MX2009001918A

MX2009001918A - Uso de tenecteplasia para tratar apoplejia isquemica aguda.

Info

Publication number: MX2009001918A
Application number: MX2009001918A
Authority: MX
Inventors: Peter Kuebler
Original assignee: Genentech Inc
Priority date: 2006-08-29
Filing date: 2007-08-01
Publication date: 2009-03-06
Also published as: CN101505785A; IL248176A0; WO2008027687A2; EP2056856B1; UA97486C2; HK1131054A1; BRPI0716143A2; MY163119A; TWI439282B; TW200817033A; US20120164157A1; JP2010502629A; ECSP099178A; IL196987A; KR20090045405A; SG174753A1; EA015573B1; IL196987A0; NO20091296L; SG10201804944XA

Abstract

Un método para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda en humanos comprende la administración de tenecteplasa al humano en una dosis total de aproximadamente 0.015 hasta 0.5 mg/kg (a) mediante administración por inyección en bolo de una dosis inicial de aproximadamente 0.05 y 0.15 mg/kg, seguida de infusión de una cantidad igual a la dosis total menos la dosis inicial durante un periodo de aproximadamente 50 a 90 minutos, o (b) mediante administración por inyección en bolo. También se describen los kits para aplicar este método.

Description

USO DE TENECTEPLASIA PARA TRATAR APOPLEJIA ISQUEMICA AGUDA Campo de la invención La invención se refiere a un método de tratamiento de apoplejía con un agente trombolítico, más particularmente, un método de administración de tenecteplasa en un cierto régimen de dosificación para tratar apoplejía isquémica aguda. Antecedentes de la invención La apoplejía es un término general para hacer referencia al daño cerebral agudo que resulta de la enfermedad de los vasos sanguíneos. Representa un grave problema para la sociedad: cada año, en Estados Unidos, unas 500,000 personas mueren o quedan con incapacidad permanente como consecuencia de la apoplejía. La apoplejía se puede clasificar en dos categorías principales: apoplejía hemorrágica (ocasionada por filtración de sangre fuera de los vasos sanguíneos normales) y apoplejía isquémica (isquemia cerebral ocasionada por la falta de irrigación en el cerebro) . Esta solicitud hace referencia a este último tipo. La apoplejía isquémica ocasiona un tercio aproximadamente de todas las muertes que se producen en los países industrializados y es la principal causa de incapacidad grave y prolongada en adultos mayores de 45 años. Por lo tanto, resulta evidente que es necesario disponer de tratamiento farmacológico para la apoplejía isquémica aguda. Los Ref.: 200125 conocimientos sobre los mecanismos que desencadenan la apoplejía y sobre la cascada isquémica que se produce después de la apoplejía han ido aumentando considerablemente; además, ahora se comprende mejor la lesión neuronal y la muerte celular. Los tres mecanismos principales que intervienen en la apoplejía isquémica son la trombosis, la embolia y la hipoperfusión sistémica (con isquemia e hipoxia resultantes) . En cada uno de estos tipos de apoplejía, la zona del cerebro que muere como consecuencia de la falta de irrigación se denomina zona infartada. La obstrucción de una arteria cerebral por un trombo formado en la pared de la arteria cerebral se denomina, por lo general, "trombosis cerebral". En la embolia cerebral, el material oclusivo que bloquea la arteria cerebral se desplaza corriente abajo por el torrente sanguíneo (por ejemplo, un émbolo es transportado desde el corazón a la arteria cerebral) . Dada la dificultad para distinguir si la apoplejía es causada por trombosis o embolia, se utiliza el término "tromboembolia" para abarcar estos dos tipos de apoplejía. La hipoperfusión sistémica puede producirse como consecuencia de niveles elevados de lactato en sangre, disminución de los valores de hematocrito, presión arterial baja o incapacidad del corazón para bombear la sangre correctamente . Cuando los síntomas de la apoplejía duran menos de 24 horas y el paciente se recupera completamente, se dice que el paciente ha sufrido un accidente isquémico transitorio (AIT, por sus siglas en inglés) . Los síntomas de un AIT consisten en una alteración temporal del habla, la vista, la sensibilidad o el movimiento. Como se suele pensar que un AIT es una advertencia de que se producirá apoplejía isquémica, los pacientes que hayan sufrido un AIT son aptos para recibir tratamiento preventivo para apoplejía isquémica, con agentes anticoagulantes (por ejemplo, cumarina y heparina) o antiplaquetarios (como aspirina y ticlopidina) , por ejemplo. La apoplejía isquémica aguda (AIS) es un proceso patológico heterogéneo y resulta difícil pronosticar su evolución y las probabilidades de recuperación, incapacidad permanente o muerte de los pacientes. Esto típicamente es debido a una lesión oclusiva arterial aguda de origen tromboembólico . La localización de la lesión oclusiva arterial en la apoplejía isquémica aguda puede ser relativamente variada. En el tratamiento de la apoplejía isquémica tromboembólica, se han utilizado trombolíticos , como el activador del plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) , que ejercen su acción mediante lisis del trombo causante de la isquemia. De hecho, el rt-PA administrado por vía intravenosa (alteplasa, ACTIVASE®) es el único fármaco autorizado para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda. El rt-PA administrado por vía intravenosa (0.9 mg/kg, 90 mg máximo), con el 10% de la dosis administrada mediante inyección en bolo y el resto de la dosis administrado en infusión continua durante 60 minutos, es el tratamiento recomendado en las 3 primeras horas del inicio de la apoplejía isquémica. Se cree que el fármaco es más útil si se administra lo antes posible tras sufrir la apoplejía isquémica aguda (Gross et al., Neurosurgery, 3671172-1177 (1995); Ingall et al., Stroke, 35:2418-2424 (2004); The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group Investigators , Lancet, 363:768-774 (2004)), para restablecer, parcialmente al menos, la circulación cerebral en la región isquémica y para mantener la viabilidad neuronal. No obstante, se dispone de nuevos datos que ponen de manifiesto que la administración en fases posteriores, mediante otros métodos, resulta eficaz; por ejemplo, así se ha comprobado mediante el uso de técnicas de RM por difusión ponderada y por perfusión o hemodinámica y la técnica de perfusión por TAC. Tomsick, J. Vasc. Interv. Radiol., 15:S67-S76 (2004) . Asimismo, se obtuvieron resultados positivos con el tratamiento mediante catéter a base del activador del plasminógeno tisular (tPA) administrado intraarterialmente o de uroquinasa sólo o complementado con angioplastia con balón/colocación de stent en pacientes que no reunían los requisitos para recibir tratamiento intravenoso para la apoplejía isquémica aguda que habían sufrido. Ramee et al., Stroke, 35:el09-elll (2004) . También se ha propuesto un tratamiento con tPA que combine administración intravenosa e intraarterial para recanalización en pacientes con apoplejía isquémica. The IMS Study Investigators , Stroke, 35:904-912 (2004) . La trombólisis, la lisis de un coágulo en una arteria cerebral con tPA en las primeras horas tras el inicio de los síntomas en la apoplejía isquémica, fue aprobada para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda en 1996. Otros dos agentes, la prouroquinasa (administración intraarterial directa en el trombo arterial en Mi o M2) y el ancrod intravenoso, un agente reductor de los niveles de fibrinógeno obtenido del veneno de la víbora malaya, han demostrado que tienen un beneficio terapéutico y pueden estar indicados en el futuro en el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda. También se ha estudiado el efecto de los anticuerpos anti-ICAM-1 en un modelo de conejo con apoplejía embólica, seguida de trombólisis con tPA (Bowes et al., Exp. Neurol., 119:215-219 (1993)). Aunque el tPA (administrado 30 minutos tras la isquemia) y el anticuerpo anti-ICAM-1 (administrado 5 minutos tras la isquemia) producían por separado una mejoría en la respuesta neurológica con respecto a los controles, la administración de una combinación de los dos compuestos al mismo tiempo no resultaba más eficaz que la administración por separado de los mismos. Cuando la trombólisis se retrasaba tres horas tras la embolia, ni el tPA ni la combinación de los dos agentes reducían el daño neurológico. En experimentos llevados a cabo en ratones también se ha demostrado que el tPA (administrado 30 minutos tras la isquemia) y un anticuerpo anti-CD18 (administrado 5 minutos tras la isquemia) producían por separado una mejoría de la respuesta neurológica, aunque la administración de la combinación de los dos compuestos al mismo tiempo no resultaba más eficaz que la administración de cada compuesto por separado (Bowes et al., Neurology, 45:815-819 (1995) ) . La combinación de un anticuerpo anti-ICAM-1 (administrado 15 minutos tras la isquemia) con el tPA (administrado 2 horas después de la isquemia) prolongaban el tiempo durante el cual el tPA mantenía su eficacia tras la isquemia. Es decir, la combinación era eficaz al prolongar el periodo de eficacia terapéutica del tPA cuando el tPA se administraba por separado a un conejo. Este efecto también se ha observado en ratas con tPA y un inhibidor del receptor de la glicoproteína IIB/IIIA. Li et al., Círculation, 107:2837-2843 (2003) . Las publicaciones de las Patentes Estadounidenses 2002/0081294 y 2004/0057951 describen la administración conjunta de un compuesto trombolítico y de un anticuerpo anti-CD18 para aumentar el flujo sanguíneo en una arteria asociada a infarto en un mamífero, como un humano, (por ejemplo, infarto agudo de miocardio (IAM) en un mamífero con una arteria coronaria bloqueada o apoplejía isquémica focal causada por obstrucción de una arteria cerebral) .

En la Patente Estadounidense No 6,541,452 se describe un inhibidor cerebral del tPA y su uso en el tratamiento de la apoplejía. En la Publicación de la Patente Estadounidense 2004/0176347 se describe una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades isquémicas cerebrales que comprende un agente que mejora la función de los astrocitos y un trombolitico, preferiblemente tPA, como principios activos.

