CN101157645B - 一种藏红花酸的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种藏红花酸的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯等为原料，经三步反应合成藏红花酸二甲酯粗品，再经水解、脱色和重结晶处理，反应中存在的副产物经混合溶剂重结晶能有效地分离纯化，得精制藏红花酸产品。藏红花酸是藏红花、栀子中共存的一类自然界中少有的水溶性类胡萝卜素，它是藏红花的主体成分，具有抗癌、抑制肿瘤、降血脂、护肝、淬灭自由基、抗氧化等作用，另外还具有水溶性好、着色力强、对光稳定、pH＝1～4范围内均呈鲜艳的金黄色，一旦着色很稳定等优点，被广泛的应用于医药、食品领域。本发明用简捷的化学合成法合成藏红花酸，来减轻对藏红花的需求，满足市场需要。

Description

一种藏红花酸的合成方法

技术领域

一种藏红花酸的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

藏红花酸是藏红花、栀子中共存的一类自然界中少有的水溶性类胡萝卜素，它是藏红花的主体成分，具有抗癌、抑制肿瘤、降血脂、护肝、淬灭自由基、抗氧化等作用，另外还具有水溶性好、着色力强、对光稳定、pH＝1～4范围内均呈鲜艳的金黄色，一旦着色很稳定等优点，被广泛的应用于医药、食品领域。

至今为止，国内外只有少数的几个报道说明了藏红花酸合成方法，但都没有形成专利。如Adrian

和Hanspeter Pfander在Helvetica Chimica ActaVol.696(1999)中的论文Synthesis of Bixin and Three Minor Carotenoids fromAnnatto(Bixa orellana)；另一篇是Pulgam Veera Reddy在JOURNAL OFLABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS(2002；45：79-89)的论文Synthesis of all-trans-[100-3H]-80-apo-bcarotenoic acid。上述工艺的特点是步骤多，收率不理想，原料来源不易，难以用传统方法纯化。仅有的一些专利是天然藏红花酸的提取。

发明内容

本发明的目的是提供一种藏红花酸的合成方法，用简捷的化学合成法合成藏红花酸，来减轻对藏红花的需求，满足市场需要。

本发明的技术方案：一种藏红花酸的合成方法，以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯为原料，以有机溶剂为反应介质，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经三步合成反应合成藏红花酸二甲酯粗品，再经水解、脱色和重结晶处理，得精制藏红花酸产品；

合成工艺条件：

(1)合成溴丙酸甲酯伊利德：以2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂为原料，2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂的mol比为1∶1.2～1∶3.0，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至50～100℃滴加2-溴丙酸甲酯和有机溶剂的混合溶液，反应10～24h，滤出不溶物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥后，用乙酸乙酯重结晶，得溴丙酸甲酯伊利德；

所用维剔希试剂为：亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷；

所用有机溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；

所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；

(2)合成氯代惕各酸甲酯：以溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛为原料，溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比为1∶1.1～1∶2.4，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和溴丙酸甲酯伊利德，加热至45～80℃时，将氯乙醛和有机溶剂的混合溶液加入，反应2～4h，回收溶剂，剩余物用无水乙醚萃取，浓缩去乙醚后得氯代惕各酸甲酯；

所用有机溶剂为：苯、甲苯、正丁醇、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或环己酮；

(3)合成藏红花酸二甲酯：以氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛为原料，氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛mol比为3∶1～8∶1，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至40～100℃，滴加氯代惕各酸甲酯和有机溶剂的混合溶液，反应10～24h，滤出析出物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥，加入溶剂溶解，控制温度在10～70℃，滴加3，7-二甲基辛三烯二醛和有机溶剂的混合溶液，反应8～16h，回收溶剂，经混合溶剂重结晶后得藏红花酸二甲酯；

所用维剔希试剂为：亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷；

所用有机溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；

所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；

(4)水解、脱色和重结晶处理制备藏红花酸：藏红花酸二甲酯和碱试剂的mol比为1∶3～1∶8，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入藏红花酸二甲酯、水和低碳醇，温度控制在60～100℃，水解反应2～8h，滴加浓HCl，直至pH＝2～3，有沉淀析出，抽滤洗涤得藏红花酸粗品；再经溶剂重结晶得精制藏红花酸；

所用溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；

所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠。

合成工艺条件的选择

(1)氯代惕各酸甲酯的合成

1.1溴丙酸甲酯伊利德是以2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂为原料合成的，再由溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛反应合成氯代惕各酸甲酯。化学反应式为：

2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂的mol比为1∶1.2～1∶3.0，较好的范围是1∶1.4～1∶2.6；溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比为1∶1.1～1∶2.4，较好的范围为1∶1.3～1∶2.0。

1.2溶剂的选择

选择溴丙酸甲酯伊利德合成溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环等。以醇类的极性溶剂为好；选择氯代惕各酸甲酯合成溶剂为：苯、甲苯、正丁醇、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己酮等。以非极性溶剂为好。

1.3碱试剂的选择

可选择的碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁基钠等。应采用较强的碱性试剂，可选用醇钠，以低碳醇的钠盐较好。

1.4反应时间和温度的选择

在相同温度下，反应时间稍长有利于产率的提高。前一步反应温度在50～100℃，反应时间在10～24h。后一步反应温度在45～80℃，反应2～4h。

1.5维剔希试剂的选择

维剔希试剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯磷等。以亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯磷为好。

(2)藏红花酸二甲酯合成

2.1藏红花酸二甲酯是以氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛为原料合成的，氯代惕各酸甲酯先生成伊利德，总化学反应式为：

氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛mol比为3∶1～8∶1，较好是4∶1～7.2∶1。

