TWI439282B - 以血栓溶解劑治療中風之方法 - Google Patents

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Description

以血栓溶解劑治療中風之方法
本發明係關於以血栓溶解劑治療中風之方法，更特定而言，係關於以特定給藥方案投與替奈普酶以治療急性缺血性中風之方法。
中風為血管疾病所引起之急性腦損傷之通稱。此病為社會帶來嚴重的問題，在美國，每年有約500,000人死於中風或因中風而變成永久失能。中風可分為兩種主要類別：出血性中風(因正常血管之血液滲出所引起)及缺血性中風(因血液供應不足所引起之腦缺血)；本申請案係與後者有關。
在工業化國家，所有死亡中有約三分之一係由缺血性中風造成，且缺血性中風為逾45歲成人長期嚴重失能之主要原因。因此需要治療急性缺血性中風之藥物療法。中風機制及中風後出現之級聯事件已得到深入瞭解；對神經元損傷及細胞死亡之亦已更加瞭解。
缺血性中風之三種主要機制為血栓、栓塞及全身性灌注不足(導致缺血及缺氧)。在該等類型中風之每一者中，因供血不足而死亡之腦區域稱為梗塞。因血栓積聚於腦動脈壁上所引起之腦動脈阻塞通常稱為"腦血栓症"。在腦栓塞中，閉塞物阻塞腦動脈發生於循環系統下游(例如，栓塞被自心臟攜帶至腦動脈)。由於難以辨別中風起因於血栓或栓塞，因此術語"血栓栓塞"係用於涵蓋該等中風類型。全身性灌注不足可因如下原因引起：高血液乳酸鹽含量、血容比降低、低血壓或心臟不能將血液充分泵出。
當中風症狀持續不足24小時且患者完全恢復時，可認為該患者已經歷短暫性缺血性發作(TIA)。TIA症狀為言語、視覺、感覺或運動之暫時性缺損。由於TIA通常被認為是全面中風之預兆，因此患有TIA之患者可考慮接受例如用抗凝劑(例如香豆素及肝素)或抗血小板劑(諸如阿司匹靈(aspirin)及噻氯匹定(ticlopidine))之預防性中風治療。
急性缺血性中風(AIS)為異質疾病過程；難以預測病程、康復、失能或死亡。其通常起因於急性血栓栓塞性動脈閉塞病灶。在急性缺血性中風中，動脈閉塞病灶之位置為相對異質的。諸如重組組織纖維蛋白溶酶原活化劑(rtPA)之血栓溶解劑已用於治療血栓栓塞性中風，且藉由溶解導致缺血之血栓發揮作用。事實上，靜脈內rtPA(阿替普酶(alteplase)，ACTIVASE)為唯一獲准用於治療急性缺血性中風之藥物。在缺血性中風發作之3個小時內，推薦療法為靜脈內rtPA(0.9 mg/kg，最多90 mg)，劑量之10%以快速注射給藥，繼之持續輸注60分鐘。據信，若在急性中風後儘快投藥，則該藥物係最適用的(Gross等人，Neurosurgery ,36：1172－1177(1995)；Ingall等人，Stroke ,35：2418－2424(2004)；The ATLANTIS,ECASS,and NINDS rt－PA Study Group Investigators,Lancet ,363：768－774(2004))，以至少部分地恢復腦缺血性區域中之血流量及維持神經元存活。然而亦有在稍後藉助於其他方法(例如使用擴散加權及灌注MR成像技藝及CT灌注技術)來投藥有效之其他證據。Tomsick,J.Vasc.Interv.Radiol. ,15：S67－S76(2004)。此外，對於靜脈內治療急性缺血性中風不適當之患者，已成功進行單獨動脈內組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)或尿激酶之基於導管之治療或佐以氣球血管成形術/血管內支架之治療。Ramee等人，Stroke ,35：e109－e111(2004)。亦有人提出將靜脈內tPA方法與動脈內tPA方法組合以使缺血性中風患者血管再通。The IMS Study Investigators,Stroke ,35：904－912(2004)。
血栓溶解療法(在缺血性中風之症狀發作數小時內溶解腦動脈凝血塊)已自1996年獲准用於治療急性缺血性中風。其他兩種藥劑：尿激酶原(動脈內直接投與至M1或M2動脈血栓內)及靜脈內安克洛酶(ancrod)(自馬來亞響尾蛇之毒液所獲取之纖維蛋白原降解劑)已展示治療上之優點，且將來可供急性缺血性中風治療使用。亦已用兔栓子中風模型相繼檢查抗－ICAM－1抗體之效果、tPA之血栓溶解效果(Bowes等人，Exp.Neurol.,119：215－219(1993))。儘管tPA(缺血後30分鐘)及抗－ICAM－1抗體(缺血後五分鐘)相對於對照可各自獨立改善神經結果，但同時投與該等兩種化合物之組合不再比單獨投與兩者中任一種化合物有效。當栓塞後延遲三個小時進行血栓溶解時，tPA與組合皆不能減少神經損傷。兔實驗亦已表明，儘管同時投與該等兩種化合物之組合不再比單獨投與兩者中任一種化合物更有效，但tPA(缺血後30分鐘)及抗－CD18抗體(缺血後5分鐘)可各自獨立改善神經結果(Bowes等人，Neurology ,45：815－819(1995))。抗－ICAM－1抗體(缺血後15分鐘)與tPA(缺血後2小時)之組合可延長缺血後tPA保持有效之持續時間。亦即，此組合可有效擴大tPA之治療窗，其超過當單獨投與兔時tPA之有效治療窗。對大鼠使用tPA及醣蛋白IIB/IIIA受體抑制劑亦可見到此效果。Li等人，Circulation ,107：2837－2843(2003)。美國專利公開案2002/0081294及US 2004/0057951揭示將溶解血栓性化合物與抗－CD18抗體共投與諸如人類之哺乳動物可增強梗塞(例如，患有冠狀動脈阻塞或起因於腦動脈阻塞之局灶性缺血性中風之哺乳動物的急性心肌梗塞(AMI))相關之動脈血液流動。
美國專利第6,541,452號揭示一種與腦相關之tPA抑制劑及其治療中風之用途。美國專利公開案2004/0176347揭示一種用於治療腦缺血性疾病的醫藥組合物，其包含星形膠質細胞功能改善劑及血栓溶解劑(較佳tPA)作為活性成分。
替奈普酶(TNK,TNKASETM ,Genentech,Inc.,South San Francisco,CA)為一種經選殖且表現於中國倉鼠卵巢細胞中之經遺傳設計的人類tPA變體。Keyt等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA ,91：3670－3674(1994)。有關第三代血栓溶解藥物之一般性概述，亦參見Verstraete,Am.J.Med. ,109：52－58(2000)。與阿替普酶相比，在美國獲准單次快速注射劑量投與患有AMI之患者的替奈普酶經設計可增強纖維蛋白特異性且延長半衰期。