La tenecteplasa (TNK, TNKASE™, Genentech, Inc., South San Francisco, California) es una variante diseñada genéticamente del tPA humano clonada y expresada en células de ovario de hámster chino. Keyt et ai., Proc. Nati. Acad. Sci USA, 91:3670-3674 (1994). Véase, también, Verstraete, Am. J. Med. , 109:52-58 (2000) para obtener una descripción general de trombolíticos de tercera generación. La tenecteplasa, aprobada en Estados Unidos para administración en inyección intravenosa r en dosis única en pacientes con IAM, fue diseñada con el fin de conseguir una mayor especificidad por la fibrina y una mayor vida media que con la alteplasa. La tenecteplasa y la alteplasa permitían obtener unos resultados equivalentes para la mortalidad a 30 días cuando se compáraba la administración por inyección en bolo en dosis única de tenecteplasa con una dosis de carga de alteplasa en el infarto agudo de miocardio en el ensayo aleatorizado, doble ciego ASSENT-2. La facilidad de administración de la tenecteplasa puede favorecer un tratamiento hospitalario y ambulatorio más rápido. Van de erf et al., Lancet, 354:716-722 (1999) . Los resultados del estudio ASSENT-2 indicaban que la tasa total de apoplejía y la mortalidad a 30 días eran menores en mujeres mayores de 75 años tratadas con tenecteplasa que en las tratadas con alteplasa, aunque esta diferencia no era estadísticamente significativa. Los autores llegaron a la conclusión de que las pacientes mujeres y los pacientes de ambos sexos mayores de 75 años se beneficiarán probablemente más de un tratamiento con un trombolítico que sea administrado en función de una dosis ajustada al peso, por ejemplo, la tenecteplasa. Vermeer, Thrombosis Research, 103: Supplement 1, S101-S104 (30 de septiembre de 2001) . Otros Fármacos trombolíticos que pueden resultar útiles en el tratamiento del IAM incluyen la estreptoquinasa , la uroquinasa, la anistreplasa , la alteplasa, la saruplasa, la reteplasa, la lanoteplasa, la estafiloquinasa, la fibrolasa, la prouroquinasa y el activador del plasminógeno extraído de la saliva del murciélago vampiro. Iqbal, Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis , 6/1:1-13 (2000). Los datos sobre seguimiento del tratamiento con tenecteplasa indican que muestra unos perfiles generales de eficacia y tolerabilidad similares a los de la alteplasa, con una mortalidad similar tras un año de seguimiento. La tenecteplasa tiene una clara ventaja frente a la alteplasa, dado que la mortalidad en pacientes que reciben tratamiento tardío y la incidencia de complicaciones hemorrágicas no cerebrales son menores en el estudio ASSENT-2. En Dunn y Goa, Am J Cardiovasc Drugs 1(1), 51-66 (2001). Callahan et al., HeartDrug 1/5:281-290 (2001), se afirma que tanto el r-PA como la tenecteplasa son eficaces en el tratamiento del IAM cuando se administran por inyección en bolo, lo que puede facilitar el inicio del tratamiento en una fase anterior asi como una reducción de los costos del tratamiento. En un estudio posterior, se observó que los fármacos tromboliticos (reteplasa, tenecteplasa, alteplasa y estreptoquinasa) parecen tener una eficacia similar cuando se trata de reducir la mortalidad y los claros beneficios de la alteplasa administrada utilizando la pauta acelerada en el estudio GUSTO-I concuerdan con este hecho. Dundar et al., QJM, 96:103-113 (2003). Se observó que la tenecteplasa era eficaz en el tratamiento del IAM en combinación con la heparina de bajo peso molecular enoxaparina (ENOX) o heparina no fraccionada en un entorno prehospitalario en un ensayo denominado ASSENT-3 PLUS. La combinación de tenecteplasa con ENOX reduce los acontecimientos isquémicos tempranos, pero es preciso realizar estudios con dosis menores de ENOX en pacientes ancianos. Wallentin et al., Circulation, 108:135-142 (2003); Patente Estadounidense No. 7,084,118. En el tratamiento de la apoplejía isquémica, Joñas et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 939:257-267 (2001) describe el valor pronóstico de modelos animales para evaluar el fracaso terapéutico de protectores neuronales frente al éxito de la trombólisis. En ensayos clínicos en humanos se ha observado el fracaso terapéutico de los agentes que han demostrado su acción neuroprotectora en modelos animales con apoplejía. Se ha referido que la trombólisis era beneficiosa para la trombólisis en animales y humanos. En animales, el efecto de los agentes neuroprotectores y de los agentes trombolíticos sobre el tamaño del infarto depende del tiempo: el inicio temprano del tratamiento permite obtener mejores resultados y el beneficio se va perdiendo progresivamente y, al final, completamente, a medida que aumenta el tiempo transcurrido hasta que se administra el primer tratamiento. Los datos en animales también demuestran que, en general, los efectos de los agentes neuroprotectores son más débiles y se pierden por completo antes que los efectos de los trombolíticos. Los datos en humanos demuestran que los ensayos clínicos con agentes neuroprotectores en los que se ha producido el fracaso terapéutico de estos tienen unos tiempos de inicio de tratamiento que superan los utilizados en pruebas de estos agentes en animales. En cambio, en los ensayos clínicos en humanos sobre trombólisis se limitan uniformemente los tiempos de inicio de tratamiento en los que estos agentes han demostrado un efecto beneficioso en animales. En ensayos clínicos sobre apoplejía, los agentes neuroprotectores no producían beneficio alguno, puesto que, en el mejor de los casos, sus efectos eran demasiado débiles y se administraban demasiado tarde, según los resultados obtenidos en modelos animales. El tratamiento con trombolíticos, como tenecteplasa y uroquinasa, que tienen un efecto más potente que los agentes neuroprotectores en modelos animales, se utilizó clínicamente durante un periodo de tiempo temprano para lograr una eficacia óptima y produjo resultados beneficiosos . Los estudios sobre trombólisis intravenosa e intraarterial para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda avanzan con rapidez. Las limitaciones de los agentes trombolíticos existentes han favorecido el desarrollo de nuevos agentes trombolíticos durante los últimos diez años, denominados trombolíticos de tercera generación. Se han estudiado dos de los diversos agentes trombolíticos de tercera generación para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda e incluyen tenecteplasa y reteplasa. Debido a las modificaciones estructurales introducidas en estos trombolíticos de tercera generación, presentan vidas medias más largas y mayor penetración en la matriz del trombo. El primer ensayo clínico prospectivo en humanos ha evaluado la seguridad y eficacia de reteplasa administrada intraarterialmente en 16 pacientes con apoplejía isquémica que no cumplían los requisitos para recibir tratamiento intravenoso con alteplasa. Tras el tratamiento, se observó recanalización completa o prácticamente completa en el 88% de los pacientes. Se prevé que el desarrollo y uso de tromboliticos de tercera generación aumente la tasa de recanalización y la recuperación clínica en pacientes con apoplejía isquémica. Qureshi et al., Current Opinión in Investigational Drugs 3 ( 12 ): 1729-1732 (2002). Por ejemplo, monteplasa, un rtPA modificado, reduce el volumen del infarto y la transformación hemorrágica en un modelo de apoplejía embólica en ratas. Muramatsu et al., Neurologícal Research, 24:311-316 (2002). Otros fármacos de tercera generación de este tipo incluyen lanoteplasa, plasmina o una forma truncada de plasmina (microplasmina ) , un trombolítico de acción directa con actividades terapéuticas y neuroprotectoras asociadas a fármacos no trombolíticos , el activador del plasminógeno salivar desmondus rotundus alfa 1 (rDSPA) y un plasminógeno mutante humano activado mediante fibrina (BB10153; British Biotech Inc.). Estas áreas de hallazgo de fármacos y desarrollo galénico se revisan en Lapchak, Expert Opinión on Investigational Drugs 11:1623-1632 (2002) . En la actualidad, se está llevando a cabo un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con aumento secuencial de la dosis, denominado estudio CLEAR sobre apoplejía, con el fin de evaluar la seguridad de eptifibatide , un heptapéptido cíclico de administración intravenosa que bloquea selectivamente el receptor plaquetario de la glicoproteína Ilb/IIIa, en combinación con rt-PA a dosis baja en apoplejía isquémica aguda tratada en las tres primeras horas. Se ha señalado que la tenecteplasa puede ser un neuroprotector tras una apoplejía debido a que presenta una mayor especificidad por la fibrina que la alteplasa, a su resistencia al PAI-1 y a su mayor vida media biológica (18 minutos, frente a los 10 minutos de la alteplasa) , todo lo cual podría llevar a una reducción de las hemorragias cerebrales con respecto a la alteplasa en pacientes con apoplej ía . Se llevó a cabo un estudio piloto sobre la tenecteplasa en 88 pacientes con apoplejía isquémica aguda incluidos entre 2000 y 2003 utilizando 4 dosis distintas de tenecteplasa: 0.1, 0.2, 0.4 y 0.5 mg/kg. No se observaron hemorragias intracraneales (HIC) sintomáticas con las tres primeras dosis. Dos de los 13 pacientes presentaron HIC sintomáticas con 0.5 mg/kg y las HIC iban aumentando al aumentar la dosis (8% -38%) , con respuestas similares a las obtenidas en el grupo con a_L-teplasa en el anterior ensayo sobre apoplejía isquémica aguda. En la actualidad, se está estudiando la tenecteplasa en un estudio clínico de fase Ilb aleatorizado y controlado en pacientes con apoplejía isquémica aguda a los que se administra 0.1 mg/kg de tenecteplasa, 0.4 mg/kg de tenecteplasa y 0.9 mg/kg de rt-PA. En un estudio previo en animales, se comparó la actividad de la tenecteplasa con la de la alteplasa en modelos de apoplejía embólica y hemorragia periférica en conejos. La infusión de alteplasa o la administración por inyección en bolo de tenecteplasa ocasionó la lisis del coágulo dependiente de la dosis. Se observó que la tenecteplasa era mucho más potente que la alteplasa en miligramo por kilogramo de peso. A diferencia de la alteplasa, la tenecteplasa causaba una menor activación sistémica del plasminógeno y menos transformaciones hemorrágicas en este modelo. La tenecteplasa no prolongaba el tiempo de hemorragia. Los autores indican que, mediante la combinación de una mayor especificidad por la fibrina y una reducción de la depuración plasmática, es posible producir un agente trombolítico (tenecteplasa) que sea más conveniente y potente que el tPA de tipo natural. Según los autores, la reducción significativa de transformaciones hemorrágicas se puede atribuir a la conservación del plasminógeno sistémico observado con esta molécula. Thomas et al., Stroke, 25:2072-2078 (1994) . En otro estudio con animales, se comparó la tenecteplasa a una dosis de 0.6 mg/kg o de 1.5 mg/kg con el tPA de tipo natural en un modelo de apoplejía embólica en conejos. Tanto la tenecteplasa como el tPA de tipo natural causaban trombólisis en la mayoría de los sujetos y no presentaban diferencias entre sí. Ni la tenecteplasa ni el tPA influían en el tamaño de las hemorragias. La tenecteplasa muestra tasas de recanalización similares a las del tPA de tipo natural en un modelo de apoplejía embólica. Mientras el tPA aumenta la tasa de hemorragias, la hemorragia asociada al tratamiento con tenecteplasa no es estadísticamente distinta a la de los controles o a la del grupo con tPA. Los autores señalaron que la tenecteplasa muestra resultados esperanzadores como tratamiento trombolítico alternativo para la apoplejía, pero no podían demostrar una mayor seguridad que la obtenida con el tPA de tipo natural. Chapman et al., Stroke, 32:748-52 (2001).

