BRPI0608561A2 - trans-carotenóides, sìntese, formulação e usos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

TRANS-CAROTENóIDES, SìNTESE, FORMULAçãO E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos trans-carotenóides e a sais dos mesmos assim como a composições dos mesmos, processos para a fabricação dos mesmos e usos dos mesmos. Estes compostos são úteis para melhorar a difusividade de oxigênio entre as células vermelhas do sangue e os tecidos do corpo em mamíferos inclusive em seres humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRANS-CARO-TENÓIDES, SÍNTESE, FORMULAÇÃO E USOS DOS MESMOS".
Este pedido de patente reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório N- 60/655,422, depositado em 24 de fevereiro de 2005, cujo inteiro conteúdo está incorporado como referência neste pedido de patente.
Esta invenção foi realizada com o apoio do Governo sob o Contrato N2 N00014-04-C0146 fornecido pelo Office of Naval Research. O Governo tem certos direitos em relação à invenção.
stão incluídos nesta invenção processos de síntese química para a obtenção de trans carotenóides, trans carotenóides bipolares (BTC) inclusive sais de trans carotenóides bipolares (BTCS) tais como o trans crocetinato de sódio (TSC), os próprios compostos, métodos de formulação dos mesmos, administração dos mesmos e métodos de utilização dos mesmos. Antecedentes da Invenção
Os carotenóides são uma classe de hidrocarbonetos que consiste em unidades isoprenóides associadas de uma maneira tal que seu arranjo esteja invertido no centro da molécula. A cadeia principal (esqueleto) da molécula consiste em ligações de carbono-carbono conjugadas duplas e simples e pode também ter grupos pendentes. Embora se tenha antigamente pensado que o esqueleto de um carotenóide contivesse 40 átomos de carbono, já foi há muito tempo reconhecido que os carotenóides também podem ter esqueletos de carbono que contenham menos de 40 átomos de carbono. As 4 ligações simples que circundam uma dupla ligação de carbono-carbono estão todas no mesmo plano. Se os grupos pendentes estiverem no mesmo lado da dupla ligação de carbono-carbono, os grupos são designados como eis; se eles estiverem nos lados opostos da ligação de carbono-carbono, eles são designados como trans. Por causa do grande número de duplas ligações, há extensivas possibilidades de isomeria geométrica (cis/trans) de carotenóides e a isomerização ocorre facilmente em solução.
Uma série de livros que constitui uma excelente referência para muitas propriedades, etc. de carotenóides ("Carotenoids", editado por G. Britton, S. Liaaen-Jensen e H. Pfander, Birkhauser Verlag, Basel, 1995 aqui incorporadocomo referência em sua totalidade).
Muitos carotenóides são não-polares e, assim, são insolúveis em água. Estes compostos são extremamente hidrófobos o que torna difícil a sua formulação para usos biológicos porque, para solubilizá-los, deve-se usar um solvente orgânico em vez de um solvente aquoso. Outros carotenóides são monopolares e têm características de tensoativos (uma parte hidrófoba e um grupo polar hidrofílico). Como tal, estes compostos são atraídos para a superfície de uma solução aquosa em vez de se dissolverem no volume do líquido. Existem alguns compostos carotenóides bipolares naturais e estes compostos contêm uma parte hidrófobo central assim como dois grupos polares, um em cada extremidade da molécula. Foi relatado ("Carotenoids", Vol. 1A, p. 283) que os sulfatos de carotenóide têm "significativa solubilidade em água de até 0,4 mg/ml". Outros carotenóides que podiam ser considerados como bipolares também não são muito solúveis em água. Estes incluem dialdeídos e dicetonas. Também foi recuperado um sal de dipiridina de crocetina, porém a sua solubilidade em água é menor do que 1 mg/ml à temperatura ambiente. Outros exemplos de carotenóides bipolares são crocetina e crocina (ambas encontradas na especiaria açafrão). No entanto, a crocetina é somente fracamente solúvel em água. De fato, de todos os carotenóides bipolares naturais, somente a crocina apresenta solubilidade significativa em água.
As Patentes U.S. NP 4.176.179; 4.070.460; 4.046.880; 4.038.144; 4.009.270; 3.975.519; 3.965.261; 3.853.933 e 3.788.468 (cada uma das quais é aqui incorporada como referência em sua totalidade) referem-se a vários usos da crocetina.
A Patente U.S. N2 6.060.511, refere-se ao trans crocetinato de sódio (TSC) e aos usos do mesmo. O TSC é obtido por reação de açafrão que ocorre naturalmente com hidróxido de sódio seguido por extrações. A patente 511 abrange um método de extração para obtenção de um sal trans carotenóide bipolar (Trans Crocetinato de sódio), uma composição purificadaobtida por extração e vários usos da composição tais como melhoria da difu-sividade de oxigênio e tratamento de choque hemorrágico.
O pedido de patente PCT US 03/05521 refere-se ao processo desíntese química para obtenção de sais trans carotenóides bipolares e aos processos de utilização dos mesmos.
A figura a seguir apresenta as últimas poucas etapas de um processo de síntese química para TSC descrito no Pedido de Patente PCT US 03/05521.
<formula>formula see original document page 4</formula>
O procedimento completo de síntese para TSC, como descrito no pedido de patente PCT, chegava até intermediários fundamentais, "Composto A" e "Composto B" pelos processos sintéticos em multietapa apresentados nas duas figuras a seguir:
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
Uma forma comum de terapia para tumores malignos ou câncer, é a irradiação. A radiação administrada está na forma de ondas eletromagnéticas ou de partículas carregadas ou neutras. As ondas eletromagnéticas são representadas por raios x ou raios gama. As partículas carregadas assumem a forma de elétrons, prótons ou de íons pesados, enquanto que os neutros são um exemplo de partículas neutras. Durante um período de tempo de terapia, a radiação pode ser administrada por feixe externo, um implante intersticial ou uma combinação de ambos. Com a irradiação, o rad e o Gray são as unidades habituais de medida. Uma dose de um rad para qualquer tipo de radiação resulta na absorção de 100 ergs de energia por grama de tecido alvo e um Gray é igual a 100 rads. Portanto um centiGray (cGy) é equivalente a um rad. Para a maioria dos tumores menores da cabeça e do pescoço, um período de radioterapia que consiste em 6000 a 6500 cGy durante 6 a 6,5 semanas habitualmente é adequado. Podem ser necessárias doses de 6500 a 7000 cGy durante 6,5 a 7,5 semanas para controlar as massas maiores com até mesmo doses mais altas necessárias para a doença volumosa. Foi demonstrado que uma dose de 5000 cGy durante 5 semanas irá controlar a doença subclínica em 90 a 95% dos pacientes.
Uma célula de tumor viável é aquela em que está presente a capacidade de divisão ilimitada. Uma célula de tumor deve perder a sua capacidade de reprodução para ser considerada morta. O controle do tumor por radioterapia é conseguido pela eliminação de todas as células viáveis dentro de um tumor e uma dada dose de radiação irá resultar na morte deuma certa proporção (não número) de células viáveis com cada administração. Portanto, quanto maior o volume do tumor, maior a dose total de radiação necessária para o controle do tumor. Uma célula de tumor que foi esterilizada ou eliminada com radioterapia pode não ter sido necessariamente alterada morfologicamente e tipicamente manifesta a morte da célula por ocasião da mitose (divisão da célula). É importante observar que esta morte pode não ocorrer com a primeira divisão da célula depois da irradiação. Podem ocorrer diversos ciclos de célula aparentemente bem-sucedidos antes que a morte da célula se torne abertamente manifesta, porém a célula é ainda considerada não mais viável pelo fato de que o seu ilimitado potencial de reprodução já foi perdido.
A radiossensibilidade de células de tumor é influenciada por muitos fatores. Não há muito tempo, acreditava-se que a histologia e a localização do tumor representassem os papéis principais no controle potencial dos tumores com radioterapia. Não há dúvida de que certos tumores são mais difíceis de controlar com radioterapia, porém não se acredita mais que a histologia seja tão importante. O número de células de tumor viáveis a proporção de células hipóxicas (com falta de oxigênio) dentro de um tumor são os que mais contribuem para a radiossensibilidade e ambos são uma função do tamanho de um dado tumor.
Tem sido evidente durante muitos anos que o oxigênio representa um papel importante na sensibilidade do tumor à terapia com radiação. É bem aceito que as células de tumor hipóxicas são mais radiorresistentes. Embora o mecanismo para este fenômeno esteja incompletamente entendido, acredita-se que a presença de oxigênio fixe os danos por radiação dentro das células o que é lábil e de outra maneira seria reparado.
A variação máxima na radiossensibilidade ocorre na faixa de 0-20 mm de Hg, um valor que está bem abaixo da tensão do oxigênio venoso. Foi demonstrado que hipoxia significativa em tumores sólidos experimentais e evidência significativa indireta indica condições hipóxicas dentro de tumores humanos da mesma forma. As condições hipóxicas podem se desenvolver porque os tumores freqüentemente superam o seu suprimento de san-gue existente.
A quimioterapia é um outro método usado para tratar o câncer. São administrados fármacos, tais como carmustina (BCNU), temozolamida (TMZ), cisplatina, metotrexato etc. e estes fármacos irão resultar na eventual morte ou não crescimento das células de tumor. Foi observado que a quimioterapia, como a terapia com radiação, é menos bem-sucedida com células hipóxicas que freqüentemente ocorrem em tumores.
A pressão sangüínea alta ou hipertensão, afeta aproximadamente um em quatro americanos. Esta condição potencialmente podendo ser mortal pode existir virtualmente sem sintomas. A pressão sangüínea é caracterizada por dois valores: a pressão sangüínea sistólica e a pressão sangüínea diastólica. A hipertensão é geralmente definida a uma pressão sistólica acima de 140 mm de Hg ou a uma pressão diastólica maior do que 90 mm de Hg; entretanto, estas definições variam e alguns médicos têm a sensação de que a pressão sangüínea devia permanecer a 120/70 durante toda a vida de uma pessoa, seja naturalmente ou com o uso de medicamento anti-hipertensivo.
Em algumas pessoas, o sistema que regula a pressão sangüínea é inapropriado: as arteríolas no corpo todo permanecem constritas, elevando a pressão nos vasos sangüíneos maiores. A alta pressão sangüínea mantida - acima de 140/90 mm Hg, de acordo com a maioria dos peritos - é chamada hipertensão. Aproximadamente 90 por cento de toda a população com alta pressão sangüínea apresentam o que é correntemente denominada hipertensão "essencial" - o que se entende como representando que ela não tem causa que possa ser identificada. Nos restantes 10 por cento dos casos, a pressão sangüínea elevada é devia a doenças dos rins, diabetes ou um outro distúrbio subjacente. Sumário da Invenção
A invenção refere-se a uma variedade de novos compostos trans carotenoides, assim como a muitas composições que contêm um composto trans carotenóide composto inclusive composições que compreendem um trans carotenóide e uma ciclodextrina.A invenção também inclui um processo para sintetizar compostos carotenóides que tenham a fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
Y = H ou um cátion sem ser H
Z = um grupo polar que está associado com Y e
TCRO = esqueleto de trans carotenóide simétrico ou assimétrico, que compreende as etapas de acoplamento de um dialdeído que contém duplas ligações conjugadas de carbono-carbono com um agente de Wittig e opcionalmente saponificação do produto da etapa de acoplamento.
Em outras modalidades, a invenção refere-se a um processo de tratamento de um tumor em um mamífero que compreende a administração ao mamífero i) de um trans carotenóide, e ii) radiação ou quimioterapia, assim como métodos para tratamento da hipertensão, fibrilações ventriculares 15 ou taquicardia, ou alto teor de lipídeos em um mamífero, que compreende a administração ao mamífero que necessite tratamento de uma quantidade de eficaz de um trans carotenóide. Descrição das figuras
A figura 1 mostra resultados do estudo A.
As figuras 2 e 3 mostram os resultados do estudo B.
Descrição Detalhada da Invenção
A invenção refere-se a um método aperfeiçoado de síntese química para a obtenção de trans carotenóides, de trans carotenóides bipolares (BTC), de sais de trans carotenóides bipolares (BTCS) inclusive o trans crocetinato de sódio (TSC), os próprios compostos, métodos de formulação dos mesmos e métodos de utilização dos mesmos. Como usado neste caso, o termo "bipolar" significa que tem dois grupos polares, um em cada extremidade da molécula.
O novo processo de síntese da invenção, aqui descrito, é um aperfeiçoamento do processo de síntese descrito acima, isto é, no Pedido de Patente U.S. 10/647.132, aqui incorporado como referência em sua totalidade. Na invenção em questão, o Composto B substituído pelo Composto D. Asíntese resultante se processa até o Produto Final (por exemplo, trans crocetinato de sódio) por meio de um novo intermediário penúltimo, Composto E (apresentado na figura a seguir).
<formula>formula see original document page 9</formula>
No novo método sintético aperfeiçoado, o Composto A (2,7-dime-5 tilocta-2,4,6-tieno-1,8-dial) é combinado com o Composto D (brometo de 2-(Etoxicarbonil)-2-buten-4-il-trifenil fosfônio), um C5 éster halogeneto de Wittig. Estes dois reagem para formar o crocetinato de dietila ou Composto E (2,6,11,15-Tetrametil-hexadeca-2E,4E,6E,8E, 10E, 12E, 14E-hepteno-1,16-diota-to de dietila). O composto E é então saponificado (pelo uso de hidróxido de sódio/etanol) para formar o produto final desejado, trans crocetinato de sódio.
Compostos da Invenção
A invenção em questão refere-se a trans carotenóides inclusive a diésteres trans carotenóides, diálcoois, dicetonas e diácidos, trans carotenóides bipolares (BTC) e compostos sais de trans carotenóide bipolares (BTCS) e à síntese de tais compostos que têm a estrutura:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
Y (que pode ser o mesmo ou diferente nas duas extremidades) =H ou a um cátion sem ser H, de preferência Na+ ou K+ ou Li+. Y é vantajosamente um íon de metal monovalente. Y também pode ser um cátion orgânico, por exemplo, FUN"1", R3S+, em que R é H ou CnH2n+i em que n é 1 -10, vantajosamente 1 - 6. Por exemplo, R pode ser metila, etila, propila ou butila.
Z (que pode ser o mesmo ou diferente nas duas extremidades) = grupo polar que está associado a H ou ao cátion. Opcionalmente incluindo o carbono terminal no carotenóide (ou no composto relacionado a carotenói-de), este grupo pode ser um grupo carboxila (COO) ou um grupo CO (por exemplo, gruo éster, aldeído ou cetona) ou um grupo hidroxila. Este grupo 10 também pode ser um grupo sulfato (OS03) ou um grupo monofosfato (O-P03"). (OP(OH)02), um grupo difosfato grupo, trifosfato ou combinações dos mesmos. Este grupo também pode ser um grupo éster de COOR em que o R é CnH2n+1.
TCRO = transcarotenóide ou esqueleto relacionado a carotenóide (vantajosamente menos do que 100 carbonos) que é linear, tem grupos pendentes (definidos a seguir) e tipicamente compreende ligações de carbo-no-carbono duplas e simples "conjugadas" ou alternadas (em uma modalidade, o TCRO não está completamente conjugado como em um licopeno). Os grupos pendentes (X) são tipicamente grupos metila porém podem ser outros grupos como discutido a seguir. Em uma modalidade vantajosa, as unidades do esqueleto estão associadas de uma maneira tal que o seu arranjo está invertido no centro da molécula. As 4 ligações simples que circundam uma dupla ligação de carbono-carbono todas se situam no mesmo plano. Se os grupos pendentes estiverem no mesmo lado da dupla ligação de carbono-carbono, os grupos são designados como eis (também conhecidos como "Z"); se eles estiverem no lado oposto da ligação de carbono-carbono, eles são designados como trans (também conhecidos como "E"). Em todo este caso, os isômeros serão citados como eis e trans.
Os compostos da invenção em questão são trans. O isômero eis tipicamente é um detrimento - e resulta na difusividade que não é aumentada. Em uma modalidade, pode ser utilizado um isômero eis em que o esqueleto permanece linear. A colocação dos grupos pendentes pode ser simétricaem relação ao ponto central da molécula ou pode ser assimétrica de modo que o lado esquerdo da molécula não pareça a mesmo que o lado direito da molécula seja em termos do tipo de grupo pendente ou de sua relação espacial em relação ao carbono central.
Os grupos pendentes X (que podem ser os mesmos ou diferentes) são átomos de hidrogênio (H) ou um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado que tenha 10 ou menos carbonos, vantajosamente 4 ou menos, (opcionalmente contendo um halogênio) ou um halogênio. X podia também ser um grupo éster (COO) ou um grupo etóxi/metóxi. Exemplos de X são um grupo metila (CH3), um grupo etila (C2H5), uma estrutura de anel fenila ou de anel aromático simples com ou sem grupos pendentes do anel, um grupo (CrCio) alquila contendo halogênio tal como CH2CI ou um halogênio tal como Cl ou Br ou um metóxi (OCH3) ou etóxi (OCH2CH3). Os grupos pendentes podem ser os mesmos ou diferentes porém os grupos pendentes utilizados devem manter o esqueleto como linear.
Embora existam muitos carotenóides na natureza, os sais de carotenóides não-existem. A Patente U.S. Ns 6.060.511 do mesmo Requerente aqui incorporada como referência em sua totalidade, refere-se ao trans crocetinato de sódio (TSC). O TSC foi obtido por reação de açafrão que ocorre naturalmente com hidróxido de sódio seguida por extrações que selecionaram principalmente o isômero trans.