在ASSENT－2雙盲隨機化試驗中，當在急性心肌梗塞中比較單次快速注射劑量之替奈普酶與前用之阿替普酶時，替奈普酶與阿替普酶之30日死亡率相當。替奈普酶投藥之便捷可促使醫院內外之治療更加快速。Van de Werf等人，Lancet, 354：716－722(1999)。ASSENT－2研究結果指明，在經替奈普酶治療之逾75歲女患者中，與經阿替普酶治療之患者相比，總中風率及30日死亡率下降(儘管此差值在統計上並不顯著)。著者推斷，根據加權調整劑量方案給藥之血栓溶解劑(例如替奈普酶)可能使女患者及逾75歲患者受益更多。Vermeer,Thrombosis Research ,103：增刊1，S101－S104(2001年9月30日)。其他可適用於治療AMI之血栓溶解性藥物包括鏈激酶、尿激酶、阿尼普酶(anistreplase)、阿替普酶、沙蘆普酶(saruplase)、瑞替普酶(reteplase)、蘭替普酶(lanoteplase)、葡萄球菌激酶、纖溶酶、尿激酶原及吸血蝙蝠纖維蛋白溶酶原活化劑。Iqbal,Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 6/1：1－13(2000)。替奈普酶之隨訪資料指明，隨訪一年後，在死亡率可比較的情況下，其展示的總功效及耐受性概況與阿替普酶的概況類似。替奈普酶明顯優於阿替普酶之處在於：在ASSENT－2中，接受晚期治療之患者之死亡率減少及非腦出血併發症之發生率減少。Dunn及Goa,Am J Cardiovasc Drugs 1(1),51－66(2001)。
Callahan等人，HeartDrug 1/5：281－290(2001)回顧敍述r－PA與替奈普酶當以快速注射療法給藥時皆可有效治療AMI，其特徵為促進治療較早開始以及降低治療成本。在後期研究中發現，血栓溶解性藥物(瑞替普酶、替奈普酶、阿替普酶及鏈激酶)減少死亡率之功效似乎類似，且在GUSTO－I中，快速型阿替普酶之明顯益處與此一致。Dundar等人，QJM, 96：103－113(2003)。在稱為ASSENT－3 PLUS之試驗中，發現替奈普酶在院前背景下與低分子量肝素依諾肝素(ENOX)或普通肝素組合可有效治療AMI。將替奈普酶與ENOX組合可減少早期缺血性事件，但降低老年患者之ENOX劑量需要進行測試。Wallentin等人，Circulation, 108：135－142(2003)；美國專利第7,084,118號。
在缺血性中風之治療中，Jonas等人，Annals of the New York Academy of Sciences ,939：257－267(2001)揭示動物模型在評價神經元保護劑之失敗與血栓溶解之成功對比中的預測價值。動物中風模型中的所謂神經保護劑在人類試驗中皆已失敗。已報導對動物及人類中風有益的血栓溶解治療。在動物中，神經保護劑及血栓溶解劑對梗塞尺寸之效果依賴於時間：治療及早開始最佳；且治療益處隨第一次治療時間延遲而逐漸喪失直至最終完全喪失。動物資料亦表明，總體而言，與血栓溶解劑之彼等有益效果相比，神經保護劑之有益效果更弱且更早完全喪失。人類資料表明，在失敗試驗中已進入治療窗中之神經保護劑遠遠超過在(任何)成功測驗中在動物治療窗中所見之該等藥劑。相比之下，人類血栓溶解試驗均一地限制該等藥劑進入治療窗之時間，其中該等藥劑在動物中已展示有益的效果。在臨床中風試驗中，神經保護劑未產生益處，因為其效果充其量太弱，且其時常因用於動物模型預測而為時太遲。臨床上諸如替奈普酶及尿激酶之溶解血栓療法(其在動物模型中比神經保護劑效果更強)在最佳有效之治療窗初期使用，且產生有益結果。
靜脈內及動脈內血栓溶解治療急性缺血性中風之領域正快速進展中。現有血栓溶解劑之侷限已促使過去十年間開發新穎血栓溶解劑，稱為第三代血栓溶解劑。數種第三代血栓溶解劑中有兩種已研究用於治療急性缺血性中風，且包括替奈普酶及瑞替普酶。由於結構修改，第三代血栓溶解劑具有更長的半衰期及更大的穿透血栓基質之能力。首個預期的人類臨床試驗評價動脈內瑞替普酶對16位為靜脈內阿替普酶療法之不良候選者之缺血性中風患者之安全性及功效。88%之患者治療後觀察到近乎完全或完全的再通。開發及使用第三代血栓溶解劑預計可提高缺血性中風患者之再通率及臨床痊癒率。Qureshi等人，Current Opinion in Investigational Drugs 3(12)：1729－1732(2002)。
舉例而言，孟替普酶(一種經修飾之rtPA)在栓子中風之大鼠模型中可減少梗塞體積及出血性轉化。Muramatsu等人，Neurological Research, 24：311－316(2002)。其他該等第三代藥物包括蘭替普酶；纖溶酶或纖溶酶之截短形式(微纖溶酶)；具有與血栓溶解性無關之神經保護、治療活性之直接作用型血栓溶解劑：重組吸血蝙蝠(desmodus rotundus)唾液纖維蛋白溶酶原活化劑(rDSPA)α－1；及突變纖維蛋白活化之人類纖維蛋白溶酶原(BB10153；British Biotech Inc.)。該等藥物發現及開發領域係回顧於Lapchak,Expert Opinion on Investigational Drugs 11：1623－1632(2002)中。
現正進行多中心隨機化雙盲連續增加劑量之臨床試驗(稱為CLEAR中風研究)，以評價埃替非巴肽(eptifibatide)與低劑量rtPA組合在三小時內治療急性缺血性中風之安全性，埃替非巴肽為選擇性阻斷血小板醣蛋白IIb/IIIa受體之靜脈內環狀七肽。
有人提出，替奈普酶因其纖維蛋白特異性比阿替普酶更高、其抗PAI－1抗性及其生物半衰期更長(與阿替普酶為18比10分鐘)而具有可使得中風患者之腦出血比阿替普酶更少之特徵，因此在中風後可具有神經保護性。
替奈普酶之前導研究係使用0.1、0.2、0.4及0.5 mg/kg替奈普酶之四級劑量在2000年至2003年期間登記的88位急性缺血性中風患者中進行。在前三級中不存在症狀性顱內出血(ICH)。在0.5 mg/kg下，13位患者中有兩位具有症狀性ICH，且ICH隨劑量增加(8%－38%)而增多，結果與早先急性缺血性中風試驗中之阿替普酶組類似。目前正在隨機化對照階段IIb臨床研究中使用0.1 mg/kg替奈普酶、0.4 mg/kg替奈普酶及0.9 mg/kg rtPA替奈普酶在急性缺血性中風患者對替奈普酶進行測試。
在初期動物研究中，在栓子中風及外周出血之兔模型中，替奈普酶活性可與阿替普酶活性相當。輸注阿替普酶或快速注射投與替奈普酶可造成劑量依賴性之凝血塊溶解。據發現替奈普酶之效力以毫克/公斤計比阿替普酶大一個數量級。與阿替普酶不同，替奈普酶在此模型中促使纖維蛋白溶酶原之全身性活化更少且使出血性轉化更少。替奈普酶不延長模板出血時間。著者稱，藉由將增加的纖維蛋白特異性與降低的血漿清除率組合，可能產生比野生型tPA更方便且更有效的血栓溶解劑(替奈普酶)。根據著者，出血性轉化之顯著減少可歸因於全身性纖維蛋白溶酶原之保持(就此分子所見)。Thomas等人，Stroke, 25：2072－2078(1994)。
在另一動物研究中，在兔栓子中風模型中比較使用0.6 mg/kg或1.5 mg/kg劑量之替奈普酶與野生型tPA。在大部分受檢者中，野生型tPA與替奈普酶皆促使血栓溶解，且彼此並無不同。替奈普酶與tPA對出血量皆無影響。與野生型tPA相比，替奈普酶在栓子中風模型中展示相當的再通率。儘管tPA增加出血率，但與替奈普酶治療相關之出血與對照組或tPA組相比在統計上並無不同。著者提出，替奈普酶有望作為中風之替代血栓溶解性治療劑，但其未能證明與野生型tPA相比，安全性得到改善。Chapman等人，Stroke, 32：748－52(2001)。