Estudios más recientes en humanos indican muchos paralelismos con los estudios en animales, no sólo en lo referente al carácter de los acontecimientos tras la isquemia, sino también en su evolución a lo largo del tiempo. Callaway, Current Neuropharmacology, 2/3:277-294 (2004). La administración conjunta de NXY-059 (100 mg/kg) y tenecteplasa (0.9 mg/kg) seis horas después de la apoplejía embólica en conejos mejora los resultados clínicos. Lapchak et al., Experimental Neurology 188:279-285 (Aug. 2004); Comment in Exp Neurol., 188:195-199 (agosto de 2004). Wagner y Jauch Experimental Neurology 188 (2 ): 195-199 (2004); Comment on Exp Neurol. 188 (2) : 279-85 (2004) señala el periodo de tiempo que puede transcurrir para el tratamiento de apoplejía aguda con tromboliticos como la tenecteplasa más tratamientos protectores del sistema nervioso central (SNC) como depuradores de radicales libres, NXY 059 y óxidos de nitrógeno. Lapchak et al., Experimental Neurology, 185:154-159 (2004) describe una comparación entre resultados clínicos con tenecteplasa y alteplasa tras apoplejía embólica de coágulo pequeño en conejos. El modelo de apoplejía embólica de coágulo pequeño en conejos (RSCEM) se utilizó para un análisis de la relación dosis-respuesta de la tenecteplasa (0.1 mg/kg-3.3 mg/kg) y la alteplasa (0.9 mg/kg-3.3 mg/kg) administradas por vía intravenosa 1 hora después de la embolia. En estudios adicionales, se administró tenecteplasa (0.9 mg/kg) o alteplasa (3.3 mg/kg) 3 (o 6) horas después de la embolia para determinar el intervalo de tiempo durante el cual los tromboliticos seguían siendo eficaces. En ambos estudios, se llevó a cabo un análisis conductual a las 24 horas de la embolia, que permitía determinar la dosis eficaz en la apoplejía (P50) o la cantidad de coágulo (mg) que produce déficit neurológico en el 50% de los conejos. Este estudio indica que la tenecteplasa tiene un amplio intervalo terapéutico, un intervalo terapéutico mínimo de 3 horas y un efecto duradero. Además, el perfil de seguridad de la tenecteplasa es similar al de la alteplasa. La tenecteplasa no aumenta la tasa de hemorragia intracerebral (HIC) con respecto a la alteplasa. Sin embargo, el intervalo y el intervalo terapéuticos correspondientes a la alteplasa son más limitados que con la tenecteplasa . Estos estudios en animales indican que la tenecteplasa tiene un perfil farmacológico mejor que la alteplasa y respaldan que se siga investigando la tenecteplasa en ensayos clínicos aleatorizados doble ciego en pacientes con apoplejía. Véase, también, Araujo et al., S'ociety for Neuroscience Abstract Viewer and Itinerary Planner, Volumen: 2003, Página: Resumen No 102.2 (2003) Congreso: 33rd Annual Meeting of the Society of Neuroscience, New Orleans, LA, USA, 08-12 de noviembre de 2003. Es necesario proporcionar un método para mejorar la respuesta clínica en la apoplejía isquémica aguda, por ejemplo aumentando el flujo sanguíneo cerebral y/o reduciendo el tamaño del infarto, con tenecteplasa. Sumario de la invención Por lo tanto, la invención es como se reivindica. En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda en humanos y dicho método comprende la administración de tenecteplasa al humano en una dosis total de aproximadamente 0.05 hasta 0.5 mg/kg aproximadamente (a) mediante administración por inyección en bolo de una dosis inicial comprendida entre aproximadamente 0.015 hasta 0.15 mg/kg, seguida de infusión de una cantidad igual a la dosis total menos la dosis inicial durante un periodo de 50 a 90 minutos aproximadamente, o (b) mediante administración por inyección en bolo únicamente. Es conveniente que la tenecteplasa sea administrada al humano en forma de una formulación farmacéuticamente aceptable, como las explicadas detalladamente aqui. Preferiblemente la dosis total es aproximadamente 0.2 hasta 0.3 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente 0.25 mg/kg. En una modalidad de este método, la dosis total se administra inicialmente por inyección en bolo seguida de infusión continua. Preferiblemente, la dosis inicial es aproximadamente 0.08 hasta 0.12 mg/kg; más preferiblemente aproximadamente 0.1 mg/kg por inyección en bolo, y/o el periodo de infusión continua dura entre unos 55 y 70 minutos y, más preferiblemente aproximadamente 60 minutos. En una modalidad particularmente preferida, la dosis total es aproximadamente 0.25 mg/kg administrados en una dosis inicial inyección por intravenosa rápida de aproximadamente 0.1 mg/kg, seguida de infusión continua de aproximadamente 0.15 mg/kg durante aproximadamente 60 minutos. En otra modalidad particularmente preferida, se administra al humano una dosis total de aproximadamente 0.25 mg/kg de tenecteplasa en aproximadamente 60 minutos, administrada al inicio por inyección en bolo de aproximadamente 0.1 mg/kg durante un minuto, seguida de infusión continua de aproximadamente 0.25/kg durante lo que queda de aproximadamente 60 minutos. En otra modalidad de este método, la dosis total se administra por inyección en bolo solamente. La dosis total típicamente es aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg. En una modalidad preferida, la dosis total es aproximadamente 0.25 mg/kg. Preferiblemente en ambos métodos, la tenecteplasa se administra al humano entre aproximadamente 15 minutos y a aproximadamente 20 horas desde el inicio de la apoplejía isquémica aguda; más preferiblemente entre aproximadamente 45 minutos hasta aproximadamente 6 horas; y, aún más preferiblemente, en un máximo de 3 horas desde el inicio de la apoplejía isquémica. En una modalidad preferida, la administración por inyección en bolo es intravenosa y/o la infusión es continua. En una modalidad preferida de estos dos métodos, los dos comprenden la administración al humano de una cantidad eficaz de un segundo fármaco, cuando el primer fármaco es tenecteplasa. Este segundo fármaco es preferiblemente un neuroprotector , un agente trombolítico, un antagonista de la glicoproteína Ilb/IIIa o un anticuerpo anti-CD18. Este segundo fármaco se puede administrar al humano bien antes, después o al mismo tiempo que la tenecteplasa. Por ejemplo, este segundo fármaco se puede administrar al mamífero más de unas 3 horas después del inicio de la apoplejía isquémica (por ejemplo, al menos una vez entre unas 3 y 8 horas desde el inicio de la apoplejía y, preferiblemente, entre unas 3 y 6 horas).

En otro aspecto, la invención proporciona un kit que comprende: un envase que contiene tenecteplasa; e instrucciones para el uso de tenecteplasa en el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda en humanos mediante la administración de tenecteplasa al humano en una dosis total de aproximadamente 0.05 hasta 0.5 mg/kg (a) mediante administración por inyección en bolo de una dosis inicial de aproximadamente 0.015 y 0.15 mg/kg, seguida de infusión de una cantidad igual a la dosis total menos la dosis inicial durante un periodo de aproximadamente 50 a 90 minutos, o (b) mediante administración en inyección en bolo. Preferiblemente, la dosis total es aproximadamente 0.2 hasta 0.3 mg/kg; más preferiblemente aproximadamente 0.25 mg/kg; y la dosis inicial administrada por inyección en bolo es aproximadamente 0.08 a 0.12 mg/kg. En una modalidad de este kit, la dosis total se administra inicialmente por inyección en bolo seguida de infusión continua. En una modalidad preferida, la dosis total es de aproximadamente 0.25 mg/kg administrados en una dosis inicial por inyección en bolo aproximadamente 0.1 mg/kg, seguida de infusión continua de aproximadamente 0.15 mg/kg durante 60 minutos. En una modalidad especialmente preferida del kit, la dosis total es aproximadamente 0.25 mg/kg administrados en una dosis inicial por inyección en bolo de aproximadamente 0.1 mg/kg, seguida de infusión continua de aproximadamente 0.15 mg/kg durante aproximadamente 60 minutos. En otra modalidad particularmente preferida del kit, se administra una dosis total de aproximadamente 0.25 mg/kg de tenecteplasa en aproximadamente 60 minutos, administrada al inicio por inyección en bolo de aproximadamente 0.1 mg/kg durante un minuto, seguida de infusión continua de aproximadamente 0.25/kg durante lo que queda de 60 minutos. En otra modalidad del kit, la dosis total se administra por completo por inyección en bolo. Los kits descritos aquí comprenden preferiblemente un recipiente que contiene un segundo medicamento y las instrucciones incluyen las instrucciones de uso del segundo medicamento en combinación con la tenecteplasa para el tratamiento de la apoplejía isquémica en un humano mediante la administración a este de una cantidad eficaz del segundo medicamento. Este segundo medicamento es preferiblemente un agente neuroprotector, un agente trombolítico, un antagonista de la glicoproteína Ilb/IIIa o un anticuerpo anti-CD18. Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra la mediana de las concentraciones de ACTIVASE® (alteplasa) previstas según un modelo tras la administración de 0.9 mg/kg (10%) por inyección en bolo durante 1 minuto y la administración del 90% restante durante lo que quedaba de 1 hora. Estos fueron los resultados de una simulación en 1000 sujetos. Las características demográficas se basaron en las observadas en un estudio piloto sobre apoplejía isquémica aguda. La Figura 2 muestra los perfiles farmacocinéticos (PK) previstos según modelos y obtenidos a partir de simulaciones en 1000 sujetos, en los que se compara la mediana de las concentraciones de alteplasa (ACTIVASE®) previstas según modelos con la mediana, el percentil 5 y el percentil 95 de las concentraciones de tecnecteplasa (TNK) a partir de un tratamiento con 0.25 mg/kg administrados por inyección en bolo y en infusión continua. La simulación se basó en la administración de 0.25 mg/kg de tenecteplasa, de los cuales 0.1 mg/kg fueron administrados por inyección en bolo durante 1 minuto y 0.15 mg/kg en infusión durante lo que quedaba de una hora. El percentil 5 de la concentración de tenecteplasa está representado por la línea (continua) que figura en la parte inferior del gráfico; la mediana es la línea punteada próxima a la línea de la mediana de la activasa; y el percentil 95 de la concentración de tenecteplasa es la línea discontinua que aparece en la parte superior. La mediana de la concentración de alteplasa prevista según modelos se basó en la administración de 0.9 mg/kg (máx. 90 mg/kg) por inyección en bolo, lo que suponía el 10% de la dosis total, y el 90% en infusión durante lo que quedaba de una hora (la mediana de la activasa es la línea continua que se mantiene estable y, luego, cae bruscamente después de 60 minutos) .