A presença dos isômeros e eis e trans de um carotenóide ou de um sal de carotenóide pode ser determinada por observação no espectro ultravioleta-visível para a amostra de carotenóide dissolvida em solução aquosa. Dado o espectro, o valor da absorvência do mais alto pico ocorre na faixa do comprimento de onda visível de 380 a 470 nm (o número dependendo do solvente usado e do comprimento da cadeia do BTC ou do BTCS. A adição de grupos pendentes ou de deferentes comprimentos de cadeia irá variar este pico de absorvência porém um versado na técnica irá reconhecer a existência de um pico de absorvência na faixa visível correspondente à estrutura da cadeira principal conjugada destas moléculas) é dividido pela absorvência do pico que ocorre na faixa de comprimento de onda do UV de220 a 300 nm pode ser usado para determinar o nível de pureza do isômero trans. Quando o diéter de trans carotenóide (TCD) ou o BTCS for dissolvido em água, o pico da faixa de comprimento de onda visível mais alto estará entre 380 nm e 470 nm (dependendo da estrutura química exata, comprimento da cadeia principal e grupos pendentes) e o pico da faixa comprimento de onda LIV estará entre 220 a 300 nm de acordo com M. Craw e C. Lambert, Photochemistry and Photobiology, Vol. 38 (2), 241-243 (1983) aqui incorporado como referência em sua totalidade, o resultado do cálculo (naquele caso em que foi analisada a crocetina) foi 3,1, que aumentou para 6,6 depois da purificação.
Realizando-se aanálise de Craw e Lambert, usando-se uma cu-beta projetada para faixas de comprimento de onda no UV e visível, no trans sal de sódio de crocetina da Patente U.S. N- 6.060.511 do mesmo Requerente (TSC obtido por reação de açafrão que ocorre naturalmente com hidróxido de sódio seguida por extrações que selecionaram principalmente para o isômero trans), o valor obtido está na média de aproximadamente 6.8. Realizando-se aquele teste no TSC sintético da invenção em questão, aquela razão é maior do que 7,0 (por exemplo, 7,0 até 8,5), vantajosamente maior do que 7,5 (por exemplo, 7.5 - 8,5), mais vantajosamente ainda maior do 8. O material sintetizado é um isômero "mais puro" ou um trans isômero altamente purificado.
Compostos assimétricos
Alguns exemplos de compostos assimétricos incluem porém não estão limitados aos seguintes:
1) Do Exemplo 6 - Síntese do Composto P
<formula>formula see original document page 12</formula>Produto Final - Composto P
<formula>formula see original document page 13</formula>
2) Do Exemplo 8 — Síntese do Composto U
<formula>formula see original document page 13</formula>
3) Do Exemplo 9 — Síntese do Composto W
<formula>formula see original document page 13</formula>Os versados na técnica irão reconhecer que pode ser conseguida assimetria por colocação espacial de grupos pendentes ao longo do comprimento da cadeia de TCRO, ou pela variação do tipo de grupo pendente em cada lado da molécula ou de ambos. Além disso, como no caso de moléculas de trans carotenóide simétricas, as moléculas de trans carotenói-de assimétricas podem ter cátions variáveis, grupos terminais polares e comprimentos de cadeia.
Compostos Intermediários
Na obtenção de compostos carotenóides e de sais dos mesmos, certos compostos intermediários são sintetizados antes da obtenção do produto final.
Por exemplo, na síntese para TSC, os intermediários fundamentais depois do acoplamento dos Compostos A e D no processo da invenção em questão são apresentados a seguir. O primeiro é o crocetinato de dietila. O crocetinato de dimetila também pode ser usado em lugar do crocetinato de dietila, tal como as formas dipropila etc. do composto. As estruturas de alguns destes intermediários (para um número das moléculas de BTCS apresentadas nos exemplos a seguir) são apresentadas a seguir:
Composto E
<formula>formula see original document page 14</formula>Composto I
<formula>formula see original document page 15</formula>Composto V
<formula>formula see original document page 16</formula>
Síntese dos Compostos da Invenção
Uma modalidade da invenção em questão refere-se a aperfeiçoamentos feitos para as últimas poucas etapas do processo descrito no Pedido de Patente PCT US 03/05521 do mesmo Requerente e no Pedido de Patente U.S. Ser. Ns 10/647.132. Na nova invenção, um C10 dial (apresentado anteriormente como Composto A) ou um C20 dial para a síntese de carote-nóides de cadeia longa, é reagido com um sal de Wittig (C2, C3, C5, C10, C15 ou outro) através de uma reação de acoplamento em etapa única ou dupla para formar um intermediário único ou dois intermediários (um proveniente de cada etapa de acoplamento). O intermediário final é então saponi-ficado para formar o BTCS de comprimento de cadeia desejado, simetria e tipo de sal.
Especificamente, na síntese de TSC (descrito em detalhe nos Exemplos 1 e 2 aqui), a invenção refere-se à reação de acoplamento que envolve o Compostos A e o Composto D (em vez do Composto B) resultando na produção de um penúltimo intermediário, o Composto E. O Composto E é então convertido a TSC por uma reação de saponificação com hidróxido de sódio. Na invenção, o produto TSC que é formado a um maior rendimento e pureza (de composição e isomérica) do que descrito no pedido de patente técnica anterior do mesmo Requerente.
Aperfeiçoamentos para a Síntese de Carotenóides tal como o Trans Croceti-nato de sódio (TSC) Resultando em Maiores Rendimento e Pureza: 1) Solvente oxido de butileno para o sistema da reação
Na invenção em questão, a reação de acoplamento dos Compostos A e D ocorreu em um sistema de solvente de oxido de butileno. Foi usado oxido de butileno/tolueno como o veículo para a reação para o acoplamento. O rendimento para esta etapa estava rotineiramente entre 55 -60%. Por comparação, uma síntese descrita no Pedido de Patente PCT US 03/05521 usou o benzeno como o veículo para a reação de acoplamento análoga (entre os Compostos A e B) com um rendimento nesta etapa de 33%.
Foi usado oxido de butileno como o solvente nesta reação de acoplamento porque ele é um sistema de solvente de pH-neutro para a reação de Wittig. Um sistema de pH-neutro é vantajoso porque 1) não há geração de sal em um ambiente de pH-neutro, 2) a produção de espécies de álcool é inibida ou eliminada e 3) a precipitação do composto final é inibida. Adicionalmente, o uso de oxido de butileno e de materiais de partida de pureza muito alta (Compostos A e D) elimina a necessidade de uma segunda etapa da reação que usa NaOH para a conversão de Neto de fósforo (descrita no Pedido de Patente PCT). A etapa de acoplamento nesta invenção, foi assim reduzida a uma reação única melhorando o rendimento global do produto.
Outros solventes úteis nesta etapa incluem cloreto de metile-no/hidróxido de sódio e etilato de sódio ou metilato de sódio.
2) Etanol na etapa de saponificação
Na segunda etapa do novo método de síntese, a saponificação do diéster (Composto E) a TSC é conduzida usando-se etanol como um solvente. O uso de um veículo etanol/hidróxido de sódio para a mistura da reação resultou em um rendimento nesta etapa (não-corrigido) de 92,0% e em um rendimento corrigido de 80%. Os rendimentos relatados neste caso são depois do isolamento. Foi observada conversão completa dos reagentes.
O dietil éster (Composto E) é fracamente solúvel em água e em um solvente tal como o TBF usado em um método de síntese do Pedido de Patente PCT US 03/05521. Portanto, o uso de etanol na invenção em questão, que é um solvente mais favorável para o dietil éster, reduziu significativamente os tempos de reação e levou definitivamente a maiores rendimentos. Uma outra alternativa adequada nesta etapa é o isopropanol ou o metanol.
Os resultados das mudanças feitas para o processos sintético estão resumidos na tabela a seguir que apresenta a pureza e as diferenças de rendimento entre o método da invenção em questão e um método do Pedido de Patente PCT US 03/05521 e a U.S. Ser. Ng 10/647.132. É importante observar que o processo em questão é por meio do crocetinato de dietila (Composto E) na penúltima etapa enquanto que o processo do Pedido de Patente PCT US 03/05521 é por meio do crocetinato de dimetila (Composto C) na mesma etapa.
Comparação das Características do Trans Crocetinato de Sódio Sintetizado por Dois Métodos
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
Distribuição Melhorada do Tamanho da Partícula Lavagem com etanol
Em experimentos em que foi usada uma etapa de lavagem com etanol, o teor final de água do produto era menor (isto é, 0,5% em peso) vs. o uso de uma etapa de lavagem com água em que o teor de água no produto final era de 1,8% em peso. O uso de uma lavagem com etanol reduziu a variabilidade do tamanho da partícula dentro do lote, tornando a distribuição mais homogênea. A distribuição para TSC produzida pelo método do Pedido de Patente PCT US 03/05521 era bimodal ao passo que esta invenção demonstra, ao contrário, uma distribuição simples normal. Este aperfeiçoado é particularmente importante porque o tamanho da partícula pode influenciar a solubilidade e a distribuição mais homogênea permite solubilidades mais uniformes.A invenção assim, inclui um método de sintetizar um composto trans carotenóide que tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que:
Y (que pode ser o mesmo ou diferente nas duas extremidades) = H ou um cátion, de preferência Na+ ou K+ ou Li+. Y é vantajosamente um íon de metal monovalente. Y pode também ser um cátion orgânico, por exemplo, R4N+, R3S+, em que R é H, ou C2H2n+i em que n é 1 - 10, vantajosamente 16. Por exemplo, R pode ser metila, etila, propila ou butila.
Z (que pode ser o mesmo ou diferente nas duas extremidades) = grupo polar que está associado com o H ou com o cátion. Opcionalmente incluindo o carbono terminal no carotenóide (ou no composto relacionado ao carotenóide), este grupo pode ser um grupo carboxila (COO") grupo ou um grupo CO (por exemplo, grupo éster, aldeído ou cetona) ou um grupo hidroxila. Este grupo também pode ser um grupo sulfato (OS03) ou um grupo monofosfato (OPO3"), (OP(OH)02"), um grupo difosfato, trifosfato ou combinações dos mesmos. Este grupo também pode ser um grupo éster de COOR em que o R é C2H2n+i.
TCRO = esqueleto relacionado a trans carotenóide ou a carotenóide (vantajosamente menor do que 100 carbonos) que é linear, tem grupos pendentes (definidos a seguir) e tipicamente compreende duplas e simples ligações "conjugadas" ou alternadas de carbono-carbono (em uma modalidade, o TCRO não está totalmente conjugado em um licopeno). Os grupos pendentes são tipicamente grupos metila porém podem ser outros grupos como discutido a seguir. Em uma modalidade vantajosa, as unidades do esqueleto estão associadas de uma maneira tal que o seu arranjo é revertido no centro da molécula. As 4 ligações simples que circundam uma ligação dupla de carbono-carbono todas ficam no mesmo plano. Se os grupos pendentes estiverem no mesmo lado da dupla ligação de carbono-carbono, os grupos são designados como eis; se eles estiverem no lado oposto da ligação de carbono-carbono, eles são designados como trans. Os compostos da invenção em questão são trans. O isômero eis tipicamente é um detrimentoe resulta no fato de que a difusividade não está sendo aumentada. Em uma modalidade, pode ser utilizado um isômero eis em que o esqueleto permanece linear. A colocação dos grupos pendentes pode ser simétrica em relação ao ponto central da molécula ou pode ser assimétrica de modo que o lado esquerdo da molécula não pareça o mesmo que o lado direito da molécula seja em termos do tipo de grupo pendente ou de sua relação espacial em relação ao carbono central.
O processo compreende o acoplamento de um dialdeído simétrico que contém duplas ligações conjugadas de carbono-carbono com um agente de Wittig tal como um trifenilfosforano por exemplo, por exemplo, [3- carbometóxi-2-buten-1-ilideno] trifenilfosforano ou um brometo de trifenil fosfônio, por exemplo, um C5 halogeneto éster de Wittig tal como as D (2-(Etoxicarbonil)-2-buten-4-iltrifenil-brometo de fosfônio) ou um C2, C3 ou C5 fosfonoéster tal como fosfono acetato de trifenila. O agente de Wittig também pode ser um cloreto de trifenil fosfônio ou uma mistura dos compostos brometo e cloreto. É necessária uma reação de acoplamento em etapa simples ou dupla dependendo do comprimento da cadeia de TCRO desejada. Os maiores comprimentos de cadeia requerem mais do que uma reação de acoplamento com o mesmo ou diferente agente de Wittig em cada etapa, como demonstrado nos exemplos neste caso.
Vantajosamente, a reação de acoplamento é realizada em um sistema de solvente com pH neutro tal como um sistema de solvente de oxido de butileno opcionalmente incluindo tolueno ou cloreto de metileno/hidróxido de sódio e etilato de sódio ou metilato de sódio.
Depois da etapa de acoplamento segue-se a etapa de isolamento do produto desejado da reação de acoplamento.
Depois da etapa de acoplamento é realizada uma segunda etapa de acoplamento e o produto bruto é isolado como descrito acima ou o produto isolado proveniente da etapa acima é saponificado para formar um composto BTCS. Se for envolvida uma segunda reação de acoplamento , o produto proveniente desta segunda etapa é isolado e então saponificado. O produto pode ser saponificado usando-se uma solução de NaOH, LiOH,KOH e metanol, etanol ou isopropanol como o solvente.
Depois da etapa de saponificação, o produto desejado pode ser lavado com etanol ou água. Em alguns casos, o metanol ou o isopropanol é um solvente adequado para lavagem.
Formulação e Administração dos Compostos e das Composições de Grau Farmacêutico da Invenção
Na formulação de trans carotenóides que incluem BTCSs tal como trans crocetinato de sódio (TSC) com outros ingredientes (excipien-tes), é vantajoso melhorar a solubilidade (aumento da concentração do agente ativo (por exemplo, TSC) em solução), estabilidade, biodisponibilidade e equilíbrio isotônico do BTC, reduzir o pH de uma solução aquosa e/ou aumento da osmolalidade de uma solução aquosa. O excipiente devia agir como um aditivo para prevenir a auto-agregação de unidades monoméricas de BTC em solução ou para evitar a precipitação pré-madura de BTC. A adição do excipiente devia ajudar pelo menos em um destes aspectos. Podem ser formuladas moléculas de trans carotenóide (BTC) bipolar em uma variedade de maneiras. Uma formulação básica é uma mistura do BTC em água estéril, administrada por injeção intravenosa. Esta formulação pode ser modificada pela inclusão de vários excipientes farmacêuticos, inclusive as ciclodextrinas.
Estas formulações também podem ser administradas por injeção intravenosa.
Qualquer uma das várias formulações líquidas descritas acima pode ser seca por congelamento (liofilizada) para formar um pó seco com melhores características de solubilidade e de estabilidade. Tais formas pulverizadas são então reconstituídas para administração. Um método é reconstituir o pó em um líquido tal como soro fisiológico ou água estéril para injeção de e então administrá-lo por injeção intravenosa. Este método pode incluir o uso de uma seringa com multi-compartimento que contém o pó em um compartimento e o líquido no outro compartimento. Similarmente, o produto pode ser engarrafado em um pequeno frasco que contém uma barreira que separe o pó do líquido. Antes da administração, a barreira é rompida eos componentes misturados antes da injeção intravenosa.
Além da injeção intravenosa, as vias de administração para as moléculas de trans carotenóide especialmente formuladas incluem injeção intramuscular, aplicada por inalação, administração oral e administração transdermal.
Ciclodextrinas
Para administrar alguns produtos farmacêuticos, é necessário adicionar um outro composto que irá ajudar a aumentar a absorção/a solubi-lidade/a concentração do ingrediente farmacêutico ativo (API). Tais compostos são chamados excipientes e as ciclodextrinas são exemplos de excipien-tes. As ciclodextrinas são cadeias cíclicas de carboidrato derivadas de amido. Elas diferem uma da outra pelo número de unidades de glicopiranose em sua estrutura. As ciclodextrinas originais contêm seios, sete e oito unidades de glicopiranose e são denominadas alfa, beta e gama ciclodextrinas respectivamente. As ciclodextrinas foram descobertas primeiro em 1891 e têm sido usadas como parte de preparações farmacêuticas durante vários anos.
As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos (alfa -1,4)-ligados de alfa-D-glico-piranose que contêm uma cavidade central relativamente hi-drófoba e uma superfície externa hidrofílica. Na indústria farmacêutica, as ciclodextrinas têm sido principalmente usadas como agentes de formação de complexo para aumentar a solubilidade aquosa de fármacos fracamente solúveis em água e para aumentar a biodisponibilidade e a estabilidade das mesmas. Além disso, as ciclodextrinas são usadas para reduzir ou para evitar a irritação gastrintestinal ou ocular, para reduzir ou eliminar odores ou sabores desagradáveis, evitar interação de fármaco-fármaco ou fármaco-aditivo ou até mesmo para converter óleos e fármacos líquidos em pós mi-crocristalinos ou amorfos.
Embora os compostos BTC sejam solúveis em água, o uso das ciclodextrinas pode aumentar aquela solubilidade até mais de modo que possa ser administrado um menor volume de solução de fármaco para uma dada dosagem.
Há algumas ciclodextrinas que podem ser usadas com os com-postos da invenção. Ver, por exemplo, a Patente U.S. N2 4.727.064, aqui incorporada como referência em sua totalidade. As ciclodextrinas vantajosas são a v-ciclodextrina, a 2-hidroxilpropil-Y-ciclodextrina e a 2- hidroxilpropil-(3-ciclodextrina ou outras ciclodextrinas que melhoram a solubilidade do BTC.
