EA015573B1 - Применение тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта - Google Patents

Применение тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта Download PDF

Info

Publication number
EA015573B1
EA015573B1 EA200970237A EA200970237A EA015573B1 EA 015573 B1 EA015573 B1 EA 015573B1 EA 200970237 A EA200970237 A EA 200970237A EA 200970237 A EA200970237 A EA 200970237A EA 015573 B1 EA015573 B1 EA 015573B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tenecteplase
dose
bolus
stroke
minutes
Prior art date
Application number
EA200970237A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970237A1 (ru
Inventor
Питер Кюблер
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38835003&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015573(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of EA200970237A1 publication Critical patent/EA200970237A1/ru
Publication of EA015573B1 publication Critical patent/EA015573B1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46Hydrolases (3)
    • A61K38/48Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Способ лечения острого ишемического инсульта у человека включает введение человеку тенектеплазы в суммарной дозе от приблизительно 0,05 до 0,5 мг/кг, даваемой в виде (a) начальной болюсной дозы от приблизительно 0,0015 до 0,15 мг/кг, с последующей инфузией количества, равного суммарной дозе минус начальная доза, в течение периода времени приблизительно 50-90 мин или (b) болюса. Также описаны наборы для осуществления этого способа.

Description

Это непредварительная заявка, поданная в соответствии с условиями 37 СЕЯ § 1.53(Ь), по которой испрашивается приоритет в соответствии с 35 И.8.С. § 119 (е) по предварительной заявке США с регистрационным № 60/823868, поданной 29 августа 2006 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу лечения инсульта с применением тромболитического агента, более конкретно, к способу введения тенектеплазы в определенном режиме дозирования для лечения острого ишемического инсульта.
Описание родственных областей техники
Инсульт представляет собой общий термин для обозначения острого повреждения мозга в результате болезни кровеносных сосудов. Он представляет серьезную проблему для общества, поскольку приблизительно 500000 человек в Соединенных штатах каждый год умирают или получают постоянную нетрудоспособность вследствие инсульта. Инсульт может быть классифицирован на две основные группы: геморрагический инсульт (в результате излияния крови из нормальных кровеносных сосудов) и ишемический инсульт (церебральная ишемия вследствие отсутствия кровоснабжения); эта заявка связана с последним.
Ишемический инсульт ответственен приблизительно за одну третью часть от всех смертей в промышленно развитых странах и является главной причиной серьезной, длительной нетрудоспособности взрослых в возрасте 45 лет. Понятно, что существует необходимость в фармакотерапии для лечения острого ишемического инсульта. Значительные сдвиги были достигнуты в понимании механизмов инсульта и каскада процессов, которые происходят вследствие инсульта; также становятся более понятными повреждение нейронов и гибель клеток.
Тремя основными механизмами ишемического инсульта являются тромбоз, эмболия и системная гипоперфузия (с возникающей в результате ишемией и гипоксией). При каждом из этих типов инсульта область мозга, которая умирает в результате прекращения кровоснабжения в ней, называется инфаркт. Обструкция артерии мозга в результате тромбоза, который сформировался на стенке артерии мозга, в общем называется тромбоз сосудов головного мозга. При эмболии сосудов мозга, окклюзирующее вещество, блокирующее артерию мозга, формируется дистальнее в системе циркуляции (например, эмбол поступает в артерию мозга из сердца). Поскольку сложно различить, вызван ли инсульт тромбозом или эмболией, термин тромбоэмболия применяется для включения обоих этих типов инсульта. Системная гипоперфузия может возникать как следствие повышенных уровней лактата в крови, сниженного гематокрита, низкого кровяного давления или неспособности сердца адекватно перекачивать кровь.
Когда симптомы инсульта наблюдаются менее 24 ч и пациент полностью восстанавливается, говорят, что пациент имеет перенесенную транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Симптомами ТИА являются временное нарушение речи, зрения, чувствительности или движений. Поскольку считается, что ТИА часто является предвестником полномасштабного инсульта, пациенты, перенесшие ТИА, являются кандидатами для профилактической терапии инсульта с применением антикоагулянтов (например, кумарина и гепарина) или антитромбоцитарных средств (таких как аспирин или тиклопидин, например).
Острый ишемический инсульт (ОИИ) является гетерогенным патологическим процессом; прогнозирование течения, восстановления, нетрудоспособности или смерти является сложным. Обычно он возникает вследствие острого окклюзионного поражения артерии в результате тромбоэмболии. Локализация окклюзионного поражения артерии при остром инсульте является сравнительно гетерогенной. Тромболитические средства, такие как рекомбинантный активатор тканевого плазминогена (τίΡΑ), применялись в лечении инсульта, произошедшего вследствие тромбоэмболии, и действовали посредством лизирования тромба, вызывающего ишемию. Действительно, внутривенные τίΡΑ (алтеплаза, АСТ1УА8Е®) являются единственными средствами, одобренными для лечения острого ишемического инсульта. Внутривенный τίΡΑ (0,9 мг/кг, максимум 90 мг), причем 10% дозы дается в виде болюса, с последующей инфузией, продолжающейся 60 мин, представляет собой рекомендуемое лечение в течение 3 ч от начала ишемического инсульта. Полагают, что это средство является наиболее пригодным, когда он вводится так скоро, насколько это возможно после начала острого инсульта (Отоев е1 а1., Иеигоеигдегу, 36: 1172-1177 (1995); 1ида11 е! а1., 8ктоке, 35: 2418-2424 (2004); Тйе АТЬАИТ18, ЕСА88, аиб ΝΙΝΏ8 й-ΡΑ 8кибу Отоир НзхевНдакогв, йапсек 363: 768-774 (2004)), для восстановления, по меньшей мере, частичного, церебрального кровотока в участке ишемии и для поддержания жизнеспособности нейронов. Есть, однако, дополнительное свидетельство, что более позднее введение является эффективным, посредством других способов, например, с применением методов диффузионно-взвешенной и перфузионной МРТ и перфузионной КТ. Тошвюк, 1. Уаве. 1пкету. Яабюй, 15: 867-876 (2004). Кроме того, воздействие через катетер внутриартериальным активатором тканевого плазминогена (ΙΡΛ) или урокиназой по-отдельности или с вспомогательной баллонной ангиопластикой/стентированием было успешно применено у тех пациентов, которым противопоказано внутривенное лечение острого ишемического инсульта. Яатее е! а1., 8ктоке, 35: е109-е111 (2004). Также был предложен комбинированный внутривенный и внутриартериальный подход
- 1 015573 к лечению 1РА для реканализации у пациентов с ишемическим инсультом. ТНс ΙΜ8 81ибу 1пуе811§а1ог8. 81токе. 35: 904-912 (2004).
Тромболизис. лизис сгустка в артерии мозга с применением 1ΡΆ в течение часов от появления симптомов ишемического инсульта. был одобрен для лечения острого ишемического инсульта с 1996 года. Два других средства. про-урокиназа (внутриартериальное введение прямо в Μ1 или Μ2 артериальный тромб) и анкрод для внутривенного применения. средство. снижающее уровень фибриногена. полученный из яда малайского щитомордника. показали терапевтическую полезность и могут быть полезны для лечения острого ишемического инсульта в будущем. Эффект антител к 1САМ-1 у кролика. являющегося моделью для эмболического инсульта. с последующим тромболизисом с применением 1РА. был также исследован (Вотек е1 а1.. Ехр. №иго1. 119:215-219 (1993)). Хотя 1РА (в пределах 30 мин после начала ишемии) и антитела к 1САМ-1 (в течение 5 мин после начала ишемии). каждый по-отдельности. улучшали неврологические последствия по сравнению с контрольными. введение комбинации двух соединений в одно и то же время было не более эффективным. чем введение каждого соединения по-отдельности. Когда тромболизис отсрочен на три часа после эмболии. ни 1РА. ни комбинация средств не уменьшают неврологические нарушения. Эксперименты на кроликах также показали. что 1РА (30 мин после начала ишемии) и антитела к СБ18 (5 мин после начала ишемии) каждый в отдельности улучшали неврологические последствия. хотя введение комбинации двух соединений в одно и то же время было не более эффективным. чем введение любого соединения в отдельности (Вотек е1 а1.. №иго1оду. 45:815-819 (1995)). Комбинация антител к 1САМ-1 (15 мин после ишемии) и 1РА (2 ч после ишемии) увеличивали длительность интервала времени после ишемии. при котором 1РА сохранял свою эффективность. То есть. комбинация была эффективной в увеличении терапевтического окна для 1РА за пределы эффективного терапевтического окна 1РА при введении кролику только 1РА. Этот эффект также наблюдался у крыс. которым вводился 1РА и ингибитор гликопротеинового рецептора ΙΙΒ/ША. Ь1 е1 а1.. Спси1а1юп. 107: 28372843 (2003). Патентные публикации И8 2002/0081294 и И8 2004/0057951 раскрывают совместное введение тромболитика и антител к СБ18 для улучшения кровотока в инфаркт-связанной артерии у млекопитающего. такого как человек (например. при остром инфаркте миокарда (ОИМ) у млекопитающего с блокированной коронарной артерией или локальным ишемическим инсультом. вызванным обструкцией артерии мозга).
Патент США № 6541452 раскрывает ассоциированный с мозгом ингибитор 1РА и его применение в лечении инсульта. Патентная публикация США 2004/0176347 раскрывает фармацевтическую композицию для лечения ишемических заболеваний мозга. включающую в себя агент. улучшающий функцию астроцитов. и тромболитик. предпочтительно 1РА. в качестве активных ингредиентов.
