CN115304482A - 一种4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑2‑甲基‑丁烯酸乙酯的制备方法，该方法以C3氯化磷盐和氯乙醛为原料，固体碱催化剂为碱，铜盐化合物为添加剂进行偶联反应，反应结束后经简单提纯可得高全反式占比的4‑氯‑2‑甲基‑丁烯酸乙酯。该方法具有原料易得、反应条件温和、催化剂易回收利用且催化活性高、所得产物全反式占比高等优点，为4‑氯‑2‑甲基‑丁烯酸乙酯的工业化生产提供了一种低成本高效率的方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及阿朴酯中间体4-氯-2甲基-丁烯酸乙酯的制备方法。
背景技术
阿朴酯是一种重要的含氧类胡萝卜素，可以作为饲料添加剂广泛用于肉禽、鱼虾等饲料中，因在目标组织中沉积率高，因此是一类高效的类胡萝卜素添加剂。C5磷酸酯是合成阿朴酯的重要中间体，而已知合成C5磷酸酯的方法，多采用4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯与亚磷酸三乙酯反应制备，因此找到一种高效制备4-氯-2甲基-丁烯酸乙酯的方法对于降低阿朴酯生产成本、提高产品品质十分重要。
专利US5773635A报道了以维生素A的关键原料4-乙酰氧基-2甲基-2-丁烯醛为原料，经过氧化、水解酯化、氯代反应后进一步提纯得到4-氯-2甲基-丁烯酸乙酯，这一路线中存在收率偏低，设备腐蚀严重，三废产生较多的问题，对于讲求效益的企业来讲，这一路线并不友好。
专利US4937308A公开了一种1,1-二甲氧基-2-甲基-2-羟基-3-丁烯法，该方法中使用DMF和甲苯作为混合溶剂，溶剂不利于回收；氯代反应时使用了氯化亚砜，导致反应中产生大量的腐蚀性盐酸气体排放；且氧化反应中有大量氧化性废水产生，导致三废处理困难等问题限制了该工艺的进一步工业化。
为了解决上述路线中合成4-氯-2-甲基丁烯酸乙酯时设备腐蚀严重、三废产生较多的问题，急需开发一种新的4-氯-2-甲基丁烯酸乙酯的制备方法。
发明内容
为解决现有的4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯制备过程中中废水产生较多，设备腐蚀严重，收率较低的问题，本发明提供了一种固体碱催化合成4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯的方法，该方法原料易得，反应条件温和。
为达到以上发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：以C3氯化磷盐和氯乙醛为原料，固体碱为催化剂，铜盐化合物为添加剂在一定温度下进行偶联反应，反应一定时间结束后经提纯可得高全反式占比的4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯。
其中，所述的C3氯化磷盐的结构式为：
反应的方程式如下所示：
本发明中，反应再溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙腈或DMF中的一种或多种。优选的，溶剂用量为C3氯化磷盐质量的5-50倍。
本发明中，所述C3氯化磷盐和氯乙醛的投料摩尔比为1:0.8-2.0，优选投料摩尔比为1:0.95-1.2。
优选的，所述氯乙醛为纯品或质量分数为10-50％水溶液。
本发明中，所述固体碱催化剂以Al2O3为载体，K2O/MgO为活性组分。
优选的，所述固体碱催化剂与C3氯化磷盐的质量比为0.5-1:1。
本发明中，所述固体碱的制备方法为：
a)在氢氧化铝的水溶液中，滴加氨水至产生大量沉淀，将沉淀抽滤、干燥、研磨后得水合三氧化二铝粉末；
b)所得粉末在硝酸镁和硝酸钾混合溶液中浸渍，固体水浴蒸干后烘干研磨，经焙烧后得所需催化剂。
其中，步骤a)中氢氧化铝与氨水的质量比为1:0.1-1，优选1:0.2-0.5；研磨为球研磨机研磨，所得水合三氧化二铝粉末粒径为10-500um，优选50-100um。步骤2)中硝酸镁的质量分数为10-30％，硝酸钾质量分数为5-15％，烘干温度为100-150℃，烘干时间为5-20h。
其中，氢氧化铝与硝酸镁的质量比为1:0.1-1.0，优选1:0.2-0.6；氢氧化铝与硝酸钾的质量比为1:0.1-0.5，优选1:0.1-0.3。
本发明中，固体碱有较大表面积，催化剂中引入K2O/MgO，阳离子价态降低，可条件固体碱的碱性在一个相对适中的范围，该固体碱可避免原料发生副反应。固体碱相对于有机碱或无机碱来说，碱性中等，催化活性中心附着于载体上，有利于加速主反应进行，且固体碱在反应完成后，可以实现回收套用。
本发明中，所述铜盐化合物为铜或亚铜的无机盐，选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜或硝酸铜中的一种或多种。优选的，所述铜盐化合物与C3氯化磷盐的质量比为0.01-0.1:1。
本发明中，铜盐中铜正离子可以与磷酸酯中的磷元素进行配位，可以加强反应中间体的稳定性，促使反应向反式体转化。
本发明中，反应时间为0.5-3h；反应温度为-10-50℃；反应结束后可采用溶剂萃取分离的方式进行提纯，然后脱除溶剂，得到产物。
本发明的有益效果在于：
1、本发明所提供的4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯的制备方法，一锅法可实现两步反应，工艺路线简单便捷，反应条件温和，人力物力消耗少，适合工业化生产制备。