O uso de gama-ciclodextrina com TSC aumenta a solubilidade de TSC em água 3 - 7 vezes. Embora isto não seja um fator tão grande como observado em alguns outros casos para o aumento da solubilidade de um agente ativo com uma ciclodextrina, é importante para permitir a administração parenteral de TSC em dosagens de menor volume para seres humanos (ou animais). As dosagens de TSC e de gama-ciclodextrina resultaram em soluções aquosas que contêm tanto quanto 44 miligramas de TSC por ml de solução; As soluções não precisam ser de igual molaridade. A incorporação da gama ciclodextrina também permite que o TSC seja absorvido na corrente sangüínea quando injetado intramuscularmente. A absorção é rápida e os níveis eficazes de TSC no sangue são alcançados rapidamente (como apresentados em ratos).
A formulação da ciclodextrina pode ser usada com outros trans carotenóides e sais de carotenóide. A invenção em questão também inclui novas composições de carotenóides que não são sais (por exemplo, formas ácidas tais como crocetina, crocina ou os compostos intermediários apresentados acima) e uma ciclodextrina. Em outras palavras, os trans carotenóides que não são sais podem ser formulados com uma ciclodextrina. Pode ser adicionado manitol para osmolalidade ou a mistura de ciclodextrina com BTC pode ser adicionada a soro fisiológico isotônico (ver a seguir).
A quantidade do ciclodextran usada é aquela quantidade que irá conter o trans carotenóide porém não tanto que vá liberar o trans carotenóide.
Ciclodextrina-Manitol
Um trans carotenóide tal como TSC pode ser formulado com uma ciclodextrina como observado acima e com um açúcar não metabolizado tal como manitol (por exemplo, d-manitol para ajustar a pressão osmótica para que seja a mesma que aquela do sangue). As soluções que contêm acima de 20 mg de TSC/ml de solução podem ser obtidas desta maneira.Esta solução pode ser adicionada a soro fisiológico isotônico ou a outras soluções isotônicas para diluir os mesmos e ainda manter a osmolalidade apropriada. Ver o Exemplo 12.
• Manitol/ácido acético
Um BTCS tal como TSC pode ser formulado com manitol tal como d-manitol e um ácido fraco tal como ácido acético ou ácido cítrico para ajustar o pH. O pH da solução devia estar em torno de 8 até 8,5. Ele devia estar próximo para ser uma solução isotônica e, como tal, esta pode ser injetada diretamente na corrente sangüínea.
Ver o Exemplo 13.
* Áaua + soro fisiológico
Um BTCS tal como TSC pode ser dissolvido em água (vantajosamente água injetável). Esta solução pode então ser diluída com água, soro fisiológico normal, lactato de Ringer ou tampão de fosfato e a mistura resultante infundida ou injetada.
Soluções Tamponadoras
Um tampão tal como glicina ou bicarbonato pode ser adicionada à formulação a um nível de aproximadamente 50 mM para estabilidade do BCT tal como TSC.
TSC e Gama-Ciclodextrina
A razão de TSC para ciclodextrina é à base de TSC: dados de solubilidade de ciclodextrina. Por exemplo, 20 mg/ml de TSC, 8% de gama ciclodextrina, glicina 50 mM, 2,33% de manitol com pH 8,2 +/- 0,5 ou 10 mg/ml de TSC e 4% de ciclodextrina ou 5 mg/ml e 2% de ciclodextrina. As razões destes ingredientes podem ser alteradas um pouco, como é óbvio para um perito na técnica.
O manitol pode ser usado para ajustar a osmolalidade e a sua concentração varia dependendo da concentração de outros ingredientes. A glicina é mantida constante. O TSC é mais estável a pHs mais altos. É necessário um pH em torno de 8,2 +/- 0,5 para estabilidade e compatibilidade fisiológica. O uso de glicina é compatível com liofilização. Alternativamente, o TSC e a ciclodextrina são formulados usando-se um tampão de bicarbonato 50 mM em lugar da glicina.Remoção da Endotoxina de Gama-Ciclodextrina
A ciclodextrina de grau farmacêutico comercialmente disponível tem níveis de endotoxina que são incompatíveis com injeção intravenosa. Os níveis de endotoxina devem ser reduzidos para se utilizar a ciclodextrina em uma formulação de BTC que se pretende seja usada para injeção intravenosa.
Liofilização
Podem ser usados liofilização assim como outros processos de cristalização para secar o fármaco BTC.
Os Compostos da Invenção também podem ser formulados de acordo com a seção sobre formulações apresentada na Patente U.S. Ser. N2 10/647,132.
Administração Pulmonar
Foi demonstrado que o TSC é absorvido na corrente sangüínea depois da administração pulmonar. A incorporação da y-ciclodextrina melhora a absorção de TSC na circulação do sistema - com o efeito global de aumentar a eliminação no plasma. Além disso, um aumento no volume da injeção resulta em maior absorção de TSC e durante um maior período de tempo. Desse modo, uma injeção de maior volume da mesma dose resulta em uma maior biodisponibilidade. Foi descoberto que choque hemorrágico em ratos pode ser tratado com sucesso por administração de TSC pela via pulmonar.
As ciclodextrinas não são necessárias para absorção pulmonar. Estudos sobre pulmão que consistem em TSC em pH'd di-Água apresentaram absorção bem-sucedida na corrente sangüínea.
Administração Intramuscular
O TSC não é absorvido por uma via intramuscular quando simplesmente dissolvido em água deionizada; entretanto, a adição de uma ciclodextrina (como no produto fármaco formulado) resulta na absorção na corrente sangüínea. A administração de v-ciclodextrina com TSC resultou em uma absorção bem-sucedida na circulação sistêmica. Foi descoberto que o choque hemorrágico em ratos pode ser tratado com sucesso pela administração de TSC por injeção intramuscular. A formulação de TSC compropileno glicol, polímeros de polietileno glicol (PEG) e outros agentes também ajuda na absorção na corrente sangüínea quando o TSC é administrado por injeções intramusculares. Estes agentes também podem ser usados com outros BCTs para administração intramuscular.
Administração Transdermal
Foi demonstrado que TSC, em ratos, é absorvido na corrente sangüínea depois da administração transdermal quando formulado com ci-clodextrinas. A formulação de TSC com propileno glicol, polímeros de polietileno glicol (PEG), DMSO e outros agentes também ajudam na absorção na corrente sangüínea quando TSC é administrado transdermalmente. Estes agentes também podem ser usados com outros BCTs para administração transdermal. Administração Oral
Foi demonstrado que o TSC é absorvido na corrente sangüínea depois da administração oral. Foi descoberto que a incorporação de uma ciclo-dextrina tal como a v-ciclodextrina com um BCT tal como TSC melhora a absorção de TSC na circulação sistêmica. A formulação de um BCT com propileno glicol, polímeros de polietileno glicol (PEG) e outros agentes também melhoram a absorção oral para a corrente sangüínea.
Usos dos Compostos e das Composições da Invenção
Os compostos e as composições da invenção em questão podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios em mamíferos inclusive em seres humanos. Os compostos da invenção acima inclusive os compostos intermediários, podem ser usados nos usos a seguir, assim como nos usos apresentados no Pedido de Patente U.S. Ser. N2 10/647.132.
Trans Carotenóides e Irradiação de Tumores Malignos
Para vencer a hipoxia das células de tumor que dá origem à radiorresistência, a terapia com oxigênio é útil. De fato, foi definida uma quantidade, que é conhecida como a razão de melhoria de oxigênio (OER). O seu valor indica que a dose de radiação que resulta em um dado nível de sobrevivência da célula é maior por um fator constante sob condições hipóxicas do que quando as células são bem oxigenadas. Para a maioria das célulasde mamíferos, a OER é de 2,5 a 3. Em outras palavras, 2,5 a 3 vezes a dose de radiação necessária para matar as células bem oxigenadas são necessárias para eliminar as células hipóxicas. Desse modo, o aumento do transporte de oxigênio para os tumores permite menores dosagens de radiação para "eliminar" as células malignas. Isto é importante em muitos tipos de tumores.
Foi demonstrado que o uso de composto trans carotenóide bipo-lar tal como o trans crocetinato de sódio aumenta a quantidade de oxigênio que atinge os tecidos hipóxicos; assim, ele é um radiossenbilizador muito útil. Ele permite que sejam usadas dosagens reduzidas de radiação ou ele aumenta a eficiência da irradiação e permite regressão e curas do tumor. Ele é útil para qualquer tipo de câncer para o qual a radiação é normalmente usada. A terapia com radiação é fornecida a aproximadamente 60% dos pacientes com câncer e é tipicamente usada uma dosagem de radiação de a-proximadamente 6000-6500 cGy durante várias semanas. Um BTC ou BTCS tal como TSC pode ser usado em associação com a radiação para se obter uma mais alta taxa de cura. Em uma modalidade, o TSC é administrado a 0,02 até 2 mg/kg, vantajosamente 0,05 até 1 mg/kg, antes de cada dosagem da radiação.
Dosagens mais altas seriam usadas para um outro tipo de dosagem (por exemplo, 3 vezes maior pois o TSC não é todo absorvido em outras vias.).
Em uma modalidade, um outro processo tal como o uso de oxigênio hiperbarico, inalação de oxigênio gasoso puro ou a administração de um outro composto tal como misonidizol, é feito além da administração de um composto BTC tal como TSC, para melhorar a eficiência da radiação. Estes métodos adicionais podem também ser feitos com os outros usos discutidos a seguir (por exemplo, quimio).
Os compostos da invenção juntamente com tratamento com radiação podem ser usados para tratamento de muitos tipos de tumores inclusive: carcinomas da célula escamosa, melanomas, linfomas, sarcomas, sar-cóides, osteossarcomas, tumores associados com câncer de pele, câncer de mama, câncer da cabeça e do pescoço, câncer ginecológico, câncer urológi-co e câncer genital masculino, câncer da bexiga, câncer da próstata, câncer dos ossos, cânceres das glândulas endócrinas, cânceres do canal alimentar (por exemplo, câncer do cólon), cânceres das principais glândulas/órgãos digestivos (por exemplo, do estômago, do fígado, do pâncreas), câncer do sistema nervoso central (inclusive cânceres do cérebro tais como gliomas) e câncer do pulmão.
O Trans Crocetinato de sódio (TSC) tem sido empregado com sucesso como um sensibilizador para radiação para um carcinoma humano que foi enxertado em camundongos. Foram conduzidos estudos que concluíram que uma dosagem de TSC na faixa de desde 0,07 mg/kg até 0,18 mg/kg irá melhorar o efeito da irradiação sobre estes tipos de tumor.
Trans Carotenóides e Quimioterapia
Foi demonstrado que os compostos Trans carotenóides tal como o trans crocetinato de sódio aumentam a quantidade de oxigênio que atinge os tecidos hipóxicos; o que pode torná-lo útil em combinação com quimioterapia em câncer. Isto permite um aumento na eficiência da quimioterapia. Isto é útil para qualquer tipo de câncer para o qual a quimioterapia é correntemente usada. A quimioterapia é fornecida para a maioria dos pacientes com câncer, com muitos diferentes tipos de agentes sendo usados. Um BTC ou BTCS tal como TSC pode ser usado em associação com a quimioterapia para se obter regressão do tumor e uma maior taxa de cura. Em uma modalidade, o TSC é administrado a 0,02 até 2 mg/kg, vantajosamente 0,05 até 1 mg/kg, antes, durante ou depois de cada agente quimioterápico ser dosado intravenosamente. Se dosado por uma outra via, a dosagem vai precisar ser aumentada por um fator de 2 a 3 para levar em conta a menor biodisponibili-dade.
Os compostos da invenção juntamente com a quimioterapia podem ser usados para o tratamento de muitos tipos de tumores inclusive carcinomas da célula escamosa, melanomas, linfomas, sarcomas, sarcóides, osteossarcomas, tumores associados com câncer de pele, câncer de mama, câncer da cabeça e do pescoço, câncer ginecológico, câncer urológico e câncer genital masculino, câncer da bexiga, câncer da próstata, câncer dosossos, cânceres das glândulas endócrinas, cânceres do canal alimentar (por exemplo, câncer do cólon), cânceres das principais glândulas/órgãos digestivos (por exemplo, do estômago, do fígado, do pâncreas), câncer do sistema nervoso central (inclusive cânceres do cérebro tais como gliomas) e câncer do pulmão.
Fibrilacão Ventricular
O coração bate quando sinais elétricos se movem através do mesmo. A fibrilacão ventricular ("V fib") é um estado em que a atividade elétrica do coração se torna desordenada. Quando isto acontece, as câmaras inferiores do coração (de bombeamento) se contraem de uma maneira rápida, não-sincronizada. (Os ventrículos "trepidam" em vez de bater). O coração bombeia pouco ou nenhum sangue.
A fibrilacão ventricular é um estado muito grave. Colapso e morte cardíaca súbita irão ocorrer em minutos a não ser se for providenciada ajuda médica imediatamente. Se tratado, em tempo, V fib e taquicardia ventricular (batimentos cardíacos extremamente rápidos) podem ser convertidos em ritmo normal. A presente terapia para este estado requer dar choque no coração com um dispositivo denominado desfibrilador. Uma outra maneira eficaz para corrigir os ritmos com ameaça de morte é pela utilização de um dispositivo eletrônico denominado um cardioversor-desfibrilador implantável. Este dispositivo dá choque no coração para normalizar os batimentos cardíacos se os próprios sinais elétricos do coração se tornam desordenados.
Tanto a fibrilacão ventricular como a taquicardia também podem ser "corrigidas" usando-se um composto da invenção tal como o trans crocetinato de sódio (TSC). O TSC, quando injetado intravenosamente durante um estudo pré-clínico de infarto do miocárdio, tem evitado a fibrilacão ventricular. Além disso, foi demonstrado que o TSC reduz a taquicardia em ratos sujeito a choque hemorrágico.
Uma dosagem vantajosa de TSC é 0,02 - 2 mg/kg e mais vantajosamente 0,05 até 1 mg/kg se dosado intravenosamente. Se dosado por uma outra via, a dosagem vai precisar ser aumentada por um fator de 2 a 3 para levar em conta a menor biodisponibilidade.Hipertensão
O consumo de oxigênio nos seres humanos diminui quando eles vão envelhecendo. Além disso, a incidência de hipertensão aumenta com a idade. Embora não se deseje ficar limitado a uma teoria específica, acreditase que estes dois fatores estão relacionados, isto é, depois que diminui o consumo de oxigênio no tecido, a pressão sangüínea aumenta de modo a fornecer mais oxigênio ao tecido. Desse modo, se for fornecido mais oxigênio por algum outro método, a pressão sangüínea irá diminuir. Uma dosagem vantajosa de TSC é 0,02 - 2 mg/kg e mais vantajosamente 0,05 até 1 mg/kg se dosado intravenosamente. Se dosado por uma outra via, a dosagem vai precisar ser aumentada por um fator de 2 a 3 para levar em conta a maior biodisponibilidade.
Os compostos da invenção, tal como TSC, diminuem a pressão sangüínea sistólica assim como diminuem a pressão diastólica. Eles também podem causar uma redução da taxa de batimentos cardíacos e assim provocar uma diminuição da pulsação, que é freqüentemente elevada no paciente hipertenso.
Uma dosagem vantajosa de TSC para tratar a hipertensão é 0,02-2 mg/kg e mais vantajosamente 0,05 a 1 mg/kg.
Alto Teor de Lipídeos
Os compostos da invenção, tal como TSC, podem diminuir os níveis de lipídeo no plasma inclusive os níveis de triglicerídeo e de colesterol. Uma dosagem vantajosa de TSC é 0,02 - 2 mg/kg e mais vantajosamente 0,05 até 1 mg/kg se dosado intravenosamente. Se dosado por uma outra via, a dosagem vai precisar ser aumentada por um fator de 2 a 3 para levar em conta a menor biodisponibilidade.
Uso com Bebês Prematuros
Os compostos da invenção, tal como TSC, podem ser usados com bebês prematuros para evitar perturbação mental. Uma dosagem vantajosa de TSC é 0,02 - 2 mg/kg e mais vantajosamente 0,05 até 1 mg/kg se dosado intravenosamente. Se dosado por uma outra via, a dosagem vai precisar ser aumentada por um fator de 2 a 3 para levar em conta a menor bio-disponibilidade. Uso Durante o Parto
Os compostos da invenção, tal como o TSC, podem ser usados para administração ao feto ou à mãe durante o parto para evitar falha de fornecimento de oxigênio ao feto durante o parto. A falha de fornecimento de oxigênio ao feto durante o parto pode resultar em danos ao cérebro ou autismo. Uma dosagem vantajosa de TSC é 0,02 - 2 mg/kg e mais vantajosamente 0,05 a 1 mg/kg se dosado intravenosamente. Se dosado por uma outra via, a dosagem vai precisar ser aumentada por um fator de 2 a 3 para levar em conta a menor biodisponibilidade.
Uso depois da Inalação de Fumaça
Os compostos da invenção, tal como o TSC, podem ser administrados depois de uma significativa inalação de fumaça.Uma dosagem vantajosa de TSC é 0,02 - 2 mg/kg e mais vantajosamente 0,05 a 1 mg/kg se dosado intravenosamente. Se dosado por uma outra via, a dosagem vai precisar ser aumentada por um fator de 2 a 3 para levar em conta a menor biodisponibilidade.
Fibromialgia
Os compostos da invenção, tal como o TSC, podem ser usados 20 para tratar fibromialgia pelo aumento de níveis de oxigênio na célula. Uma dosagem vantajosa de TSC é de 0,02 - 2 mg/kg e mais vantajosamente 0,05 até 1 mg/kg se dosado intravenosamente. Se dosado por uma outra via, a dosagem vai precisar ser aumentada por um fator de 2 a 3 para levar em conta a menor biodisponibilidade.