對人類之更近來研究指明與動物研究不僅在缺血後事件之性質方面，而且在其時程方面很相似。Callaway,Current Neuropharmacology, 2/3：277－294(2004)。在兔栓子中風之後六小時將NXY－059(100 mg/kg)與替奈普酶(0.9 mg/kg)共投藥可提高臨床評分。Lapchak等人，Experimental Neurology 188：279－285(Aug.2004)；Comment in Exp Neurol., 188：195－199(Aug.2004)。Wagner及JauchExperimental neurology 188(2)：195－199(2004)；Comment on Exp Neurol. 188(2)279－85(2004)揭示血栓溶解劑(諸如替奈普酶外加中樞神經系統(CNS)保護治療劑，諸如自由基清除劑、NXY 059及氮氧化物)之急性中風治療窗。Lapchak等人，Experimental Neurology, 185：154－159(2004)揭示兔小凝血塊栓子中風之後，替奈普酶與阿替普酶在臨床評分方面之對比。兔小凝血塊栓子中風模型(RSCEM)係用於栓塞之後1小時靜脈內給藥之替奈普酶(0.1 mg/kg－3.3 mg/kg)及阿替普酶(0.9 mg/kg－3.3 mg/kg)之劑量－反應概況分析。
在其他研究中，將替奈普酶(0.9 mg/kg)或阿替普酶(3.3 mg/kg)在栓塞之後3(或6)小時投與以確定血栓溶解劑之治療窗。兩研究均在栓塞之後24小時進行行為分析，以便測定使50%之兔產生神經缺損之有效中風劑量(P50)或血凝塊量(mg)。
此研究指明替奈普酶具有寬的治療範圍、至少3小時之治療窗及持久效應。此外，替奈普酶之安全概況與阿替普酶之安全概況類似。替奈普酶所導致之腦內出血(ICH)率增加不比阿替普酶所導致之腦內出血率增加高。然而，阿替普酶之治療範圍及治療窗比替奈普酶之治療範圍及治療窗更窄。該等臨床前研究指出：替奈普酶具有比阿替普酶更佳的藥理學概況，且有助於在中風患者之隨機化雙盲臨床試驗中進一步研究替奈普酶。亦參見Araujo等人，Society for Neuroscience Abstract Viewer and Itinerary Planner ，第2003卷，頁數：摘要號102.2(2003)Conference：33rd Annual Meeting of the Society of Neuroscience,New Orleans,LA,USA,2003年11月08－12日。
需要提供一種使用替奈普酶改善急性缺血性中風之臨床結果(諸如增加腦血流量及/或減少梗塞面積)的方法。
因此，本發明係如申請專利範圍中所主張的。在一態樣中，本發明提供一種治療人類急性缺血性中風之方法，其包含將約0.05至0.5 mg/kg總劑量之替奈普酶以如下方式投與人類：(a)初始約0.015至0.15 mg/kg之快速注射劑量，繼之在約50－90分鐘期間輸注等於總劑量減去初始劑量之量；或(b)僅快速注射。將替奈普酶以醫藥學上可接受之調配物形式(諸如本文中詳述之彼等形式)投與人類較方便。總劑量較佳為約0.2至0.3 mg/kg，更佳為約0.25 mg/kg。
在該方法之一實施例中，總劑量之給藥為初始快速注射、繼之輸注。較佳地，初始劑量為約0.08至0.12 mg/kg快速注射，更佳約0.1 mg/kg快速注射，且/或輸注週期為約55－70分鐘，更佳約60分鐘。在一尤其較佳實施例中，總劑量為約0.25 mg/kg，其係如下來給藥：初始約0.1 mg/kg快速注射，繼之在約60分鐘內約0.15 mg/kg之輸注。在另一尤其較佳實施例中，替奈普酶在約60分鐘內以約0.25 mg/kg之總劑量以如下方式投與人類：初始一分鐘內約0.1 mg/kg之快速注射，繼之其餘約60分鐘內約0.25 mg/kg之輸注。
在該方法之另一實施例中，總劑量僅以快速注射給藥。總劑量通常為約0.05至約0.5 mg/kg。在一較佳實施例中，總劑量為約0.25 mg/kg。
在兩種方法中，替奈普酶投與人類之時間較佳在急性缺血性中風發作後約15分鐘至約20小時之間，更佳在急性缺血性中風發作後約45分鐘至約6小時之間且更佳最長不超過約3小時。在一較佳實施例中，快速注射係在靜脈內進行且/或輸注為連續的。
在該兩種方法之一較佳實施例中，其進一步包含將有效量之第二藥劑投與人類，其中該第一藥劑為替奈普酶。此第二藥劑較佳為神經保護劑、血栓溶解劑、醣蛋白IIb IIIa拮抗劑或抗－CD18抗體。此第二藥劑可在替奈普酶之前、之後或與其同時共投與人類。此第二藥劑例如可在缺血性中風發作之後約3個小時以上投與哺乳動物(例如，在中風發作後約3－8小時內且較佳約3－6小時內至少投與一次)。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含：包含替奈普酶之容器；及如下使用替奈普酶治療人類急性缺血性中風之說明書：將替奈普酶以約0.05至0.5 mg/kg總劑量以如下給藥方式投與人類：(a)初始約0.015至0.15 mg/kg之快速注射劑量，繼之在約50－90分鐘期間輸注等於總劑量減去初始劑量之量；或(b)快速注射。
總劑量較佳為約0.2至0.3 mg/kg，更佳為約0.25 mg/kg，且初始快速注射為約0.08至0.12 mg/kg。
在該套組之一實施例中，總劑量之給藥為初始快速注射，繼之輸注。在一較佳實施例中，總劑量為約0.25 mg/kg，其係如下來給藥：初始約0.1 mg/kg快速注射，繼之在約60分鐘內以約0.15 mg/kg輸注。在該套組之一尤其較佳實施例中，總劑量為約0.25 mg/kg，其係如下來給藥：初始約0.1 mg/kg快速注射，繼之在約60分鐘內以約0.15 mg/kg輸注。在該套組之另一尤其較佳實施例中，替奈普酶在約60分鐘內以約0.25 mg/kg之總劑量如下給藥：初始一分鐘約0.1 mg/kg之快速注射，繼之其餘60分鐘約0.25 mg/kg之輸注。
在該套組之另一實施例中，總劑量僅以快速注射給藥。
本文中之套組較佳進一步包含含有第二藥劑之容器，其中說明書包括將第二藥劑與替奈普酶組合使用之說明，以藉由將有效量之第二藥劑投與人類來治療人類缺血性中風。較佳之第二藥劑為神經保護劑、血栓溶解劑、醣蛋白IIb IIIa拮抗劑或抗－CD18抗體。
 A.定義
"中風"在本文中定義為起因於腦血管意外(CVA)的腦供血中斷至少24小時之神經缺損。中風可具有不同形式，包括出血性中風及缺血性中風，其中每一者可進一步細分。因此，舉例而言，出血性中風之特徵為因ICH或蛛網膜下出血(SAH)而突然發生神經缺損，而缺血性中風之亞型包括腔隙性中風、血栓性中風及心源性栓塞中風。術語"中風"在本文中以最廣義使用，且包括中風之所有形式，無論本文中具體列出與否。
"短暫缺血性發作"或"TIA"在本文中定義為腦供血暫時性中斷，其在24小時內完全消除，且通常持續數分鐘至一小時。
"急性缺血性中風"在本文中定義為起因於持續24小時以上或導致死亡之血栓栓塞而急性發生之腦功能之病灶性或全面障礙。急性病灶缺血性中風對腦之損傷係因其區域之供血中斷所造成。本文中所關注之急性缺血性中風一般係因任一或多個動脈之阻塞所造成，該等動脈包括主要腦動脈(例如大腦中動脈、大腦前動脈、大腦後動脈、頸內動脈、椎動脈或基底動脈)及二級動脈或小動脈。"動脈阻塞"一般為阻塞一級及二級動脈或小動脈之單個栓塞或血栓或複數個血凝塊顆粒。