2.2溶剂的选择

可选择的溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环等。以醇类的极性溶剂为好。

2.3碱试剂的选择

可选择的碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁基钠等。应采用较强的碱性试剂，可选用醇钠，以低碳醇的钠盐较好。

2.4反应时间和温度

在相同温度下，反应时间稍长有利于产率的提高。前一步反应温度在40～100℃，反应时间为10～24h。后一步反应温度在10～70℃，反应8～16h。

2.5维剔希试剂的选择

维剔希试剂为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯磷等。以亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、三苯磷为好。

藏红花酸纯化工艺的选择

藏红花酸重结晶所用溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。以乙醇-氯仿为好。

本发明的有益效果：藏红花酸是藏红花、栀子中共存的一类自然界中少有的水溶性类胡萝卜素，它是藏红花的主体成分，具有抗癌、抑制肿瘤、降血脂、护肝、淬灭自由基、抗氧化等作用，另外还具有水溶性好、着色力强、对光稳定、pH＝1～4范围内均呈鲜艳的金黄色，一旦着色很稳定等优点，被广泛的应用于医药、食品领域。本发明用简捷的化学合成法合成藏红花酸，来减轻对藏红花的需求，满足市场需要。

具体实施方式

实施例1：

在通氮气保护的四颈烧瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，三苯磷32克，加热至80℃，滴加17克2-溴丙酸甲酯和二甲基甲酰胺50mL的混合溶液，反应12h，滤出不溶物，将滤出不溶物溶于水后，加入氢氧化钾以沉淀，沉淀经洗涤干燥后，用乙酸乙酯重结晶，得溴丙酸甲酯伊利德。通氮气保护的四颈烧瓶中加入异丙醚150mL和制得的溴丙酸甲酯伊利德，加热至50℃时，将22克氯乙醛和异丙醚150mL的混合溶液加入，反应2.5h，回收溶剂，剩余物用200mL无水乙醚分三次萃取，合并乙醚液，浓缩去乙醚后得氯代惕各酸甲酯10.2克。

在通氮气保护的四颈烧瓶中加入二甲基甲酰胺150mL，控制反应温度为80℃，称取10g三苯基膦溶于二甲基甲酰胺，滴加4克氯代惕各酸甲酯和二甲基甲酰胺20mL的混合溶液，反应12h，滤出析出物，析出物经石油醚洗涤，干燥，然后将析出物溶于水，滴加1mol/L的KOH溶液以析出沉淀，滤出沉淀，水洗干燥后，加入二氧六环100mL溶解，控制温度在40℃，滴加1.5克3，7-二甲基辛三烯二醛和二氧六环30mL的混合溶液，反应10h，回收溶剂，得藏红花酸二甲酯粗品3.5克。

在通氮气保护的四颈烧瓶中加入藏红花酸二甲酯3.5克、水20mL和异丙醇180mL，藏红花酸二甲酯和氢氧化钾的mol比为1∶5，温度控制在80℃，水解反应4h，冷却后滴加浓HCl，直至pH＝2～3，有沉淀析出，抽滤洗涤得藏红花酸粗品。经四氯化碳重结晶得精制藏红花酸3.2g，HPLC分析含量≥96％，其紫外、红外、核磁共振、质谱分析与标准品相同。

Claims (1)

1.一种藏红花酸的合成方法，其特征是以3，7-二甲基辛三烯二醛和2-溴丙酸甲酯为原料，以有机溶剂为反应介质，在氮气保护和加抗氧剂体系中，经三步合成反应合成藏红花酸二甲酯粗品，再经水解、脱色和重结晶处理，得精制藏红花酸产品；

合成工艺条件：

(1)合成溴丙酸甲酯伊利德：以2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂为原料，2-溴丙酸甲酯和维剔希试剂的mol比为1∶1.2～1∶3.0，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至50～100℃滴加2-溴丙酸甲酯和有机溶剂的混合溶液，反应10～24h，滤出不溶物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥后，用乙酸乙酯重结晶，得溴丙酸甲酯伊利德；

所用维剔希试剂为：亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷；

所用有机溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；

所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；

(2)合成氯代惕各酸甲酯：以溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛为原料，溴丙酸甲酯伊利德和氯乙醛mol比为1∶1.1～1∶2.4，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和溴丙酸甲酯伊利德，加热至45～80℃时，将氯乙醛和有机溶剂的混合溶液加入，反应2～4h，回收溶剂，剩余物用无水乙醚萃取，浓缩去乙醚后得氯代惕各酸甲酯；

所用有机溶剂为：苯、甲苯、正丁醇、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或环己酮；

(3)合成藏红花酸二甲酯：以氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛为原料，氯代惕各酸甲酯和3，7-二甲基辛三烯二醛mol比为3∶1～8∶1，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入所用有机溶剂和维剔希试剂，加热至40～100℃，滴加氯代惕各酸甲酯和有机溶剂的混合溶液，反应10～24h，滤出析出物，溶于水后，加入碱试剂以沉淀，沉淀经洗涤干燥，加入溶剂溶解，控制温度在10～70℃，滴加3，7-二甲基辛三烯二醛和有机溶剂的混合溶液，反应8～16h，回收溶剂，经混合溶剂重结晶后得藏红花酸二甲酯；

所用维剔希试剂为：亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或三苯磷；

所用有机溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；

所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠；

(4)水解、脱色和重结晶处理制备藏红花酸：藏红花酸二甲酯和碱试剂的mol比为1∶3～1∶8，在通氮气保护的四颈烧瓶中加入藏红花酸二甲酯、水和异丙醇，温度控制在60～100℃，水解反应2～8h，滴加浓HCl，直至pH＝2～3，有沉淀析出，抽滤洗涤得藏红花酸粗品；再经溶剂重结晶得精制藏红花酸；

所用溶剂为：乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧六环；

所用碱试剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠或叔丁基钠。