Os Exemplos a seguir são ilustrativos, porém não limitativos dos compostos, das composições e dos métodos da presente invenção. Outras modificações e adaptações de uma variedade de condições e de parâmetros normalmente encontrados que são óbvios para os versados na técnica estão dentro do espírito e do âmbito desta invenção.Exemplos
Lista de Abreviações para os Exemplos
a/a [%] Pureza relativa em%
AP Camada aquosa
Approx. Aproximadamente
COA Certificado de Análise
corr Corrigido
d Dias
DCM Diclorometano
DSC Calorimetria Diferencial de Varredura
E- N2 Número de referência para cada composto individual
Eq Equivalentes
EtOAc Acetato de etila
FW Peso da fórmula
GMP Bons princípios de fabricação
h Hora
H-RMN Ressonância magnética nuclear em hidrogênio
HPLC cromatografia líquida a alta pressão
HV Herstellungsvorschrift (Procedimento de síntese)
IPC Controle no Processo
IT Temperatura interna
JT Temperatura da Camisa
LC-MS Cromatografia líquida-espectrometria de massa
MeOH Metanol
min Minutos
ML Solução mãe
MOR Registro de operação principal
nc Não-corrigido
OP Camada orgânica
RT Temperatura ambiente (em torno de 22°C)
sat. Saturado
soln. SoluçãoMaterial de partida Temperatura Ácido trifluoroacético Teórico
Oxido de trifenilfosfina Cromatografia em camada fina Trans crocetinato de sódio Espectrospia ultravioleta Rendimento
<formula>formula see original document page 34</formula>Tamanho: Quantidade teórica: Quantidade prática:
Rendimento (nc):
130 g de Composto A 0,792 mol (nc)
304,4 g de Composto E
139,6 g de Composto D 0,736 mol (nc)
+ 143,2 g de Composto
E
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Procedimento
1. Um frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio.
2. O frasco foi carregado com Composto A (1) e Composto D (2) a JT = 20°C.
3. Oxido de butileno (3) e tolueno (4) foram carregados ao frasco a JT = 20°C. O frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio duas vezes. A mistura da reação foi aquecida até JT = 100°C. Foi obtida uma solução homogênea.
4. A solução foi agitada a JT = 100°C durante 6,5 horas. (IT era aproxima-damente 93°C).
5. Foi retirada uma amostra para um IPC.IPC1#2 l Não foram detectados sinais de aldeído (1H RMN), ver a Nota 1.
6. A mistura foi resfriada lentamente até IT = 20°C (15 horas).
7. Foi formada uma suspensão vermelha. A suspensão foi resfriada lentamente até IT = 1 °C dentro de 2 horas.
8. A suspensão foi filtrada em um secador de filtro dentro de alguns minutos.
9. Foi usado etanol gelado (5), a 2°C, para enxaguar o frasco. A solução de enxágüe foi transferida para o secador de filtro.
10. A torta do filtro foi lavada com meticiclohexano (6) a 22°C.
11. A torta do filtro foi seca em um evaporador giratório durante 5 horas a 55°C.
12. Foram obtidos 139,6 g de Composto E como um sólido vermelho. A identidade foi confirmada por 1H-RMN. A pureza era de 93,68% a/a como determinada por HPLC. Além disso, também foram observados 2,90 + 3,00% de isômeros eis. O rendimento (nc) foi de 45,9%.
13. O licor-mãe (aproximadamente 3 litros) foi concentrada até 40% de seu volume (ainda uma solução vermelha) e agitada a JT = 100°C durante 15 horas. (IT estava em torno de 100°C).
14. Foi formada uma suspensão vermelha. Foi retirada uma amostra para um IPC.
IPC2#1 l Pouco ou nenhum isômero eis pode ser detectado (1H-RMN).
15. A mistura foi diluída com oxido de butileno (7) e tolueno (8, ainda uma suspensão) e resfriada até IT = 2,9°C dentro de 3,5 horas.
16. A suspensão foi filtrada em um secador de filtro dentro de 10 minutos.
17. Foi usado etanol gelado (9), em torno de 2°C, para enxaguar o frasco. A solução de enxágüe foi transferida para o secador de filtro.
18. A torta do filtro foi lavada com meticiclohexano (10) a 18°C.
19. A torta do filtro foi seca em um evaporador giratório durante 15 horas a 50°C.
20. 384,5 g de produto bruto foram obtidos como um sólido vermelho. Foi revelada uma presença de TPPO além do produto desejado.
21. O produto bruto foi tratado com metanol (11) e agitado durante 30 minutos a JT = 60°C.22. A suspensão foi resfriada até JT = 0°C dentro de 60 minutos.
23. A suspensão foi filtrada em um secador de filtro dentro de alguns minutos.
24. Foi usado metanol (11), a 2°C, para enxaguar o frasco. A solução de enxágüe foi transferida para o secador de filtro.
25. A torta do filtro foi seca em um evaporador giratório durante 2 horas a 55°C.
26. Foram obtidos 143,2 g de produto bruto como um sólido vermelho. A identidade foi confirmada por 1H RMN. A pureza era de 96,99% a/a por H-PLC. Além disso, foram observados 1,02 + 1,26% isômeros eis. O rendimento (nc) foi de 47,0%. A 1H-RMN apresentou aproximadamente 11,5% de TP-PO.
Notas
1) Foi retirado depois de 2,5 horas. Isto demonstrou um consumo completo do aldeído e do isômero eis adicional de isômeros melhorados com o período de tempo para a reação.
Preparação da Amostra
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Procedimento
1. Um frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio.
2. O frasco foi carregado com Composto E (1) a JT = 20°C.
3.Etanol (2) e NaOH a 30% (3) foram carregados ao frasco a JT = 20°C. O frasco foi evacuado e purgado com nitrogênio duas vezes. A mistura da reação foi aquecida até JT = 90°C. Foi obtida uma suspensão ala-ranjada.
4. A suspensão foi agitada a JT = 90°C durante 47 horas. (IT em torno de 77°C).
5. A mistura foi resfriada até IT = 21 °C dentro de 16 horas. Foi retirada uma amostra para um IPC.
6. A mistura foi diluída com água (4).
7. A suspensão foi filtrada em um secador de filtro dentro de 50 minutos
8. Água Fria (5), a 3°C, foi usada para enxaguar o frasco e lavar a torta do filtro.
9. A torta do filtro foi lavada também com água gelada (6 + 7), a 5°C e 2°C.
10. A torta do filtro foi seca em um evaporador giratório durante 20 horas a55°C.
ll. Foram obtidos 164,9 g de TSC como um sólido alaranjado. A identidade foi confirmada por 1H RMN. A pureza era de 97,56% a/a como medida por HPLC. O rendimento (nc) foi de 92,0%. O teor de água foi determinado como sendo 1,89% peso/peso, a razão de UV 421 nm para 254 nm era de 8,42. Análise Calculada para C2oH2204Na2-0,5 H2O-0,2 NaOH: C, 61,41; H, 6,03; Na, 12,93; O, 19,63. Achado: C, 61,5; H, 6,2; Na, 13,0; O, 19,8.
Preparação da Amostra
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 2
Produção de TSC e Maior Escala (2 kg) Sob Condições de Reação de cGMP Revisão do Esquema da Reação
<formula>formula see original document page 39</formula><table>table see original document page 40</column></row><table>
Todos os materiais satisfizeram as especificações dadas (Composto D: > 97,0%; Composto A: > 94,0%). Além disso, todos os materiais foram preparados sinteticamente sem o uso de quaisquer componentes a-nimais ou de quaisquer componentes derivados de produtos animais.
O C-10 dial (Composto A) era um pó amarelo cristalino. O Fosforano, Composto D, era um pó branco a amarelo. As identidades foram controladas por 1H-RMN.Síntese do Composto E
Composto A
Composto D
Qjj COzCH2CHa
<formula>formula see original document page 41</formula>
Tamanho: 2,99 kg de Composto A
Quantidade Teórica: 7,00 kg de Composto E
Quantidade Prática: 3,79 kg Composto
E+ 705 g Composto
<table>table see original document page 41</column></row><table>Procedimento
1. Um reator de 100 litros foi evacuado e purgado com nitrogênio duas vezes.
2. O reator de 100 litros foi carregado com o Composto A (1) e com o Composto D (2) a JT = 20°C.
3. Oxido de butileno (3) e tolueno (4) foram carregados ao reator a JT = 20°C. O reator de 100 litros foi evacuado e purgado com nitrogênio duas vezes. A mistura da reação foi aquecida até JT = 100°C. Foi obtida uma solução homogênea.
4. A solução foi agitada a JT = 100°C durante 4 horas. (IT era aproximadamente 98°C).
5. A solução foi concentrada sob um ligeiro vácuo a JT = 110°C. Foram removidos 9,0 litros de solvente. A mistura foi agitada a JT = 110°C durante 13 horas. (IT era aproximadamente 105°C).
6. A mistura foi diluída com oxido de butileno (5) e resfriada até IT = 20°C (2,75 horas). Formou-se uma suspensão vermelha.
7. Foi retirada uma amostra para um IPC.
IPC1#1 | Não foram detectados sinais de aldeído (1H-RMN), ver Nota 1.
8. A mistura foi resfriada até IT = 0°C (80 minutos).
9. A suspensão foi filtrada em um secador de filtro dentro de 100 minutos.
10. Foi usado etanol gelado (6) para enxaguar o reator de 100 litros. A solução de enxágüe foi transferida para o secador de filtro.
11. A torta do filtro foi lavada com meticiclohexano (7).
12. A torta do filtro foi seca em um evaporador giratório durante 4,5 horas a 55°C.
13. Foram obtidos 5,246 kg de produto bruto como um sólido vermelho. Um espectro de 1H-RMN revelou a presença de uma quantidade substancial de TPPO (aproximadamente 25% - 30%) além do produto desejado.
14. O produto bruto foi transferido para um secador de filtro e lavado com metanol (8).
15. A torta do filtro foi seca em um evaporador giratório durante 19 horas a 55 ÕC.
16. Foram obtidos 3,787 kg de Composto E como um sólido vermelho (bru-to 3#1). A identidade foi confirmada por 1H-RMN. A pureza era de 93,70% a/a como medida por HPL. Além disso, foram também observados 3,17 + 2,54% de isômeros eis. O rendimento de (nc) foi de 54,1%.
17. O licor-mãe (aproximadamente 81 litros) foi concentrada sob um ligeiro vácuo a JT = 100°C. Foram removidos 30 litros de solvente. A mistura foi agitada a JT = 110°C durante 12,5 horas. (IT era aproximadamente 105°C).
18. A mistura foi diluída com oxido de butileno (9) e tolueno (10) e resfriada até IT = 20°C (2,75 horas). Formou-se uma suspensão vermelha.
19. Foi retirada uma amostra para um IPC, resfriada até 0°C e filtrada.
IPC3#1 Ainda uma quantidade demasiadamente grande de TPPO no produto (1H-RMN).
20. A mistura foi diluída com oxido de butileno (11) e tolueno (12), aquecida até JT = 60°C e resfriada de novo até IT = 20°C. 21. Foi retirada uma amostra filtrada e lavada com metanol. IPC3#2 O teor de TPPO no produto foi reduzido significativamente (1H-RMN).
22. A suspensão foi resfriada até 1°C dentro de 60 minutos e filtrada em um secador de filtro dentro de 60 min.
23. A torta do filtro foi lavada com metilciclohexano (13).
24. A torta do filtro foi lavada duas vezes com metanol (14 + 15).
25. A torta do filtro foi seca em um evaporador giratório durante 4,5 horas a 20 55°C.
26. Foram obtidos 705 g de produto bruto como um sólido vermelho (bruto 2#1). A identidade foi confirmada por 1H-RMN. A pureza era de 90,01% a/a como medida por HPLC. Adicionalmente, foram observados 3,83% + 5,34% de isômeros eis na HPLC. O rendimento (nc) foi de 10,1%. O rendimento total corrigido foi de 63,0%.Notas
1) A razão de isômeros era de aproximadamente 60:40 trans/cis de acordo com HPLC.
Preparação da A mostra
Controle no Processe (IPC) Conversão: Aproximadamente 0,5 ml da mistura da reação foi retirado e analisado por 1H-RMN e HPLC.
Pureza: 6-7 mg do produto foram analisados por HPLC; método H-PLC-TSC-M1.1.
1H-RMN's 5 -10 mg do produto foram dissolvidos em 0,9 ml de CDCI3 (padrão interno: TMS) por espectroscopia RMN.
Síntese de TSC partindo do Composto E
<formula>formula see original document page 44</formula>
(2,6,11,15-Tetrametil -hexadeca -2E.4E.6E.8E.10E,12E,14E -heDtaeno-1,16-diotatode dietila)
Tamanho: 3,70 kg Composto A 9,62 mois (nc) Quantidade Teórica: 3,58 kg TSC
Quantidade Prática: 2,19 kg TSC 5,88 mois (nc)
Rendimento (nc): 61,2% Pureza: 98,76% a/a HPLC
<table>table see original document page 44</column></row><table>Procedimento
1. Um reator de 100 litros foi evacuado e purgado duas vezes com nitrogênio.
2. O reator de 100 litros foi carregado com Composto E (1) a JT = 20°C.
3. Etanol (2) e NaOH a 30% (3) foram carregados ao reator de 100 litros a JT = 20°C. O reator de 100 litros foi evacuado e purgado com nitrogênio duas vezes. A mistura da reação foi aquecida até JT = 90°C. Foi obtida uma solução alaranjada espessa.
4. A suspensão foi agitada a JT = 90°C durante 63 horas (IT a 81 °C).
5. A mistura foi resfriada até IT = 21 °C dentro de 2 horas. Foi retirada uma amostra para um IPC.
IPC1#1 98,7% de conversão de monoéster a TSC (HPLC); nenhum diés-ter (Composto E) foi detectado.
6. A mistura foi diluída com Água (4).
7. A suspensão foi filtrada em um secador de filtro dentro de 15 horas.
8. Foi usado etanol (5) para enxaguar o reator de 100 litros .
9. A torta do filtro foi lavada três vezes com água gelada (6, 7 + 8), entre 0°C-5°C.
10. A torta do filtro foi lavada com etanol (9).
11. A torta do filtro foi seca em um evaporador giratório durante 5 horas a 50°C.
12. Foram obtidos 2,186 kg de TSC como um sólido alaranjado. A identidade foi confirmada por 1H RMN. A pureza era de 97,96% a/a como medida por HPLC. O rendimento (nc) foi de 61,2%; ver a Nota 1. O teor de água foi determinado como sendo de 1,58% peso/peso e a razão de UV de 421 nm para 254 nm como sendo de 8,9. Anal Cale para C2oH2204Na2-0,34H20: C, 63,47; H, 6,04; Na, 12,15; O, 18,35. Encontrado: C, 63,81; H, 5,64; Na, 12,21; O, 18,34.
13. 2,184 kg de bruto#1 foram agitados em um misturador durante 4 dias à temperatura ambiente. Os grumos restantes foram facilmente esmagados com um pilão. Foram obtidos 2,183 kg de bruto2#1 (corresponderam a AA013329-Batelada-01-2004) sólido alaranjado. A pureza foi de 98,76% a/a HPLC. Uma medida de DSC não revelou diferença alguma.Notas
1) O produto é solúvel em água. Desse modo, o longo período de tempo de filtração assim como a lavagem adicional com água podia ter causado o baixo rendimento observado nesta situação específica. A terceira lavagem com água foi realizada para adaptar o teor de sódio desejado no produto. Preparação da Amostra
Controle no Processo (IPC) OPC): Conversão: Aproximadamente 0,5 ml da mistura da reação foi retirado e analisados por HPLC.
Pureza: 6-7 mg do produto foram analisados por HPLC; método HPLC-TSC-M1.2.
1H-RMN's 5 -10 mg do produto foram dissolvidos em 0,9 ml de D20 por espectroscopia RMN.
Analítica Métodos HPLC
Método: HPLC-TSC-M.1.2
Substitui o Método: HPLC-TSC-M.1.1
Método válido para: C-009594, Composto A, TSC, Composto D, Composto E
Substâncias Químicas: Acetonitrila, grau HPLC (J.T. Baker ou equivalente) Água, grau HPLC (sistema Milli-Q purificado ou equivalente) Ácido trifluoroacético (Merck ou
equivalente)
Equipamento: Sistema HP-1100-S ou equivalente Coluna: YMC Pack Pro C18, 100 x 4,6 mm, 3 g Preparação da Fase Móvel: Solução A: 0,1 % TFA em H20/ACN 90:10% v/v
Solução B CAN Preparação da amostra:
Solventes de Misturação THF, MeOH, H20, ACN C-009594, C-013327: 6-7 mg (pesados acuradamente) do material bruto 25 são dissolvidos em 30 mL de ACN e completados com água até a linha de 100 mL C-014679: 6-7 mg (pesados acuradamente) do material bruto são dissolvidos em 100 mL de THF.C-014681: 6-7 mg (pesados acuradamente) do material bruto são dissolvidos em 10 mL de H20 e completados até 100mLcom THF.