La Figura 3 muestra los perfiles farmacocinéticos (PK) previstos según modelos y obtenidos a partir de simulaciones en 1000 sujetos, en los que se compara la mediana de las concentraciones de alteplasa (ACTIVASE®) previstas según modelos para un tratamiento que combina administración por inyección en bolo e infusión continua con la mediana, el percentil 5 y el percentil 95 de las concentraciones de tecnecteplasa (TNK) previstas según modelos a partir de un tratamiento con 0,25 mg/kg administrados por inyección en bolo únicamente. El percentil 5 de la concentración de tenecteplasa está representado por la linea (continua) que figura en la parte inferior del gráfico; la mediana es la linea punteada situada encima de la linea de la mediana de la activasa; y el percentil 95 de la concentración de tenecteplasa es la linea discontinua que aparece en la parte superior. La mediana de la concentración de alteplasa prevista según modelos se basó en la administración de 0.9 mg/kg (máx. 90 mg/kg) por inyección en bolo, lo que suponía el 10% de la dosis total, y el 90% en infusión durante lo que quedaba de una hora (la mediana de la activasa es la línea continua que se mantiene estable y, luego, cae bruscamente después de 60 minutos) . Descripción detallada de la invención A. Definiciones Por "apoplejía" se entiende aquí un déficit neurológico causado por un accidente cerebrovascular (CVA, por sus siglas en inglés) , que interrumpe el riego sanguíneo en el cerebro durante un mínimo de 24 horas. La apoplejía puede tomar formas distintas, que incluyen apoplejía hemorrágica y apoplejía isquémica, las cuales se pueden subdividir a su vez. De este modo, por ejemplo, la apoplejía hemorrágica se puede caracterizar por el súbito desarrollo de un déficit neurológico con HIC o hemorragia subaracnoidea (SAH, por sus siglas en inglés) , mientras que entre los subtipos de la apoplejía isquémica están la apoplejía lacunar, la apoplejía tromboembólica y la apoplejía cardioembólica . El término "apoplejía" se utiliza aquí en su sentido más amplio e incluye todas las formas de apoplejía, con independencia de que se mencionen o no en la misma. Por "accidente isquémico transitorio" o "AIT" se entenderá en la presente memoria descriptiva una interrupción temporal del riego sanguíneo en el cerebro que se resuelve por completo en un plazo de 24 horas y que, por lo general, dura entre algunos minutos y una hora. Por "apoplejía isquémica aguda" está definida aquí como el desarrollo agudo de un trastorno focal o global de la función cerebral como consecuencia de una tromboembolia que dura más de 24 horas u ocasiona la muerte. Un apoplejía isquémica focal aguda consiste en daño cerebral causado por la interrupción del riego sanguíneo a una región del cerebro. La apoplejía isquémica aguda de interés aquí suele estar causado por obstrucción de una o más arterias, incluidas las arterias cerebrales principales (por ejemplo, la arteria cerebral central, la arteria cerebral anterior, la arteria cerebral posterior, la arteria carótida interna, la arteria vertebral o la arteria basilar) y las arterias secundarias o arteriolas. Por "obstrucción arterial" se suele entender un único émbolo o trombo o varias partículas de coágulos que obstruyen las arterias primarias y las arterias secundarias o arteriolas. El término "hemorragia intraventricular" o "HIV" se utiliza para hacer referencia a la hemorragia en el interior de los ventrículos del cerebro o en torno a ellos. La HIV se suele clasificar en cuatro grados: grado 1: la hemorragia se produce en un área pequeña de los ventrículos; grado 2: la hemorragia también se produce en el interior de los ventrículos; grado 3: los ventrículos se dilatan por la sangre; grado 4: la hemorragia se extiende al interior del tejido cerebral que rodea los ventrículos. Por "aumento de la irrigación en el cerebro o disminución del tamaño del infarto" se entiende el acto de mejorar la respuesta clínica mediante la inducción de un aumento estadística o fisiológicamente significativo de la irrigación en el cerebro y/o una reducción estadística o fisiológicamente significativa del tamaño del infarto en un mamífero tratado con respecto a un mamífero que no reciba tratamiento, según se determine mediante la utilización de técnicas bien conocidas en el arte previo, como diagnostico por imágenes vascular, por ejemplo. Preferiblemente, la irrigación en el cerebro determinada entre 2 y 4 horas después de la administración del antagonista aumenta al menos un 30% y, preferiblemente, al menos un 50% con respecto a la irrigación en el mamífero que no recibe tratamiento. Se desea que el tamaño del infarto medido 48 horas después de la administración del antagonista sea un 20% inferior y, preferiblemente, un 50% inferior al de un mamífero no tratado. Un "infarto" es un área de necrosis en un tejido u órgano, por ejemplo, el corazón o el cerebro, ocasionada por la obstrucción de la circulación local por un trombo o émbolo. El tamaño del infarto se puede medir mediante métodos conocidos. Una "arteria asociada a un infarto" es una arteria que, cuando queda bloqueada, al menos parcialmente, por un trombo o émbolo, provoca un infarto en un tejido u órgano, por ejemplo, el corazón o el cerebro. Por "tratamiento" se entiende tanto el tratamiento terapéutico como medidas profilácticas o preventivas. Entre las personas que necesitan tratamiento se incluyen aquellas que ya tienen el trastorno, así como aquellas en las que se deben tomar medidas para prevenirlo. Aquí, es preferible el tratamiento de aquellos sujetos a los que se ha diagnosticado que han sufrido apoplejía, en concreto, apoplejía isquémica aguda . Como se utiliza aquí, el término "tenecteplasa" , también conocido como TNK-tPA o como TNKASE™, marca de la variante del activador del plasminógeno tisular, hace referencia a una variante del tPA denominada T103N, N117Q, K296A, H297A, R298A, R299A tPA, comercializada por Genentech, Inc. (South San Francisco, California), donde Thrl03 del tPA de tipo natural es sustituido por Asn (T103N) , Asnll7 del tPA de tipo natural es sustituido por Gln (N117Q) y Lys-His-Arg-Arg (identificador de secuencia No:l) 296-299 del tPA de tipo natural es sustituido por Ala-Ala-Ala-Ala ( identificador de secuencia No : 2 ) (KHRR296-299AAAA) . Véanse los antecedentes de la presente memoria descriptiva y la Patente Estadounidense 5, 612, 029. Un "prospecto" se refiere a . las instrucciones que habitualmente se incluyen en los envases comerciales de los productos terapéuticos y contienen información sobre las indicaciones, el uso, la dosificación, administración, las contraindicaciones, otros productos terapéuticos que pueden combinarse con el producto envasado y/o advertencias relativas al uso de los productos terapéuticos, etc. Un "medicamento" es un fármaco activo para tratar la apoplejía, sus síntomas o efectos secundarios. Un "segundo fármaco" es aquel que se puede agregar para ayudar al primer medicamento, la tenecteplasa, en el tratamiento de la apoplejía. Entre los ejemplos de estos segundos medicamentos se incluyen aspirina, moléculas de adhesión intracelular (ICA )-l y antagonistas del LFA-1, incluidos anticuerpos como enlimomab (un anticuerpo monoclonal anti-ICAM-1) , y los anticuerpos anti-CD18 y anti-CDlla, los anticuerpos antileucocitarios humanos como Hu23F2G, antagonistas de la glicoproteína Ilb/IIIa como eptifibatide ( INTEGRELIN™) (una heptapéptido cíclico de administración intravenosa que bloquea selectivamente el receptor plaquetario de la glicoproteína Ilb/IIIa) , los inhibidores directos de la trombina, ecografía local o externa, recuperación mecánica de los coágulos o inaceración, trombolíticos , agentes cicatrizantes de heridas neuronales como el factor de crecimiento fibroblástico básico (por ejemplo, FIBLAST™) , agentes neuroprotectores como citicolina, magnesio, nalmefeno, dizocilpina, nimodipina, lamotrigina, sipatrigina, lubeluzol, mexiletina, clometiazol, agentes bloqueadores de los canales de calcio y sodio, antagonista del ácido beta-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propriónico, un agonista de la serotonina, un modulador transmembrana del canal de potasio, agentes que inhiben la activación de astrocitos (por ejemplo, ONO 2506) , antioxidantes (por ejemplo, MCI-186), anticuerpos monoclonales antiadhesión y antagonistas y anticuerpos que inhiben la agregación plaquetaria, como argatroban y abciximab (REOPRO ) , fenitoína, óxidos de nitrógeno, tratamientos protectores del SNC, depuradores de radicales libres como tirilazad, metabolitos reactivos del oxigeno y antioxidantes y otros tromboliticos distintos a tenecteplasa, como se define más adelante, como, por ejemplo, el complejo activador del plasminógeno-estreptoquinasa acilado (APSAC) , el activador del plasminógeno-uroquinasa de cadena única (scu-PA), enzimas similares a trombina procedentes del veneno de serpientes como ancrod (preferiblemente administrado de forma intravenosa, un agente reductor del fibrinógeno obtenido del veneno de la víbora Malaya) , estreptoquinasa (por ejemplo, SAKSTAR™) , uroquinasa, anistreplasa, alteplasa, saruplasa, reteplasa, lanoteplasa (SUN-9216; Genetics Institute Inc.), plasmina, una forma truncada de plasmina (microplasmina, ThromboGenics Ltd. ) , un trombolítico de acción directa con actividades neuroprotectoras no asociadas a tromboliticos, el activador recombinante del plasminógeno salivar de desmodus rotundus (rDSPA) alfa-1 ( Schering/Teij in Pharmaceuticals ) , un plasminógeno humano mutante activado mediante fibrina (BB10153; British Biotech Inc.), estafiloquinasa, fibrolasa, prouroquinasa (administración intraarterial directa en el trombo arterial en MI o M2), monteplasa (rt-PA modificado), pamiteplasa, tisoquinasa y activador del plasminógeno extraído de la saliva del murciélago vampiro, un agente que mejora la función de los astrocitos, como el descrito en US 2004/0176347, un agente spin trap como NXY-059 (ceroviva) , clopidogrel, agente bloqueador del receptor del ácido n-metil-dextro-aspártico, un agente anticonvulsivo, un inhibidor de la caspasa 3 (N-óxido ( tert-butilimino) metil ) -1 , 3- (bencenodisulfonato disódico) , ebselen, glutationa peroxidasa, norfenazona, rovelizumab, lactacistina beta-lactona, tsukubaenolide, ácido 4-fosfonometilpipecólico, eliprodil, anticuerpos anti-gangliosido GM1 y variantes, sales y derivados biológicamente activos de cualquiera de los anteriores. Un "agente trombolitico" es una molécula que descompone y/o disuelve un trombo. Entre los agentes tromboliticos se incluyen la estreptoquinasa, el complejo activador del plasminogeno-estreptoquinasa acilado (APSAC) , la uroquinasa, el activador del plasminogeno uroquinasa de cadena única (scu-PA) , enzimas semejantes a trombina extraídas de venenos de serpientes como ancrod (Bell, W. "Defibrinogenating enzymes" en Colman et al., (eds) : Hemostasis and Thrombosi, Lippincott, Philadelphia (1987) p. 886), tPA y variantes biológicamente activas de cada uno de los anteriores. Agentes tromboliticos aptos que pueden ser utilizados en esta invención se describen, por ejemplo, en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,770,425; 5,770,426; 5,612,029; 5,520,911; 5,736,134; 5,728,567; 5,714,145; 5,840,564; 5,616,486; 5,411,871; 5,520,913, 5,262,170 y 5,108,901.