術語"腦室內出血"或"IVH"用於指示腦室內部或周圍出血。IVH通常分為四級：1級：出血發生於腦室之小區域內；2級：出血亦發生於腦室內部；3級：腦室因出血而擴大；4級：出血延及腦室周圍之腦組織。
"增加腦血流量或減少梗塞尺寸"意謂改善臨床結果之舉措，如利用此項技術中熟知之技術(諸如脈管成像)所測定，其促使所治療之哺乳動物之腦血流量相對於未經治療之哺乳動物在統計學上或生理學上明顯增加及/或梗塞尺寸在統計學上或生理學上明顯減小。較佳地，如拮抗劑投藥後2－4小時所測定之腦血流量相對於未經治療之哺乳動物增加至少30%且較佳至少50%。理想地，拮抗劑投藥後48小時所量測之梗塞尺寸比未經治療之哺乳動物之梗塞尺寸小20%且較佳小50%。
"梗塞"為組織或器官(例如心臟或腦)中之壞死區域，其因血栓或栓塞阻塞局部循環所引起。梗塞尺寸可藉由已知方法量測。
"梗塞相關動脈"為當至少部分地被血栓或栓塞阻塞時導致組織或器官(例如心臟或腦)梗塞的動脈。
"治療"係指治療性治療與預防性措施。需要治療者包括已患病者以及病症預防者。本文中較佳為治療已診斷為患有中風、尤其急性缺血性中風之彼等個體。
如本文中所用，術語"替奈普酶"(亦稱為TNK－tPA或TNKASETM 牌之組織纖維蛋白溶酶原活化劑變體)係指購自Genentech,Inc.(South San Francisco CA)之tPA變體，名為T103N、N117Q、K296A、H297A、R298A、R299A tPA，其中野生型tPA之Thr103已改變為Asn(T103N)，野生型tPA之Asn117已改變為Gln(N117Q)，且野生型tPA之Lys－His－Arg－Arg(SEQ ID NO：1)296－299已改變為Ala－Ala－Ala－Ala(SEQ ID NO：2)(KHRR296－299AAAA)。參見本文中之背景部分及美國專利第5,612,029號。
"包裝插頁"用於指示通常包括於治療產品之商業包裝中的說明書，其含有有關以下內容之資訊：適應症、用法、劑量、投藥、禁忌症、待與封裝產品組合之其他治療產品及/或與該等治療產品之使用相關之警示。
"藥劑"為治療中風或其症狀或副作用的活性藥物。
"第二藥劑"為經添加以促進第一藥劑替奈普酶治療中風的藥物。該等第二藥劑之實例包括(不限於)：阿司匹靈；細胞間黏著分子(ICAM)－1及LFA－1拮抗劑，包括抗體，諸如恩莫單抗(enlimomab)(抗－ICAM－1單株抗體)及抗－CD18抗體及抗－CD11a抗體、人類抗白細胞抗體(諸如Hu23F2G)；醣蛋白IIb IIIa拮抗劑，諸如埃替非巴肽(INTEGRELINTM )(靜脈內選擇性阻斷血小板醣蛋白IIb/IIIa受體之環狀七肽)；直接凝血酶抑制劑；外部或局部超音波；機械血凝塊取回或inaceration；纖維蛋白溶解劑；神經元創傷癒合劑(諸如基本纖維母細胞生長因子(例如FIBLASTTM ))；神經保護劑，諸如胞磷膽鹼(citicoline)、鎂、納美芬(nalmefene)、地卓西平(dizocilpine)、尼莫地平(nimodipine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、西帕曲近(sipatrigine)、羅吡唑(lubeluzole)、美西律(mexiletine)、氯美噻唑(clomethiazole)、鈣及鈉通道阻斷劑、β－胺基－3－羥基－5－甲基異噁唑－4－丙酸拮抗劑、血清素促效劑、跨膜鉀通道調節劑；抑制星形膠質細胞活化之藥劑(例如ONO 2506)；抗氧化劑(例如MCI－186)；抗黏單株抗體及抑制血小板聚集之拮抗劑及抗體(諸如阿加曲班(argatroban)及阿昔單抗(abciximab)(REOPROTM ))；苯妥英(phenytoin)；氮氧化物；CNS保護治療劑；自由基清除劑，諸如替拉紮特(tirilazad)；反應性氧代謝物；及抗氧化劑；及除替奈普酶之外之如以下定義之其他血栓溶解劑，諸如醯化纖維蛋白溶酶原－鏈激酶活化劑複合物(APSAC)、單鏈尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑(scu－PA)、蛇毒之凝血酶樣酶(諸如安克洛酶)(較佳經靜脈內的來自馬來亞響尾蛇毒液所獲取之纖維蛋白原降解劑)、鏈激酶(例如SAKSTARTM )、尿激酶、阿尼普酶、阿替普酶、沙蘆普酶、瑞替普酶、蘭替普酶(SUN－9216；Genetics Institute Inc.)、纖溶酶、纖溶酶之截短形式(微纖溶酶；ThromboGenics Ltd)、具有與血栓溶解劑無關之神經保護活性之直接作用型血栓溶解劑、重組吸血蝙蝠唾液纖維蛋白溶酶原活化劑(rDSPA)α－1(Schering/Teijin Pharmaceuticals)、突變體纖維蛋白活化之人類纖維蛋白溶酶原(BB10153；British Biotech Inc.)、葡萄球菌激酶；纖溶酶；尿激酶原(動脈內直接投與至M1或M2動脈血栓中)、孟替普酶(monteplase)(經修飾之rtPA)、帕米普酶(pamiteplase)、替索激酶(tisokinase)及吸血蝙蝠纖維蛋白溶酶原活化劑；星形膠質細胞功能改善劑，諸如美國2004/0176347中所揭示之彼等藥劑；旋轉截獲劑，諸如NXY－059(賽羅維(cerovive))；氯吡格雷(clopidogrel)；n－甲基－右旋天冬胺酸受體阻斷劑；抗驚厥劑；卡斯蛋白酶3(caspase 3)抑制劑；((第三丁基亞胺基)甲基)1,3(苯二磺酸二鈉正氧化物)；依布賽啉(ebselen)；麩胱甘肽過氧化酶；諾啡腙(norphenazone)；羅維單抗(rovelizumab)；乳胞素β－內酯；茲庫貝洛(tsukubaenolide)；4－膦酸基甲基哌啶酸；依利羅地(eliprodil)；神經節苷脂GM1(ganglioside GM1)之抗體；以及上述任一者之生物活性變體、鹽及衍生物。
"血栓溶解劑"為碎裂及/或溶解血栓之分子。例示性血栓溶解劑包括鏈激酶、醯化纖維蛋白溶酶原－鏈激酶活化劑複合物(APSAC)、尿激酶、單鏈尿激酶－纖維蛋白溶酶原活化劑(scu－PA)、蛇毒之凝血酶樣酶(諸如安克洛酶)(Bell,W."Defibrinogenating enzymes"，於Colman等人(編)：Hemostasis and Thrombosis Lippincott,Philadelphia(1987)第886頁中)；tPA；以及上述每一者之生物活性變體。適用於本發明中之血栓溶解劑係揭示於例如美國專利第5,770,425號；第5,770,426號；第5,612,029號；第5,520,911號；第5,736,134號；第5,736,134號；第5,714,145號；第5,840,564號；第5,616,486號；第5,411,871號；第5,520,913號；第5,262,170號及第5,108,901號。
如本文中所用之"共投藥"意謂在單獨投與替奈普酶之有效治療窗期間投與第二藥劑。因此，第二藥劑可在替奈普酶之前、之後或與其同時投與。視第二藥劑類型而定，第二藥劑(諸如抗－CD18抗體)之投藥較佳在替奈普酶開始投藥前約1小時至替奈普酶開始投藥前即刻(1－15分鐘)開始，更佳與其同時開始。共投藥亦涵蓋在替奈普酶投藥開始後例如約15－30分鐘及至多約3小時，投與第二藥劑。共投藥包括以單一調配物形式之投藥，其中該等兩種藥劑可(但非必需)彼此間實體上分開。