C-013329:
Parâmetros de HPLC
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Parâmetros de integração: NA
Tabela de identificação para os seguintes traços de HPLC:
<table>table see original document page 47</column></row><table>
*tempos de retenção típicos para G-1172 com coluna C-0402. Métodos UV
- Método Modificado para esta síntese: Método: UV-TSC-M.2.1 Substitui o Método: -Método válido para: TSC
Substâncias Químicas: Água, grau HPLC (Milli-Q system purificado ou equi-valente)
Equipamento: Perkin Elmer Lambda 25 -System ou Cubeta equivalente: 1 cm vidro de Quartzo
Parâmetros de UV: Comprimentos de onda: 421 nm ; 350 nm ; 254 nm
Preparação da amostra: 10 mg (pesado com precisão) foram dissolvidos em 50 ml_ de água. A amostra foi tratada com ondas sonoras durante 30 minutos a 45° - 50° C. 1 ml_ desta Solução foi diluído com 49 mL de água adicionais (completando um volume total da Solução de 50 ml).
Documento e Histórico do Método: Método de preparação da amostra do usuário modificado para medida dentro da faixa linear.
Exemplo 3
Síntese de Trans Crocetinato de Potássio (2.6.11.15-tetrametilhexadeca-2E,4E,6E,8E, 10E, 12E.14E,-heptano-1.16-diotato de di-potássico)
O Trans Crocetinato de Potássio também é denominado a seguir TPC ou Composto F. A síntese química é apresentada a seguir.
<formula>formula see original document page 48</formula>
A reação de saponificação (última etapa na síntese) foi realizada 20 de uma maneira similar ao processo usado nos Exemplos 1 e 2 acima. O<formula>formula see original document page 49</formula>dietil éster, Composto E, foi preparado como descrito acima nos Exemplos 1 e 2.
Para este exemplo, o Composto E foi tratado com hidróxido de potássio (KOH) a 30% (1,5 ml/mmol) em etanol (EtOH) (1,5 ml/mmol) a 90°C durante 4 dias. A mistura foi diluída com etanol devido a alguma perda de solvente durante o processo. O produto alaranjado foi isolado por filtração à temperatura ambiente (22°C) e por lavagem com etanol a 50% em água (3 x). O produto foi seco em um evaporador giratório durante 5 horas a JT = 60°C. Isto produziu um rendimento da reação de 86% (12 g de experimento). Um espectro e um espectro de LCMS confirmaram que o produto desejado era o trans crocetinato de potássio. A qualidade em HPLC era de 98,3% u-sando-se o Método HPLC descrito acima no Exemplo 2 com um comprimento de onda de detecção de 421 nm. Exemplo 4
Síntese de Trans Crocetinato de Lítio (2,6,11.15-tetrametilhexadeca -2E.4E, 6E.8E.10E. 12E. 14E.-heptano-1.16-diotato di-lítio)
O Trans crocetinato de lítio também é citado a seguir como TLC ou Composto G. A síntese química é apresentada a seguir.
A reação de saponificação foi realizada por um processo similar àquele delineado nos Exemplos 1-3. Neste caso, entretanto, foi usado hidróxido de lítio como o agente de saponificação. Neste exemplo, o Composto Efoi de novo sintetizado como descrito nos Exemplos 1 e 2. O Composto E foi tratado com hidróxido de lítio a 10% (LiOH) (2,8 ml/mmol) em etanol (EtOH) (1,5 ml/mmol) a 90°C durante 4 dias.
A suspensão alaranjada escura foi filtrada à temperatura ambiente (22°C) e foi lavada com etanol a 50% em água (3 x) e etanol puro. O sólido alaranjado escuro foi seco em um evaporador giratório durante 5 horas à temperatura da camisa (JT) = 60°C. Isto produziu 9,5 g de sólido alaranjado escuro.
A análise HPLC deste composto indicou que 38% a/a de material de partida permaneceram além do produto desejado. A quantidade substancial de material de partida restante é provavelmente um resultado da utilização de uma solução básica menos concentrada (LiOH) nesta reação de saponificação. Neste caso, dada a solubilidade limitada de LiOH em água, foi usada apenas uma solução a 10% de LiOH em água. Nos outros exempios (1 - 3 aqui descritos), foi usada uma solução básica a 30% em água.
Para melhorar o rendimento da reação, o produto isolado da e-tapa anterior foi tratado com LiOH sólido (13 eq.) em EtOH a 50% em água (2,9 ml/mmol) a 95°C durante mais 2 dias. O produto alaranjado resultante deste segundo tratamento com hidróxido de lítio foi isolado por filtração à temperatura ambiente e por lavagem com EtOH a 50% em água (3 x) e E-tOH puro. O sólido resultante foi seco em um evaporador giratório durante 3 horas à temperatura da camisa = 60°C. Isto forneceu um rendimento de 14 g de produto. Sendo que este era mais do que o rendimento teórico, foi realizada uma suspensão adicional em água (1,6 ml/mmol) para remover o excesso de LiOH. O produto alaranjado foi isolado por filtração à temperatura ambiente e por lavagem com EtOH a 50% em água (3 x) e EtOH puro. O produto foi seco em um evaporador giratório durante 2 horas à temperatura da camisa = 60°C. Isto forneceu um rendimento de 8,5 g, que corresponde a um rendimento total da reação de 67% (12 g experimento.
Tanto 1HI-RMN com espectros de LC-MS confirmaram o produto desejado, foi obtido o trans crocetinato de lítio. A qualidade HPLC foi de 99,7% usando-se o Procedimento da análise descrita acima no Exemplo 1com um comprimento de onda de detecção ajustado a 421 nm.
Exemplo 5
Síntese do Derivado C-14 de TSC (4,9-dimetildodeca2E,4E,6E,8E,10E-pen-tano-1,12 diotato dissódico)
A síntese de compostos simétricos com um comprimento de cadeia mais curto do que o TSC precisou do uso de um diferente agente de Wittig sem ser o Composto B apresentado nos Exemplos 1 - 4. Os compostos BPTC de menor comprimento de cadeia são sintetizados usando-se o Composto A, o C-10 dialdeído usado anteriormente. O Composto A foi então convertido por meio de uma reação de Homer-Emmons ou de uma reação de acoplamento de Wittig com um C2 ou C3-Fosfonato ou um brometo de Fosfônio (Composto H) comercialmente disponíveis para formar os C14- e C16-ésteres correspondentes, respectivamente. A hidrolise com NaOH/EtOH completou a reação, resultando na formação dos derivados C14 ou C16 desejados de TSC .
A síntese do derivado C-14 de TSC, Composto J, foi completada pela reação de Composto A e Composto H (brometo de etoxicarbonil-metil-trifenil Fosfônio). Os Compostos A e H reagiram para formar o intermediário final, Composto I, antes de uma etapa de saponificação que produziu o
Composto J como apresentado a seguir.
Composto H
<formula>formula see original document page 51</formula>Reação de Acoplamento para Formar o Composto I
O melhor Método para a formação de Composto I consistiu na utilização do brometo de C2 Fosfônio (Composto H). Esta reação de acoplamento foi realizada em oxido de butileno/tolueno 2:1 (0,7 ml + 1,4 ml/mmol) como usado nos Exemplos 1 - 4 acima. O resultado foi boa formação de produto com 3 eq. de reagente de Wittig a temperatura da camisa = 100°C. Foi isolado um produto amarelo por filtração a 0°C e lavagem subseqüente (duas vezes) com Metilciclohexano. O rendimento para esta etapa foi de 56 - 61 % (escala de 10 g).
A pureza foi determinada como sendo 83,4% a/a de isômero trans a um comprimento de onda de detecção de 369 nm (11,5 minutos) u-sando-se HPLC. Além do Composto I, foram observados que estavam presentes três compostos adicionais no traço de HPLC e são especulados ou são isômeros eis do Composto I (1,0% a/a, 10,5 minutos; 13,4% a/a, 11,2 minutos; 2,0% a/a, 11,9 minutos).
Reação de Saponificação para Formar o Produto Final (Composto J)
A reação de saponificação para converter o composto I a Composto J foi realizada de uma maneira similar àquela descrita nos Exemplos 1 - 4. O dietil éster, Composto I, foi tratado com NaOH a 30% (2 ml/mmol) em EtOH (4 ml/mmol) a 90°C durante 3 dias. O produto amarelo foi isolado por filtração à temperatura ambiente e por lavagem com EtOH a 50% em água (5 x) e EtOH puro (3 x). A reação de saponificação forneceu um rendimento bruto de aproximadamente 100%. Para melhorar a pureza, a mistura foi suspensa em NaOH a 30% (0,5 ml/mmol) em EtOH (1 ml/mmol) a 90°C durante 4 horas. A suspensão foi filtrada a 0°C e lavada com EtOH (3 x) fornecendo um produto amarelo, que correspondia a um rendimento não-corrigido de 79% (escala de 10 g). 1H-RMN confirmou que o produto desejado, Composto J, foi sintetizado com uma qualidade de HPLC de 97,8% com um comprimento de onda de detecção ajustado a 383 nm.Exemplo 6
Síntese do Derivado C-15 de TSC (2,4,9-Trimetildodeca-2E,4E,6E,8E. 10-Epentaeno-1,12-diotato dissódico)
O Composto A foi reagido com o Composto K (brometo de 1-(Etoxicarbonil)- etiltrifenilFosfônio), um sal de C3 Fosfônio/éster brometo de C3 Wittig para produzir o primeiro intermediário nesta seqüência de reação, Composto M. Alternativamente, nesta primeira etapa, o mesmo resultado pode ser conseguido se o Composto A for reagido com o Composto L (Trietil-2-Fosfonopropionato), um C3 Fosfono éster, para produzir o intermediário Composto M.
Na segunda reação de acoplamento, o Composto M foi reagido com o Composto H (brometo de etoxicarbonil-metiltrifenil fosfônio), um sal de C2 fosfônio/brometo de C2 éster de Wittig, para formar o penúltimo intermediário, Composto O. Alternativamente, o Composto O pode ser formado por uma reação entre o Composto M e o Composto N (fosfono-acetato de trieti-la), um C2 Fosfono éster.
Na etapa final da reação, o Composto O foi submetido a uma reação de saponificação para formar o C-15, derivado assimétrico de TSC, Composto P. O esquema da reação é apresentado na figura a seguir.
<formula>formula see original document page 53</formula>
O derivado C15 precisou do uso de duas reações diferentes de mono acoplamento em seqüência; a primeira com o C3 Fosfono éster oubrometo de Fosfônio e a segunda com o brometo de Fosfônio C2. Em virtude da formação de um pouco de C16 dietil éster, o produto bruto proveniente da primeira reação de monoacoplamento foi purificado por uma cromatogra-fia sobre sílica-gel.
Primeira Reação de Acoplamento para Formar o Composto M
O Composto A foi tratado com 1 eq. De brometo de C-3 Fosfônio (Composto K) a 100°C durante 1 dia. Esta reação de acoplamento foi realizada em oxido de butileno/tolueno 2:1 (0,7 ml + 1,4 ml/mmol) e apresentou boa formação do produto. Enquanto se resfria até a temperatura ambiente e depois até 0°C, não foi observada precipitação. A mistura alaranjada foi então filtrada sobre sílica-gel (0,33 g/mmol). A torta do filtro foi lavada com tolueno (1,7 ml/mmol). Os filtrados foram combinados e evaporados até secura a JT = 45°C para fornecer um produto bruto que apareceu como um óleo alaranjado.
A seguir, a mistura da reação foi evaporado até secura. O resíduo foi suspenso em MeOH para obter o produto bruto na forma sólida e então lavado com MeOH (3 x). A qualidade do produto bruto obtido foi fraca devido à presença de C16 dietiléster além do produto de monoacoplamento C13 desejado, Composto M. Desse modo, foi realizada uma etapa de purificação sobre sílica-gel com 10:1 Metilciclohexano/EtOAc. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (0,3 ml/g de produto bruto). O C-16 dietil éster (aproximadamente 7%) foi o primeiro composto a ser eluído. Uma vez realizada esta etapa, o rendimento era de 45% (experimento de 20 g). Em uma menor escala, os rendimentos foram tão altos quanto 70%. Foi determinado que o produto de melhor qualidade tem 98,1% a/a de isômero trans a um comprimento de onda de detecção de 383 nm (9,22 minutos). Um composto adicional estava presente (1,7% a/a, 9,47 minutos) que se suspeitou ser um isômero eis do Composto M.
Segunda Reação de Acoplamento para Formar o Composto O Composto M foi tratado com 1,5 eq de brometo de C-2 Fosfônio (Composto H) a 100°C. Esta reação de acoplamento foi realizada em oxido de butileno/tolueno 2:1 (0,5 ml + 1,0 ml/mmol) e apresentou a forma-ção de um bom produto. Um produto amarelo foi isolado por filtração a 0°C e por lavagem duas vezes com metilciclohexano. O rendimento nesta etapa foi de 36%.
Em um esforço para melhorar o rendimento, o licor mãe foi concentrada até aproximadamente a metade do volume original e resfriada até 0°C para obter uma segunda safra com um rendimento de 27%. O rendimento total de ambas as safras combinadas foi de 63% (escala de 13 g).
Foi determinado que o produto de melhor qualidade (Composto O) tem 87,0% a/a de isômero trans a um comprimento de onda de detecção de 383 nm (12,4 minutos). Além disso, um segundo composto foi apresentado no traço de HPLC (11,3% a/a, 11,8 minutos) e podia ser um isômero eis do Composto O.
Reação de Saponificação para Formar o Produto Final (Composto P)
O dietil éster, Composto O, foi tratado com NaOH a 30% (2 ml/mmol) em EtOH (4 ml/mmol) a 90°C durante 3 dias. Foi isolado um produto amarelo por filtração à RT e lavagem com EtOH a 50% em Água (5 x) e EtOH (3 x). A reação de saponificação produziu um rendimento de 83% (escala de 6 g).
Um experimento confirmou o produto desejado, Composto P. A qualidade HPLC quality era 97,0% de Composto P a um comprimento de onda de detecção de 383 nm. Além disso, foram observados outros isôme-ros eis possíveis correspondentes a 1,4% a/a + 1,2% a/a. Os dados de LCMS confirmaram a dada estrutura.
Exemplo 7
Síntese do Derivado C-16 de TSC (2,4,9.11-Tetrametildodedeca2E,4E,6E, 8E.10E-pentaeno-1,12-diotato dissódico)
O Composto A foi reagido com o Composto L (Trietií-2-Fosfono-propionato), um C3 Fosfono éster, para formar o intermediário crítico nesta síntese, o Composto Q. Alternativamente, o Composto Q pode ser produzido por uma reação entre o Composto A e o Composto K (brometo de 1 -(Etoxi-carbonil)-etiltrifenil Fosfônio), um sal de C3 Fosfônio/éster brometo de C3 de Wittig. Embora os reagentes iniciais (Compostos A, K e L) sejam os mesmoscomo encontrados no Exemplo 6, as condições da reação aqui usadas forneceram um intermediário diferente, simétrico, o Composto Q.
Na etapa final da reação, o Composto Q foi reagido com hidróxido de sódio e etanol em uma reação de saponificação que produziu o produto final, o Composto R. O Composto R (2,4,9,11 -tetrametildodedeca-2E,4E,6E,8E,10E-pentaeno-1,12- diotato dissódico) é o derivado C-16, simétrico de TSC. O esquema da reação é apresentado na figura a seguir.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Reação de Acoplamento para Formar o Composto Q (usando o Composto L como um reaqente)
10 A síntese do derivado C16 (Composto R) foi começada em uma
maneira similar àquela apresentada no Exemplo 6 - uma reação de acoplamento entre o Composto A e o Composto L. O Composto A foi tratado com o Composto L a 100°C em tolueno/óxido de butileno 2:1. Não foi observada reação química sem a adição de uma base e, neste caso, a mistura foi resfriada até 0°C e foi adicionado NaOMe (3 eq.).
Uma segunda quantidade de reagente, preparada partindo do C-3 Fosfono éster (2 x 1,5 eq.) e NaOMe em DCM duas vezes, foi adicionada à mistura da reação. A mistura foi agitada a JT = 65°C e foi observada uma maior percentagem de produtos desejados. Os traços de HPLC indicaram que restava apenas uma pequena percentagem de Composto A que (2,3% a/a). A mistura da reação foi resfriada rapidamente com água e a fase orgâ-nica foi lavada em uma solução que consiste em: água, uma solução saturada de NaHC03 e uma solução saturada de NaCI a 50%. O resultado foi a produção de 36,4 g de Composto Q depois da evaporação.
A purificação do Composto Q foi realizada usando-se 10:1 Metilciclohexano/EtOAc em sílica-gel. O resultado foi 0,26 g de produto amarelo claro (Composto Q) e 4,0 g de um sólido amarelo (Composto M). O produto da transesterificação, Composto Q, (dimetil éster em vez do dietil éster) foi isolado com um rendimento de 32% usando-se MeOH como um solvente. Da mesma forma um solvente álcool teria sido adequado para a reação de acoplamento. Acima de tudo, a qualidade do produto desta etapa era excelente a 85,7% de pureza. Experimentos de HPLC demonstraram que a maioria das impurezas era de isômeros eis de Composto Q. Reação de Acoplamento para Formar o Composto Q (usando o Composto K como um reaqente)
Em um segundo experimento para sintetizar o Composto Q, o Composto K foi usado em lugar do composto L na reação de acoplamento. Esta substituição apresentou uma melhor conversão global da reação. A reação de acoplamento entre o Composto A e o Composto K foi realizada em uma mistura de oxido de butileno/tolueno 2:1 (0,9 ml + 1,8 ml/mmol) e apresentou uma formação de bom produto com 3 eq. de reagente de Wittig a JT = 100°C (22 horas). O produto amarelo foi isolado por filtração a 0°C e por lavagem duas vezes com metilciclohexano. O rendimento foi de 61 - 62% (escala de 10 g). A análise com HPLC demonstrou uma pureza do Composto Q a 85,2% a/a de isômero trans a 369 nm (13,3 min) com a principal impureza sendo um isômero eis.