Por "administración conjunta" o "administrar conjuntamente" como se utiliza aquí se entenderá, la administración del segundo medicamento durante el intervalo terapéutico en el que resulta eficaz la tenecteplasa administrada sola. Por lo tanto, el segundo medicamento puede ser administrado antes, después o al mismo tiempo que la tenecteplasa. Dependiendo del tipo del segundo medicamento, su administración, por ejemplo, la administración del anticuerpo anti-CD18, se inicia preferiblemente desde aproximadamente 1 hora antes e inmediatamente antes (de 1 a 15 minutos) del inicio de la administración de la tenecteplasa y preferiblemente al mismo tiempo. La administración conjunta también abarca la administración del segundo medicamento después del inicio de la administración de la tenecteplasa, por ejemplo, aproximadamente 15 y 30 minutos y hasta aproximadamente 3 horas después. La administración conjunta incluye la administración en la forma de una formulación única, en la que los dos medicamentos pueden estar físicamente separados entre sí, aunque no necesariamente. Por "intervalo terapéutico de eficacia" de la tenecteplasa administrada sola se entenderá el periodo o intervalo de tiempo tras un infarto causado por bloqueo de una arteria durante el cual la tenecteplasa, cuando se administra sola, es eficaz en la repermeabilización del flujo sanguíneo en la arteria con respecto a un control que no reciba la tenecteplasa. En el caso de la tenecteplasa, el intervalo terapéutico de eficacia depende de la especie, pero se puede determinar fácilmente mediante pruebas habituales que evalúen la eficacia de la tenecteplasa frente a controles. El término "anticuerpo anti-CD18" como se utiliza aquí hace referencia a un anticuerpo que se une a CD18 (preferiblemente CD18 humana) y que inhibe o disminuye considerablemente la actividad biológica de CD18. Por lo general, el anticuerpo bloqueará (parcial o completamente) la capacidad de una célula (por ejemplo, un neutrófilo) que exprese la subunidad CD18 en su superficie celular de unirse al endotelio. Entre los ejemplos de anticuerpos anti-CD18 se incluye MHM23 (Hildreth et al., (1983)), M18/2 (IgG2a; Sanches-Madrid et al., Eur. J. Immunol. 13 ( 3 ): 202-208 (1983)), H52 (depositado en la American Type Culture Collection (ATCC) con el número HB 10160), asl91c e IOT18 (Vermot Desroches et al., Scand. J. Immunol. 33 (3) : 277-286 (1991)) y NA-8 (documento WO 94/12214). El anticuerpo preferido es aquel que se une al epitopo de CD18 al que se une MHM23 o H52. Preferiblemente, el anticuerpo tiene una afinidad elevada por el polipéptido de CD18. En modalidades preferidas, el anticuerpo presenta afinidad por el antigeno de CD18 de unos 4 nM o menos. Preferiblemente, la afinidad es de aproximadamente 3 nM o menos y, más preferiblemente, aproximadamente 1 nM o menos. En ciertas modalidades, el anticuerpo puede unirse a una región en el dominio extracelular de CD18 que se asocie con CDllb y también puede disociar cadenas alfa y beta (por ejemplo, el anticuerpo puede disociar el complejo de CDllb y CD18, como ocurre con el anticuerpo MHM23) . Además de la intervención temprana, la respuesta al tratamiento de la apoplejía con trombolíticos , como tenecteplasa, y la supervivencia y recuperación de pacientes con apoplejía tras el tratamiento están estrechamente relacionadas con el modo de administración de tratamiento trombolítico . La presente invención proporciona un protocolo mejorado para el tratamiento de la apoplejía, en especial, de la apoplejía isquémica aguda, con tenecteplasa Los protocolos de tratamiento y losa régimen de administración de la presente invención dan lugar a perfiles farmacocinéticos que ofrecen la máxima seguridad y eficacia y, por lo tanto, suponen un avance significativo en el tratamiento de la apoplejía con trombolíticos . En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda en un humano, el cual comprende la administración al humano de una dosis total de tenecteplasa de aproximadamente 0.05 hasta 0.15 mg/kg (preferiblemente aproximadamente 0.2 hasta 0.3 mg/kg y más preferiblemente aproximadamente 0.25 mg/kg), de la cual una dosis inicial de aproximadamente 0.015 hasta 0.15 mg/kg se administra por inyección en bolo (preferiblemente aproximadamente 0.08 hasta 0.12 mg/kg por inyección en bolo, más preferiblemente aproximadamente 0.01 mg/kg por inyección en bolo) y la cantidad restante hasta la dosis total de aproximadamente 0.05 hasta 0.5 mg/kg (preferiblemente, aproximadamente 0.2 hasta 0.3 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente 0.25 mg/kg), se administra mediante infusión continua durante un periodo de aproximadamente 50-90 minutos, más preferiblemente aproximadamente 55-70 minutos y, más preferiblemente aproximadamente 60 minutos. Por ejemplo, si la dosis total es aproximadamente 0.25 mg/kg de tenecteplasa, entonces la dosis inicial por inyección en bolo es preferiblemente aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 0.15 mg/kg se administran mediante infusión continua. Teniendo en cuenta los datos obtenidos en los experimentos en curso, este es el régimen más preferido, en donde la infusión subsiguiente se realiza durante un periodo de aproximadamente 60 minutos. No obstante, conviene señalar que la dosificación preferida podría variar dentro de los intervalos de administración especificados, dependiendo de diversos factores, entre los que se incluyen el tipo específico y el alcance de la apoplejía, el estado del paciente, el tiempo transcurrido desde el inicio de la apoplejía y similares. La infusión de tenecteplasa puede realizarse inmediatamente después de administrar la dosis por inyección en bolo o se puede dejar transcurrir un intervalo de aproximadamente 30 minutos desde la finalización de la administración por inyección en bolo, pero es preferible iniciar la infusión inmediatamente después. Preferiblemente, la inyección en bolo es intravenosa, pero se puede inyectar por otras vías, como intraarterialmente . La infusión es preferiblemente continua por vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , intracerebroespinal , subcutánea, intraarticular, intrasinovial o intratecal, pero se prefiere la infusión intravenosa. En un aspecto alternativo, la apoplejía isquémica aguda se trata en un humano mediante administración de una dosis total de tenecteplasa de aproximadamente 0.05 hasta 0.15 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0.2 y 0.3 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente 0.25 mg/kg, administrada exclusivamente por inyección en bolo. La administración por inyección en bolo se realiza preferiblemente por vía intravenosa . La apoplejía es una enfermedad grave y la tercera causa principal de muerte en Estados Unidos. Como la supervivencia y el alcance de la recuperación dependen del tiempo transcurrido hasta el diagnóstico y la intervención, en los métodos de la presente invención se considera que la tenecteplasa se administrará a un paciente lo antes posible una vez diagnosticado la apoplejía isquémica aguda o se sospeche que se ha producido por observarse un déficit agudo en el estudio neurológico . Entre los síntomas clínicos iniciales de la apoplejía isquémica aguda se incluyen habitualmente uno o más de los siguientes: (1) alteraciones de conciencia, como sopor o coma, confusión o nerviosismo, pérdida de memoria, convulsiones y/o delirio; (2) cefalea intensa o especialmente fuerte, que se asocia a un nivel disminuido de conciencia/déficit neurológico y/o incluye dolor facial o de cuello intenso/poco frecuente; (3) afasia (habla incoherente o difícil de comprender) ; debilidad o asimetría facial; (5) falta de coordinación, debilidad, parálisis o pérdida de sensibilidad en una o más extremidades; (6) ataxia (falta de equilibrio, torpeza o dificultad para caminar); (7) pérdida visual; y (8) vértigo intenso, visión doble, perdida auditiva unilateral, náuseas, vómitos y/o fotofobia. La presencia de una o más de estas manifestaciones podría ser una indicación inicial de apoplejía isquémica aguda, que se podrá verificar mediante diagnóstico diferencial durante el seguimiento y exploración neurológica. Para el diagnóstico de la apoplejía isquémica aguda se puede recurrir a la exploración neurológica y, opcionalmente, a técnicas de neuroimagen, como tomografía computarizada (TAC) (incluida TAC sin contraste y perfusión por TAC) y resonancia magnética (R ) (incluida resonancia magnética por difusión ponderada (DWI) y resonancia magnética por perfusión (PI) ); imagenologia vascular (por ejemplo, dúplex y ecografia doppler transcraneal y láser doppler) ; y angiografia (por ejemplo, angiografia con sustracción digital (DSA) y angiografia por resonancia magnética) , asi como otras técnicas invasivas y no invasivas. Para evaluar la gravedad de la apoplejía hay varias escalas disponibles. Entre ellas están el índice de Barthel ( ahoney y Barthel, Maryland State Medical Journal, 14:56-61 (1965)), la escala de Rankin modificada (Rankin, Scot. Med. , J. 2:200-215 (1957); van Swieten et al., Stroke, 19:604-607 (1988); Duncan et al., Stroke, 31:1429-1438 (2000)), la escala Glasgow Outcome Scale (Jennett y Bond, Lancet , 1 (7905) : 480-4 (1975); Teasdale, J. Neuro . Neurosurg. Psychiatry, 41:603-610 (1978); Jennett et al., Lancet, 1:480-484 (1995)) y la escala National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) (Brott et al., Stroke, 20:864-870 (1989)). Los métodos de la presente invención son aptos para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda de todas las fases de gravedad. La tenecteplasa se administrará preferiblemente siguiendo el régimen de dosificación indicado aquí por lo menos una vez en cualquier momento desde el inicio de la apoplejía hasta unas 24 horas después. En ciertas modalidades, la tenecteplasa se administra primero al paciente entre unos 15 minutos (o unos 30 ó 45 minutos) y unas 20 horas (más preferiblemente, unas 10 horas, o unas 6 horas, o 3 horas, o unos 90 minutos, o unos 60 minutos) después del inicio de la apoplejía. En una modalidad particular, un paciente que presenta en las 3 horas siguientes al inicio de la apoplejía síntomas y signos que corresponden a apoplejía isquémica aguda es sometido a tratamiento trombolítico con tenecteplasa según lo previsto en la presente invención. En el método descrito aquí, se puede administrar al paciente, junto con la tenecteplasa, una cantidad eficaz de un segundo medicamento (siendo la tenecteplasa el primer medicamento) . El segundo medicamento puede consistir en uno o más medicamentos y puede incluir, por ejemplo, los indicados anteriormente. Tales medicamentos preferidos incluyen agentes neuroprotectores, anticonvulsivos, un agente spin-trap, antagonistas del LFA-1 y de la molécula de adhesión intracelular (ICA -1), como los anticuerpos anti-CDlla y anti-CD18, los antagonistas de la glicoproteina Ilb/IIIa, un agente cicatrizante de heridas neuronales, anticuerpos inhibidores de la agregación y adhesión plaquetaria y anticuerpos antileucocitarios humanos u otro agente trombolítico distinto de tenecteplasa. Se prefieren especialmente agentes neuroprotectores, otros agentes trombolíticos , antagonistas de la glicoproteina Ilb/IIIa y anticuerpos anti-CD18. Estos segundos medicamentos son utilizados generalmente en las mismas dosis y por las mismas vías de administración descritas aquí o aproximadamente entre 1% y 99% de las dosis indicadas hasta este momento. Si finalmente se utilizan estos segundos fármacos, preferiblemente, se usan en cantidades inferiores a las correspondientes en caso de que la tenecteplasa no estuviese presente, especialmente en dosis posteriores a la dosis inicial de tenecteplasa a fin de eliminar o reducir los efectos secundarios que éste causara. Si se administra un segundo medicamento en una cantidad eficaz de tenecteplasa por inyección en bolo, se puede administrar con las dosis de tenecteplasa, por ejemplo, sólo al administrar una de estas dosis o al administrar más de una de estas dosis. En una modalidad, el segundo medicamento se administra con la dosis inicial por inyección en bolo. En otra modalidad, el segundo medicamento se administra con las dosis primera y segunda. En otra modalidad más, el segundo medicamento se administra con todas las dosis de tenecteplasa.