單獨投與之替奈普酶之"有效治療窗"意謂動脈阻塞造成梗塞之後之時間週期或時間窗，在此期間，相對於未接受替奈普酶之對照，替奈普酶當單獨投與時可在動脈中有效重建開放之血流。有效治療窗視替奈普酶之各形式而定，但可易於藉由對比對照物來評價替奈普酶之功效的標準測試來測定。
術語"抗－CD18抗體"當用於本文中時係指一種結合CD18(較佳人類CD18)且抑制或大體上減少CD18之生物活性的分子。通常，該抗體能夠(部分或完全地)阻斷在細胞表面表現CD18亞單位之細胞(例如嗜中性白細胞)向內皮結合之能力。
抗－CD18抗體之實例包括MHM23(Hildreth等人，(1983))；M18/2(IgG2a ；Sanches－Madrid等人，Eur.J.Immunol. 13(3)：202－208(1983))；H52(美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)寄存HB 10160)；Mas191c及IOT18(Vermot Desroches等人，Scand.J.Immunol. 33(3)：277－286(1991))；及NA－8(WO 94/12214)。較佳抗體為結合MHM23或H52所結合之CD18抗原決定基的抗體。該抗體較佳對CD18多肽具有高親和力。在較佳實施例中，該抗體對CD18抗原具有約4 nM或小於4 nM之親和力。較佳地，親和力為約3 nM或小於3 nM，且最佳約1 nM或小於1 nM。在某些實施例中，該抗體可結合與CD11b結合之CD18之胞外域中之區域，且該抗體亦可解離α及β鏈(例如，如同MHM23抗體之狀況，該抗體可解離CD11b與CD18複合物)。
II.本發明實施方式
除早期介入外，用諸如替奈普酶之血栓溶解劑治療中風之結果以及中風患者治療後之存活及康復與溶解血栓療法之投藥方式密切相關。本發明提供一種經改進之用替奈普酶治療中風(尤其急性缺血性中風)之方案。本發明之治療方案及給藥方案可產生提供最大功效及安全性的藥物動力學概況，且因此代表中風之溶解血栓療法之顯著進展。
在一態樣中，本發明提供一種治療人類急性缺血性中風的方法，其包含將替奈普酶以約0.05至0.15 mg/kg(較佳約0.2至0.3 mg/kg且更佳約0.25 mg/kg)之總劑量以如下給藥方式投與人類：初始約0.015至0.15 mg/kg劑量之快速注射(較佳約0.08至0.12 mg/kg快速注射，更佳約0.1 mg/kg快速注射)，繼之在約50－90分鐘期間、更佳約55－70分鐘期間且最佳約60分鐘期間輸注約0.05至0.5 mg/kg(較佳約0.2至0.3 mg/kg，更佳約0.25 mg/kg)之剩餘總量。舉例而言，若總劑量為約0.25 mg/kg替奈普酶，則初始快速注射劑量較佳為約0.1 mg/kg且後續輸注為約0.15 mg/kg。基於最近的實驗，此方案為最佳方案，其中後續輸注進行約60分鐘。然而，應注意，最佳給藥進程可在特定給藥範圍內、視多種因素而變化，該等因素包括中風之具體類型及程度、患者之狀況、中風發作後消散之時間及類似因素。
替奈普酶之輸注可在快速注射劑量結束後立即進行，或可與快速注射劑量結束後間隔至多約30分鐘進行，但較佳係在快速注射劑量結束後立即開始輸注。較佳地，快速注射係經靜脈內進行，但可藉由其他方式(諸如動脈內)注射。較佳地，輸注係經靜脈內、肌內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內或鞘內途徑連續進行，但較佳輸注係經靜脈內進行。
在一替代態樣中，人類之急性缺血性中風係藉由投與約0.05至0.15 mg/kg、較佳約0.2至0.3 mg/kg、更佳約0.25 mg/kg之總劑量之替奈普酶、僅以快速注射劑量給藥來治療。較佳地，快速注射係經靜脈內進行。
中風為一種重症且在美國為第三大死因。由於存活及康復程度與診斷及介入之時間有關，因此本發明之方法涵蓋一旦確診急性缺血性中風之病狀或神經檢查認為急性缺損，即儘快將替奈普酶投與患者。
急性缺血性中風之初始臨床表現通常包括如下一或多者：(1)意識變化，諸如木僵或昏迷、意識模糊或激越、失憶、抽搐及/或譫妄；(2)劇烈或異常嚴重之頭痛，其與意識水準降低/神經缺損相關，且/或包括異常/嚴重之頸痛或面痛；(3)失語症(語無倫次或言語理解困難)；(4)面部肌無力或不對稱；(5)一或多個肢體之不協調、肌無力、麻痹或感覺損失；(6)運動失調(不良平衡、笨拙或行走困難)；(7)視力損失；及(8)強烈眩暈、複視、單側聽力損失、噁心、嘔吐及/或畏光。該等一或多種表現之存在可能為急性缺血性中風之初始適應症，其可藉由追蹤鑑別診斷及神經檢查來核實。
神經檢查及視情況之神經成像技術，諸如電腦斷層掃描(CT)(包括無顯影CT及灌注CT)及磁共振成像(MRI)(包括擴散加權成像(DWI)及灌注成像(PI))；脈管成像(例如雙重掃描及經顱多普勒超音(transcranial Doppler ultrasound)及雷射多普勒)；及血管造影術(例如電腦化數位減影血管造影術(DSA)及MR血管造影術)以及其他侵入式或非侵入式技術，可供急性缺血性中風之診斷利用。
存在若干種可用於評價中風之嚴重程度的量表。該等量表包括：巴氏指數(Barthel Index)(Mahoney及Barthel,Maryland State Medical Journal ,14：56－61(1965))，經修改之蘭氏量表(Modified Rankin Scale)(Rankin,Scot.Med.,J. 2：200－215(1957)；van Swieten等人，Stroke ,19：604－607(1988)；Duncan等人，Stroke ,31：1429－1438(2000)；格拉斯哥結果量表(Glasgow Outcome Scale)(Jennett及Bond,Lancet ,1(7905)：480－4(1975)；Teasdale,J.Neuro.Neurosurg.Psychiatry ,41：603－610(1978)；Jennett等人，Lancet ,1：480－484(1995)))，及美國國家衛生研究院中風評估量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)(Brott等人，Stroke ,20：864－870(1989))。本發明之方法適合於治療所有嚴重階段之急性缺血性中風。
較佳地，在中風發作後即刻至約24小時之任何時候將替奈普酶以本文中之劑量及給藥方案投與至少一次。在某些實施例中，替奈普酶首先在中風發作後約15分鐘(或約30或45分鐘)至約20小時(更佳約10小時或約6小時或3小時或約90分鐘或約60分鐘)之間投與患者。在一具體實施例中，根據本發明，使在3個小時內呈現符合急性缺血性中風之體征及症狀之發作的患者經受替奈普酶之溶解血栓治療。
在本文之方法中，可將有效量之第二藥劑隨同替奈普酶一起投與患者(其中替奈普酶為第一藥劑)。第二藥劑可為一或多種藥劑，且可包括例如上述彼等藥物。較佳之該等藥劑包括神經保護劑、抗驚厥劑、旋轉截獲劑、細胞間黏著分子(ICAM)－1及LFA－1拮抗劑，諸如抗－CD11a及抗－CD18抗體、醣蛋白IIb IIIa拮抗劑、神經元創傷癒合劑、抑制血小板聚集及黏著之抗體及人類抗白細胞抗體，或除替奈普酶以外之其他血栓溶解劑。更佳為神經保護劑、其他血栓溶解劑、醣蛋白IIb IIIa拮抗劑及抗－CD18抗體。