2、本发明所提供的4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯的制备方法，没有使用有毒有害且味道大的原材料，原料易得，未反应的氯乙醛可实现回收套用，成产成本低，催化剂可回收使用，有利于环保。
3、本发明所提供的4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯的制备方法，铜系添加剂的引入有助于原料转化率的提高，反应收率高，产物全反式占比高。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其它任何公知的改变。
液相色谱表征：安捷伦1260型液相色谱仪，色谱柱Sphersorb C18柱(4.6*250mm)，紫外可见分光检测器Hitachi L7420，色谱工作站数据处理系统Chomatopac C-RIA，固定相Zorbax-SIL。色谱条件：流动相为甲醇/乙腈＝8/2(v/v)混合溶剂，检测温度40℃，流速1ml/min，波长360nm。对产品组成进行定性定量分析。
NMR分析：核磁共振数据(1H 400MHz)经由Bruker Avance 400MHz核磁共振波谱仪测得，溶解试剂为CDCl3，TMS作为内标。
原料来源：
制备例1：
将150g Al(OH)3溶解于1.0L水中，将100g 50％氨水作为沉淀剂缓慢滴加到溶液中，控制反应终点在PH＝9-10。产生大量固体沉淀后将固液两相分离，所得滤饼在干燥箱150℃下干燥4.0h，随后在球磨机上研磨得到约80um粒径的三氧化二铝粉末；将所得粉末加入到200g含有硝酸镁和硝酸钾的水溶液中浸渍10h，其中，硝酸镁的质量分数为30％，硝酸钾的质量分数为10％，随后固体在80℃的水浴下蒸干水分，然后将所得固体在150℃下烘干6.0h，放入马弗炉400℃焙烧12.0h，冷却后得到固体碱催化剂。经过XRD扫描后得出固体碱催化剂I平均粒径为60.3um。
制备例2：
将150g Al(OH)3溶解于1.5L水中，将60g 50％氨水作为沉淀剂缓慢滴加到溶液中，控制反应终点在PH＝9-10。产生大量固体沉淀后将固液两相分离，所得滤饼在干燥箱140℃下干燥5.0h，随后在球磨机上研磨得到约85um粒径的三氧化二铝粉末；将所得粉末加入到150g 20％的硝酸镁和15％硝酸钾水溶液中浸渍15h，随后固体在90℃的水浴下蒸干水分，然后将所得固体在150℃下烘干4.0h，放入马弗炉500℃焙烧10.0h，冷却后得到固体碱催化剂。经过XRD扫描后得出固体碱催化剂II平均粒径为62.5um。
制备例3：
将150g Al(OH)3溶解于1.2L水中，将100g 50％氨水作为沉淀剂缓慢滴加到溶液中，控制反应终点在PH＝9-10。产生大量固体沉淀后将固液两相分离，所得滤饼在干燥箱180℃下干燥3.0h，随后在球磨机上研磨得到约75um粒径的三氧化二铝粉末；将所得粉末加入到300g 25％的硝酸镁和5％硝酸钾水溶液中浸渍15h，随后固体在85℃的水浴下蒸干水分，然后将所得固体在130℃下烘干5.0h，放入马弗炉600℃焙烧8.0h，冷却后得到固体碱催化剂。经过XRD扫描后得出固体碱催化剂III平均粒径为58.8um。
实施例1：
在N2保护下，向1000ml三口圆底烧瓶中依次加入39.8g C3氯化磷盐，400.0g溶剂乙醇，19.9g固体碱I和3.2g氯化亚铜，在50℃下开启搅拌，通过蠕动泵向反应体系中滴加加入20.5g 40％氯乙醛水溶液，滴加1.0h后保温反应2.5h。待反应结束后，体系经庚烷萃取操作除去TPPO后，庚烷相经HPLC测试原料转化率99.5％，反应选择性96.8％，4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯收率为95.3％(以C3氯化磷盐计)，全反式占比为98.3％。
4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯的核磁氢谱：
1H-NMR(CDCl3,400M Hz)δ＝1.31(t,3H),1.92(s,3H),4.18(d,2H),4.24(q,2H),6.82(q,1H)。
实施例2：
在N2保护下，向1000ml三口圆底烧瓶中依次加入39.8g C3氯化磷盐，450.0g甲醇和乙醇混合溶剂(m乙醇：m甲醇＝1:1)，19.9g固体碱I和2.9g氯化亚铜，在45℃下开启搅拌，通过蠕动泵向反应体系中滴加加入20.5g 40％氯乙醛水溶液，滴加1.0h后保温反应3.0h。待反应结束后，体系经庚烷萃取操作除去TPPO后，庚烷相经HPLC测试原料转化率99.2％，反应选择性97.2％，4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯收率为96.4％(以C3氯化磷盐计)，全反式占比为98.5％。
实施例3：
在N2保护下，向1000ml三口圆底烧瓶中依次加入79.6g C3氯化磷盐，640.0g溶剂乙醇，55.7g固体碱II和4.0g溴化铜，在10℃下开启搅拌，通过蠕动泵向反应体系中滴加加入42.9g 30％氯乙醛水溶液，滴加1.0h后保温反应1.0h。待反应结束后，体系经庚烷萃取操作除去TPPO后，庚烷相经HPLC测试原料转化率99.2％，反应选择性95.8％，4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯收率为95.0％(以C3氯化磷盐计)，全反式占比为99.1％。