La administración combinada incluye la coadministración (administración concomitante) , utilizando formulaciones separadas o una única formulación farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden, en que preferiblemente existe un periodo en el cual ambos (o todos los) agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas. Es preferible que, tras la exposición inicial, la cantidad del agente se reduzca o elimine para reducir la exposición del sujeto a un agente con efectos secundarios como prednisona y ciclofosfamida .

Además, junto con la tenecteplasa , se puede utilizar en el tratamiento de la apoplejía un dispositivo como un dispositivo INTERCOOL™ y/o un hielo externo a 33 °C o temperatura similar. Las formulaciones terapéuticas de la tenecteplasa se preparan para su conservación mezclando la tenecteplasa que tenga el grado de pureza deseado con portadores, excipientes o estabilizadores opcionales que sean fisiológicamente aceptables {Remington ' s Pharmaceutical Sciences 16a edición, Osol, A., Editor (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Los portadores, excipientes o estabilizadores fisiológicamente aceptables no son tóxicos para los receptores de los mismos a las dosis y concentraciones empleadas e incluyen soluciones amortiguadoras como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes como ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (inferior a 10 residuos) ; proteínas, como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas ; aminoácidos como glicina, glutamina, asparragina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos, como glucosa, mañosa, trehalosa o dextrinas; agentes quelantes como EDTA; alcoholes azucarados, como manitol o sorbitol; contraiones formadores de sales, como el sodio; y/o surfactantes no iónicos, como T EEN™, PLURONICS™ o PEG. Los ingredientes activos también se pueden atrapar en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial (como por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli- (metilmetacrilato) , respectivamente), en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanoparticulas y nanocápsulas ) o en macroemulsiones . Tales técnicas se muestran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, Oslo, A., ed., (1980) . Las formulaciones para administrar in vivo deben ser estériles. Esto se consigue fácilmente mediante filtración a través de membranas de filtración estériles, antes o después de la liofilización y reconstitución. Se pueden emplear preparaciones de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el anticuerpo, cuyas matrices están en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación lenta incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli- (2-hidroxietil-metacrilato) , o poli- ( vinilalcohol ) ) , poliláctidos (patente Estadounidense No. 3,773,919), copolímeros del ácido L-glutámico y ?-etil-L-glutamato, acetato de etilenvinilo no degradable, copolímeros del ácido glicólico-ácido láctico degradables como por ejemplo LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolimeros del ácido glicólico-ácido láctico y acetato de leuprolida) , y ácido poli-D- (-) -3-hidroxibutirico . Mientras que los polímeros como el acetato de etilenvinilo y el ácido glicólico-ácido láctico permiten la liberación de moléculas por un período de 100 días, ciertos hidrogeles liberan proteínas durante períodos de tiempo menores. Cuando los anticuerpos encapsulados permanecen en el organismo durante un largo periodo de tiempo, pueden desnaturalizarse o agregarse como resultado de la exposición a la humedad a 37 °C, lo que conduce a una pérdida de la actividad biológica y a posibles cambios en la inmunogenicidad. Es posible concebir estrategias racionales para su estabilización dependiendo del mecanismo que intervenga. Por ejemplo, si se observa que el mecanismo de agregación es de formación de uniones intermoleculares S-S mediante el intercambio tio-disulfuro, se puede lograr la estabilización mediante la modificación de los residuos sulfhidrilos , liofilizando soluciones ácidas, controlando la humedad, utilizando aditivos adecuados y desarrollando composiciones de matrices de polímeros especificas. Las composiciones de tenecteplasa de liberación lenta también incluyen tenecteplasa atrapada en liposomas. Los liposomas que contienen la tenecteplasa se preparan mediante métodos conocidos en la materia, como por ejemplo el descrito en Epstein et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985); Hwang et al., Proc. Nati Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980); y las Patentes Estadounidenses 4,485,045 y 4,544,545. Habitualmente, los liposomas son del tipo unilamelar pequeño (unos 200-800 Angstroms) en el que el contenido lipidico es superior a aproximadamente 30 mol del porcentaje de colesterol y el porcentaje seleccionado se ajusta para administrar un tratamiento óptimo con tenecteplasa. En la Patente Estadounidense No 5,013,556 se describen liposomas con mayor tiempo de circulación. La dosis total exacta de tenecteplasa que se emplee y las cantidades que se administren por inyección en bolo o mediante infusión continua, o si sólo se administra por inyección en bolo, dependerán, por ejemplo, del carácter exacto de la apoplejía que se va a tratar, de su gravedad y de su evolución, de si la tenecteplasa se administra con fines preventivos o terapéuticos, el tratamiento previo, la historia clínica del paciente y su respuesta a la tenecteplasa y el juicio del médico que trata al paciente. El progreso de este tratamiento se monitoriza fácilmente mediante técnicas convencionales y ensayos elaborados aquí. En otra modalidad de la invención, se proporcionan artículos de fabricación y kits que contienen materiales útiles para mejorar la respuesta clínica en la apoplejía. El artículo de fabricación comprende un recipiente con un prospecto. Entre los recipientes adecuados están, por ejemplo, frascos, viales y tubos de ensayo. Los recipientes pueden estar fabricados a partir de diversos materiales, como vidrio o plástico. El recipiente tiene una composición que es eficaz en el tratamiento de la apoplejía definido aquí y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa para solución intravenosa o un vial con un tapón perforable por una aguja hipodérmica) . El principio activo de la composición es tenecteplasa . El prospecto incluido en el recipiente indica que la composición se utiliza para el tratamiento de la apoplejía como se ha descrito anteriormente y puede indicar también instrucciones para su uso in vivo, como las descritas antes. Específicamente, en una modalidad, el kit comprende un envase que contiene tenecteplasa; e instrucciones para el uso de tenecteplasa en el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda en humanos mediante la administración de tenecteplasa al humano en una dosis total de aproximadamente 0.05 hasta 0.5 mg/kg (a) mediante administración por inyección en bolo de una dosis inicial de aproximadamente 0.015 hasta 0.15 mg/kg, seguida de infusión de una cantidad igual a la dosis total menos la dosis inicial durante un periodo de 50 a 90 minutos aproximadamente, o (b) mediante administración por inyección en bolo. Preferiblemente, la dosis total es aproximadamente 0.2 hasta 0.3 mg/kg; más preferiblemente, aproximadamente 0.25 mg/kg; y la dosis inicial administrada según la opción (a) anterior es aproximadamente 0.08 hasta 0.12 mg/kg y más preferiblemente aproximadamente 0.1 mg/kg. En una modalidad de este kit, la dosis total se administra inicialmente por inyección en bolo seguida de infusión continua. En una modalidad preferida, la dosis total es aproximadamente 0.25 mg/kg administrados en una dosis inicial por inyección en bolo de aproximadamente 0.1 mg/kg, seguida de infusión continua de aproximadamente 0.15 mg/kg durante aproximadamente 60 minutos. En otra modalidad de este kit, la dosis total se administra por inyección en bolo. Los kits descritos aquí también pueden comprender opcionalmente un recipiente que contenga un segundo medicamento y las instrucciones incluyen las instrucciones de uso del segundo medicamento en combinación con la tenecteplasa para el tratamiento de la apoplejía isquémica en un humano mediante la administración a este de una cantidad eficaz del segundo medicamento. Anteriormente se han indicado ejemplos de segundos medicamento y segundos medicamentos preferidos. Los kits de la invención pueden comprender, además, otro recipiente que contiene una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo, una solución salina fosfatada, una solución de Ringer y una solución de dextrosa. También puede incluir otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluidas otras soluciones amortiguadoras, diluyentes, filtros, agujas, jeringas y prospectos con instrucciones de uso. A continuación, se ofrece un ejemplo a titulo ilustrativo únicamente. Las descripciones de todas las citas de la especificación quedan expresamente incorporadas aquí a modo de referencia. Ejemplo Determinación del régimen de dosificación de tenecteplasa para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda Se ha desarrollado una estrategia de administración que mejora la seguridad y eficacia del tratamiento de la apoplejía isquémica aguda con tenecteplasa mediante modelado farmacocinético . Se ha establecido que la eficacia de los trombolíticos está asociada a la dosis y a la concentración tanto para ACTIVASE® (alteplasa) (Gulba et al., J. Am. Coll. Cardiol., 30/7:1611-1617 (1997); Tanswell et al., J. Am. Coll. Cardiol., 19/5:1071-1075 (1992)) como para TNKasa (tenecteplasa) (Wang-Clow et al., Am. ñeart J., 141/1:33-40 (2001); Tanswell et al., Clin. Pharmacokinet. , 41/15:1229-45 (2002)). Asimismo, el análisis farmacocinético de la farmacocinética in vivo en conejos y un estudio farmacodinámico hacen pensar que la alteplasa y la tenecteplasa eran prácticamente equipotentes al comparar el área bajo la curva (AUC) y el tiempo hasta la lisis del 50% del coágulo (Thomas et al., Stroke, 25/10:2072-2078 (1994)). También se dedujo lo mismo del estudio clínico TIMIIOB sobre pacientes con IAM tratados con alteplasa y TNK, donde no sólo las respuestas de eficacia y seguridad resultaron similares, sino también las concentraciones de alteplasa y TNKasa en los puntos de tiempo clave del tratamiento, es decir, a los 30 y a los 90 minutos. Estos puntos de tiempo eran importantes porque marcaban el cambio en la velocidad de infusión y en la terminación de la infusión de la alteplasa, respectivamente (Modi et al., J. Clin. Pharm. , 40/5:508-515 (2000)). De este hecho, se dedujo que un régimen de dosificación para la TNKasa que reproduzca el perfil de tiempo de concentración así como la exposición de la alteplasa durante el periodo de tratamiento (0-60 minutos) daría lugar a una eficacia similar y a una seguridad posiblemente mejorada en el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda, dada la relación entre la concentración del fármaco y la respuesta y la eficacia similar a concentraciones similares . Como consecuencia, se realizó el modelado farmacocinét ico utilizando datos históricos farmacocinét icos del tratamiento con alteplasa de infarto agudo de miocardio (IAM) asi como datos de la TNKasa en el IAM y en la apoplejía, con el fin de proporcionar una dosis apropiada de TNKasa para la apoplejía isquémica aguda. A partir de este modelado f armacocinético, se estableció como dosis preferente una dosis de 0.25 mg/kg, de la cual 0.1 mg/kg se administraban primero por inyección en bolo y, luego, se administraban 0.15 mg/kg en infusión durante 60 minutos. La segunda dosis posible para la TNKasa era la administración de 0.25 mg/kg por inyección en bolo. Los regímenes de dosificación para la TNKasa se obtuvieron utilizando un método de modelado y simulación que tenía por objeto reproducir las características de tiempo de concentración y exposición de la alteplasa durante el periodo de tratamiento asociado a la administración de 0.9 mg/kg según prospecto de EE.UU (10% por inyección en bolo durante 1 minuto y 90% en infusión continua durante los 59 minutos restantes) . Esto exigía construir un modelo estructural y de error para la alteplasa (modelo f armacocinét ico ) basado en las concentraciones y variables farmacocinét icas publicadas y construyendo el modelo f armacocinét ico poblacional (modelo PPK) correspondiente a la tenecteplasa a partir de datos farmacocinét icos internos sobre el IAM y la apoplejía isquémica aguda.