Тенектеплаза (ΤΝΚ. ΤΝΚΛ8Ε™. Сепеп1ес11. 1пс.. 8ои111 8ап Етаис1ксо. СА) представляет собой генноинженерный вариант 1РА человека. клонированный и экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка. Кеу1 е1 а1.. Ргос. №И. Асаб. δα И8А. 91: 3670-3674 (1994). См. также Уетк1тае1е. Ат. 1. Меб.. 109: 52-58 (2000). обзор тромболитических средств третьего поколения в целом. Одобренная в США для однократного болюсного введения пациентам с ОИМ. тенектеплаза была создана для получения повышенной специфичности к фибрину и повышенного времени полужизни по сравнению с алтеплазой. Тенектеплаза и алтеплаза имели равные показатели 30-дневной смертности пациентов. когда тенектеплаза с однократным болюсным введением сравнивалась с алтеплазой с фронтальной нагрузкой при остром инфаркте миокарда в двойном слепом рандомизированном испытании А88Е№Т-2. Простота введения тенектеплазы может способствовать более быстрому стационарному и последующему лечению. Уап бе \УегГ е1 а1.. Ьапсе!. 354: 716-722 (1999). Результаты исследования А88ЕЭТ-2 показали. что общее число случаев инсульта и 30-дневная смертность были ниже у пациентов женского пола старше 75 лет. получавших лечение тенектеплазой. чем у таких же пациентов. получавших алтеплазу. хотя различие было статистически недостоверным. Авторы делают заключение. что пациенты женского пола и пациенты возрастом старше 75 лет будут. вероятно. получать большую пользу от тромболитика. который вводится в соответствии с режимом дозирования. адаптированным к конкретной массе тела. например. тенектеплазы. Уегтеег. ТйтотЬоык Кекеатсй. 103: 8ирр1етеи! 1. 8101-8104 (8ер1етЬет 30 2001). Другие тромболитические средства. которые могут быть пригодны в лечении ОИМ. включают стрептокиназу. урокиназу. анистреплазу. алтеплазу. саруплазу. ретеплазу. ланотеплазу. стафилокиназу. фибролазу. проурокиназу и активатор плазминогена летучей мыши-вампира. ЩЬа1. С11шса1 апб АррЕеб ТйтотЬок1к/Неток1ак1к. 6/1: 1-13 (2000). Последующие данные с тенектеплазой определяют. что она показывает в целом такие же профили эффективности и переносимости. как и алтеплаза. со сравнимой смертностью после одного года. Тенектеплаза имеет явное преимущество над алтеплазой в виде сниженной смертности у пациентов. получающих позднее лечение. и меньшего числа осложнений в виде нецеребральных кровотечений в А88ЕЭТ-2. Бипп апб Соа. Ат 1 Сагбюуакс Бтидк 1 (1). 51-66 (2001). Са11айап е1 а1. НеаПБтид 1/5: 281-290 (2001) представляет собой обзор. в котором сообщается. что и г-РА. и тенектеплаза являются эффективными в лечении ОИМ. когда они применяются в виде болюсной терапии. и эта особенность может способствовать более раннему началу лечения так же. как и более низкой стоимости лечения. В более позднем исследовании было обнаружено. что тромболитики (ретеплаза. тенектеплаза. алтеплаза и стрептокиназа). по-видимому. имеют одинаковую эффективность в снижении смертности. и явные преимущества
- 2 015573 ускоренной алтеплазы в СИ8ТО-1 этому соответствуют. Эипбаг с1 а1.. О1М. 96: 103-113 (2003). В испытании, называемом Ά88ΕΝΤ-3 РЬи8, было обнаружено. что тенектеплаза эффективна для лечения ОИМ в сочетании с низкомолекулярным гепарином эноксапарином (ΕΝΟΧ) или нефракционированным гепарином на догоспитальном этапе. Комбинация тенектеплазы с ΕΝΟΧ снижает ранние ишемические осложнения. но сниженные дозы ΕΝΟΧ должны быть протестированы для использования у пожилых пациентов. \Уа11еп1ш е! а1., Спси1а!юп. 108: 135-142 (2003); Патент США № 7084118.
В лечении ишемического инсульта 1опак е! а1.. Аппа1к οί 1йе №\ν Уогк Асабету οί 8с1епсек. 939: 257-267(2001), раскрывают прогностическую ценность модельных животных при оценке недостатков нейропротекторов по сравнению с преимуществами тромболизиса. Средства. заявленные как нейропротективные при инсульте у модельных животных. все оказались неудачными в испытаниях на людях. Сообщалось. что тромболизис является благоприятным при инсультах у животных и человека. У животных действие нейропротекторов и тромболитиков на обширность инфаркта зависит от времени: при раннем начале лечения наблюдается наилучший эффект; и преимущество постепенно. а со временем полностью пропадает с увеличением отсрочки времени до первого введения. Данные по животным также показывают. что в целом благоприятные эффекты нейропротекторов слабее и быстрее полностью пропадают. чем у тромболитиков. Данные. полученные на людях. показывают. что испытания нейропротекторов были неудачными. когда начинались в пределах окна. которое значительно превышало длительность окна для (любого) успеха. наблюдаемого в исследованиях этих средств на животных. Напротив. исследования тромболизиса у людей одинаково ограничивали время введения до окон. в которых эти средства показали благоприятный эффект на животных. В клинических исследованиях инсульта нейропротекторы не давали преимущества. поскольку их эффекты в лучшем случае были слишком слабыми. и они применялись в моменты времени. которые. как и ожидалось из исследований на модельных животных. были слишком поздними.
Тромболитическая терапия такими средствами. как тенектеплаза и урокиназа. которая имеет более сильный эффект. чем нейропротекторы у модельных животных. применялась в клинике в течение раннего окна оптимальной эффективности и приводила к благоприятным результатам.
Область применения внутривенного и внутриартериального тромболизиса для лечения острого ишемического инсульта быстро расширяется. Ограничения для применения существующих тромболитиков привели к развитию новых тромболитических средств в течение последнего десятилетия. называемых тромболитики третьего поколения. Два из нескольких тромболитиков третьего поколения были исследованы для лечения острого ишемического инсульта и включали тенектеплазу и ретеплазу. Благодаря структурным модификациям тромболитики третьего поколения имеют более длинный период полужизни и более хорошее проникновение в тромботические массы. Первое проспективное клиническое исследование на людях оценивало безопасность и эффективность ретеплазы для внутриартериального введения у 16 пациентов с ишемическим инсультом. которые были плохими кандидатами для внутривенной терапии алтеплазой. Полная или почти полная реканализация наблюдалась после лечения у 88% пациентов. Ожидается. что разработка и применение тромболитиков третьего поколения повысит скорость реканализации и клинического восстановления у пациентов с ишемическим инсультом. ОнгекЫ е! а1.. Сиггеп! Ορίηίοη ίη 1пуек11да!юпа1 Эгидк 3(12): 1729-1732 (2002).
Например. монтеплаза. модифицированная г!РА. уменьшает объем инфаркта и геморрагической трансформации в исследованиях эмболического инсульта на крысах. Мигата!ки е! а1.. №иго1од1са1 Рекеагсй. 24: 311-316 (2002). Другие такие лекарственные средства включают ланотеплазу. плазмин или разветвленную форму плазмина (микроплазмин). тромболитик прямого действия с несвязанной с тромболитическими свойствами нейропротективной терапевтической активностью. рекомбинантный активатор плазминогена из слюнной железы бектобик го!ипбик (Ш8РА) альфа-1 и мутатный активированный фибрином плазминоген человека (ВВ 10153; Βπΐίκΐι Вю!есй 1пс.). Обзор этих направлений открытия и развития лекарственных средств был приведен в БарсИак. БуреП Ор1шоп оп 1пуекбда!юпа1 Огидк 11: 1623- 1632 (2002).
Мультицентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с последовательным повышением дозы. называемое исследование инсульта ί,ΕΕΑΡ. проводится в настоящее время для оценки безопасности эптифибатида. циклического гептапептида для внутривенного введения. который избирательно блокирует гликопротеиновый рецептор тромбоцитов 11Ь/111а. в комбинации с низкими дозами йРА при остром ишемическом инсульте в течение трех часов.
Предполагалось. что тенектеплаза может являться нейропротектором после инсульта вследствие своей повышенной по сравнению с алтеплазой специфичности к фибрину. своей устойчивости к РА1-1 и удлиненного периода биологической полужизни (18 по сравнению с 10 мин для алтеплазы). и эти свойства могут приводить к меньшим мозговым кровоизлияниям. чем алтеплаза. у пациентов с инсультами.
Предварительное исследование тенектеплазы было выполнено на 88 пациентах с острым ишемическим инсультом. включенных в испытание с 2000 до 2003 года. с применением четырех уровней доз тенектеплазы: 0.1. 0.2. 0.4 и 0.5 мг/кг. В первых трех уровнях симптоматических внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) не было. Два из 13 пациентов имели симптоматическое ВЧК при использовании дозы 0.5 мг/кг. и увеличение числа случаев ВЧК наблюдалось с повышением доз (8%-38%). с такими же результа- 3 015573 тами, как в группе алтеплазы в более раннем исследовании острого ишемического инсульта. Тенектеплазу в настоящее время продолжают исследовать в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы 1ГЬ у пациентов с острым ишемическим инсультом с применением 0,1 мг/кг тенектеплазы, 0,4 мг/кг тенектеплазы и 0,9 мг/кг τίΡΆ.
В ранних исследованиях на животных активность тенектеплазы сравнивалась с алтеплазой на кроликах в качестве модели эмболического инсульта и периферийного кровотечения. Инфузия алтеплазы или болюсное введение тенектеплазы приводило к дозозависимому лизису сгустка. Было обнаружено, что тенектеплаза является на порядок более сильной, чем алтеплаза при расчете миллиграмм на килограмм массы. В отличие от алтеплазы, тенектеплаза вызывала меньшую системную активацию плазминогена и меньшую геморрагическую трансформацию в этой модели. Тенектеплаза не удлиняла шаблонное время кровотечения. Авторы утверждают, что путем сочетания повышенной специфичности к фибрину с пониженным клиренсом в плазме возможно получение тромболитического средства (тенектеплазы), которое будет более подходящим и более сильным, чем ίΡΑ дикого типа. Согласно мнению авторов, значительное уменьшение числа геморрагических конверсии может быть присуще консервации системного плазминогена, наблюдаемой для этой молекулы. Тйошак с1 а1., 81гокс. 25: 2072-2078 (1994).
В другом исследовании на животных, тенектеплаза, применяемая в дозе 0,6 мг/кг или 1,5 мг/кг, сравнивалась с ίΡΑ дикого типа у кролика в качестве модели эмболического инсульта. И ίΡΑ дикого типа, и тенектеплаза вызывали тромболизис у большинства субъектов и не имели различий между собой. Ни тенектеплаза, ни ίΡΑ не влияли на размер геморрагий. Тенектеплаза показала сопоставимые скорости реканализации по сравнению с ίΡΑ дикого типа в модели эмболического инсульта. Поскольку ίΡΑ повышает скорость кровотечения, кровоизлияние, ассоциированное с лечением тенектеплазой, статистически не отличается от контрольной группы или группы с ίΡΑ. Авторы предположили, что тенектеплаза является перспективной в качестве альтернативного тромболитического лечения при инсульте, но они не смогли продемонстрировать безопасность ее применения по сравнению с ίΡΑ дикого типа. Сйаршаи с1 а1., 8йоке, 32: 748-52 (2001).
Более поздние исследования на людях имели много параллелей с исследованиями на животных, не только в природе нарушений, следующих за ишемией, но также и в их зависимости от времени. СаПа^ау, СиттеШ №игорйаттасо1оду, 2/3: 277-294 (2004). Совместное введение ΝΧΥ-059 (100 мг/кг) и тенектеплазы (0,9 мг/кг) в течение шести часов после эмболического инсульта у кроликов улучшает клинические показатели. Ьарсйак е! а1., Ехрептеп1а1 №иго1оду 188: 279-285 (Дид. 2004); СоттеШ ίη Ехр ^игок 188: 195-199 (Απ§. 2004). Уадпег апб 1аисй Ехрептеп1а1 пеиго1оду 188 (2): 195-199 (2004); СоттеШ оп Ехр №иго1. 188(2) 279-85(2004) обозначает окно для лечения острого инсульта тромболитиками, такими как тенектеплаза, совместно со средствами, защищающими центральную нервную систему (ЦНС), такими как блокаторы свободных радикалов, ΝΧΥ 059 и оксиды азота. Ьарсйак е1 а1., Ехрептеп1а1 №ито1оду, 185: 154-159 (2004) предоставляет сравнение тенектеплазы с алтеплазой по клиническим показателям после эмболических инсультов с небольшими сгустками у кроликов. Модель эмболического инсульта с небольшим сгустком в кролике (К.8СЕМ) применялась для анализа дозозависимых профилей тенектеплазы (0,1 мг/кг-3,3 мг/кг) и алтеплазы (0,9 мг/кг-3,3 мг/кг), которые вводились внутривенно в течение 1 ч после эмболизации.
