CN1164533A - 一种水溶性抗癌化合物-聚氨基酸紫杉醇酯 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水溶性化合物-聚氨基酸紫杉醇酯及其制备方法，所述的化合物可用于肿瘤和癌症的治疗；与现有的紫杉醇针剂比较，提高了疗效、降低了毒副作用、减轻了患者的痛苦。同时、由于人体内对新型紫杉醇化合物-聚氨基酸紫杉醇酯的缓慢分解，使本发明的水溶性化合物-聚氨基酸紫杉醇酯具有缓释作用，所以增加了紫杉醇的疗效及生物利用度。
Description
本发明涉及一种水溶性化合物-聚氨基酸(w)紫杉醇(H)酯，所述的化合物可用于肿瘤和癌症的治疗；
从红豆杉植物中提取的紫杉醇具有较强的抗癌作用，现已广泛用于临床。但是，由于紫杉醇的水不溶性(紫杉醇在水中的溶解度小于0.004mg/ml)，使其应用很不方便。同时、现有的紫杉醇的助溶剂例如：聚氧乙基代蓖麻油等的毒副作用比较严重，容易诱发过敏等症状，使现有的紫杉醇不是理想的抗癌药物。因此，寻找水溶性好、毒性低、疗效高、使用方便的紫杉醇类化合物，成了人们研究的热点。
本发明人经研究发现，在紫杉醇(H)分子上接上某些亲水基团(W)，可以改进紫杉醇(H)的水溶性，而这些基团(W)本身不具有药理活性，不影响紫杉醇的活性，对人体也无不良反应，它们均具有生物降解作用，可被人体利用，也可经过人体代谢排出体外。这种接上亲水基团的化合物(WH)，可制备水溶性的紫杉醇针剂，用于肿瘤和癌症的治疗。与现有的紫杉醇针剂比较。提高了疗效、降低了毒副作用、减轻了患者的痛苦。同时、由于人体内对新型紫杉醇化合物(WH)的缓慢分解作用，使WH具有缓释作用，增加了紫杉醇(H)的疗效及生物利用度。
本发明的目的在于提供一种水溶性的具有较好抗癌效果的紫杉醇类化合物，这种化合物在体外稳定，在体内，在微碱性条件下或在酶的作用下则可释放出游离的紫杉醇，从而发挥其抗癌作用。
本发明的一种水溶性化合物-聚氨基酸紫杉醇，其特征在于所述的化合物是将聚氨基酸或聚氨基酸盐结合在紫杉醇上构成的，其结构式为：
其中：R1为聚氨基酸或聚氨基酸盐或OH；
R2为聚氨基酸或聚氨基酸盐或OH；
所述的结构式中R1，R2的构成包括3种类型：
(1)R1为聚氨基酸或聚氨基酸盐，R2为OH；
(2)R1为OH，R2为聚氨基酸或聚氨基酸盐；
(3)R1为聚氨基酸或聚氨基酸盐，R2为聚氨基酸或聚氨基酸盐；
所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐在紫杉醇的C-2位或/和C-7位与紫杉醇结合
所述的紫杉醇优选天然化合物紫杉醇；
所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐的分子量为15000-60000，优选为25000-50000；
所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐包括右旋体(d体)和左旋体(L体)；
所述的聚氨基酸紫杉醇酯(WH)在25℃时的溶解度≥15mg(紫杉醇)/ml；
所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐优选谷氨酸或其盐类；
本发明的聚氨基酸紫杉醇酯的用途，可用于肿瘤和癌症的治疗；
本发明的化合物(WH)具有较好的稳定性，在PBS缓冲溶液中，在37℃的缓冲条件下，在PH为6.0、7.4和9.6的环境中，WH的半衰期分别为132.5、40.2、和4天。
本发明的化合物(WH)与现有的紫杉醇相比，其水溶性由小于0.004mg/ml提高到大于15mg/ml(25℃，相当于H的量，下同)，为单一紫杉醇水溶性的3000倍以上，较好地解决了紫杉醇的水不溶性问题。另外，在小鼠的急性毒性试验中，紫杉醇的LD50为12-18mg/kg，而WH的LD50为195±8.0mg/kg，表明本发明的化合物具有较低的毒性，在疗效方面，由于本发明的化合物的毒性较低，又具有缓释作用，因而，可以提高药物的利用度，最大限度地发挥其抗癌作用，提高医疗效果。同时，由于本发明的化合物在体内的缓释作用，避免了因使用浓度过高而产生的毒副作用，减少了因代谢作用而造成的紫杉醇(H)的损失，节约了用药量，使有限的紫杉醇(H)的资源得到更充分的利用。
下面结合实施例描述本发明的化合物(WH)及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定；实施例1：2’-聚谷氨酸钠紫杉醇酯的制备
将200mg紫杉醇溶于200ml乙腈中加入分子量为40000的W钠盐9.2g再加入适量的二甲基氨基吡啶，在25-30℃下搅拌8-10小时，然后在真空度-0.06--0.04MPa、温度50℃下抽干溶剂，再将所得的固形物上硅胶柱进行色谱分离，以乙腈∶水＝25∶75为洗脱剂，最终得目标产物2’-聚谷氨酸钠紫杉醇酯9g。