Reação de Saponificacão para Formar o Produto Final (Composto R)
A reação de saponificacão para produzir o Composto R foi conduzida de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 5. O dietil éster (Composto Q) foi tratado com NaOH a 30% (2 ml/mmol) em EtOH (4 ml/mmol) a 90°C durante 3 dias. A saponificacão forneceu um rendimento de 85% (escala de 12,5 g) depois da filtração à temperatura ambiente e lavagem com E-tOH a 50% em água (3 x) e EtOH (3 x). A 1H-RMN confirmou que o produtodesejado era o Composto R. A qualidade por HPLC era de 95,7% com um comprimento de onda de detecção de 383 nm. Adicionalmente, foi observado, 3,8% de isômero eis. Os dados de LCMS confirmaram a estrutura dada.
Exemplo 8
Síntese de Derivado C-17 de TSC (2,6,11-Trimetiltetradeca-2E.4E.6E.8E. 10E, 12Ehexaeno-1,14-diotato dissódico)
A preparação de um derivado de TSC de cadeia mais longa, assimétrica foi realizada usando-se os Compostos A e D como materiais de partida como nos Exemplos 1 - 2. No entanto, neste caso, as condições da reação foram mudadas para favorecer a formação do primeiro intermediário de acoplamento, o Composto S. O Composto S foi então reagido em uma segunda reação de acoplamento com o Composto H para formar o Composto T. Na etapa final desta seqüência da reação, o Composto T foi submetido a uma reação de saponificação com hidróxido de sódio e etanoi para formar o produto desejado final, o Composto U. O Composto U é o derivado de C-17 de TSC e assimétrico na colocação dos grupos pendentes metila ao redor da cadeia principal de dieno. Os detalhes da seqüência sintética são apresentados na figura a seguir.
<formula>formula see original document page 58</formula>Primeira Reação de Acoplamento para Formar o Composto S
O Composto A foi tratado com 1 eq. de Composto D a 100°C durante 1 dia. Esta reação de acoplamento foi realizada em oxido de butile-no/tolueno 2:1 (0,44 ml + 0,88 ml/mmol) como usado no Exemplo 1 e apresenta a formação de um bom produto. Durante uma etapa de resfriamento subseqüente a 0°C, foi formada uma suspensão partindo da solução de cor vermelha escura original. Em último lugar, foi isolado um sólido vermelho alaranjado por filtração a 0°C e por lavagem com metilciclohexano (3 x). Este sólido vermelho alaranjado foi identificado como Composto E, descrito anteriormente nos Exemplos 1 - 4. O rendimento de Composto E nesta situação era de aproximadamente 4%.
A licor-mãe proveniente da etapa descrita anteriormente, foi e-vaporada até secura a JT = 45°C para fornecer o produto bruto Composto S como um óleo vermelho. A qualidade do produto bruto obtido era fraca devido à presença de uma pequena parte do Composto E além do produto desejado, o Composto S. Para isolar o Composto S, foi realizada a etapa de purificação sobre sílica-gel com 8:1 Metilciclohexano/EtOAc. Para isto, o produto bruto foi solvatado primeiro em diclorometano (0,3 ml/g de produto bruto). O primeiro produto eluído desta mistura foi o C-20 dietil éster (Composto E). Afração restante continha uma mistura de compostos que inclui o Composto S desejado. O rendimento depois desta etapa foi de 46% (30 g de experimento) de um sólido alaranjado. A qualidade foi determinada (por HPLC) como sendo 71,2% a/a de isômero trans a um comprimento de onda de detecção de 369 nm (10,4 minutos). Além disso, foram identificados dois outros compostos 0% a/a + 4,9% a/a) que têm a probabilidade de serem isômeros eis do Composto S.
Segunda Reação de Acoplamento para Formar o Composto T
O Composto S foi reagido com 1,5 eq de Composto H a 100°C. Esta reação de acoplamento foi realizada em oxido de butileno/tolueno 2:1 (0,6 ml + 1.2 ml/mmol) e apresentou a formação de um bom produto. O produto vermelho, Composto T, foi isolado por filtração a 0°C e lavagem duas vezes com metilciclohexano. O rendimento era de 58% (escala de 10 g). Aqualidade foi determinada como sendo 97,2% a/a de isômero trans a um comprimento de onda de detecção de 421 nm (14,2 minutos). Além disso, foram detectados dois outros compostos e especula-se que sejam os isôme-ros eis do Composto T.
Reação de Saponificação para Formar o Composto U
A reação de saponificação foi realizada de uma maneira similar aos Exemplos 1 - 4. O Composto T foi tratado com NaOH a 30% (2 ml/mmol) em EtOH (2 ml/mmol) a 90°C durante 4 dias. Depois de 2 dias, a mistura foi diluída com Água (1 ml/mmol). O produto amarelo, Composto U, foi isolado por filtração à temperatura ambiente e lavagem com EtOH a 50% em água (2 x) e EtOH (3 x). A reação de saponificação apresentou um rendimento de 93% (escala de 7 g). O produto desejado confirmado era o Composto U. A qualidade por HPLC era de 98,4% a um comprimento de detecção de 399 nm com uma impureza principal encontrada de 0,7%.
Exemplo 9
Síntese do Derivado C-18 de TSC (2.4.9.13-Tetrametiltetradeca-2E,4E,6E, 8E. 10E.12Ehexaeno-1.14-diotato dissódico)
A reação de saponificação foi realizada de uma maneira similar de dus reações de mono acoplamento como observado nos Exemplos 6 e 8 20 dentro deste pedido de patente. A primeira reação de acoplamento foi iniciada como no Exemplo 8 conduzindo à formação de Composto S. Na segunda reação de acoplamento, o Composto S foi reagido com o Composto K para formar o penúltimo intermediário, Composto V. O produto final desejado -Composto W, foi produzido pela reação de saponificação do Composto V. A figura a seguir ilustra os detalhes da seqüência sintéica.
<formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula>
Primeira Reação de Acoplamento para Formar o Composto S
A primeira reação de acoplamento apresentada acima, apresentada acima, que conduz à formação do Composto S, é descrita anteriormente neste pedido de patente no Exemplo 8. O Processo usado neste exemplo é idêntico.
Segunda Reação de Acoplamento para Formar o Composto V
A segunda reação de acoplamento foi realizada por reação do Composto S (também conhecido como o C15 monoéster) com 1,5 eq. de Composto K (um brometo de C-3 fosfônio) a 100°C. Esta reação de acoplamento foi realizada em oxido de butileno/tolueno 2:1 (0,6 ml + 1,2 ml/mmol) e apresentou a formação de um bom produto. Foi isolado um produto alaranjado por filtração a 0°C e por duas etapas de lavagem em metilciclohexano.
O rendimento para esta etapa foi de 56% (escala de 9 g). A qualidade do Composto V foi medida usando-se HPLC e descobriu-se que é de 96,7% a/a de isômero trans a um comprimento de onda de detecção de 369 nm (14,2 minutos). Além disso, especula-se que a principal impureza observada (1,7% a/a, 13,6 minutos) seja um isômero eis de Composto V.
Reação de Saponificação para Formar o Composto W
A reação de saponificação foi realizada de uma maneira similar aos exemplos anteriores. O Composto V tratado com NaOH a 30% (2,2 ml/mmol) em EtOH (3,4 ml/mmol) a 90°C durante 4 dias. Depois de 2 dias, amistura foi diluída com água (1,1 ml/mmol). Foi isolado por filtração um produto amarelo à temperatura ambiente e lavagem com EtOH a 50% em água (2 x) e EtOH (3 x). A reação de saponificação forneceu um rendimento de 98% (escala de 6 g). A 1H-RMN confirmou que o produto obtido era o produto desejado, Composto W. A análise por HPLC demonstrou que a pureza do Composto W era de 99,2% a um comprimento de onda de detecção de 405 nm. Além disso, também foi observada uma impureza de 0,3% a/a e acredita-se que esta seja um isômero eis do Composto W.
Exemplo 10
Síntese do Derivado C-24 de TSC (4,8,13,17-Tetrametileicosa2E,4E.6E,8E. 10E, 12E. 14E, 16E. 18 Enonaeno-1.10-diotato dissódico)
Os derivados de cadeia mais longa de TSC necessitaram o uso de processos sintéticos que envolvem as etapas de redução e de oxidação. Este exemplo ilustra a síntese do derivado C-24 de TSC (4,8,13,17-Tetrametileicosa 2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E,18 Enonaeno-1,10-diotato dissódico). A síntese começou com o Composto E, o ponto de partida para diversos exemplos já descritos neste pedido de patente. O Composto E (um dietil és-ter) foi convertido no Composto X, um diálcool, por uma etapa de redução. A terceira etapa na seqüência de reação era uma oxidação do Composto X com Mn02 para formar o Composto Y. A próxima etapa consistiu em uma reação de acoplamento com o Composto H para formar o Composto Z e de uma etapa final de saponificação para formar o produto desejado, Composto AA (o derivado C-24 de TSC). A seqüência da reação é apresentada a seguir.
<formula>formula see original document page 62</formula>tolueno
Reação para Formar o Composto E
A reação de acoplamento entre os Compostos A e D para formar o Composto E foi descrita antes nos Exemplos 1-4. Reação de Redução para Formar o Composto X 40 g de dietil éster (Composto E) foram suspensos em tolueno e tratados com DÍBA1 (6 eq.) a JT = - 70°C. A mistura foi agitada durante 4,5 horas a JT = - 70°C. Uma IPC revelou conversão completa. A mistura foi extinta com HCI 2 M a - 77°C.
A mistura foi dividida em três porções. Cada porção foi diluída com água e THF. A camada orgânica foi lavada 3 x com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas a JT = 45°C para fornecer 30,63 g de um sólido alaranjado, que correspondia a um rendimento de 98%. A re-extração das camadas aquosas forneceu também 1,48 g de sólido alaranjado.
Pelo processo descrito acima, foi obtido um produto alaranjado com uma qualidade de 89,0% a/a como medido por HPLC. Além disso, foi observada uma impureza, que se acredita seja um produto colateral da reação aldeído, a uma concentração de 4,8% a/a de isômero.Além disso, foi realizado um estudo separado para determinar se a reação de redução podia ter sido realizada com LAH ou NaBH4. A redução LAH (2 eq.) em THF a 0°C enquanto se aquece lentamente até a temperatura ambiente dentro de 4 horas forneceu um rendimento de aproximadamente 80% em um experimento de 1 g, porém a qualidade não foi tão boa quanto com o Método DiBAI-H. Porém este reagente pode ser uma opção para outras avaliações nesta etapa. Em contraste, foi descoberto que a redução com NaBH4 (2 eq.) em THF não é tão apropriada para esta etapa. Adicionalmente, a adição de MeOH como um co-solvente não melhorou a reação.
Reação de Oxidação para Formar o Composto Y
Foram conduzidos dois experimentos em um esforço para otimizar a reação de oxidação para formar o Composto Y. No primeiro experimento, a reação de oxidação foi realizada usando uma baixa concentração de Composto X (1,7%) em acetona e um excesso de Mn02 (30 eq.). A reação foi iniciada a 0°C enquanto se aquece até a temperatura ambiente durante o período de tempo de 1 dia. O reagente foi removido por filtração sobre celite ou sobre sílica-gel e evaporação para fornecer um produto sólido de cor roxa com um rendimento de 42 - 57%. A qualidade do produto bruto foi medida por 87,7% a/a BPLC a um comprimento de onda de detecção de 421 nm. Esta abordagem levou a um produto de alta pureza como medido porHPLC.
Como uma segunda abordagem para conduzir a reação de oxidação, foi conduzido um experimento em pequena escala com foco no procedimento de cristalização. O uso de uma mistura de acetona/água a uma razão de 2:3 (0,013 g/ml) como o solvente forneceu os melhores resultados nesta etapa. Outros solventes tais como dioxana/MCH (1:2), THF e EtOAc não produziram mlehores resultados de cristalização. O parâmetro principal que melhorou a cristalização foi a variação da temperatura da camisa. A elevação da temperatura da camisa até 75°C melhorou significativamente a conversão ao produto e reduziu a quantidade de Mn02 necessária para a reação global até 10 eq. partindo de 30 eq.. Uma descrição mais detalhada das etapas consideradas nesta abordagem modificada é feita no parágrafo aseguir.
5 g de Composto X foram suspensos em acetona e tratados com eq. de Mn02 a JT = 75°C. A mistura foi agitada durante 2 dias a 75°C. Um IPC revelou a presença de espécies de dialdeído e de monoaldeído além do 5 material de partida. Como resultado, foram adicionados 5 eq. de Mn02 adicionais para fazer com que a reação seja completada. Depois de 8 horas de tempo da reação, a maior parte do material de partida e do intermediário foi consumida. A mistura foi resfriada e filtrada sobre sílica-gel e então subseqüentemente sobre celite. A etapa de dupla filtração foi necessária para remover o Mn02. Uma terceira etapa de filtração sobre uma membrana foi conduzida. No total, a lavagem das tortas de filtro com THF resultou em 0,7 g de produto vermelho além de 1,95 g + 2,51 g de produto marrom escuro com traços de manganês. O rendimento total da massa para a reação foi de 5,16 g (99,6%). HPLC de um IPC: 61,0% + 5,4% + 19,3% (inclusive isômeros)a463nm.
Nesta segunda abordagem para a reação de oxidação, embora o rendimento do produto fosse mais alto do que a primeira seqüência sintética, a qualidade da HPLC não foi tão alta com as quantidades residuais de oxido de manganês que permanece no produto Composto Y.
Devia ser observado que em qualquer abordagem, o intermediário (monoaldeído) deve ser consumido para se conseguir bons rendimentos e qualidades. Os resíduos de manganês podem ser removidos por meio de uma troca de solvente com THF quente ou EtOAc antes da etapa de filtração.
Reação de Acoplamento para Formar o Composto Z
A síntese do C24 dietiléster (Composto Z) foi realizada em uma maneira similar aos Exemplos 5,6 e 8 usando-se o Composto H. O C20 dial (Composto Y) foi tratado com o Composto H a 100°C em tolueno/óxido de butileno 2:1 (1 ml e 0,5 ml /mmol) durante 1 dia. Enquanto se resfria até a 30 temperatura ambiente, não foi observada precipitação. Ainda estava presente uma solução de cor vermelha escura transparente.
A mistura foi então evaporada até secura a JT = 40 - 50°C. Oresíduo foi tratado com MeOH (1,25 mmol/mmol) e resfriada até 0°C. A suspensão foi filtrada e a torta do filtro foi lavada duas vezes com metanol. Esta etapa resultou em um produto marrom-avermelhado depois da secagem em um evaporador giratório a JT = 50°C.
O rendimento para esta Reação foi de 19 - 22%. Este rendimento podeia ser melhorado com recuperação adicional do produto do licor-mãe. A melhor qualidade foi determinada como sendo 92,4% a/a de isômero trans (do Composto Z) a um comprimento de onda de detecção de 421 nm (16,8 minutos). Acredita-se que os compostos adicionais observados no espectro de HPLC sejam isômeros eis do Composto Z.
Reação de Saponificaçao para Formar o Composto AA
A reação de saponificaçao foi realizada de uma maneira similar àquelas anteriormente relatadas neste texto. O dietil éster (Composto Z) foi tratado com NaOH a 30% (3 ml/mmol) em EtOH (3 ml/mmol) a 90°C durante 3 dias. A reação de saponificaçao produziu um rendimento de 83% (escala de 0,8 g) depois da diluição com água (6 ml/mmol) e etanol (3 ml/mmol), filtração à temperatura ambiente e lavagem com EtOH a 50% em água (12 ml/mmol) e EtOH (12 ml/mmol). A qualidade por HPLC foi de 95,3% de Composto AA a 463 nm além de 0,5% de isômero cis.
Exemplo 11
Síntese do Derivado C-26 de TSC (2.4.8.13.17,19-Hexametileicosa-2E,4E. 6E.8E. 10E. 12E.14E. 16E. 18Enonaeno-1.10-diotato dissódico)<formula>formula see original document page 67</formula>
Seqüência da Reação para formar o Composto Y
A seqüência da reação necessária para formar o Composto Y foi descrita anteriormente no Exemplo 10. A mesma seqüência foi seguida para este exemplo.
Reação de Acoplamento para formar o Composto BB
A síntese do C26 dietiléster começou pela produção do Composto Y como descrito no Exemplo 9. O Composto Y foi tratado com Composto K a 100°C em tolueno/óxido de butileno 2:1 (2 ml e 1 ml/mmol) durante 1 dia. Enquanto se resfria até a temperatura ambiente não foi observada precipitação. Ainda estava presente uma solução vermelha escura transparente. A mistura foi resfriada até 0°C. A suspensão resultante foi filtrada. Depois disso a torta do filtro foi lavada três vezes com MeOH para fornecer um sólido roxo escuro depois da secagem em um evaporador giratório a JT = 45°C.
O rendimento nesta etapa estava entre 17 - 26%. Uma das principais razões foi que parte do produto permaneceu na solução mãe. Foi de-terminado que o produto de melhor qualidade tem 83,9% a/a de isômero trans a um comprimento de onda de detecção de 463 nm (por HPLC). Foi especulado que os compostos adicionais que foram observados são isômeros eis do Composto BB. Este experimento foi conduzido em uma escala de 1,5 g.