Todos los cálculos se realizaron utilizando el software de modelado NONMEM versión 5 (Beal, Boeckman, y Sheiner, NONMEM User's Guide, 1988-1992. 1992. San Francisco, CA, Universidad de California en San Francisco) Se ha descrito la alteplasa como un modelo f a rmacoc iné t i co de dos y tres compartimentos (Seifried et al., Thrombosis & Haemostasis, 61/3:497-501 (1989) ; Tanswell et al., Arzneimittelforschung, 41/12:1310-19 (1991) ; Tanswell et al., Clin. Pharmacol. Ther . , 46/2:155-62 (1989) ; Tanswell et al., J. Amer. College of Cardiology. 19/5:1071-75 (1992) ; Tebbe et al., The American Journal of Cardiology, 64/8:448-53 (1989) ) . Se eligió un modelo de dos compartimentos porque fue el que se describió más recientemente en la literatura médica y con la dosis de carga más frecuentemente utilizada (Neuhaus et al., J. Am . Coll. Cardiol., 19/5:885-891 (1992)) . También se utilizaron parámetros farmacocinét icos asi como la media y la desviación estándar de las concentraciones a los 30 y 90 minutos (Tanswell et al., J. Am . Coll. Cardiol., 19/5:1071-75 (1992) ) . Aunque el modelo se basaba en datos f armacocinét icos asociados al régimen de dosificación de la alteplasa en el IAM, los parámetros farmacocinéticos se consideraron aproximaciones razonables para su uso en la simulación de las concentraciones que se alcanzarían con la dosis de alteplasa para apoplejía isquémica aguda indicada en el prospecto para EE.UU. (Genentech) . Los parámetros definitivos del modelo farmacocinético para alteplasa usados en simulaciones se resumen en la Tabla I. Tabla I Parámetros farmacocinéticos correspondientes a la alteplasa El modelo f armacocinético poblacional correspondiente a la TNKasa se obtuvo utilizando datos de concentraciones séricas en pacientes individuales procedentes del ensayo clínico TI I10B sobre IA (Modi et al., citado anteriormente) y de un ensayo piloto con aumento de la dosis sobre la apoplejía isquémica aguda. Los datos combinados se describían mejor utilizando un modelo de dos compartimentos. Los resultados del modelo definitivo se resumen en la Tabla II.

Tabla II Estimaciones del modelo definitivo para TNKasa (tenecteplasa) Como el análisis farmacocinético de la TNKasa no distinguía el tPA endógeno de la TNKasa administrada, se incluyó en el modelo un parámetro basal para capturar los niveles de tPA endógeno. Se incluyeron el peso y la edad como covariables en la depuración (CL) según la fórmula: CLj= ( WTj / 8 1 , 8 ) 0 - 311 ( EDADj / 58 ) -0 - 200 CL es la estimación poblacional de CL, CLj es la CL individual, Tj es el peso individual con 81.8 como mediana del peso y EDADj es la edad individual con 58 como la mediana de la edad. El modelo farmacocinético poblacional para la TNKasa se utilizó entonces para estimaciones del régimen de dosificación en la apoplejía isquémica aguda y en simulaciones de posibles regímenes de dosificación con el fin de producir perfiles concentración-tiempo y exposición similares a lo previsto para la alteplasa. La base de estos regímenes de dosificación para la TNKasa era el perfil concentración-tiempo y la exposición correspondientes al régimen de dosificación para la alteplasa en el prospecto para EE.UU. durante el periodo de tratamiento de 60 minutos (Figura 1) . De lo que se trataba era de utilizar estos datos como diana aproximada para el régimen de dosificación. La Figura 1 indica que la administración del 10% de alteplasa por inyección en bolo ocasiona concentraciones prácticamente en equilibrio del fármaco seguidas por una concentración bastante constante de alteplasa durante los 60 minutos restantes. Los valores correspondientes a la mediana de las concentraciones estimadas según el modelo obtenidos a intervalos de 2 minutos desde el minuto 2 al 60 se utilizaron entonces para calcular la media de la concentración eficaz (programa informático J P, versión 5.1., 2003) (SAS Institute Inc. ) y el AUC . En función del perfil concentración-tiempo observado, el primer régimen de dosificación de la TNKasa para la apoplejía incluía una dosis administrada por inyección en bolo seguida de una infusión continua. La dosis administrada en inyección por bolo necesaria para obtener la concentración media eficaz se obtuvo mediante la siguiente fórmula: Dosis por inyección en bolo = Vd CefiCaz En donde : Vd~ volumen poblacional Ceficaz = concentración media eficaz de alteplasa La concentración media eficaz de alteplasa y el Vd (Volumen poblacional) de la TNKasa eran de -1800 ng/ml y 4072 mi, respectivamente, lo que exigía una dosis aproximada de TNKasa por inyección en bolo de 0.1047 mg/kg. La exposición a alteplasa se definió como los 0-60 minutos del AUC. La dosis de TNKasa necesaria para obtener una exposición similar durante el periodo de administración de 60 minutos se obtuvo a partir de la fórmula siguiente: A TIC Dosis total de TNKasa = ^-^, a CI TNKasa En donde : UC Acnvasa = AUC de la alteplasa durante el periodo de tratamiento de 0 a 60 minutos CLmKasa = Depuración poblacional de la TNKasa El AUC correspondiente a la alteplasa durante el periodo de administración de 60 minutos se calculó utilizando la fórmula siguiente: n AUC de la alteplasa = ^eficaz ? 60 minutos En donde : f ^eficaz = Concentración media eficaz de la alteplasa desde 0 a 60 minutos La concentración media eficaz correspondiente a la alteplasa era aproximadamente de 1800 ng/ml, lo que daba lugar a un AUC de 108.000 ng*min/ml. Con la depuración poblacional de la TNKasa de 105 ml/min., la dosis total de TNKasa necesaria para mantener una concentración y exposición que se aproxime a la concentración eficaz era de 0.16 mg/kg administrada durante 1 hora. Una dosis más aplicable clínicamente de 0.1 mg/kg administrada por inyección en bolo y de 0.15 mg/kg en infusión continua durante 60 minutos fue identificada a partir de la dosis calculada de 0.1047 mg/kg por inyección en bolo y de 0.16 mg/kg en infusión durante 60 minutos y se probó en una simulación con 1000 sujetos. La Figura 2 muestra la comparación entra la media, el percentil 5 y el percentil 95 de las concentraciones de este régimen con las concentraciones para alteplasa previstas según modelos.