該等第二藥劑一般以相同劑量且用如上文中所用之投藥途徑或迄今為止所用劑量之約1%至99%使用。若完全使用該等第二藥劑，則其使用量與替奈普酶不存在時相比更低，尤其對於替奈普酶後續給藥超過初始給藥，以便消除或減少因此所產生的副作用。
若第二藥劑係以有效量、經由替奈普酶快速注射給藥法投藥，則其可經由任何該等給藥法(例如經由僅一種該給藥法或經由多於一種該等給藥法)投藥。在一實施例中，第二藥劑係經由初始快速注射給藥法投藥。在另一實施例中，第二藥劑係經由第一及第二給藥法投藥。在另一實施例中，第二藥劑係經由所有替奈普酶給藥法投藥。
組合投藥包括使用各別調配物或單一醫藥調配物之共投藥(同時發生之投藥)及任一順序之連續投藥，其中較佳存在時間週期，以便兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性。較佳地，初始暴露後，該藥劑之量減少或消除以免受檢者暴露於具有副作用之藥劑，諸如潑尼松(prednisone)及環磷醯胺。
此外，可連同替奈普酶一起使用諸如INTERCOOLTM 裝置且/或在33℃或類似溫度下使用外部冰之裝置以便治療中風。
替奈普酶之治療性調配物可如下製備好儲存：將具有所要純度之替奈普酶與任選的生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版，Osol,A.編(1980))製成凍乾調配物或水溶液之形式。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對受者無毒，且包括：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化物，包括葡萄糖、甘露糖、海藻糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇；成鹽平衡離子，諸如鈉；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEENTM 、PLURONICSTM 或PEG。
活性成分亦可捕集於例如藉由團聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、捕集於膠體藥物傳遞系統(例如微脂粒、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或捕集於巨乳液中。該等技術係揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版，Oslo,A.編(1980)中。
待用於活體內投藥之調配物必須為無菌的。此易如下達成：在凍乾及復水之前或之後經由無菌過濾膜過濾。
可使用持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之適當實例包括含有替奈普酶之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質為成形物品之形式，例如膜或微膠囊。維持釋放型基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2－羥基乙基－甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L－麩胺酸與γ乙基－L－麩胺酸鹽之共聚物、不可降解性乙烯－醋酸乙烯酯、可降解性乳酸－乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸－乙醇酸共聚物與亮丙瑞林乙酸鹽(leuprolide acetate)組成之可注射微球體)及聚－D－(－)－3－羥基丁酸。某些水凝膠釋放蛋白質的時間較短，而諸如乙烯－乙酸乙烯酯及乳酸－乙醇酸之聚合物能使分子釋放逾100天。當囊封抗體長久留在體內時，其因在37℃下暴露於水分而變性或聚集，導致生物活性降低及免疫原性之可能變化。視所涉及之機制而定，設計合理的穩定策略。舉例而言，若發現聚集機制為經由硫基－二硫化物互換形成分子間S－S鍵，則穩定可藉由修改氫硫基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及開發特定聚合物基質組合物來達成。
持續釋放型替奈普酶組合物亦包括微脂粒捕集之替奈普酶。含有替奈普酶之微脂粒係藉由此項技術中已知之方法製備，諸如Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA ,82：3688(1985)；Hwang等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA ,77：4030(1980)；及美國專利第4,485,045號及第4,544,545號中所述之方法。通常，微脂粒為單層小(約200－800埃(Angstrom))型微脂粒，其中脂質含量大於約30 mol%膽固醇，所選比例應調整適合最佳的替奈普酶療法。具有長循環時間之脂質體係揭示於美國專利第5,013,556號中。
精確的替奈普酶使用總劑量及多少劑量藉由快速注射進行且多少劑量藉由輸注進行或是否僅使用快速注射，視如下因素而定：待治療之中風之確切性質、中風之嚴重程度及病程、替奈普酶投藥是否用於預防性目的或治療性目的、以往治療、患者之臨床史及對替奈普酶之反應以及主診醫師之判斷。此治療之進展易藉由習知技術及本文中詳述之檢定監控。
在本發明之另一實施例中，提供含有適用於改善中風臨床結果之物質的製品及套組。該製品包含配有標籤之容器。適當容器包括例如瓶、小瓶及試管。該等容器可由多種材料(諸如玻璃或塑料)形成。該容器裝有有效治療如本文中定義之中風的組合物且可具有無菌取藥孔(例如，該容器可為靜脈內注射液包裝袋或具有可由皮下注射針刺穿之瓶塞的小瓶)。組合物中之活性劑為替奈普酶。容器上之標籤指出組合物係用於治療如上所述之中風，且亦可指出活體內使用之說明，諸如上述彼等說明。
特定而言，在一實施例中，該套組包含：包含替奈普酶之容器；及如下使用替奈普酶治療人類急性缺血性中風之說明書：將替奈普酶以約0.05至0.5 mg/kg總劑量以如下給藥方式投與人類：(a)初始約0.015至0.15 mg/kg之快速注射劑量，繼之在約50－90分鐘期間輸注等於總劑量減去初始劑量之量；或(b)快速注射。總劑量較佳為約0.2至0.3 mg/kg，更佳約0.25 mg/kg，且上述方案(a)項下之初始劑量為約0.08至0.12 mg/kg，更佳約0.1 mg/kg。
在該套組之一實施例中，總劑量之給藥為初始快速注射、繼之輸注。在一較佳實施例中，總劑量為約0.25 mg/kg，其係如下來給藥：初始約0.1 mg/kg快速注射，繼之約60分鐘之約0.15 mg/kg輸注。
在該套組之另一實施例中，總劑量係以快速注射給藥。
該等套組視情況亦可包含裝有第二藥劑之容器，其中說明書包括將第二藥劑與替奈普酶組合使用之說明，以藉由將有效量之第二藥劑投與人類來治療人類缺血性中風。例示性之第二藥劑及較佳之第二藥劑係如上所述。