实施例4：
在N2保护下，向1000ml三口圆底烧瓶中依次加入79.6g C3氯化磷盐，600.0g甲醇和二氯甲烷混合溶剂(m二氯甲烷：m甲醇＝1:3)，55.7g固体碱II和4.5g溴化铜，在10℃下开启搅拌，通过蠕动泵向反应体系中滴加加入42.9g 30％氯乙醛水溶液，滴加1.5h后保温反应2.0h。待反应结束后，体系经庚烷萃取操作除去TPPO后，庚烷相经HPLC测试原料转化率99.5％，反应选择性96.6％，4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯收率为96.1％(以C3氯化磷盐计)，全反式占比为98.9％。
实施例5：
在N2保护下，向1000ml三口圆底烧瓶中依次加入59.7g C3氯化磷盐，300g二氯甲烷-甲醇混合溶剂(m二氯甲烷：m甲醇＝1:1)，47.8g固体碱III和2.4g氯化铜，在20℃下开启搅拌，通过蠕动泵向反应体系中滴加加入33.6g 40％氯乙醛水溶液，滴加1.0h后保温反应2.0h。待反应结束后，体系经庚烷萃取操作除去TPPO后，庚烷相经HPLC测试原料转化率99.7％，反应选择性96.4％，4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯收率为96.1％(以C3氯化磷盐计)，全反式占比为98.7％。
固体碱催化剂III的5次套用结果：
| 套用次数 | 原料转化率/％ | 产物选择性/％ | 反应收率/％ |
| 1 | 99.5 | 96.8 | 96.3 |
| 2 | 99.3 | 96.3 | 95.6 |
| 3 | 99.7 | 96.4 | 96.1 |
| 4 | 99.3 | 95.8 | 95.1 |
| 5 | 99.2 | 95.9 | 95.1 |
对比例1：(不加入铜系添加剂)
在N2保护下，向1000ml三口圆底烧瓶中依次加入59.7g C3氯化磷盐，300g二氯甲烷-甲醇混合(m二氯甲烷：m甲醇＝1:1)和47.8g固体碱III，在20℃下开启搅拌，通过蠕动泵向反应体系中滴加加入33.6g 40％氯乙醛水溶液，滴加1.0h后保温反应2.0h。待反应结束后，体系经庚烷萃取操作除去TPPO后，庚烷相经HPLC测试原料转化率95.2％，反应选择性90.6％，4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯收率为86.3％(以C3氯化磷盐计)，全反式占比为90.2％。
Claims (9)
1.一种4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以C3氯化磷盐和氯乙醛为原料，固体碱为催化剂，铜盐化合物为添加剂进行偶联反应，反应结束后经提纯得到4-氯-2-甲基-丁烯酸乙酯，
其中，所述的C3氯化磷盐的结构式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙腈或DMF中的一种或多种；
优选的，溶剂用量为C3氯化磷盐质量的5-50倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C3氯化磷盐和氯乙醛的投料摩尔比为1:0.8-2.0，优选投料摩尔比为1:0.95-1.2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述固体碱催化剂以Al2O3为载体，K2O/MgO为活性组分。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述固体碱催化剂与C3氯化磷盐的质量比为0.5-1:1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述固体碱的制备方法为：
a)在氢氧化铝的水溶液中，滴加氨水至产生大量沉淀，将沉淀抽滤、干燥、研磨后得水合三氧化二铝粉末；
b)所得粉末在硝酸镁和硝酸钾混合溶液中浸渍，固体水浴蒸干后烘干研磨，经焙烧后得所需催化剂。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中氢氧化铝与氨水的质量比为1:0.1-1，优选1:0.2-0.5；
优选的，研磨为球研磨机研磨，所得水合三氧化二铝粉末粒径为10-500um，优选50-100um；
优选的，步骤2)中，烘干温度为100-150℃，烘干时间为5-20h；
优选的，氢氧化铝与硝酸镁的质量比为1:0.1-1.0，优选1:0.2-0.6；
优选的，氢氧化铝与硝酸钾的质量比为1:0.1-0.5，优选1:0.1-0.3。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述铜盐化合物为铜或亚铜的无机盐，选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜或硝酸铜中的一种或多种；
优选的，所述铜盐化合物与C3氯化磷盐的质量比为0.01-0.1:1。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5-3h；反应温度为-10-50℃；反应结束后可采用溶剂萃取分离的方式进行提纯，然后脱除溶剂，得到产物。
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