Reação de Saponificacão para formar Composto CC
A reação de saponificacão foi realizada de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 9. O dietil éster (Composto BB) foi tratado com NaOH a 30% (3 ml/mmol) em EtOH (3 ml/mmol) a 90°C durante 3 dias. A reação de saponificacão forneceu um rendimento de 84% (escala de 0,8 g) depois da diluição com água (6 ml/mmol) e etanol (3 ml/mmol), filtração à temperatura ambiente e lavagem com EtOH em água a 50% (12 ml/mmol) e EtOH (12 ml/mmol). A 1H-RMN confirmou que foi obtido o produto desejado (Composto CC). A qualidade por HPLC era de 91,5% a um comprimento de onda de detecção de 460 nm. Além disso, foi observado 0,2% de isômero eis.
Exemplo 12 - Formulação de TSC com Ciclodextrina-Manitol
1 Obter uma solução contendo concentrações igualmente molares da ciclo-dextrina e o TSC. Soluções contendo mais de 20 mg de TSC/ml de solução podem ser obtidas desta maneira. Primeiro, adicionar a ciclodextrina a uma água injetável, então adicionar o TSC àquela solução.
2 Adicionar d-manitol, de modo que a concentração final esteja em torno de 20 a 50 mg/ml de manitol em solução.
3 Esta Solução pode ser adicionada a solução salina isotônico para diluí-la e ainda manter a osmolalidade apropriada. Adicionar a solução à solução salina soro fisiológico ou adicionar a solução à solução. Exemplo 13
Formulação de TSC com Manitol/ácido acético
1. Obter uma solução de ácido acético a 0,01 M em água destilada. Combinar esta solução com uma água injetável em proporções apropriadas de modo a ter uma concentração final de ácido acético de 0,0005 M. Nota: Não use ácido acético demasiadamente mais forte. Por exemplo, 0,0006 M é bom, porém 0,001 M não dissolve o TSC.2. Adicionar a solução de ácido acético 0,0005 M, lentamente, ao TSC. A solubilidade máxima está em torno de 6 até 6,5 mg de TSC/ml de solução.
3. Adicionar d-manitol às solução acima a uma concentração de 50 mg/ml para obter a osmolalidade apropriada. O pH desta solução está em torno de 8 a 8,5. Esta devia estar próxima de ser uma solução isotônica e, como tal, pode ser injetada diretamente na corrente sangüínea. Exemplo 14
Administração Pulmonar
Foi demonstrado que TSC, em ratos, é absorvido na corrente sangüínea depois da administração pulmonar. Neste Método, os ratos foram intubados e um pequeno volume (habitualmente foi injetado 0,1 mL) da solução de TSC seguido de duas baforadas de ar de 3 mL. Foi descoberto que 40 a 70% da dosagem fornecida estava rapidamente presente na corrente sangüínea (o tempo para alcançar a máxima concentração no plasma foi menor do que 5 minutos).
Foram feitos estudos adicionais com dosagem pulmonar em que foram investigados o efeito do volume de líquido injetado na traquéia assim como o uso dé TSC na sua forma de produto fármaco formulado. O produto fármaco formulado continha 8% de v-ciclodextrina, 2,3% de manitol e glicina 50 mM e 20 mg/mL de TSC, reconstituídos em água estéril. Foi adicionado soro fisiológico (a 0,9%) como um diluente nestes estudos para se conseguir as dosagens desejadas. A mesma dose (937 ug/kg) foi administrada a todos os ratos.
Foi descoberto que a incorporção da Y-ciclodextrina parece melhorar a absorção de TSC na circulação sistêmica - com o efeito global de aumentar a eliminação no plasma. Além disso, um aumento no volume da injeção resulta em amior absorção do TSC e durante um período de tempo mais longo. Desse modo, uma injeção de maior volume da mesma dose resulta em uma melhor disponibilidade. Devia também ser observado que choque hemorrágico em ratos pode ser tratado com sucesso por administração pela via pulmonar.Exemplo 15
Administração Intramuscular
O TSC não é absorvido por uma via intramuscular quando simplesmente dissolvido em água deionizada; entretanto, a adição de uma ciclodextrina (como no produto fármaco formulado) resulta na absorção na corrente sangüínea. Foram injetados pequenos volumes (0,05 ml_) em cada músculo da coxa de ratos com TSC formulado com 2-hidroxipropil-(3- ciclo-dextrina ou v-ciclodextrina e dissolvido em água. A administração intramuscular de 3347 ug/kg de peso do corpo (com 14 mg de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina por kg de corpo) resultou em um pico da concentração de TSC no plasma de 4,8 ug/mL e uma biodisponibilidade de 0,27. A administração de Y-ciclodextrina com TSC também resultou em uma absorção bem-sucedida na circulação sistêmica. Choque hemorrágico em ratos foi tratado com sucesso por administração de TSC por injeção em via intramuscular.
Exemplo 16
Administração Transdermal
Foi demonstrado, em ratos que TSC é absorvido na corrente sangüínea depois da administração transdermal. Para estes estudos, áreas seletas em torno do abdômem e/ou da parte externa da coxa foram cortadas e/ou raspadas para retirada dos pelos para expor a camada córnea. O produto fármaco formulado (8% de y-ciclodextrina, 2,3% de manitol e glicina 50 mM e 20 mg/mL de TSC) foi aplicado à camada córnea exposta e 0,25 a 0,5% da dosagem dada estava presente na corrente sangüínea e um período de tempo de 15 a 30 minutos depois de ser administrado.
Exemplo 17
Administração Oral
Foi usada tubulação PE-50 para liberar o TSC formulado aos estômagos de ratos e depois disso foram medidas as concentrações do plasma. Os ratos ficaram em jejum durante 24 horas antes de cada experimento. Foi fornecida água à vontade e foi evitada coprofagia pela utilização de gaiolas com pisos de malha de arame. Um estudo envolveu ratos aos quais foi oferecido alimento à vontade depois da administração de TSC e umoutro estudo envolveu ratos em que o alimento foi negado depois da administração do TSC. A dose de TSC fornecida a ambos os grupos era de 55 mg/kg e foi descoberto que 1 a 2% da dosagem estava presente na corrente sangüínea em um período de tempo de 15 a 30 minutos depois de ser fornecido.
Exemplo 18
Remoção de Endotoxina da Gama-Ciclodextrina
A gama ciclodextrina de grau farmacêutico comercialmente disponível obtida pelo fabricante tem níveis de endotoxina que são incompatíveis com injeção intravenosa. Os níveis de endotoxina devem ser reduzidos " para usar a gama ciclodextrina em uma formulação de TSC pretendida para injeção intravenosa. Foi desenvolvido um processo que utiliza filtração múltipla passa de uma solução de ciclodextrina através de um filtro para a remoção de endotoxina (Filtro Millipore 0,22 micron Durapore) que reduz os níveis de endotoxina aproximadamente de 10 a 30 vezes. A recuperação da ciclodextrina é de 90- 100%. Um exemplo dos resultados obtidos pela utilização deste processo sobre uma solução de gama ciclodextrina a 8% está na tabela a seguir.
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 19 Liofilizacão
O processo de liofilizacão para produzir uma torta de menos de 3% de umidade é como a seguir:
<table>table see original document page 71</column></row><table>Diluente
Um diluente de tampão de glicina (por exemplo, tampão de glici-na 50 mM com 2 - 4% de manitol) com osmolalidade ajustada com manitol pode ser usada como um diluente.
Exemplo 20
Sensibilização à Radiação
Tumores carcinoma de cólon HCT116 humano que medem entre 0,25 e 0,35 cm3 foram deixados crescer nas patas posteriores de camun-dongos machos atímicos (6-7 semanas ao adquirir), que precisaram de 2 - 3 semanas de crescimento antes do uso. Sendo que os pacientes não estão normalmente anestesiados durante a radioterapia (a anestesia pode diminuir o fluxo de sangue para o tumor e torná-lo mais hipóxico), o estudo foi realizado com animais não anestesiados.
Havia seis grupos de estudo de cinco camundongos por grupo (para um total de 30 camundongos) designados Grupos de Estudo de 1 a 6. Todos os camundongos no estudo foram injetados intravenosamente com uma dose de TSC ou com um controle de solução salina durante cinco dias sucessivos. Como apresentado a seguir, os Grupos de Estudo 1, 2 e 3 receberam doses de TSC A, B e C, que corresponda a 0,07, 0,14 e 0,28 mg/kg respectivamente para o estudo B e 1,35, 0,54 e 0,18 mg/kg respectivamente para o estudo A.
<table>table see original document page 72</column></row><table>
O Grupo 4 foi injetado com um controle de soro fisiológico. A 45minutos depois da injeção em cada um dos cinco dias sucessivos, os tumores dos Grupos de Estudo 1 - 4 receberam 2 Gy de irradiação. O Grupo de Estudo 5 recebeu somente TSC e o Grupo de Estudo 6 recebeu somente soro fisiológico e nem o Grupo de Estudo 5 nem o 6 recebeu irradiação. Os volumes de tumor em todos os Grupos de Estudo foram medidos semanalmente durante tão cado quanto 4 semanas ou até que os tumores atingissem 4 vezes o volume no início do tratamento. Os resultados destes testes são apresentados a seguir na figura 1.
A dosagem ótima para o Estudo A era 0,18 mg/kg e para o Estudo B, as dosagens de 0,07 e 0,14 mg/kg funcionaram igualmente bem. Também foi estudado O uso de TSC apenas. Aqueles resultados são apresentados nas figuras, juntamente com o efeito da radiação apenas (que também é apresentada na figura 2). Pode ser observado que o TSC sozinho não afeta consideravelmente o crescimento do tumor.
Será facilmente evidente para os versados técnica que numero-sas modificações e adições podem ser feitas tanto para os presentes compostos e composições e os Métodos relacionados sem sair da invenção descrita.

Claims (75)

1. Composto que tem a estrutura<formula>formula see original document page 74</formula>
2. Composto que tem a estrutura<formula>formula see original document page 74</formula>
3. Composto que tem a estrutura:<formula>formula see original document page 74</formula>
4. Composto que tem a estrutura:<formula>formula see original document page 74</formula>
5. Composto que tem a estrutura:<formula>formula see original document page 75</formula>{2,6,11 'Trimetii-tetradecâ-2E,4Er6E,8E110E, 12 E-hexaeno-1,14-diotato de dietlla)
6. Composto que tem a estrutura:<formula>formula see original document page 75</formula>(2,4,9!13-Tetrametil-tetradeca-2E,4E,6E,8E,10E>12E-hexaeno-1,14-diotato de dietila)
7. Composto que tem a estrutura:<formula>formula see original document page 75</formula>(2.4.9.13-Tetrametiltetradeca-2E.4E,6E.8E.10E.12E hexaeno-1.14-diotato dissódico)
8. Composição que compreende um trans carotenóide e uma ciclodextrina.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o trans carotenóide é crocetina.
10. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o trans carotenóide é um sal.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que otrans carotenóide é TSC.
12. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o trans carotenóide é um trans carotenóide diéster, álcool ou ácido.
13. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o trans carotenóide é crocina
14. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a ci-clodextrina é alfa ciclodextrina.
15. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a ciclodextrina é beta ciclodextrina.
16. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a ciclodextrina é 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina.
17. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a ciclodextrina é gama ciclodextrina.
18. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a ciclodextrina é 2-hidroxipropil-v-ciclodextrina.
19. Composição de acordo com a reivindicação 8 que compreende também manitol.
20. Composição de acordo com a reivindicação 8 que compreende também soro fisiológico.
21. Composição de acordo com a reivindicação 8 que compreende também um composto para regular o pH.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21 em que o dito composto para regular o pH é selecionado do grupo que consiste em ácido acético, ácido cítrico, bicarbonato ou glicina.
23. Composição de acordo com a reivindicação 8 que é liofilizada.
24. Composição liofilizada de um trans carotenóide bipolar.
25. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que o trans carotenóide bipolar é TSC.
26. Processo de sintetização de um composto BTCS que tem afórmulaYZ-TCRO-ZYem que:Y = um cátionZ = um grupo polar que está associado ao cátion eTCRO = esqueleto trans carotenóide, que compreende as etapasde:acoplamento de um dialdeído simétrico que contém duplas ligações conjugadas carbono-carbono com um agente de Wittig e saponificação do produto da etapa de acoplamento.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, em que o produto da etapa de acoplamento é reagido com um segundo agente de Wittig.
28. Processo como na reivindicação 26, em que o dialdeído simétrico que contém duplas ligações conjugadas carbono-carbono é um C10 ou C20 dial.
29. Processo como na reivindicação 26 em que a reação de a-coplamento é realizado em um sistema de solvente com pH neutro.
30. Processo como na reivindicação 29 em que o dito sistema com pH neutro é um sistema de solvente de oxido de butileno.
31. Processo como na reivindicação 29 em que o dito sistema com pH neutro inclui tolueno ou cloreto de metileno/hidróxido de sódio e eti-lato de sódio ou metilato de sódio.
32. Processo como na reivindicação 26, em que o agente de Wittig é um trifenilfosforano.
33. Processo como na reivindicação 32, em que o agente de Wittig é [3-carbometóxi-2-buten-1-ilideno] trifenilfosforano.
34. Processo como na reivindicação 26, em que o agente de Wittig é um brometo de trifenil fosfonio ou cloreto de trifenil fosfonio ou uma mistura dos dois.
35. Processo como na reivindicação 34, em que o agente de Wittig é o brometo de D (2-(etoxicarbonil)-2-buten-4-il-trifenil-fosfônio).
36. Processo como na reivindicação 26, em que o agente de Wittig é um éster halogeneto de Wittig C2, C3, C5, C10 ou C15.
37. Processo como na reivindicação 26, em que o agente de Wittig é um fosfonoéster C2, C3 ou C5.
38. Processo como na reivindicação 26, em que o fosfonoéster é um fosfono acetato de trifenila.
39, Processo como na reivindicação 26, em que a etapa de acoplamento é obtida usando-se o oxido de butileno como o sistema de solvente.
40. Processo como na reivindicação 26, em que depois da etapa de acoplamento é a etapa de isolamento do produto desejado da reação de acoplamento.
41. Processo como na reivindicação 26, em que o produto é saponificado usando uma solução de NaOH, LiOH, KOH e metanol, etanol ou isopropanol como o solvente.
42. Processo como na reivindicação 26, em que o produto da etapa de acoplamento é saponificado usando-se NaOH e etanol.
43. Processo como na reivindicação 26, em que o produto da etapa de acoplamento é saponificado usando-se uma solução de NaOH e metanol.
44. Processo como na reivindicação 26, em que a etapa de sa-ponificação do produto da etapa de acoplamento compreende as etapas de:a) solubilização do produto do acoplamento em etanol eb) misturação da solução da etapa a) com uma base.
45. Processo como na reivindicação 44, em que a base é sele-cionada do grupo que consiste em NaOH, KOH e LiOH.
46. Processo como na reivindicação 44, em que o produto de acoplamento é saponificado usando-se etanol e NaOH.
47. Processo como na reivindicação 26, em que depois da etapa de saponificação o produto desejado é lavado com etanol.
48. Processo como na reivindicação 26, em que depois da etapa de saponificação o produto desejado é lavado com água.
49. Processo como na reivindicação 26, em que o produto desejado é TSC.
50. Processo de síntese de um composto BTC que tem a fórmulaYZ-TCRO-ZYem que:6Y = HZ = um grupo polar que está associado com o H eTCRO = esqueleto de trans carotenóide, que compreende asetapas de: acoplamento de um dialdeído simétrico que contém duplas ligações conjugadas carbono-carbono com um agente de Wittig.
51. Processo como na reivindicação 50, em que a reação de acoplamento é realizada em um sistema de solvente com pH neutro.
52. Processo como na reivindicação 51, em que o dito sistema de solvente com pH neutro é um sistema de solvente de oxido de butileno.
53. Processo como na reivindicação 51, em que o dito sistema de solvente com pH neutro inclui tolueno ou cloreto de metileno/hidróxido de sódio e etilato de sódio ou metilato de sódio.
54. Processo como na reivindicação 50, em que o agente de Wittig é um trifenilfosforano.
55. Processo como na reivindicação 54, em que o agente de Wittig é o [3-carbometóxi-2-buten-ilideno] trifenilfosforano.
56. Processo como na reivindicação 50, em que o agente de Wittig é um brometo de trifenil fosfônio ou cloreto de trifenil fosfônio ou uma mistura dos mesmos.
57. Processo como na reivindicação 50, em que o agente de Wittig é um C5 éster halogeneto de Wittig.
58. Processo como na reivindicação 50, em que o agente de Wittig é o brometo de D (2-(Etoxicarbonil)-2-buten-4-il-trifenil-fosfônio).
59. Processo como na reivindicação 50 em que a etapa de acoplamento é realizada usando-se oxido de buteno como o sistema de solvente.
60. Processo como na reivindicação 50, em que depois da etapa de acoplamento é a etapa de isolamento do produto desejado da reação de acoplamento.
61. Processo como na reivindicação 60, em que o produto desejado é lavado com etanol.
62. Processo como na reivindicação 60, em que o produto dese-jado é lavado com água.
63. Processo como na reivindicação 50, em que o produto desejado é a crocetina.
64. Processo de tratamento de um tumor em um mamífero que compreende administrar ao mamíferoi) um trans carotenóide eii) radiação ou quimioterapia ao dito tumor,em que o dito trans carotenóide é administrado antes, durante ou depois da administração da dita radiação ou quimioterapia.
65. Processo como na reivindicação 64, em que a radiação é administrada a uma dose de aproximadamente 6000-6500 cGy durante várias semanas.