本發明之套組亦可包含含有醫藥學上可接受之緩衝劑(諸如磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液)的另一容器。其可進一步包括商業上及使用者所需要的其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及說明用法的包裝插頁。
提供以下實例用作說明而非限制。本說明書中所有引用文之揭示內容以引用方式明確併入本文中。
實例 確定用於治療急性缺血性中風之替奈普酶之給藥方案
改善替奈普酶治療AIS之安全性及功效的給藥策略係藉由執行PK建模形成。
已證實血栓溶解劑之功效結果與ACTIVASE(阿替普酶)(Gulba等人，J.Am.Coll.Cardiol., 30/7 1611－1617(1997)；Tanswell等人，J.Am.Coll.Cardiol., 19/5 1071－1075(1992))與TNKase(替奈普酶)(Wang－Clow等人，Am.Heart J., 141/1 33－40(2001)；Tanswell等人，Clin.Pharmacokinet., 41/15 1229－45(2002))之劑量及濃度有關。此觀察結果說明基於PK選擇血栓溶解劑之劑量的方法為適當的。此外，對兔活體內PK之PK分析與藥效性(PD)研究說明：當比較曲線(AUC)下之面積及50%血凝塊溶解之時間時，阿替普酶與替奈普酶近乎等效(Thomas等人，Stroke,25/10 2072－2078(1994))。此亦可由經阿替普酶及替奈普酶治療之AMI患者之TIMI10B臨床研究推定，其中發現不僅功效及安全性結果相似，而且阿替普酶與替奈普酶在30分鐘及90分鐘之主要治療時點之濃度相似。該等時點之所以重要，在於其分別標記阿替普酶之輸注率之變化及輸注終止(Modi等人，J.Clin.Pharm., 40/5：508－515(2000))。由此推斷，概括治療期間(0－60分鐘)之濃度時間分布及阿替普酶之暴露量的替奈普酶給藥方案因藥物濃度與反應之間的關係且因類似濃度下類似功效而對AIS產生類似功效及可能改善的安全性。
因此，PK建模係利用急性心肌梗塞(AMI)之阿替普酶PK歷史資料以及AMI及中風之替奈普酶資料執行，以為AIS提供替奈普酶之適當劑量。基於PK建模，較佳方案為0.25 mg/kg劑量以如下方式給藥：初始0.1 mg/kg快速注射，繼之60分鐘內之0.15 mg/kg輸注。0.25 mg/kg之快速注射為AIS給藥策略之替奈普酶劑量的第二種選擇。
替奈普酶給藥方案係利用模型及模擬方法得到，該方法旨在概括治療期間與0.9 mg/kg之USPI給藥(1分鐘之10%快速注射且90%在其餘一小時內完成)相關之阿替普酶之暴露量及濃度時間分布。此需要基於已公開之PK參數及濃度建立阿替普酶結構及誤差模型(PK模型)，及由內部AMI及AIS PK資料建構替奈普酶群體PK模型(PPK模型)。
所有計算均使用NONMEM建模軟體包第5版執行(Beal,Boeckman，及Sheiner NONMEM使用者指南，1988－1992.1992.San Francisco,CA,University of California,San Francisco)。阿替普酶已描述為以下兩隔室及三隔室PK(Seifried等人，Thrombosis ＆ Haemostasis, 61/3：497－501(1989)；Tanswell等人，Arzneimittelforschung, 41/12：1310－19(1991)；Tanswell等人，Clin.Pharmacol.Ther. ,46/2：155－62(1989)；Tanswell等人，J.Amer.College of Cardiology. 19/5：1071－75(1992)；Tebbe等人，The American Journal of Cardiology, 64/8：448－53(1989))。兩隔室模型因其最近描述於文獻中而被選用，而首負荷給藥方案更常用(Neuhaus等人，J.Am.Coll.Cardiol., 19/5：885－891(1992))。亦使用PK參數以及30及90分鐘時濃度之平均值及標準偏差(Tanswell等人，J.Am.Coll.Cardiol., 19/5：1071－75(1992))。儘管該模型係基於與阿替普酶之AMI給藥方案相關之PK，但可考量合理近似之PK參數以便用於模擬針對AIS經由阿替普酶之USPI給藥達成的濃度(Genentech)。用於模擬實驗之最終阿替普酶PK模型參數係總結於表I中。
替奈普酶PPK模型係利用來自AMI試驗TIMI10B(Modi等人，同上)及試點劑量升高之AIS試驗之個體患者血清濃度資料獲得。最佳利用兩隔室模型描述組合資料。最終模型結果係總結於表II中。
由於替奈普酶PK檢定不將內源tPA與所投與之替奈普酶區分，因此模型中包括基線參數以獲得內源tPA含量。包括根據下式而作為清除率(CL)之協變量的體重及年齡： 為CL之群體估算，CLj 為個體CL，WTj 為中值體重為81.8的個體體重，且AGEj 為中值年齡為58的個體年齡。接著將替奈普酶PPK模型用於AIS給藥方案估算及候選給藥方案之模擬實驗，以求得到與阿替普酶預測類似的濃度－時間分布及暴露量。
替奈普酶給藥方案之基礎為60分鐘治療期間阿替普酶之USPI給藥方案之濃度－時間分布及暴露量(圖1)。該策略用此作為替奈普酶給藥之近似目標。圖1說明10%阿替普酶快速注射產生接近穩態之藥物濃度，繼之剩餘60分鐘為相當穩定之阿替普酶濃度。接著使用2－60分鐘內每隔2分鐘所獲得之模型估算中值濃度值計算平均有效濃度(電腦程式JMP，2003 5.1版本)(SAS Institute Inc.)及AUC。
基於所觀測之時間－濃度分布，對於中風之第一種替奈普酶方案包括先快速注射、再恆定輸注。得到平均有效濃度所需之快速注射劑量係藉由下式獲得：快速注射劑量 ＝ xC 有效
其中：＝群體體積C 有效 ＝阿替普酶平均有效濃度
阿替普酶平均有效濃度及替奈普酶(群體體積)分別為約1800 ng/mL及4072 mL，需要約0.1047 mg/kg之替奈普酶快速注射劑量。
阿替普酶暴露量係定義為AUC 0－60分鐘。在60分鐘給藥期間獲得相似暴露量所需之替奈普酶劑量係由下式獲得：
其中：AUC 阿替普酶 ＝0－60分鐘治療期間之阿替普酶AUC 替奈普酶 ＝替奈普酶群體清除率
60分鐘給藥期間之阿替普酶AUC係藉由下式計算：阿替普酶AUC＝C 有效 ×60分鐘
其中：C 有效 ＝0－60分鐘之平均阿替普酶有效濃度。
阿替普酶之平均有效濃度為約1800 ng/mL，產生108,000 ng*min/mL之AUC。在105 mL/min之替奈普酶群體清除率下，為維持接近有效濃度之濃度及暴露量所需之替奈普酶總劑量為1小時投藥0.16 mg/kg。
鑑定出臨床上比0.1 mg/kg快速注射及60分鐘之0.15 mg/kg輸注更適用之劑量為所計算之0.1047 mg/kg快速注射劑量及0.16 mg/kg 60分鐘輸注，且在1000個受檢者模擬實驗中經受測試。圖2展示與阿替普酶之模型預測濃度相比較之本方案之平均濃度、5%及95%濃度。