经酶解后HPLC测定，紫杉醇的含量为2.15％(W/W)。实施例2：2’-聚谷氨酸紫杉醇酯的制备
将100mg紫杉醇溶于100ml乙腈中加入分子量为25000的聚谷氨酸6.0g，再加入适量的二甲基氨基吡啶，在25-30℃下搅拌8-10小时，然后在真空度-0.06--0.04MPa、温度50℃下抽干溶剂，再将所得的固形物上硅胶柱进行色谱分离，以乙腈∶水＝25∶75为洗脱剂，最终得目标产物2’-聚谷氨酸钠紫杉醇酯5.9g。
经酶解后HPLC测定，紫杉醇的含量为1.62％(W/W)。实施例3：2’，7-聚谷氨酸钠紫杉醇酯的制备
将200mg紫杉醇溶于250ml乙腈中加入分子量为36000的W钠盐16.5g，再加入适量的二环己基碳二亚胺(DCC)和吡啶，在25-30℃下搅拌5-6小时，然后在真空度-0.06--0.04MPa、温度50℃下抽干溶剂，再将所得的固形物上硅胶柱进行色谱分离，以乙腈∶水＝25∶75为洗脱剂，最终得目标产物2’，7-聚谷氨酸钠紫杉醇酯15.9g。
经酶解后HPLC测定，紫杉醇的含量为1.25％(W/W)。实施例4：7-聚谷氨酸钠紫杉醇酯的制备
将200mg紫杉醇溶于200ml乙腈中，在0℃下，与适量CH3CH2COOCl及氢反应1小时，再加入分子量为36000的聚谷氨酸钠9.0g，再加入适量的二甲基氨基吡啶，在25-30℃下搅拌8-10小时，然后在25℃下加入0.1MHAc混合搅拌20分钟，再用CHCl3洗3次抽干，再将所得的固形物上硅胶柱进行色谱分离，以乙腈∶水＝30∶70为洗脱剂，最终得目标产物7-聚谷氨酸钠紫杉醇酯的制备8g。
经酶解后HPLC测定，紫杉醇的含量为2.08％(W/W)
Claims (10)
1，一种水溶性化合物-聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于所述的化合物是将聚氨基酸或聚氨基酸盐结合在紫杉醇上构成的，其结构式为：
其中：R1为聚氨基酸或聚氨基酸盐或OH；
R2为聚氨基酸或聚氨基酸盐或OH；
2，按照权利要求1的聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于所述的结构式中R1，R2的构成包括3种类型：
(1)R1为聚氨基酸或聚氨基酸盐，R2为OH；
(2)R1为OH，R2为聚氨基酸或聚氨基酸盐；
(3)R1为聚氨基酸或聚氨基酸盐，R2为聚氨基酸或聚氨基酸盐；
3，按照权利要求1或2的聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐在紫杉醇的C-2位或/和C-7位与紫杉醇结合
4，按照权利要求1或2的聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于所述的紫杉醇优选天然化合物紫杉醇；
5，按照权利要求1或2的聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐的分子量为15000-60000；
6，按照权利要求4的聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐的分子量优选为25000-50000；
7，按照权利要求1或2的聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐包括右旋体(d体)和左旋体(L体)；
8，按照权利要求1或2的聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于其在25℃时的溶解度≥15mg(紫杉醇)/ml；
9，按照权利要求1或2的聚氨基酸紫杉醇酯，其特征在于所述的聚氨基酸或聚氨基酸盐优选谷氨酸或其盐类；
10，按照权利要求1或2的聚氨基酸紫杉醇酯的用途，可用于肿瘤和癌症的治疗；
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| CN 97100138 CN1164533A (zh) | 1997-01-09 | 1997-01-09 | 一种水溶性抗癌化合物-聚氨基酸紫杉醇酯 |
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| CN (1) | CN1164533A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1997
- 1997-01-09 CN CN 97100138 patent/CN1164533A/zh active Pending
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