66. Processo como na reivindicação 64 em que o tumor é selecionado do grupo que consiste em glioblastomas, carcinomas da célula escamosa , melanomas, linfomas, sarcomas, sarcóides, osteossarcomas, tumores associados a câncer da pele, câncer de mama, câncer da cabeça e do pescoço, câncer ginecológtico, câncer urológico e genital masculino, câncer da bexiga, câncer da próstata, câncer dos ossos, cânceres das glândulas endócrinas, câncer do canal de alimentação (por exemplo, câncer do cólon,), cânceres da principais glândulas/órgãos digestivos (por exemplo, estômago, fígado, pâncreas), câncer do sistema nervoso central (inclusive cânceres cerebrais tais como gliomas) e câncer do pulmão.
67. Processo como na reivindicação 64 em que o tumor é um tumor cerebral.
68. Processo como na reivindicação 64 em que o trans carotenóide é o trans crocetinato de sódio (TSC).
69. Processo como na reivindicação 64 em que o TSC é administrado a 0,02 até 2 mg/kg, preferencialmente 0,05 tol mg/kg antes de cada dosagem de radiação ou de quimioterapia.
70. Processo como na reivindicação 64, em que o mamífero é um ser humano.
71. Processo de tratamento de hipertensão em um mamíferoque compreende administrar ao mamífero que necessite tratamento uma quantidade de um trans carotenóide suficiente para reduzir a hipertensão.
72. Processo de tratamento de fibrilações ventriculares ou taqui-cardia em um mamífero que compreende administrar a um mamífero que necessite tratamento uma quantidade de um trans carotenóide suficiente para interromper as fibrilações ventriculares ou a taquicardia.
73. Composto que tem a estrutura:<table>table see original document page 81</column></row><table>
74. Composto selecionado do grupo que consiste em trans cro-cetinato de potássio (TPC) e trans crocetinato de lítio (TLC).
75. Composto selecionado do grupo que consiste em Compostos AA e CC.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ535323A (en) * 2002-02-25 2008-02-29 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US7759506B2 (en) 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
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JP2010524855A (ja) * 2007-04-13 2010-07-22 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 末梢血管疾患の前処置としての、及びその処置における双極性トランスカロテノイドの使用
CN101878040A (zh) * 2007-10-31 2010-11-03 扩散药品有限公司 一类促进小分子扩散的新型治疗剂
CN101157645B (zh) * 2007-11-27 2010-06-02 江南大学 一种藏红花酸的合成方法
CN102177164B (zh) * 2008-11-05 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途
DE102008055914A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
DE102008055916A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
EP2352740B1 (de) * 2008-11-07 2014-09-24 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
CN102171226B (zh) 2008-11-11 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途
DE102008060036A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060035A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
ES2446666T3 (es) 2008-12-18 2014-03-10 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos etilen-dialquil-fosfínicos, o de sus ésteres y sales, mediante acetileno, y su utilización
DE102008063642A1 (de) * 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
CN108464976A (zh) 2009-06-22 2018-08-31 扩散药品有限公司 扩散促进化合物及其单独或与溶栓药一起的应用
EP2575487B1 (en) * 2010-06-02 2017-10-18 Diffusion Pharmaceuticals Llc Oral formulations of bipolar trans carotenoids
CN102372623A (zh) * 2010-08-27 2012-03-14 江苏天晟药业有限公司 藏红花酸二铵盐
US10155715B2 (en) 2010-11-02 2018-12-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Purified crocetin compound and method for treating, inhibiting, and/or prophylaxis of cancer, such as pancreatic cancer
US9889105B2 (en) 2010-11-02 2018-02-13 U.S. Department Of Veterans Affairs In vivo method for treating, inhibiting, and/or prophylaxis of cancer, such as pancreatic cancer
US10463066B2 (en) * 2012-05-15 2019-11-05 Tate & Lyle Ingredients Americas Llc Process for preparing inhibited non-pregelatinized granular starches
CN115089569A (zh) * 2016-03-24 2022-09-23 扩散药品有限公司 双极性反式类胡萝卜素连同化疗和放射治疗在治疗癌症中的用途
JP6603815B2 (ja) * 2017-11-21 2019-11-06 積水化学工業株式会社 皮膚外用剤
KR102133791B1 (ko) * 2019-02-20 2020-07-14 명지대학교 산학협력단 노르빅신 또는 빅신 에틸 에스테르를 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 및 이의 제조방법
EP4054637A4 (en) * 2019-11-06 2023-12-20 L.E.A.F Holdings Group LLC CAROTINOID COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2021207566A1 (en) * 2020-04-09 2021-10-14 L.E.A.F. Holdings Group Llc Carotenoid solutions and uses thereof
WO2023081779A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Diffusion Pharmaceuticals Llc Crystalline forms of a diffusion enhancing compound
WO2024006901A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc Uses of bipolar trans carotenoids in the treatment of cancer

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2948748A (en) * 1960-08-09 Esters thereof
CA100033A (en) 1906-06-22 1906-07-17 James Licurges Coldiron Baling press
US2175843A (en) 1936-06-26 1939-10-10 Winthrop Chem Co Inc Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof
CH468330A (de) * 1966-01-28 1969-02-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von isoprenoiden Verbindungen
US3489806A (en) * 1967-01-19 1970-01-13 Hoffmann La Roche Isoprenoid compounds and a process for producing the same
CH522572A (de) * 1969-10-31 1972-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
US3788468A (en) 1973-05-01 1974-01-29 Univ Virginia Process for increasing oxygen diffusivity
US3853993A (en) 1973-05-01 1974-12-10 Univ Virginia Process for increasing oxygen diffusivity and method for treating atherosclerosis
US3853933A (en) 1974-01-14 1974-12-10 Gen Electric Continuous process for producing polysiloxane oils utilizing a carbon black catalyst
DE2505869C3 (de) * 1975-02-12 1978-05-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden
US3965261A (en) 1975-04-29 1976-06-22 University Of Virginia Method for treating papillomas
US3975519A (en) 1975-06-09 1976-08-17 University Of Virginia Method for increasing the oxygen partial pressure in the bloodstream of mammals
US4070460A (en) 1975-11-10 1978-01-24 University Of Virginia Patents Foundation Method for treating cerebral edema
US4009270A (en) 1975-11-21 1977-02-22 The University Of Virginia Method for treating spinal cord injury
US4038144A (en) * 1976-04-19 1977-07-26 The University Of Virginia Method of increasing fermentation yields
US4046880A (en) * 1976-04-20 1977-09-06 The University Of Virginia Method of treating hypertension
US4099270A (en) 1977-02-16 1978-07-11 Jabour Richard J Slip-on rubber gloves
US4216211A (en) 1977-10-31 1980-08-05 The Procter & Gamble Company Therapeutic composition
US4176179A (en) 1978-04-17 1979-11-27 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method for treating arthritis
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4699664A (en) 1985-05-01 1987-10-13 Nestec S.A. Stabilized natural pigment complexes
US5032613A (en) 1986-02-12 1991-07-16 W. Keith R. Watson Method and composition for treating arthritis
JPH0661211B2 (ja) 1986-08-29 1994-08-17 花王株式会社 パン用改質剤、パン生地及びパンの製造方法
US4781676A (en) * 1987-02-20 1988-11-01 Air Products And Chemicals, Inc. Interstitial administration of perfluorochemical emulsions for reoxygenation of hypoxic tumor cells
US5811119A (en) * 1987-05-19 1998-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer
US5084274A (en) 1987-11-17 1992-01-28 Scripps Clinic And Research Foundation Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism
US5472946A (en) 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
GB8822147D0 (en) 1988-09-21 1988-10-26 Ciba Geigy Ag Pharmaceutically active combination
FR2647343B1 (fr) 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
IT1233303B (it) 1989-06-07 1992-03-26 Azionaria Costruzioni Acma Spa Apparecchiatura per il convogliamento di prodotti
US5053240A (en) 1989-10-24 1991-10-01 Kalamazoo Holdings, Inc. Norbixin adducts with water-soluble or water-dispersible proteins or branched-chain or cyclic polysaccharides
JPH04264020A (ja) * 1991-02-18 1992-09-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安定な凍結乾燥製剤
US5107030A (en) 1991-03-04 1992-04-21 Loyola University Of Chicago Method of making 2,7-dimethyl-2,4,6-octatrienedial and derivatives thereof
JP3176716B2 (ja) 1991-06-21 2001-06-18 武田薬品工業株式会社 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物
JP2977961B2 (ja) 1991-07-26 1999-11-15 株式会社資生堂 化粧料
JPH06248193A (ja) 1993-02-25 1994-09-06 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd クロセチン含有着色料
IL110139A0 (en) 1993-06-28 1994-10-07 Howard Foundation Pharmaceutically-active antioxidants
JPH0723736A (ja) 1993-06-30 1995-01-27 Taishiyoo Technos:Kk カロチノイド色素の可溶化方法
JP2704356B2 (ja) 1994-02-08 1998-01-26 正和薬品株式会社 脳機能改善剤
JPH07291854A (ja) 1994-04-26 1995-11-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd 溶解性の改善された医薬品製剤
US5576287A (en) 1994-04-29 1996-11-19 Wake Forest University Method for treating acute renal disease and failure
GB2290964A (en) 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
US6060511A (en) 1995-10-05 2000-05-09 Gainer; John L. Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
RU2107496C1 (ru) 1997-02-10 1998-03-27 Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения РФ Способ лечения диабетической ангиопатии
JPH1119261A (ja) 1997-07-01 1999-01-26 Takenaka Komuten Co Ltd 低圧トレーニング施設
JPH1129466A (ja) 1997-07-09 1999-02-02 Lion Corp 水性皮膚外用剤
US6391336B1 (en) 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
US6150561A (en) 1997-10-03 2000-11-21 Roche Vitamins Inc. Method of making carotenoids
JPH11209642A (ja) 1998-01-27 1999-08-03 Taito Kk アナトー色素製剤及びその製造方法
US6235311B1 (en) 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
JP2000007570A (ja) 1998-06-24 2000-01-11 Hayashibara Biochem Lab Inc 抗内分泌障害剤
CN1243120A (zh) 1998-07-23 2000-02-02 云南省烟草工业研究所 类胡萝卜素诱导剂2－二氨基乙基－4－甲苯基醚盐的合成方法及其在烟草中的应用
MA25590A1 (fr) 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
BE1012495A3 (fr) 1999-03-02 2000-11-07 Messadek Jallal La glycine-betaine pour son usage antithrombotique.
AU6912500A (en) 1999-08-25 2001-03-19 Gmp Companies, Inc. Enhanced oxygen delivery in mammals, methods and reagents related thereto
GB2353934A (en) 1999-09-09 2001-03-14 British Sugar Plc Nutritional compositions comprising trehalose for persons suffering from diabetes
JP2001302517A (ja) 2000-04-24 2001-10-31 Tokyo Univ Of Pharmacy & Life Science 脳浮腫の予防治療薬
AU781975B2 (en) 2000-09-14 2005-06-23 Hayashibara Co., Ltd Pharmaceutical composition for ophthalmic use
JP5041565B2 (ja) 2001-05-25 2012-10-03 富士化学工業株式会社 安定なアスタキサンチンとγ−シクロデキストリンとの包接化合物及びその製造方法、並びに液剤、飲食物、飼料、医薬品及び化粧品用途
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
JP2003201238A (ja) 2001-12-03 2003-07-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 脳梗塞治療用医薬組成物
WO2003059270A2 (en) 2002-01-15 2003-07-24 Eli Lilly And Company Method for reducing morbidity and mortality in critically ill patients
BE1015608A6 (fr) 2003-07-15 2005-06-07 Messadek Jallal Traitement des arterites.
NZ535323A (en) 2002-02-25 2008-02-29 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US7759506B2 (en) * 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US20030180281A1 (en) 2002-03-11 2003-09-25 Bott Richard R. Preparations for topical skin use and treatment
US20030180282A1 (en) 2002-03-25 2003-09-25 Victor Serebruany Method of treatment of thrombotic events
RU2226096C1 (ru) 2002-07-01 2004-03-27 Санкт-Петербургский государственный научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И.Джанелидзе Способ лечения последствий тканевой гипоксии у пациентов в критическом состоянии
WO2004005353A1 (en) * 2002-07-04 2004-01-15 Poltec As Complexes of cyclodextrins and carotenoids
AU2003256982A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease
US7521584B2 (en) 2002-07-29 2009-04-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7001893B2 (en) * 2002-10-28 2006-02-21 Council Of Scientific And Industrial Research Inclusion complex of Rifampicin, an anti-tubercular drug, with β-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl β-cyclodextrin and a process thereof
DE10254809A1 (de) 2002-11-22 2004-06-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden
ATE487494T1 (de) 2002-11-25 2010-11-15 Jallal Messadek Betain und salicylsäure zusammensetzungen
US20040109920A1 (en) 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
EP2292239A3 (en) 2003-04-18 2011-03-30 Advanced Medicine Research Institute Remedies for diseases to be applied to eye
US20070166339A1 (en) 2003-04-18 2007-07-19 Bioderm Research Skin Whitening Methods and Compositions Based on Zeolite - Active Oxygen Donor Complexes
BRPI0409865A (pt) 2003-05-02 2006-05-16 Paion Deutschland Gmbh injeção intravenosa de ativadores de plasminogênio não neurotóxicos para o tratamento do ataque de apoplexia
CN1243120C (zh) 2003-08-02 2006-02-22 宜兴市兴达合金材料厂 一种超薄高平整度钼片加工方法
JP2005053841A (ja) 2003-08-05 2005-03-03 Kyouto Biomedical Science:Kk 皮膚外用剤
WO2005028411A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-31 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
RU2265434C2 (ru) 2003-09-30 2005-12-10 Государственное учреждение Научно-исследовательский Институт Общей реаниматологии Российской Академии Медицинских Наук (ГУ НИИ ОР РАМН) Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома
RU2256446C1 (ru) 2003-10-22 2005-07-20 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Способ профилактики метастазов после хирургического удаления внутриглазных новообразований
US7446101B1 (en) 2003-12-12 2008-11-04 Bioactives, Llc Bioavailable carotenoid-cyclodextrin formulations for soft-gels and other encapsulation systems
BRPI0512040A (pt) 2004-06-14 2008-02-06 Zoser B Salama composição farmacêutica, método de modificação de receptores de célula de tumor, método de aperfeiçoar seletividade alvo de anticorpos, método de tratar cáncer, kit, uso de prolina
JP4514114B2 (ja) 2004-06-18 2010-07-28 ヤマハ発動機株式会社 コイル可動形リニアモータおよび単軸ロボット
EP2444071A1 (en) * 2004-09-27 2012-04-25 Sigmoid Pharma Limited Minicapsule formulations
US20060155150A1 (en) 2004-10-01 2006-07-13 Lockwood Samuel F Methods for the synthesis of lutein
CN101223184B (zh) 2005-01-31 2012-10-10 麦兰实验室公司 葡糖苷酸化的奈必洛尔
US20090176287A1 (en) * 2005-02-24 2009-07-09 Regents Of The University Of Minnesota Producing carotenoids
UA95903C2 (ru) 2005-02-24 2011-09-26 Дифьюжен Фармасьютикалз Ллк Транс-каротиноиды, их синтез, лекарственная форма и применение
EP2329825B1 (en) 2005-03-04 2015-10-07 Sucampo AG Method and composition for treating peripheral vascular diseases
CA2606329A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoids, carotenoid analogs, or carotenoid derivatives for the treatment of proliferative disorders
US20060281724A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Loria Roger M Methods for Treating Shock
JP2006342108A (ja) 2005-06-09 2006-12-21 Mitsubishi Chemicals Corp アミロスフェロイドにより発生する疾患の予防治療剤
WO2007028167A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Iomai Corporation Devices for transcutaneous delivery of vaccines and transdermal delivery of drugs and uses thereof
US20070135521A1 (en) 2005-12-14 2007-06-14 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Agent for Preventing Metabolic Syndrome
ITMI20052486A1 (it) 2005-12-23 2007-06-24 Italiana Sint Spa Procedimento di sintesi di intermedi per la preparazione di astaxantina
US20090169586A1 (en) * 2006-03-24 2009-07-02 Ian Simon Tracton Stable packaged dosage form and process therefor
CN100571707C (zh) 2006-07-24 2009-12-23 凌沛学 含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂
ZA200900957B (en) 2006-08-29 2010-05-26 Genentech Inc Use of tenecteplase for treating acute ischemic stroke
CN101646442B (zh) 2007-02-23 2013-09-04 21世纪国际新技术株式会社 血管痉挛的治疗剂或预防剂
JP2010524855A (ja) 2007-04-13 2010-07-22 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 末梢血管疾患の前処置としての、及びその処置における双極性トランスカロテノイドの使用
WO2008135090A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Evonik Röhm Gmbh Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release
CN101878040A (zh) 2007-10-31 2010-11-03 扩散药品有限公司 一类促进小分子扩散的新型治疗剂
US20090118227A1 (en) 2007-11-07 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Carotenoid-containing compositions and methods
WO2009111688A2 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation All-trans retinoid esters as active pharmaceutical ingredients, oral and topical dosage form compositions thereof, and methods of treating skin conditions thereof
CN108464976A (zh) 2009-06-22 2018-08-31 扩散药品有限公司 扩散促进化合物及其单独或与溶栓药一起的应用
US20110035256A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Roy Shkedi Systems and methods for prioritized selection of media properties for providing user profile information used in advertising
JP2010090151A (ja) * 2009-12-09 2010-04-22 Diffusion Pharmaceuticals Llc 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用
EP2575487B1 (en) 2010-06-02 2017-10-18 Diffusion Pharmaceuticals Llc Oral formulations of bipolar trans carotenoids
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