В дополнительных исследованиях, тенектеплаза (0,9 мг/кг) или алтеплаза (3,3 мг/кг) вводились в течение 3 (или 6) ч после эмболизации для определения терапевтического окна для тромболитиков. Для обоих исследований в течение 24 ч после эмболизации проводился анализ поведения, позволявший определить эффективную дозу для инсульта (Ρ50) или массу сгустка (мг), которое вызывает неврологический дефицит у 50% кроликов.
Исследование показывает, что тенектеплаза имеет широкий терапевтический диапазон, терапевтическое окно по меньшей мере 3 ч и длительный эффект. Кроме того, профиль безопасности тенектеплазы не отличается от профиля алтеплазы. Тенектеплаза не повышает скорость внутримозгового кровоизлияния (ВМК) более скорости, полученной для алтеплазы. Однако терапевтический диапазон и окно для алтеплазы более ограничены, чем для тенектеплазы. Эти доклинические исследования дают возможность предположить, что тенектеплаза имеет лучший фармакологический профиль, чем алтеплаза, и поддерживают исследования тенектеплазы в рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях у пациентов с инсультами. См. также Лгащо е1 а1., 8ос1е(у Гог №иго5с1епсе ЛЬШас! У1е^ет апб Шпетату ΡΗη^τ, Уо1ите: 2003, Ρаде: №. 102.2 (2003) СопГегепсе: 33гб Αηηиа1 Меебпд оГ 111е 8оае1у оГ №иго8с1епсе, №\ν Обеапу ΕΑ, ϋδΑ, №хетЬег 08-12 2003.
Существует необходимость в способе улучшения клинического исхода при остром ишемическом инсульте путем, например, повышения мозгового кровотока и/или уменьшения размера инфаркта с применением тенектеплазы.
Сущность изобретения
Соответственно, изобретение таково, как оно описано в формуле изобретения. В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения острого ишемического инсульта у человека, включающий введение человеку тенектеплазы в суммарной дозе приблизительно от 0,05 до 0,5 мг/кг, вводимой как начальная болюсная доза от приблизительно 0,015 до 0,15 мг/кг, с последующей инфузией количества,
- 4 015573 равного суммарной дозе минус начальная доза, в течение периода времени приблизительно 50-90 мин. Для удобства тенектеплаза вводится человеку в форме фармацевтически приемлемого состава, такого как составы, представленные здесь более подробно. Предпочтительно, суммарная доза составляет от приблизительно 0,2 до 0,3 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 0,25 мг/кг. В одном варианте осуществления этого способа суммарная доза дается в виде начального болюса с последующей инфузией. Предпочтительно, начальная доза составляет от приблизительно 0,08 до 0,12 мг/кг, более предпочтительно, приблизительно 0,1 мг/кг болюс и/или период инфузии составляет приблизительно 55-70 мин, более предпочтительно приблизительно 60 мин. В конкретном предпочтительном варианте осуществления общая доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг и вводится в виде начальной болюсной дозы приблизительно 0,1 мг/кг, с последующей инфузией приблизительно 0,15 мг/кг в течение 60 мин. В другом конкретном предпочтительном варианте осуществления тенектеплаза вводится человеку в общей дозе приблизительно 0,25 мг/кг в течение приблизительно 60 мин, в виде начальной болюсной дозы приблизительно 0,1 мг/кг в течение минуты с последующей инфузией приблизительно 0,25 мг/кг в течение остальных приблизительно 60 мин.
Общая доза обычно составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг. В предпочтительном варианте осуществления, общая доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг.
Предпочтительно тенектеплаза вводится человеку во время от приблизительно 15 мин до приблизительно 20 ч от начала острого ишемического инсульта, более предпочтительно от приблизительно 45 мин до приблизительно 6 ч и еще более предпочтительно не более, чем через приблизительно 3 ч от начала острого ишемического инсульта. В предпочтительном варианте осуществления болюс является внутривенным и инфузия является длительной.
В предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает введение человеку эффективного количества второго лекарственного средства, причем первым лекарственным средством является тенектеплаза. Второе лекарственное средство предпочтительно представляет собой нейропротектор, тромболитик, антагонист гликопротеина 1ГЬ/111а или антитела к СЭ18. Это второе лекарственное средство может вводиться человеку или до, или после, или одновременно с тенектеплазой. Такое второе лекарственное средство, например, может вводиться млекопитающему позднее, чем приблизительно 3 ч после начала ишемического инсульта (например, по меньшей мере один раз в течение 3-8 ч и, предпочтительно, в течение 3-6 ч от начала инсульта).
В другом аспекте изобретение предоставляет набор для использования в вышеуказанном способе, содержащий: контейнер, содержащий тенектеплазу; и инструкции по применению тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта у человека посредством введения тенектеплазы человеку в суммарной дозе от приблизительно 0,05 до 0,5 мг/кг, даваемой в виде начальной болюсной дозы от приблизительно 0,015 до 0,15 мг/кг, с последующей инфузией количества, равного суммарной дозе минус начальная доза, в течение периода времени приблизительно 50-90 мин.
Предпочтительно суммарная доза составляет от приблизительно 0,2 до 0,3 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 0,25 мг/кг и начальная болюсная доза составляет от приблизительно 0,08 до 0,12 мг/кг.
Набор предназначен для введения суммарной дозы в виде начальной болюсной дозы с последующей инфузией. В предпочтительном варианте осуществления суммарная доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг, которые вводят в виде болюса 0,1 мг/кг с последующей инфузией приблизительно 0,15 мг/кг в течение 60 мин. В особенно предпочтительном варианте осуществления набора, суммарная доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг, которую вводят в виде болюса 0,1 мг/кг с последующей инфузией приблизительно 0,15 мг/кг в течение приблизительно 60 мин. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления набора тенектеплазу дают в суммарной дозе приблизительно 0,25 мг/кг в течение приблизительно 60 минут, которую вводят в виде начального болюса 0,1 мг/кг в течение 1 мин с последующей инфузией приблизительно 0,15 мг/кг после перерыва длительностью 60 мин.
Наборы здесь предпочтительно дополнительно содержат второй контейнер, содержащий второе лекарственное средство, причем инструкции включают инструкции по применению второго лекарственного средства в комбинации с тенектеплазой для лечения ишемического инсульта у человека посредством введения человеку эффективного количества второго лекарственного средства. Предпочтительным вторым лекарственным средством является нейропротектор, тромболитик, антагонист гликопротеина ГГЬ/ГГГа или антитела к СЭ18.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает средние предсказанные на моделях концентрации ЛСТГУЛ§Е® (алтеплазы) после введения 0,9 мг/кг в виде 10%-го болюса в течение 1 мин и 90% в течение остального часа. Представлены результаты моделирования на группе из 1000 субъектов. Демографические данные были основаны на характеристиках, наблюдаемых в предварительном исследовании инсульта ЛГ8.
Фиг. 2 показывает предсказанные на моделях фармакокинетические (ФК) профили, полученные в результате моделирования на 1000 субъектов, сравнивающие средние предсказанные на моделях концентрации алтеплазы (ЛСТГУЛ8Е®) и предсказанные на моделях средние величины для тенектеплазы
- 5 015573 (ΤΝΚ), 5% и 95% концентрации от 0,25 мг/кг при режиме болюс-инфузия. Моделирование было основано на ΤNΚазе, вводимой в дозе 0,25 мг/кг в виде болюса 0,1 мг/кг в течение 1 мин, и инфузии 0,15 мг/кг в течение часа. 5%-я ΤΝΚ является наиболее низко расположенной (и сплошной) линией на графике, средняя для ΤΝΚ представлена пунктирной линией, расположенной близко к средней линии для Аейуаке (активазы), и 95%-я ΤΝΚ представлена наиболее высоко расположенной прерывистой линией.
Средняя предсказанная на модели концентрация алтеплазы основана на 0,9 мг/кг (максимально 90 мг/кг) в виде 10%-го болюса и 90% в течение 1 ч (средняя для Аейуаке представлена сплошной линией, которая выходит на плато и затем снижается через 60 мин).
Фиг. 3 показывает предсказанные на моделях ФК профили, полученные при моделировании на 1000 субъектов, сравнивающие средние предсказанные на моделях концентрации алтеплазы (АСПУА8Е®) для режима болюс-инфузия и предсказанные на моделях средние величины для тенектеплазы (ΤΝΚ), 5% и 95% концентрации от 0,25 мг/кг при режиме только болюс. 5%-я ΤΝΚ является более низко расположенной (и сплошной) линией на графике, средняя для ΤΝΚ представлена пунктирной линией, расположенной выше средней линии для Аейуаке, и 95%-я ΤΝΚ представлена наиболее высоко расположенной прерывистой линией. Средняя предсказанная на модели концентрация алтеплазы основана на 0,9 мг/кг (максимально 90 мг/кг) в виде 10%-го болюса и 90% в течение часа (средняя для Аейуаке представлена сплошной линией, которая выходит на плато и затем снижается через 60 мин).
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
А. Определения.
Инсульт определен в данном описании как неврологический дефицит, вызванный цереброваскулярной катастрофой (ЦБК), которая нарушает кровоснабжение мозга в течение по меньшей мере 24 ч. Инсульт может принимать различные формы, включая геморрагический инсульт и ишемический инсульт, где каждая форма может иметь дополнительные подразделения. Таким образом, например, геморрагический инсульт может характеризоваться внезапным развитием неврологического дефицита с ВМК или субарахноидальным кровоизлиянием (САК), в то время как подтипы ишемического инсульта включают лакунарный, тромбоэмболический и кардиоэмболический инсульты.
Термин инсульт применяется здесь в наиболее широком смысле и включает все формы инсульта, вне зависимости от того, перечислены они здесь или нет.
Транзиторная ишемическая атака или ТИА определяется здесь как временное нарушение кровоснабжения мозга, которое полностью восстанавливается через 24 ч и обычно длится минуты и до часа.
