有黄芩苷环糊精包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥而得。

6.根据权利要求1、3所述的黄芩苷环糊精包合物及其制剂，其特征在于：所说的“无菌粉针”主要含有黄芩苷环糊精包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥/喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。

7.根据权利要求1、3所述的黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的“输液”主要含有黄芩苷环糊精包合物、注射用水、适量的等渗调节物(如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上可接受的等渗调节物)。

8.根据权利要求1所述的黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的黄芩苷环糊精包合物的制备可采用溶剂法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法的任何一种。

9.根据权利要求1所述的黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的注射剂中，可以含有抗氧剂(如氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸)。

10.根据权利要求1所述的黄芩苷环糊精包合物、制剂及制备方法，其特征在于：所说的注射剂中，可以含有3-20％的赋形剂(如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇一种/几种混合使用)。