0－60分鐘治療期之AUC、治療後60－120分鐘期間之AUC及0－120分鐘之總AUC係利用電腦程式WinNonlin 3.0版，2001(WinNonlin)計算，且係總結於表III中。
基於該等結果，確定0.25 mg/kg劑量之替奈普酶以如下方式投藥為適用於AIS之替奈普酶給藥方案：1分鐘之0.1 mg/kg快速注射且其餘1小時為0.15 mg/kg。
其他給藥方案若結果為增強則可考量確定。在尋求阿替普酶獲准用於中風之臨床研究中，出血為劑量限制性毒性。然而，AMI文獻提出較高濃度之血栓溶解劑可改善血凝塊溶解。暴露量與反應之關係在至少兩次研究中觀測到，其中阿替普酶係以首負荷給藥方案投藥，使得AMI之結果改善(Gulba等人，同上；Neuhaus等人，同上)。由於替奈普酶之纖維蛋白特異性在理論上容許劑量愈高，對纖維蛋白原之影響及隨後之出血危險愈小，因此考量0.25 mg/kg之快速注射給藥方案。此意圖係早期投與較高劑量以改善血凝塊溶解(與觀測用於AMI之阿替普酶之結果一致)而不改變纖維蛋白原或增加出血危險。此快速注射方案亦會減少在後期時點於快速注射－輸注方案所觀測到之低水準暴露量。
圖3展示中值模型預測之阿替普酶濃度與0.25 mg/kg快速注射方案之模型預測替奈普酶中值濃度、5%及95%濃度。表IV總結AUC值且比較主要時點之濃度。總之，由模擬0.25 mg/kg快速注射所觀測得之暴露量及濃度時間曲線說明該單獨快速注射治療方案為適用的。
總之，用於治療急性缺血性中風之替奈普酶快速注射－輸注方案及單獨快速注射給藥方案係利用藥物動力學建模及模擬實驗確定。該等給藥方案經設計成當投與AIS患者時可提供替奈普酶之經改善之安全性及功效(與阿替普酶相比)。
儘管本發明已結合較佳實施例及特定工作實例得到必要描述，但一般技術者讀完以上說明書後，將能夠對本文中所述之標的進行各種修改、同等取代及變更而不偏離其精神及範疇。因此，本發明之實施方式可不同於本文中具體描述之彼等方式。因此，希望專利證特此所授予之保護範圍僅受隨附申請專利範圍及其均等案限制。
圖1展示0.9 m/kg(1分鐘內10%快速注射及90%在其餘1小時內完成)之後，經中值模型預測之ACTIVASE(阿替普酶)濃度。該等濃度為1000個受檢者模擬實驗之結果。群體分布係基於前導AIS中風研究中所觀測之彼等資料。
圖2展示1000個受檢者模擬實驗之模型預測藥物動力學(PK)概況，其將中值模型預測之阿替普酶(ACTIVASE)濃度與0.25 mg/kg快速注射－輸注方案之模型預測之替奈普酶(TNK)中值濃度、5%濃度及95%濃度對比。模擬實驗係基於替奈普酶以0.25 mg/kg以如下方式投藥：1分鐘內以0.1 mg/kg快速注射，0.15 mg/kg在其餘一小時完成。5% TNK為曲線圖最下方的實線，TNK中值為接近於阿替普酶中值線的虛線，且95% TNK為最上方的短劃線。中值模型預測之阿替普酶濃度係基於0.9 mg/kg(最高90 mg/kg)，10%快速注射且90%在其餘一小時完成(阿替普酶中值為先處於平穩階段且接著60分鐘後逐漸下降的實線)。
圖3展示1000個受檢者模擬實驗之模型預測PK概況，其將快速注射－輸注方案之中值模型預測阿替普酶(ACTIVASE)濃度與僅0.25 mg/kg快速注射方案之模型預測替奈普酶(TNK)中值濃度、5%濃度及95%濃度的對比。5% TNK為曲線圖最下方的實線，TNK中值為阿替普酶中值線上方的虛線，且95% TNK為最上方的短劃線。中值模型預測之阿替普酶濃度係基於0.9 mg/kg(最高90 mg/kg)，10%快速注射且90%在其餘一小時完成(阿替普酶中值為先處於平穩階段且接著在60分鐘後逐漸下降的實線)。
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(無元件符號說明)

Claims (21)

  1. 一種替奈普酶(tenecteplase)之用途，其係用於製備治療人類之急性缺血性中風的藥劑，其中該替奈普酶係經調配以約0.05至0.5mg/kg之總劑量以如下方式投藥：初始約0.05至0.15mg/kg之快速注射劑量(bolus)，繼之在約50-90分鐘期間輸注等於總劑量減去初始劑量之量。
  2. 如請求項1之用途，其中該總劑量為約0.2至0.3mg/kg。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該總劑量為約0.25mg/kg。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該初始劑量為約0.08至0.12mg/kg快速注射。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該初始劑量為約0.1mg/kg快速注射。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該輸注期間為約55-70分鐘。
  7. 如請求項1或2之用途，其中該輸注期間為約60分鐘。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該總劑量為約0.25mg/kg，其係如下來給藥：初始約0.1mg/kg快速注射，繼之經約60分鐘以約0.15mg/kg輸注。
  9. 如請求項1或2之用途，其中該替奈普酶係在急性缺血性中風發作後約15分鐘與20小時之間某時間投與人類。
  10. 如請求項1或2之用途，其中該替奈普酶係在急性缺血性中風發作後約30分鐘與6小時間之時間投與人類。
  11. 如請求項1或2之用途，其中該替奈普酶係在急性缺血性中風發作後約30分鐘與3小時間之時間投與人類。
  12. 如請求項1或2之用途，其中該快速注射係經靜脈內進 行。
  13. 如請求項1或2之用途，其中該藥劑係與第二藥劑組合投予。
  14. 如請求項13之用途，其中該第二藥劑為神經保護劑、血栓溶解劑、醣蛋白IIb IIIa拮抗劑或抗-CD18抗體。
  15. 一種套組，其包含：(a)包含替奈普酶之容器，其中該替奈普酶係經調配以約0.05至0.5mg/kg之總劑量以如下方式投藥：初始約0.05至0.15mg/kg之快速注射劑量，繼之在約50-90分鐘期間輸注等於總劑量減去初始劑量之量；及(b)使用替奈普酶治療人類之急性缺血性中風之說明。
  16. 如請求項15之套組，其中該總劑量為約0.2至0.3mg/kg。
  17. 如請求項15或16之套組，其中該總劑量為約0.25mg/kg。
  18. 如請求項15或16之套組，其中該初始快速注射劑量為約0.08至0.12mg/kg。
  19. 如請求項15或16之套組，其中該總劑量為約0.25mg/kg，其係如下來給藥：初始約0.1mg/kg快速注射，繼之經約60分鐘以約0.15mg/kg輸注。
  20. 如請求項15或16之套組，其進一步包含包括第二藥劑之容器，其中該等說明書包括該第二藥劑與該替奈普酶組合使用以藉由將有效量之該第二藥劑投與人類來治療人類缺血性中風之說明。
  21. 如請求項20之套組，其中該第二藥劑為神經保護劑、血栓溶解劑、醣蛋白IIb IIIa拮抗劑或抗-CD18抗體。
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