Острый ишемический инсульт определяется здесь как острое развитие местного или глобального нарушения функции мозга вследствие тромбоэмболии, длящейся более чем 24 ч, или приводящей к смерти. Острый местный ишемический инсульт представляет собой повреждение мозга, вызванное перерывом в кровоснабжении в его участке. Острый ишемический инсульт, являющийся в данном описании объектом интереса, обычно вызывается обструкцией любой одной или множества артерий, включая главные артерии мозга (например, среднюю мозговую артерию, переднюю мозговую артерию, заднюю мозговую артерию, внутреннюю сонную артерию, позвоночную артерию или базилярную артерию), и вторичные артерии или артериолы. Артериальная обструкция, как правило, представляет собой единственный эмбол или тромб или множество частиц сгустка, которые закупоривают основные или вторичные артерии или артериолы. Термин внутрижелудочковое кровоизлияние или ВЖК применяется для обозначения кровотечения внутри или вокруг желудочков мозга. ВЖК часто подразделяется на четыре степени: степень 1: кровотечение происходит на маленькой площади желудочков; степень 2: кровотечение также происходит внутри желудочков; степень 3: желудочки заполнены кровью; степень 4: кровотечение распространяется на вещество мозга вокруг желудочков. Повышение мозгового кровотока или уменьшение размера инфаркта обозначает процесс улучшения клинического исхода посредством включения статистически или физиологически значимого повышения мозгового кровотока и/или статистически или физиологически значимого уменьшения размера инфаркта у млекопитающих, получавших лечение, по сравнению с млекопитающими, не получавшими лечения, что определяется с применением методов, которые хорошо известны в данной области, таких как визуализация сосудов. Предпочтительно мозговой кровоток, как определяется через 2-4 ч после введения антагониста, повышается по меньшей мере на 30% и предпочтительно по меньшей мере на 50% относительно млекопитающего, не получавшего лечения. Желательно, чтобы размер инфаркта, измеряемый через 48 ч после введения антагониста, уменьшался на 20% и предпочтительно на 50% по сравнению с млекопитающим, не получавшим лечения.
Инфаркт представляет собой зону некроза в ткани или органе, например, сердце или мозге, возникающую в результате обструкции местной циркуляции тромбом или эмболом. Размер инфаркта может быть измерен с применением известных способов.
Инфаркт-связанная артерия представляет собой артерию, которая, когда она, по меньшей мере, частично блокируется тромбом или эмболом, приводит к образованию инфаркта ткани или органа, например сердца или мозга.
Лечение относится и к терапевтическому лечению, и к профилактическим и превентивным мероприятиям. Нуждающиеся в лечении субъекты включают тех, кто уже имеет нарушения, так же, как и тех,
- 6 015573 кому необходимо предотвратить развитие нарушения. Предпочтительным здесь является лечение тех индивидуумов, у которых был диагностирован инсульт, в частности острый ишемический инсульт.
Применяемый здесь термин тенектеплаза, также известный под торговой маркой ΤΝΚ-ίΡΑ или ΤΝΚΑ8Ε™ вариант активатора тканевого плазминогена, относится к варианту ίΡΑ, обозначенному как Τ103Ν, Ν117φ, К296А, Н297А, Κ.298Α, Κ299Α ίΡΑ, доступному в Оепеп!есй, 1пс. (8ои!й 8аи Егаис18со СА), в котором Τ11Γ103 ίΡΑ дикого типа заменен на Αδη (Τ103Ν), Αδηί17 ίΡΑ дикого типа заменен на Ош (N1170) и Е\ δ-Н ίδ-Αΐ’μ-ΑΓ” (8ЕО ГО N0: 1) заменены на Α1α-Α1α-Α1α-Α1α (8ЕТ) ГО N0:2) (КНКК296299ΑΑΑΑ). См. раздел уровень техники в данном описании и патент США № 5612029.
Термин листовка-вкладыш в упаковке применяется относительно инструкций, обычно вкладываемых в промышленные упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозах, введении, противопоказаниях, сочетаниях упакованного продукта с другими терапевтическими продуктами и/или осложнениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов, и т. д.
Лекарственное средство представляет собой активное лекарство для лечения инсульта или его симптомов или побочных эффектов.
Второе лекарственное средство представляет собой средство, которое может быть добавлено как вспомогательное к первому лекарственному средству, тенектеплазе, для лечения инсульта. Примеры такого второго лекарственного средства включают, без ограничения, аспирин, молекулу межклеточной адгезии (Κ'ΑΜ)-Ι и антагонисты ΕΡΑ-Ι, включая антитела, такие как энлимомаб (моноклональное антитело к Ιί.ΆΜ-1) и антитела к СГО18 и СЭ11а, антилейкоцитарные антитела человека, такие как Ни23Е2О, антагонисты гликопротеина ПЬ/Ша, такие как эптифибатид (ΙΝΤΕΟΚΕΟΝ™) (циклический гептапептид для внутривенного введения, который избирательно блокирует гликопротеиновый рецептор тромбоцитов ПЬ/Ша), прямые ингибиторы тромбина, наружный или местный ультразвук, механическое извлечение или растворение тромба, фибринолитические средства, средства, улучшающие заживление нейрональных повреждений, такие как основной фактор роста фибробластов (например, ΕΙΒ ΕΑ8Τ™), нейропротективные средства, такие как цитиколин, магний, налмефен, дизосилпин, нимодипин, ламотриджин, сипатриждин, лубелузол, мексилетин, клометиазол, блокаторы кальциевых и натриевых каналов, антагонисты бета-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты, агонисты серотонина, модуляторы трансмембранных калиевых каналов, средства, которые ингибируют активацию астроцитов (например, 0Ν0 2506), антиоксиданты (например, МС1-186), антиадгезивные моноклональные антитела и антагонисты и антитела, ингибирующие агрегацию тромбоцитов, такие как аргатробан и абциксимаб (ΚΕ0ΡΚ0™), фенитоин, оксиды азоты, протекторы ЦНС, блокаторы свободных радикалов, такие как тирилазад, реакционноспособные метаболиты кислорода и антиоксиданты и не являющиеся тенектеплазой другие тромболитические средства, как определено ниже, такие как, например, ацилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс (ΆΡ8ΑС), одноцепочечный урокиназаплазминогенный активатор (δαι-ΡΑ), подобные тромбину ферменты из яда змей, такие как анкрод (предпочтительно для внутривенного введения, средство, снижающее уровень фибриногена, полученное из яда малайского щитомордника), стрептокиназа (например, 8ΑΚ8ΤΑΚ™), урокиназа, анистреплаза, алтеплаза, саруплаза, ретеплаза, ланотеплаза (8υΝ-9216; Оепейсз 1п8(Пи1е 1пс.), плазмин, разветвленная форма плазмина (микроплазмин; ПпотЬоСешсх Ь!й), тромболитики прямого действия с несвязанной с тромболитическими свойствами нейропротективной активностью, рекомбинантный активатор плазминогена из слюнной железы йезтойиз гойтйш (γΌ8ΡΑ) альфа-1 (8^ηη§ΠεΓ)ίη Ρйа^тасеиΐ^са1δ), мутантный активированный фибрином плазминоген человека (ΒΒ 10153; Βπΐίδΐι Вю1есй 1пс.), стафилокиназа, фибролаза, проурокиназа (для внутриартериального введения прямо в М1 или М2 артериальный тромб), монтеплаза (модифицированный ΓίΡΑ), памитеплаза, тизокиназа и активатор плазминогена летучей мыши-вампира, средство, улучшающее функцию астроцитов, такое как средство, раскрытое в и8 2004/0176347, средство на основе спиновой ловушки, такое как ΝΧΥ-059 (серовив), клопидогрель, блокатор рецепторов н-метил-декстро-аспарагиновой кислоты, противосудорожное средство, ингибитор каспазы 3, ((трет бутилимино)метил) 1,3 (бензендисульфонат динатрия Ν-оксид), эбселен, глутатионпероксидаза, норфеназон, ровелизумаб, тактацистина бета-лактон, цукубаенолид, 4-фосфонометилпипеколиновая кислота, элипродил, антитела к ганглиозиду СМ1 и биологически активные варианты, соли и производные любого из вышеперечисленных соединений.
Тромболитическое средство представляет собой молекулу, которая разрушает и/или растворяет тромб. Примерные тромболитические средства включают стрептокиназу, ацилированный плазминогенстрептокиназный активаторный комплекс (ΆΡ8ΑС), урокиназу, одноцепочечный урокиназаплазминогенный активатор (δαι-ΡΑ), подобные тромбину ферменты из яда змей, такие как анкрод (Ве11, V. 'ГОейЬпподепайпд еηζутеδ 1п Со1тап е1 а1., ^δ): Нетоδίаδ^δ апй Τй^отЬоδ^δ Ырршсой, ΡЫ1айе1рЫа (1987) р. 886), ίΡΑ и биологически активные варианты каждого из вышеописанных средств. Пригодные тромболитики, которые могут быть применены в этом изобретении, раскрыты, например, в патентах США №№ 5770425; 5770426; 5612029; 5520911; 5736134; 5728567; 5714145; 5840564; 5616486; 5411871; 5520913;5262170;и 5108901.
- 7 015573
Термин совместное введение или совместное применение, применяемый здесь, обозначает введение второго лекарственного средства во время эффективного терапевтического окна для тенектеплазы, вводимой в отдельности. Таким образом, второе лекарственное средство может вводиться до, одновременно или после тенектеплазы. В зависимости от типа второго лекарственного средства, введение второго лекарственного средства, такого как антитело к СЭ18, предпочтительно начинают в интервале времени от приблизительно 1 ч до начала введения тенектеплазы до непосредственно перед началом введения (1-15 мин), более предпочтительно, одновременно с началом введения. Совместное введение также включает в себя введение второго лекарственного средства после начала введения тенектеплазы, например, от приблизительно 15-30 мин до приблизительно 3 ч после введения тенектеплазы. Совместное введение включает введение в форме единого состава, в которой два лекарственных средства могут, но не должны, быть физически отделены один от другого.
Эффективное терапевтическое окно для тенектеплазы, введенной в отдельности, обозначает период времени, следующий после инфаркта, вызванного блокированием артерии, в течение которого тенектеплаза, когда она вводится без других средств, эффективна для восстановления кровотока в артерии, по сравнению с контрольной группой, не получающей тенектеплазу. Эффективное терапевтическое окно для тенектеплазы является видоспецифичным, но может быть с легкостью определено при помощи стандартных тестов, оценивающих эффективность тенектеплазы в сравнении с контролем.
Термин антитело к СО18, когда он применяется в данном описании, относится к антителу, которое связывает СЭ18 (предпочтительно СО18 человека) и ингибирует или существенно снижает биологическую активность СЭ18. В норме антитело будет блокировать (частично или полностью) способность клетки (например, нейтрофила), экспрессировать субъединицу СЭ18 на своей поверхности для связывания с эндотелием.
Примеры антител к СЭ18 включают МНМ23 (Нйбге1й е! а1. (1983)); М18/2 (1дС23; Запсйек-Мабпб е! а1., Еиг. I. 1ттипо1. 13 (3) :202-208 (1983)); Н52 (Атепсап Туре СиИиге Со11ес1юп (АТСС) Оерокй НВ 10160); Мак 191с и 1ОТ18 (Уетто! Оектосйек е! а1., 8сапб. ί. 1ттипо1. 33(3):277-286 (1991)); и ΝΑ-8 (№О 94/12214). Предпочтительное антитело представляет собой антитело, которое связывает эпитоп СО18, с которым связывается или МНМ23 или Н52. Предпочтительно антитело имеет высокую аффинность к полипептиду СО18. В предпочтительном варианте осуществления антитело имеет аффинность к антигену СО 18 приблизительно 4 нМ или менее. Предпочтительно, аффинность составляет приблизительно 3 нМ или менее и наиболее предпочтительно приблизительно 1 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления антитело может связываться с участком во внеклеточном домене СО18, который ассоциирован с СО11Ь, и антитело может также диссоциировать на альфа и бета цепи (например, антитело может вызывать диссоциацию комплекса СО11Ь и СО18, как в случае антитела МНМ23).