El AUC para el periodo de tratamiento de 0 a 60 minutos, los periodos tras el tratamiento de 60 a 120 minutos y el AUC total desde 0 a 120 minutos se calcularon utilizando el programa informático WinNonlin, versión 3.0, 2001 (WinNonlin) y se resumen en la Tabla III. Tabla III Comparaciones del AUC y la concentración para TNKasa en el Régimen de dosificación de 0.25 mg/kg por inyección en bolo/infusión Alteplasa TNKasa 0.25 mg/kg AUC* % % Alteplasa AUC* (Mediana) % AUC (Mediana) AUC AUC AUC (0-60) 107941 87 111102 66 103 AUC (60-120) 15487 13 57809 34 376 AUC (0-120) 123428 100 168911 100 137 Mediana de las concentraciones Alteplasa TNKasa 0.25 mg/kg C 2 minutos 1959 1934 C 30 minutos 1824 1874 C 60 minutos 1871 1877 *AUC = Área bajo la curva En función de estos resultados, una dosis de TNKasa de 0.25 mg/kg, de la cual 0.1 mg/kg se administraron por inyección en bolo durante un minuto y 0.15 mg/kg durante lo que quedaba de 1 hora se consideró un régimen de dosificación apropiado para la TNKasa en la apoplejía isquémica aguda. Se consideraron regímenes de dosificación adicionales para determinar si se podían mejorar las respuestas. En los estudios clínicos que permitieron la aprobación de la indicación de la alteplasa en la apoplejía, la hemorragia fue el efecto adverso que limitaba la dosis. No obstante, la literatura médica sobre el IAM indicaba que concentraciones más elevadas de trombolíticos pueden mejorar la lisis del coágulo. Esta relación entre exposición y respuesta se observó en al menos dos estudios en los que la alteplasa fue administrada como dosis de carga, lo que ocasionó mejores respuestas en el IAM (Gulba et al., citado anteriormente; Neuhaus et al., citado anteriormente) . Como la especificidad por la fibrina de la TNKasa podría permitir, en teoría, dosis más elevadas con menor efecto sobre el fibrinógeno y el riesgo subsiguiente de hemorragia, se consideró la administración de 0.25 mg/kg por inyección en bolo. El objetivo era administrar dosis tempranas más elevadas para mejorar la lisis del coágulo (lo que concuerda con lo que se ha observado con la alteplasa en el IAM) sin alterar el fibrinógeno ni aumentar el riesgo de hemorragia. La administración por inyección en bolo también reduciría la baja exposición en momentos posteriores observada con la administración combinada en inyección en bolo y mediante infusión. La Figura 3 muestra la mediana de las concentraciones de alteplasa previstas según modelos con la media, el percentil 5 y el percentil 95 de las concentraciones de TNKasa previstas según modelos a partir de la dosis de 0.25 mg/kg administrada en inyección en bolo. La Tabla IV resume los valores del AUC y compara las concentraciones en puntos de tiempo claves. En conjunto, las curvas de concentración-tiempo y exposición observadas con la simulación de la administración por inyección en bolo de una dosis de 0.25 mg/kg indicaban que esta dosis era apropiada para administración exclusiva en inyección en bolo. Tabla IV Comparaciones del AUC y la concentración para TNKasa En el régimen de dosificación de 0.25 mg/kg administrados exclusivamente por inyección en bolo Alteplasa TNKasa 0,25 mg/kg AUC* % AUC* % AUC Alteplasa (Mediana) AUC (Mediana) AUC AUC (0-60) 107941 87 140191 81 130 AUC (60-120) 15487 13 33242 19 215 AUC (0-120) 123428 100 173433 100 141 Mediana de las concentraciones TNKasa Alteplasa 0.25 mg/kg 2 minutos 1959 4595 minutos 1824 2163 60 minutos 1871 1002 En resumen, las regímenes de dosificación para administración de la TNKasa en inyección en bolo combinada con infusión y por inyección en bolo exclusivamente para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda se determinaron mediante modelado farmacocinético y simulación. Los regímenes de dosificación fueron diseñados para proporcionar una mayor seguridad y eficacia de la tenecteplasa con respecto a la alteplasa cuando se administraba a pacientes con apoplejía isquémica aguda. Aunque la invención ha tenido que describirse en conjunción con las formas de realización preferentes y ejemplos específicos de trabajo, los expertos en la materia, tras la lectura de descripción anterior, podrán efectuar diversos cambios, sustituciones de equivalentes y alteraciones en el objeto de la misma, sin desviarse del espíritu y alcance de la misma. Por ello, la invención se puede aplicar en modos distintos a los descritos expresamente aquí. Por lo tanto, la intención es que la protección otorgada por las patentes sobre la misma esté limitada sólo por las reivindicaciones anexas y los equivalentes de las mismas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda en humanos caracterizado porque comprende administrar tenecteplasa a un ser humano en una dosis total de aproximadamente 0.05 hasta 0.5 mg/kg administrada como (a) una inyección en bolo de aproximadamente 0.05 hasta 0.15 mg/kg, seguida de infusión de una cantidad igual a la dosis total menos la dosis inicial durante un periodo de aproximadamente 50 a 90 minutos, o (b) mediante inyección en bolo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dosis total es aproximadamente 0.2 hasta 0.3 mg/kg.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la dosis total es de aproximadamente 0.25 mg/kg .
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la dosis total se administra mediante una dosis inicial por inyección en bolo seguida de una dosis en infusión.
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la dosis inicial es aproximadamente 0.08 hasta 0.12 mg/kg administrados por inyección en bolo.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la dosis inicial es aproximadamente 0.1 mg/kg administrados por inyección en bolo.
7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el periodo de infusión es aproximadamente 55 a 70 minutos.
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el periodo de infusión es aproximadamente 60 minutos.
9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la dosis total es aproximadamente 0.25 mg/kg administrados en una dosis inicial por inyección en bolo de aproximadamente 0.1 mg/kg, seguida de infusión continua de aproximadamente 0.15 mg/kg durante alrededor de 60 minutos.
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la dosis total se administra por inyección en bolo.
11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la tenecteplasa se administra a humanos en un periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos y 20 horas desde el inicio de la apoplejía isquémica aguda.
12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la tenecteplasa se administra a humanos en un periodo de tiempo entre aproximadamente 30 minutos y 6 horas desde el inicio de la apoplejía isquémica aguda.
13. El método de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la tenecteplasa se administra a humanos en un periodo de tiempo entre aproximadamente 30 minutos y 3 horas desde el inicio de la apoplejía isquémica aguda.
14. El método de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1-13, caracterizado porque la administración por inyección en bolo se realiza por vía intravenosa.
15. El método de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1-14, caracterizado porque además comprende la administración a humanos de una cantidad eficaz de un segundo medicamento, cuando el primer medicamento es tenecteplasa .
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el segundo medicamento es preferiblemente un agente neuroprotector , un agente trombolítico, un antagonista de la glicoproteina Ilb/IIIa o un anticuerpo anti-CD18.
17. Un kit caracterizado porque compende: (a) un recipiente que contiene tenecteplasa; y (b) instrucciones para el uso de tenecteplasa en el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda en humanos mediante la administración de tenecteplasa al humano en una dosis total de aproximadamente 0.05 hasta 0.5 mg/kg (a) mediante administración por inyección en bolo de una dosis inicial de aproximadamente 0.05 y 0.15 mg/kg, seguida de infusión de una cantidad igual a la dosis total menos la dosis inicial durante un periodo de aproximadamente 50 a 90 minutos, o (b) mediante administración por inyección en bolo.
18. El kit de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la dosis total es aproximadamente 0.2 hasta 0.3 mg/kg.
19. El kit de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque la dosis total es aproximadamente 0.25 mg/kg .
20. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizado porque la dosis total se administra mediante una dosis inicial por inyección en bolo seguida de una dosis en infusión.
21. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque la dosis inicial es aproximadamente 0.08 hasta 0.12 mg/kg administrados por inyección en bolo.
22. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-21, caracterizado porque la dosis total es aproximadamente 0.25 mg/kg administrados en una dosis inicial por inyección en bolo de aproximadamente 0.1 mg/kg, seguida de infusión continua de aproximadamente 0.15 mg/kg durante aproximadamente 60 minutos.
23. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizado porque la dosis total se administra por inyección en bolo.
24. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-23, caracterizado porque además comprende un recipiente que contiene un segundo medicamento y las instrucciones incluyen las instrucciones de uso del segundo medicamento en combinación con la tenecteplasa para el tratamiento de la apoplejía isquémica en humanos mediante la administración a este de una cantidad eficaz del segundo medicamento .
25. El kit de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el segundo medicamento es un agente neuroprotector, un agente trombolítico, un antagonista de la glicoproteína Ilb/IIIa o un anticuerpo anti-CD18.