II. Способы осуществления изобретения.
Кроме раннего вмешательства, результат лечения инсульта с применением тромболитических агентов, таких как тенектеплаза, и выживаемость и восстановление пациентов с инсультами после лечения тесно связано с тем, каким образом проводится тромболитическая терапия. Настоящее изобретение предоставляет улучшенный протокол лечения инсульта, в частности острого ишемического инсульта, с применением тенектеплазы. Протоколы лечения и режимы дозирования по настоящему изобретению имеют результатом такие фармакокинетические профили, которые обеспечивают максимальную эффективность и безопасность, и, следовательно, представляют значительный прогресс в тромболитической терапии инсульта.
В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения острого ишемического инсульта у человека, включающий введение человеку тенектеплазы в суммарной дозе приблизительно от 0,05 до 0,15 мг/кг (предпочтительно от приблизительно 0,2 до 0,3 мг/кг, и, более предпочтительно, приблизительно 0,25 мг/кг), которая дается в виде начальной дозы от приблизительно 0,015 до 0,15 мг/кг болюсно (предпочтительно от приблизительно 0,08 до 0,12 мг/кг болюсно, более предпочтительно приблизительно 0,1 мг/кг болюсно), с последующей инфузией оставшегося количества суммарной дозы от приблизительно 0,05 до 0,5 мг/кг (предпочтительно от приблизительно 0,2 до 0,3 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 0,25 мг/кг) в течение периода времени приблизительно 50-90 мин, более предпочтительно приблизительно 55-70 мин, и, наиболее предпочтительно, приблизительно 60 мин. Например, если общая доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг тенектеплазы, тогда начальная болюсная доза составляет предпочтительно приблизительно 0,1 мг/кг, и последующая инфузия проводится в дозе приблизительно 0,15 мг/кг. Исходя из результатов современных экспериментов, это наиболее предпочтительный режим, при котором последующая инфузия проводится в течение приблизительно 60 мин. Замечено, однако, что наиболее предпочтительный режим дозирования может варьировать в пределах точно обозначенного диапазона доз, в зависимости от различных факторов, включая конкретный тип и объем инсульта, состояние пациента, время, прошедшее с начала инсульта и тому подобное.
Инфузия тенектеплазы может следовать непосредственно после завершения введения болюсной дозы или может быть отделена от окончания введения болюсной дозы интервалом времени вплоть до 30 мин, но предпочтительным является начало инфузии сразу после завершения введения болюсной дозы. Предпочтительно, болюсная инъекция является внутривенной, но она может вводиться другим способом,
- 8 015573 например внутриартериально. Предпочтительно, инфузия продолжается внутривенно, внутримышечно, внутриперитонеально, внутрь спинномозгового канала, подкожно, внутрь сустава, интрасиновиально или внутритрахеально, но предпочтительным способом инфузии является внутривенное введение.
В альтернативном аспекте, острый ишемический инсульт у человека лечат посредством введения тенектеплазы в суммарной дозе от приблизительно 0,05 до 0,15 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,2 до 0,3 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 0,25 мг/кг, даваемых исключительно в виде болюса. Предпочтительно, болюс является внутривенным.
Инсульт представляет собой серьезное состояние и третью ведущую причину смерти в Соединенных Штатах. Поскольку смертность и степень восстановления зависят от скорости диагностики и вмешательства, в способах настоящего изобретения рассматривается, что тенектеплаза будет вводиться пациенту так скоро, как это возможно, с момента, когда было диагностировано состояние острого ишемического инсульта или заподозрен острый дефицит при неврологическом обследовании.
Начальные клинические симптомы острого ишемического инсульта обычно включают один или более из (1) изменения сознания, такие как ступор или кома, спутанность сознания или возбуждение, потеря памяти, эпиприпадок и/или делирий; (2) головная боль, которая является интенсивной или необычайно тяжелой, ассоциирована со сниженным уровнем сознания/неврологическим дефицитом и/или включает в себя необычную/тяжелую боль в шее или лице; (3) афазия (бессвязная речь или трудность понимания речи); (4) слабость или ассиметрия лица; (5) потеря координации, слабость, паралич или потеря чувствительности одной или более конечностей; (6) атаксия (нарушение устойчивости, неловкость или трудность ходьбы); (7) потеря зрения; и (8) интенсивное головокружение, двоение в глазах, односторонняя потеря чувствительности, тошнота, рвота и/или светобоязнь. Наличие одного или более из этих проявлений может быть начальным признаком острого ишемического инсульта, который может быть верифицирован путем последующего дифференциально-диагностического и неврологического обследования.
Неврологическое обследование и, дополнительно, методы нейровизуализации, такие как компьютерная томография (КТ) (включая КТ без контрастного усиления и перфузионную КТ) и магнитнорезонансная томография (МРТ) (включая диффузионно-взвешенную визуализацию (ДВВ) и перфузионную визуализацию (ПВ)); визуализация сосудов (например, дуплексное сканирование и транскраниальный Допплеровский ультразвук и лазерный Допплер); и ангиография (например, компьютеризированная цифровая субтракционная ангиография (ЦСА) и МР-ангиография), так же, как и другие инвазивные или неинвазивные методы, доступны для диагностики острого ишемического инсульта.
Существует несколько шкал, пригодных для оценки степени тяжести инсульта. Они включают индекс Бартела (Майопеу апб Ваг111е1. Магу1апб 81а!е Меб1са1 1оигиа1, 14:56-61 (1965)), модифицированную шкалу Ранкина (Ваикш, 8ео1. Меб., 1. 2:200-215 (1957); уап 8\\зе1еп е! а1., 81гоке, 19: 604-607 (1988); Иипсап е! а1., 81гоке, 31: 1429-1438 (2000)), шкалу Глазго (1еппей апб Вопб, Ьапсе!, 1(7905) : 480-4 (1975); Теа§ба1е, 1. Иеиго. Иеигокигд. РкусЫаЕу, 41:603-610 (1978); 1еппе11 е! а1., Ьапсе!, 1:480-484 (1995)) и шкалу инсульта Национального института здоровья (ΝΙΗ88) (Вго!! е! а1., 8!гоке, 20: 864-870 (1989)). Способы настоящего изобретения пригодны для лечения острого ишемического инсульта всех степеней тяжести.
Предпочтительно тенектеплаза в данном описании будет вводиться в дозах и режимах дозирования по меньшей мере один раз в любой момент в течение 24 ч, следующих сразу после начала инсульта. В некоторых вариантах осуществления тенектеплаза сначала вводится пациенту в интервале времени от приблизительно 15 мин (или приблизительно 30 или 45 мин) до приблизительно 20 ч (более предпочтительно приблизительно 10 ч, или приблизительно 6 ч, или 3 ч, или приблизительно 90 мин или приблизительно 60 мин) от начала инсульта. В конкретном варианте осуществления пациент, поступивший в течение 3 ч от появления признаков и симптомов, соответствующих острому ишемическому инсульту, подвергается тромболитической терапии тенектеплазой в соответствии с настоящим изобретением.
В способе в настоящем описании пациенту может вводиться вместе с тенектеплазой эффективное количество второго лекарственного средства (где тенектеплаза является первым лекарственным средством). Второе лекарственное средство может представлять собой одно или более лекарственных средств и может включать, например, средства, перечисленные выше. Такие предпочтительные лекарственные средства включают нейропротективные средства, противосудорожные средства, средства на основе спиновой ловушки, молекулы межклеточной адгезии (1САМ)-1 и антагонисты ЬБА-Ι, такие как антитела к СИ11а и СИ18, антагонисты гликопротеина 11Ь/111а, средства, ускоряющие заживление повреждений нейронов, антитела, ингибирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов, и человеческие антилейкоцитарные антитела или другие тромболитические средства, не являющиеся тенектеплазой. Более предпочтительными являются нейропротективные средства, другие тромболитические средства, антагонисты гликопротеинов 11Ь/111а и антитела к СИ18.
Эти вторые лекарственные средства, как правило, применяются в тех же дозах и вводятся такими же путями, как применяемые выше в данном описании, или приблизительно от 1 до 99% от применявшихся до настоящего времени доз. Если такие вторые лекарственные средства вообще применяются, то, предпочтительно, они применяются в более низких дозах, чем если тенектеплаза не присутствует, особенно дозы, следующие за начальной дозой, вводимой вемсте с тенектеплазой, с целью устранить или
- 9 015573 уменьшить побочные эффекты, вызванные терапией.
Если второе лекарственное средство вводится в эффективном количестве с болюсной дозой тенектеплазы, оно может вводиться с любой такой дозой, например, только с одной такой дозой или с более чем одной такой дозой. В одном варианте осуществления второе лекарственное средство вводится с начальной болюсной дозой. В другом варианте осуществления второе лекарственное средство вводится с первой и второй дозой. В еще одном дополнительном варианте осуществления второе лекарственное средство вводится со всеми дозами тенектеплазы.
Сочетанное введение включает совместное введение (одновременное введение) с применением отдельных составов или единого фармацевтического состава и последовательное введение в любом порядке, при котором предпочтительно существует период времени, когда оба (или все) активные средства одновременно проявляют свою биологическую активность. Предпочтительно, чтобы после начальной экспозиции количество такого средства снижалось или элиминировалось, таким образом, чтобы снизить время действия на субъекта средства с побочными эффектами, такого как преднизон и циклофосфамид.
Кроме того, устройство, такое как устройство ЮТЕКСООЬ™ и/или применение льда снаружи при 33°С или такой же температуре, может быть использовано вместе с тенектеплазой для лечения инсульта.
Терапевтические составы тенектеплазы получают для хранения посредством смешивания тенектеплазы, имеющей требуемую степень чистоты, с дополнительными физиологически приемлемыми носителями, наполнителями или стабилизаторами (Кеттд1ои'8 Рйагтасеи11са1 8с1еисе8 16111 οάίΐίοη. Οδοί, А. Εά. (1980)), в форме лиофилизированных составов или водных растворов. Приемлемые носители, наполнители или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и других органических кислот; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту; низкомолекулярные (меньше, чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины;
аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу, трегалозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; спирты из сахаров, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как ΤΧνΕΕΝ™, РЬиКОШС8™ или РЕС.
Активные ингредиенты могут также быть включены в микрокапсулы, полученные, например, посредством методов коацервации или посредством межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли-(метилметакрилат)ные микрокапсулы, соответственно, в системы доставки коллоидных лекарственных препаратов (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы раскрыты в РетюДоп'х Рйаттасеи11са1 8с1епсез 16(П ебйюп, Οδοί, А. Εά. (1980).
Составы, применяемые для введения ίη νίνο, должны быть стерильны. Это с легкостью выполняется посредством фильтрации через стерильные фильтрующие мембраны, с предварительной или последующей лиофилизацией и восстановлением.
Могут применяться средства с замедленным высвобождением. Пригодные примеры средств с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие тенектеплазу, которые имеют вид профилированных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц для замедленного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поливиниловый спирт, полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры Ь-глютаминовой кислоты и γ этил-Ь-глутамата, недеградируемый этилен-винилацетат, деградируемые сополимеры молочной и гликолевой кислот, такие как ЕиРК-ΟΝ ΩΕΓΟΤ™ (микросферы для инъекций, составленные из сополимера молочной и гликолевой кислот и леупролида ацетата) и поли-Э-(-)-3-гидроксимасляную кислоту. В то время как полимеры, такие как полимер этиленвинилацетата и молочной и гликолевой кислот, делают возможным высвобождение молекул в течение 100 дней, некоторые гидрогели высвобождают белки в течение более короткого периода времени. Когда инкапсулированные антитела остаются в организме в течение длительного времени, они могут денатурировать или агрегировать в результате воздействия жидкости при 37°С, что приведет к потере биологической активности и возможным изменениям в иммуногенности. Рациональные стратегии могут быть разработаны для стабилизации в зависимости от используемого механизма. Например, если обнаружено, что механизмом агрегации является образование межмолекулярной 8-8 связи посредством тиодисульфидной замены, стабилизация может быть достигнута путем модификации сульфгидрильных остатков, лиофилизации из кислых растворов, контроля уровня влажности, применения соответствующих добавок и разработки специфических полимерных матриксных композиций.
Композиции тенектеплазы с замедленным высвобождением также включают тенектеплазу, заключенную в липосомы. Липосомы, содержащие тенектеплазу, получают посредством способов, известных в данной области, таких, как описано в Ερδΐе^η е1 а1., Ргос. №11. Асаб. 8сЬ И8А, 82:3688 (1985); Н\\щщ е1 а1., Ргос. №11 Асаб. 8сЬ И8А, 77:4030 (1980); и Патенты США Ν№ 4485045 и 4544545. Как правило, липосомы маленькие (приблизительно 200-800 ангрстрем), однослойного типа, в которых жидкое содер
- 10 015573 жимое имеет более чем приблизительно 30 мол.% холестерина, причем выбранная пропорция адаптирована для оптимальной терапии тенектеплазой. Липосомы с повышенным временем циркуляции раскрыты в патенте США № 5013556.
Точная суммарная доза применяемой тенектеплазы и соотношение доз тенектеплазы в болюсе и инфузии, или следует ли использовать только болюсное введение, будет зависеть, например, от точной природы инсульта, по поводу которого проводиться лечение, тяжести и течения инсульта, вводится ли тенектеплаза в профилактических или терапевтических целях, предшествующей терапии, истории болезни пациента и ответа на тенектеплазу и решения лечащего врача. Прогресс при этой терапии легко можно наблюдать с применением общепринятых методов и исследований, представленных в деталях в данном описании.
В другом варианте осуществления изобретения предоставляются готовые изделия и наборы, содержащие материалы, пригодные для улучшения клинических результатов при инсульте. Готовое изделие включает в себя контейнер с этикеткой. Пригодные контейнеры включают, например, бутылки, флаконы и пробирки. Контейнеры могут быть сделаны из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер сохраняет композицию, которая эффективна для лечения инсульта, как определено в данном описании, и может иметь стерильное отверстие для доступа (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенного введения или флакон, имеющий пробку, поддающуюся прокалыванию иглой для подкожных инъекций). Активным веществом в композиции является тенектеплаза. Этикетка на контейнере показывает, что композиция применяется для лечения инсульта, как описано выше, и может также определять показания для применения ίη νίνο, такие, как описанные выше.
В частности, в одном варианте осуществления набор содержит контейнер, содержащий тенектеплазу, и инструкции по применению тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта у человека посредством введения тенектеплазы человеку в суммарной дозе от приблизительно 0,05 до 0,5 мг/кг, даваемой как (а) начальная болюсная доза, составляющая от приблизительно 0,015 до 0,15 мг/кг, с последующей инфузией количества, равного суммарной дозе минус начальная доза в течение периода времени приблизительно 50-90 мин, или (Ь) болюс. Предпочтительно, суммарная доза составляет от приблизительно 0,2 до 0,3 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 0,25 мг/кг, и начальная доза по варианту (а), описанному выше, составляет от приблизительно 0,08 до 0,12 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 0,1 мг/кг.
В одном варианте осуществления набора суммарная доза дается в виде начального болюса с последующей инфузией. В предпочтительном варианте осуществления, суммарная доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг, даваемая в виде начальной дозы приблизительно 0,1 мг/кг болюсно, с последующей инфузией приблизительно 0,15 мг/кг в течение 60 мин.
В другом варианте осуществления набора, суммарная доза дается в виде болюса.
Эти наборы могут также дополнительно включать в себя контейнер, содержащий второе лекарственное средство, где инструкции включают указания по применению второго лекарственного средства в комбинации с тенектеплазой для лечения ишемического инсульта у человека посредством введения человеку эффективного количества второго лекарственного средства. Примерные вторые лекарственные средства и предпочтительные вторые лекарственные средства перечислены выше.
Наборы по данному изобретению могут также содержать другой контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как фосфатно-буферный раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие материалы, желательные с точки зрения торговли и потребителя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и листовки-вкладыши в упаковку с инструкциями по применению.
Следующий ниже пример предлагается в качестве иллюстрации и не в порядке ограничения. Раскрытия всех цитирований в описании однозначно включены в данном описании в качестве ссылок.
Пример
Определение режима дозирования тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта
Стратегия дозирования, которая повышает безопасность и эффективность лечения ОИИ тенектеплазой, была разработана посредством выполнения ФК (фармакокинетического) моделирования.
Было установлено, что результаты эффективности тромболитиков связаны с дозой и концентрацией и для АСТ1УА8Е® (алтеплазы) (Ои1Ьа с1 а1. 1. Ат. Со11. Саг6ю1, 30/7 1611-1617 (1997); Тап5\\'е11 с1 а1.., 1. Ат. Со11. Сагбю1, 19/5 1071-1075 (1992)), и для ТМ<азы (тенектеплазы) (№апд-С1оте с1 а1., Ат. Неай 1., 141/1 33-40 (2001); Тап5\ге11 е1 а1., С1ш. РНагтаеоктеЕ 41/15 1229-45 (2002)). Эти наблюдения подтверждали, что ФК подход для выбора доз тромболитиков будет является целесообразным. Более того, анализ ίη-νί\Ό исследования ФК и фармакодинамики (ФД) с применением ФК на кролике, подтвердили, что алтеплаза и ТМ<аза имели приблизительно равную силу, при сравнении площади под кривой (АИС) и времени 50%-го лизиса сгустка (Т1юта5 е1 а1., 81гоке, 25/10 2072-2078 (1994)). Это было также заключено из клинического исследования Т1М110В пациентов с ОИМ, которые подвергались лечению алтеплазой и ТПКазой, в котором было обнаружено, что одинаковыми являются не только показатели эффективности и безопасности, но также концентрации алтеплазы и ТМ<азы в ключевые моменты времени 30 мин и 90 мин при лечении. Эти моменты времени были важными, поскольку они отмечали изменения в скорости
- 11 015573 инфузии и окончание инфузии алтеплазы, соответственно (Μοάί е! а1.. 1. С1ш. Рйатт.. 40/5: 508-515 (2000)). Исходя из этого было сделано заключение. что режим дозирования ТИКазы. который повторяет временной профиль концентраций. так же. как и воздействие алтеплазы в течение периода лечения (0-60 мин) будет приводить к одинаковой эффективности и потенциально повышенной безопасности при ОИИ. вследствие отношения между концентрацией лекарства и ответом и за счет одинаковой эффективности при одинаковых концентрациях.
Соответственно. ФК моделирование осуществлялось с применением архивных ФК данных для алтеплазы при остром инфаркте миокарда (ОИМ). так же. как и данных для ТИКазы при ОИМ и инсульте. для предоставления соответствующей дозы ТИКазы для острого ишемического инсульта. На основании ФК моделирования доза 0.25 мг/кг. даваемая в виде начального болюса 0.1 мг/кг. с последующей инфузией 0.15 мг/кг в течение 60 мин. являлась предпочтительным режимом. Болюс 0.25 мг/кг являлся вторым вариантом дозирования ТИКазы в стратегии дозирования при ОИИ.
Режимы дозирования ТИКазы были получены с применением подхода моделирования и симуляции. предназначенных для обобщения временных профилей воздействия и концентрации алтеплазы во время периода лечения. ассоциированных с ϋδΡΙ-дозой 0.9 мг/кг (10% болюсно в течение 1 мин и 90% в течение оставшегося времени до часа). Это требует построения структурной модели и модели ошибок для алтеплазы (ФК модели). основанной на опубликованных параметрах ФК и концентрациях. и создания ФК модели популяции для ТИКазы на основании внутренних данных по ОИМ и ОИИ.
Все расчеты выполнялись с применением программного пакета для моделирования ИОИМЕМ Версии 5 (Веа1. Воесктап. апй 8йетет ИОИМЕМ икег'к дшйе. 1988-1992. 1992. 8аи Егапаксо. СА. Ишуегайу оГ СайГотша а! 8аи РтаисЦсо). Алтеплаза была описана как следующие двух- и трехкомпонентные фармакокинетики (8е|Гпей е! а1.. ТйготЬочх & НаетоЧачк. 61/3: 497-501 (1989); Тап5\уе11 е! а1.. АгхпеппЦ1е1Гогксйиид. 41/12: 1310-19 (1991); Тап5\уе11 е! а1.. С11и. Рйагтасо1. Тйег.. 46/2: 155-62 (1989); Тап5\уе11 е! а1.. 1. Атег. Со11еде оГ Сагйю1оду. 19/5: 1071-75 (1992); ТеЬЬе е! а1.. Тйе Атепсаи 1оитпа1 оГ Сагйю1оду. 64/8: 448-53 (1989)). Двухкомпонентная модель была выбрана. поскольку она была описана в литературе наиболее недавно. и с более часто применяемым режимом дозирования с фронтальной нагрузкой (Иеийаик е! а1.. 1. Ат. Со11. Сатйю1.. 19/5: 885-891 (1992)). Также применялись такие параметры ФК. как среднее и стандартное отклонение концентраций на 30 и 90 мин (Тап5\уе11 е! а1.. 1. Ат. Со11. Сатйю1.. 19/5: 1071-75 (1992)). Поскольку модель была основана на ФК. связанной с режимом дозирования алтеплазы при ОИМ. параметры ФК рассматривали как подходящие приблизительные значения для применения в качестве симулирующих концентраций. которые были бы достигнуты при ϋδΡΙ-дозировании алтеплазы при ОИИ (СепеШесй). Параметры окончательной фармакокинетической модели алтеплазы. применяемые для симуляций. сведены в табл. Ι.
Таблица I. ФК параметры для алтеплазы
Параметр Оценка полученных на модели параметров
Типичный клиренс 513 мл/мин (23%)
Типичный объем 3100 мл (20%)
К12 θ,мин'1 (0%)
К21 0,0113 мин'1 (0%)
Компьютерная модель фармакокинетики ТИКазы была получена с применением данных по концентрациям в сыворотке у индивидуальных пациентов из исследования ОИМ Т1М110В (Мой1 е! а1.. кирга) и предварительного исследования ОИИ с повышением дозы. Комбинированные данные были наиболее хорошо описаны с применением двухкомпонентной модели. Результаты окончательной модели были сведены в табл. ΙΙ.
- 12 015573
Таблица II. Оценки финальной модели ТИКазы (тенектеплазы)
Параметр Оценка полученных на модели параметров
Способ ГОСЕ Ы1Е1т ΙΝΤΕΚ.
№ концентрации езо
Целевая функция 9778
Обычный клиренс 106 мл/мин (3%)
Масса на клиренс 0,377 (24%)
Возраст на клиренс -0,200 (40%)
Обычный Ус 4070 мл (4,7%)
К12 0, 00249 мин'1 (13%)
К12 0,0102 мин-1 (8,7%)
Исходный уровень 18,1 нг/мл (4,9%)
ω СЬ 14,7% (28%)
ωνο 15,4% (47%)
ω исходного уровня 33,3% (22%)
σ собств. 31,5% (1,0%) —------ “
σ доб. ~0 мг/мл
кю 0, 02604 день'1
Поскольку ФК-анализ ТИКазы не дифференцировал эндогенный ΙΡΆ от введенной ТИКазы, исходный параметр был включен в модель для определения уровней эндогенного ΙΡΆ. Масса и возраст были включены в качестве независимых переменных на клиренс (СЬ), в соответствии с формулой:
представляет собой популяционную оценку СЬ, СЬь представляет собой индивидуальный СЬ, νΤ| представляет собой индивидуальную массу со средней массой 81,8 и АСЕ; представляет собой индивидуальный возраст со средним возрастом 58. Популяционная ФК модель для ТИКазы была затем применена в оценке режима дозирования и симуляциях подходящих режимов дозирования для ОИИ с целью получения таких же профилей концентрация-время и времени воздействия, которые были предсказаны для алтеплазы.
Основой для режимов дозирования ТИКазы являлся профиль концентрация-время и время воздействия режима дозирования И8Р1 для алтеплазы в течение времени воздействия 60 мин (Фигура 1). Стратегия заключалась в применении этого режима дозирования в качестве приблизительной цели для дозирования ТИКазы. Фиг. 1 дает возможность предположить, что 10%-й болюс алтеплазы приводит к концентрациям средства, близким к плато, с последующей фактически постоянной концентрацией алтеплазы в течение остальных 60 мин. Оцененные на модели средние уровни концентраций, полученные через двухминутные интервалы от 2 до 60 мин, были затем использованы для расчета средней эффективной концентрации (компьютерная программа ΙΜΡ версии 5.1. 2003) (8А8 1п8Йи1е 1пс.) и АИС (площади под кривой).
На основании наблюдаемого профиля время-концентрация, первый режим дозирования ТИКазы для лечения инсульта включал в себя болюс с последующей постоянной инфузией. Необходимая болюсная доза для создания средней эффективной концентрации была получена на основании следующей формулы:
Болюсная доза хСэффектив. ·>
где = объем распределения;
Сэффектив. = средняя эффективная концентрация алтеплазы.
Средняя эффективная концентрация алтеплазы и (объем распределения) ТИКазы составляли ~1800 нг/мл и 4072 мл, соответственно, что требует приблизительной болюсной дозы ТИКазы 0,1047 мг/кг.
Воздействие алтеплазы было определено как АИС от 0 до 60 мин. Доза ТИКазы, требуемая для получения такого же воздействия в течение периода дозирования 60 мин, была получена при помощи следующей формулы:
- 13 015573
Аис
Общая доза ТЫКазы=—χ “““ , где АИСактиваза = АИС алтеплазы в течение 0-60 мин периода воздействия СЬ ггжва = клиренс объема распределения ТNКазы.
АИС алтеплазы в течение 60-минутного режима дозирования была рассчитана по следующей формуле:
АИС алтеплазы = Сэффектив. х 60 мин, где Сэффектив. = средняя эффективная концентрация алтеплазы от 0 до 60 мин.
Средняя эффективная концентрация алтеплазы составляла приблизительно 1800 нг/мл, что приводило к АИС 108000 нг*мин/мл. При клиренсе объема распределения ТNКазы 105 мл/мин, общая доза ТNКазы. необходимая для поддержания концентрации и времени воздействия, соответствующим эффективной концентрации, составляла 0,16 мг/кг, вводимые в течение 1 ч.
В большей степени применимая клинически доза 0,1 мг/кг болюсно и 0,15 мг/кг в виде инфузии в течение 60 мин была определена исходя из рассчитанной болюсной дозы 0,1047 мг/кг и дозы 60-мин инфузии 0,16 мг/кг и протестирована в 1000-субъектной симуляции. Фиг. 2 показывает, как средняя 5%-я и 95%-я концентрации для этого режима сравнивались с предсказанными на модели концентрациями алтеплазы.
АИС для периода лечения 0-60 мин, периодов после лечения 60-120 мин и общая АИС от 0 до 120 мин были рассчитаны с применением компьютерной программы ΑίηΝοηΙίη версии 3.0 2001 (ΑίπΝοπΙίη) и сведены в табл. III.
Таблица III. Сравнение АИС и концентраций для ТМ<азы Режим дозирования болюс/инфузия 0,25 мг/кг
Алтеплаза 0,25 мг/кг ТНКазы
ДОС* (средняя) % дис ДОС* (средняя) % ДОС % алтеплазы ДОС
ДОС (0-60) 107941 87 111102 66 103
ДОС (60-120) 15487 13 57809 34 376
дис (0-120) 123428 100 168911 100 137
Средние концентрации 1
Алтеплаза 0,25 мг/кг таказы
С 2 минуты 1959 1934
Сзо минут 1824 1874
СбО минут 1871 1877
На основании этих результатов доза ТОКазы 0,25 мг/кг, введенная в виде 0,1 мг/кг болюсно в течение 1 мин и 0,15 мг/кг в течение оставшегося времени до 1 ч, была определена как приблизительный режим дозирования для ТНКазы при ОИИ.
Считалось, что дополнительные режимы дозирования определялись, если результаты могли быть улучшены. В клинических исследованиях, сводящихся к испытанию алтеплазы при инсульте, кровотечение являлось проявлением токсичности средства, ограничивающей дозу. Однако в литературе по ОИМ предполагалось, что более высокие концентрации тромболитиков могут улучшать лизис сгустка. Это отношение между временем воздействия и ответом наблюдалось, по меньшей мере, в двух исследованиях, в которых алтеплаза вводилась в режиме дозирования с фронтальной нагрузкой, приводя к улучшенным результатам при ОИМ (Си1Ьа с1 а1., кирга; №ийаик с1 а1., кирга). Поскольку специфичность к фибрину ТМ<азы могла теоретически делать возможными более высокие дозы с меньшим влиянием на фибриноген и последующим риском кровотечения, был рассмотрен болюсный режим дозирования с дозой 0,25 мг/кг. Целью было введение более высоких ранних доз для улучшения лизиса сгустка (подобно тому, который наблюдался при применении алтеплазы при ОИМ) без изменения фибриногена или повышения риска кровотечения. Этот болюсный режим также уменьшал бы время воздействия низких доз в более поздние моменты времени при режиме дозирования болюс-инфузия.
Фиг. 3 показывает средние предсказанные на модели концентрации алтеплазы и средние предсказанные на модели концентрации ТNКазы. 5 и 95%-е концентрации при режиме дозирования 0,25 мг/кг. Табл. IV суммирует значения АИС и сравнивает концентрации в ключевые моменты времени. В целом временные кривые воздействия и концентрации, наблюдаемые при симуляции 0,25 мг/кг болюсно, подтвердили, что этот режим подходит для введения только болюсно.
- 14 015573
Таблица IV. Сравнение ЛИС и концентраций для ТИКазы при режиме дозирования только болюсно 0,25 мг/кг
Алтеплаза 0,25 мг/кг ТНКазы
дис* (средняя) % дис Аис* (средняя) % дис % алтеплазы дис
лис (0-60) 107941 87 140191 81 130
А0С (60-120) 15487 13 33242 19 215
ДОС (0-120) 123428 100 173433 100 141
Средние концентрации
Алтеплаза 0,25 мг/кг ТИКазы
С2 минуты 1959 4595
С30 минут 1824 2163
СбО минут 1871 1002
Таким образом, режимы дозирования ТИКазы болюс-инфузия и только болюс для применения в лечении острого ишемического инсульта были определены с применением фармакокинетического моделирования и симуляции. Эти режимы дозирования были приспособлены для обеспечения повышенной безопасности и эффективности для тенектеплазы по сравнению с алтеплазой, при введении пациентам с ОИИ.
Поскольку изобретение было с необходимостью описано в связи с предпочтительными вариантами осуществления и конкретными фактическими примерами, специалист в данной области после прочтения вышеприведенного описания сможет вносить различные изменения, замены на равноценные заменители и исправления в объект изобретения, представленный здесь, без отклонения от сущности и объема изобретения. Следовательно, изобретение может быть применено другими способами, чем конкретно описано здесь. Следовательно, предполагается, что защита, обеспеченная патентом, ограничена только прилагающейся формулой изобретения и ее эквивалентами.
Список последовательностей

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения острого ишемического инсульта у человека, включающий введение человеку тенектеплазы в суммарной дозе от приблизительно 0,05 до 0,5 мг/кг, даваемой в виде начальной болюсной дозы от приблизительно 0,05 до 0,15 мг/кг, с последующей инфузией количества, равного суммарной дозе минус начальная доза, в течение периода времени приблизительно 50-90 мин.
  2. 2. Способ по п.1, в котором суммарная доза составляет от приблизительно 0,2 до 0,3 мг/кг.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором суммарная доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором начальная доза составляет от приблизительно 0,08 до 0,12 мг/кг болюсно.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором начальная доза составляет приблизительно 0,1 мг/кг болюсно.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором время инфузии составляет приблизительно 55-70 мин.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором время инфузии составляет приблизительно 60 мин.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором суммарная доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг, даваемая в виде начального болюса приблизительно 0,1 мг/кг, с последующей инфузией приблизительно 0,15 мг/кг в течение приблизительно 60 мин.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором тенектеплаза вводится человеку в интервале времени от приблизительно 15 мин до 20 ч от начала острого ишемического инсульта.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором тенектеплаза вводится человеку в интервале времени от приблизительно 30 мин до 6 ч от начала острого ишемического инсульта.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором тенектеплаза вводится человеку в интервале времени от приблизительно 30 мин до 3 ч от начала острого ишемического инсульта.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором болюс является внутривенным.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, дополнительно включающий введение человеку эффективного количества второго лекарственного средства, где первое лекарственное средство представляет собой тенектеплазу, а второе лекарственное средство представляет собой нейропротективное средство, тромболитическое средство, антагонист гликопротеина 11Ь/111а или антитело к СЭ18.
  14. 14. Набор для использования в способе по любому из пп.1-13, содержащий:
    (a) контейнер, содержащий тенектеплазу в количестве, пригодном для лечения острого ишемического инсульта у человека посредством введения человеку тенектеплазы в суммарной дозе от приблизительно 0,05 до 0,5 мг/кг; и (b) инструкции по применению тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта у человека посредством введения человеку тенектеплазы в суммарной дозе от приблизительно 0,05 до 0,5 мг/кг, даваемой в виде начальной болюсной дозы от приблизительно 0,05 до 0,15 мг/кг, с последующей инфузией количества, равного суммарной дозе минус начальная доза, в течение периода времени приблизительно 50-90 мин.
  15. 15. Набор по п.14, в котором суммарная доза составляет от приблизительно 0,2 до 0,3 мг/кг.
  16. 16. Набор по п.14 или 15, в котором суммарная доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг.
  17. 17. Набор по любому из пп.14-16, в котором начальная болюсная доза составляет от приблизительно 0,08 до 0,12 мг/кг.
  18. 18. Набор по любому из пп.14-17, в котором суммарная доза составляет приблизительно 0,25 мг/кг, даваемая в виде начального болюса приблизительно 0,1 мг/кг, с последующей инфузией приблизительно 0,15 мг/кг в течение приблизительно 60 мин.
  19. 19. Набор по любому из пп.14-18, дополнительно включающий второй контейнер, содержащий второе лекарственное средство, выбранное из группы, включающей нейропротективное средство, тромболитическое средство, антагонист гликопротеина 11Ь/111а или антитело к СЭ18, где инструкции включают инструкции по применению второго лекарственного средства в комбинации с тенектеплазой для лечения ишемического инсульта у человека посредством введения человеку эффективного количества второго лекарственного средства.
EA200970237A 2006-08-29 2007-08-01 Применение тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта EA015573B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82386806P 2006-08-29 2006-08-29
PCT/US2007/074997 WO2008027687A2 (en) 2006-08-29 2007-08-01 Use of tenecteplase for treating acute ischemic stroke

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970237A1 EA200970237A1 (ru) 2009-08-28
EA015573B1 true EA015573B1 (ru) 2011-10-31

Family

ID=38835003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970237A EA015573B1 (ru) 2006-08-29 2007-08-01 Применение тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20080107641A1 (ru)
EP (1) EP2056856B1 (ru)
JP (1) JP5785687B2 (ru)
KR (1) KR20090045405A (ru)
CN (1) CN101505785A (ru)
AU (1) AU2007290277B2 (ru)
BR (1) BRPI0716143A2 (ru)
CA (1) CA2661012C (ru)
CO (1) CO6150188A2 (ru)
EA (1) EA015573B1 (ru)
EC (1) ECSP099178A (ru)
HK (1) HK1131054A1 (ru)
IL (2) IL196987A (ru)
MX (1) MX2009001918A (ru)
MY (1) MY163119A (ru)
NO (1) NO342302B1 (ru)
NZ (1) NZ574767A (ru)
SG (3) SG10201501498VA (ru)
TW (1) TWI439282B (ru)
UA (1) UA97486C2 (ru)
WO (1) WO2008027687A2 (ru)
ZA (1) ZA200900957B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759506B2 (en) 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
UA95903C2 (ru) 2005-02-24 2011-09-26 Дифьюжен Фармасьютикалз Ллк Транс-каротиноиды, их синтез, лекарственная форма и применение
ZA200900957B (en) 2006-08-29 2010-05-26 Genentech Inc Use of tenecteplase for treating acute ischemic stroke
JP2010524855A (ja) 2007-04-13 2010-07-22 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 末梢血管疾患の前処置としての、及びその処置における双極性トランスカロテノイドの使用
US9034007B2 (en) 2007-09-21 2015-05-19 Insera Therapeutics, Inc. Distal embolic protection devices with a variable thickness microguidewire and methods for their use
RU2011130888A (ru) * 2008-12-24 2013-01-27 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. Система, способ и устройство для вмешательства на сердце с магнитно-резонансной (mr) диагностикой инсульта и его лечением
AU2010263245A1 (en) 2009-06-22 2012-01-19 Diffusion Pharmaceuticals Llc Diffusion enhancing compounds and their use alone or with thrombolytics
JP5762414B2 (ja) * 2009-08-24 2015-08-12 ハフ イヤ インスティテュート 急性音響外傷の治療方法
AU2011262361A1 (en) 2010-06-02 2013-01-10 Diffusion Pharmaceuticals Llc Oral formulations of bipolar trans carotenoids
WO2012085933A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Gennova Biopharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions of tenecteplase
WO2014062888A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 University Of South Florida Compositions and methods for treating stroke
CN105228688B (zh) 2013-03-15 2019-02-19 伊瑟拉医疗公司 脉管治疗装置和方法
US8690907B1 (en) 2013-03-15 2014-04-08 Insera Therapeutics, Inc. Vascular treatment methods
US8679150B1 (en) 2013-03-15 2014-03-25 Insera Therapeutics, Inc. Shape-set textile structure based mechanical thrombectomy methods
US8715314B1 (en) 2013-03-15 2014-05-06 Insera Therapeutics, Inc. Vascular treatment measurement methods
WO2017142874A2 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Insera Therapeutics, Inc. Aspiration devices and anchored flow diverting devices
US10220008B2 (en) 2013-08-14 2019-03-05 Stc.Unm Treatment and prevention of stroke and other neurological disorders
MX2017004470A (es) * 2014-10-21 2017-11-20 Gennova Biopharmaceuticals Ltd Proceso novedoso de purificacion para el aislamiento y produccion comercial de tnk-tpa recombinante (tenecteplasa).
KR102489034B1 (ko) 2016-03-24 2023-01-13 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 암을 치료하기 위한, 화학 요법 및 방사선 요법과의 양극성 트랜스 카로티노이드의 용도
EP3573635B1 (en) * 2017-01-24 2021-05-12 Ekos Corporation Method for the treatment of thromboembolism
US20200138919A1 (en) * 2017-05-16 2020-05-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute ischemic stroke
US10426424B2 (en) 2017-11-21 2019-10-01 General Electric Company System and method for generating and performing imaging protocol simulations
US20230068460A1 (en) * 2020-02-04 2023-03-02 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Prophylactic uses of annexin a2

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ATE155816T1 (de) 1992-06-03 1997-08-15 Genentech Inc Varianten des gewebeplasminogenaktivators mit verbesserter therapeutischer wirkung
JP2002173447A (ja) * 2000-09-29 2002-06-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 脳塞栓症治療用医薬組成物
US7084118B2 (en) * 2002-02-22 2006-08-01 Genentech, Inc. Combination treatment with t-PA variant and low molecular weight heparin
US20030180282A1 (en) * 2002-03-25 2003-09-25 Victor Serebruany Method of treatment of thrombotic events
US20070014779A1 (en) * 2002-11-14 2007-01-18 Genentech, Inc. Plasminogen activator variant formulations
WO2006094120A2 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 The Regents Of The University Of California Treatment for embolic stroke
ZA200900957B (en) 2006-08-29 2010-05-26 Genentech Inc Use of tenecteplase for treating acute ischemic stroke

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HALEY E CLARKE JR ET AL.: "A pilot dose-escalation safety study of tenecteplase in acute ischemic stroke" STROKE, vol. 36, no. 3, March 2005 (2005-03), pages 607-612, XP002463474 ISSN: 0039-2499 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201501498VA (en) 2015-04-29
IL196987A0 (en) 2011-08-01
JP2010502629A (ja) 2010-01-28
MY163119A (en) 2017-08-15
US20080107641A1 (en) 2008-05-08
SG174753A1 (en) 2011-10-28
NO342302B1 (no) 2018-04-30
UA97486C2 (ru) 2012-02-27
CN101505785A (zh) 2009-08-12
CO6150188A2 (es) 2010-04-20
WO2008027687A3 (en) 2008-05-22
CA2661012A1 (en) 2008-03-06
NO20091296L (no) 2009-05-28
EP2056856B1 (en) 2015-01-14
US9023346B2 (en) 2015-05-05
TWI439282B (zh) 2014-06-01
CA2661012C (en) 2019-03-19
BRPI0716143A2 (pt) 2013-11-26
NZ574767A (en) 2012-02-24
AU2007290277A1 (en) 2008-03-06
ZA200900957B (en) 2010-05-26
EP2056856A2 (en) 2009-05-13
MX2009001918A (es) 2009-03-06
US20120164157A1 (en) 2012-06-28
WO2008027687A2 (en) 2008-03-06
KR20090045405A (ko) 2009-05-07
TW200817033A (en) 2008-04-16
HK1131054A1 (en) 2010-01-15
JP5785687B2 (ja) 2015-09-30
EA200970237A1 (ru) 2009-08-28
SG10201804944XA (en) 2018-07-30
ECSP099178A (es) 2009-06-30
IL196987A (en) 2016-10-31
IL248176A0 (en) 2016-11-30
AU2007290277B2 (en) 2013-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015573B1 (ru) Применение тенектеплазы для лечения острого ишемического инсульта
US11124787B2 (en) ADAMTS13-containing compositions having thrombolytic activity
EP3395359B1 (en) Plasminogen for use in preventing or treating acute thrombosis and chronic thrombosis
US20140227350A1 (en) Annexin A2 and Tissue Plasminogen Activator For Treating Vascular Disease
CN105339010A (zh) 使用因子xii抑制剂和c1-抑制剂的联合疗法
CN106727625A (zh) 单宁酸在抗血栓药物中的应用
JP2014525476A (ja) Serpinf2結合分子および使用方法
JPH09509429A (ja) 抗血栓剤として使用するためのフィブリン特異的抗体
CN106890320A (zh) 一种用于预防或治疗急性及慢性血栓的方法
RU2552339C1 (ru) Способ профилактики кровотечений, вызванных применением стрептокиназы, в эксперименте
JP2022519327A (ja) 頭蓋内出血の治療方法及び効果の評価方法
RU2323001C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая фибринолитическим действием
US20230263870A1 (en) Slow release plasminogen activator formulation for use in the treatment of thrombotic or haemorrhagic disease
Xu et al. Specific inhibition on PAI-1 reduces the dose of Alteplase for ischemic stroke treatment
Spinler et al. Update on strategies to improve thrombolysis for acute myocardial infarction
Sorokin et al. Modern concepts of the fibrinolytic system
KR20100089077A (ko) 혈전용해를 위한 신규한 환자 소집단
Pelter Thrombolytic therapy in acute myocardial infarction
FAST What happens during a stroke
WO2007134617A1 (en) Use of desmodus salivary plasminogen activator (dspa) for treating venous thromboembolism