PT94139B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de imipramina - Google Patents

Description

DE INVENÇÃO 94 139

NOME: RHONE-POULENC SANTE

EPÍGRAFE: Processo de preparação de composições farmacêuticas à base de imipramina

INVENTORES: Anne Coutei

Reivindicação do direito de prioridade (ao abrigo do artigo 4q da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883) :

França em 24 de Maio de 1989 sob ο ηδ 89 06781

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PATENTE N9 94 139

Processo de preparação de composições farmacêuticas à base de imipramina para que

RHONE-POULENC SANTE, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de ncj vos compostos de inclusão à base de imipramina e de ciclodextrina, assim como de composições farmacêuticas administráveis por via oral, à base destes novos compostos de inclusão.

processo de inclusão da imipramina ou dos seus derivados ou dos seus sais na ciclodextrina consiste em pôr em solução imipramina, o seu derivado ou o seu sal e a ciclodextrina numa pequena quantidade de água ou de solvente, misturar cuidadosamente a mistura obtida e evaporar a referida mistura.

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-2MEMORIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se ao processo de preparação de uma nova composição farmacêutica à base de imipramina ou de um dos seus derivados. Ela refere-se mais particularmente ao processo de preparação de uma nova composição farmacêutica sólida destinada a uma administração, por via oral, da imipramina ou de um dos seus derivados.

A imipramina é comercializada actualmente sob a marca TOFRANIL sob a forma de comprimidos ou de solução à base de cloridrato. A trimipramina, que é um derivado da imipramina, é comercializada sob a marca SURMONTIL sob a forma de comprimidos ou de solução,seri do os comprimidos constituídos por maleato de trimipramina enquanto que as soluções são constituídas por metano-sulfonato.

As soluções aquosas de imipramina ou de trimipramina apreseri tam dois inconvenientes: por um lado, elas têm um sabor amargo muito forte, o que torna a sua administração por via oral dificilmente aceitável sobretudo para as crianças e para as pessoas idosas, e, por outro lado, a divisão das formas aquosas constitui sem pre um problema, no tratamento ambulatório, sobretudo para pessoas idosas. Estas soluções apresentam ainda um fenómeno surpreendente, quando são evaporadas até à secura, o produto obtido, inicialmente cristalizado, apresenta-se sob a forma de uma goma cuja reposição

J em solução é impossível e que não permite mais nenhuma colocação em forma farmacêutica.

Os dois inconvenientes anteriormente referidos, ou seja,o sa bor amargo das soluções aquosas e a formação de goma, que não têm nunhuma ligação entre eles, puderam ser resolvidos pela mesma solu ção. Esta solução consiste em incluir a imipramina ou os seus deri vados e os seus sais em ciclodextrina.

Esta inclusão necessita de, pelo menos, duas moles de ciclodextrina por mole de imipramina, dos seus derivados ou dos seus sais. Prefere empregar-se entre duas e quinze moles de ciclodextri na por mole de imipramina, dos seus derivados ou dos seus sais.

De entre os derivados da imipramina pode citar-se a trimiprja />

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-3mina e de entre os seus sais podem citar-se o cloridrato e o metano-sul f onat o . A ciclodextrina utilizada é escolhida de entre a <X-ciclodextrina, a ^-ciclodextrina e a y-ciclodextrina. Prefere-se utilizar a β-ciclodextrina.

processo de inclusão, na ciclodextrina, da imipramina ou dos seus derivados e dos seus sais consiste em por em solução a imipramina, o seu derivado ou o seu sal e a ciclodextrina, numa pequena quantidade de água ou de solvente, em misturar, cuidadosameri te a mistura obtida e em evaporar a referida mistura. Esta e v a p o rja ção pode ser realizada, indiferentemente, por liofilização, sem necessidade de juntar nem diluente nem ligante, ou por secagem por qualquer meio tal como, por exemplo, a estufa.

A composição pulverulenta obtida após evaporação pode ser posta sob a forma farmacêutica tal como a colocação em saquetas, a compressão ou a granulação. E sempre possível, antes da colocação em forma definitiva, adicionar edulcorantes, aromatizantes, agentes adoçantes, conservantes e agentes corantes. No quadro da presente invenção, preferimos uma colocação sob a forma de saquetas prontas a usar, que apresentam as vantagens de uma tomada oral fácil, sobretudo pelas crianças, e uma distribuição unitária vantaj£ sa tanto para a criança como para as pessoas idosas.

Estas composições após reposição em solução têm um sabor insípido e uma apresentação inteiramente aceitável para o consumidor

A presente invenção será mais completamente descrita com o auxílio dos Exemplos que se seguem, que não devem ser considerados limitativos da invenção.

EXEMPLO 1

Empregam-se as seguintes composições trimipramina metano-sulfonato: 6,64 g ^-ciclodextrina 50,00 g água 25,90 g ciclodextrina relação molar - 2,6

3,38 g 50,00 g 26,71 g

1,66 g 50,00 g 26,80 g

5,2

10,4 trimipramina

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c

-4Dissolve-se a trimipramina metano-sulfonato em água e molha-se a ciclodextrina com a solução precedente. Mistura-se, sob agitação magnética durante duas horas ã temperatura ambiente. Divide-se a mistura em alvéolos de 1,6 ml, ã razão de 1,67 g (ou seja cerca de 100 mg de trimipramina) por dose, e depois 1 i o f il i z a-se . Realiza-se um outro ensaio, no qual se coloca a pasta num cristali^ zador e põe-se o conjunto num exsicador aquecendo a 60°C durante uma noite.

Obtêm-se, após secagem, liofilizados não aderentes ao toque, no primeiro caso, ou um pó perfeitamente fluido, no segundo caso.

Após dissolução em cerca de 20 ml de água, obtém-se uma solij ção límpida ligeiramente amarga no caso do exemplo contendo 100 mg de trimipramina base por dose e um sabor insípido para as dosagens inferiores. A solução é consideravelmente menos amarga do que na ausência de ciclodextrina.

EXEMPLO COMPARATIVO 1

Reproduz-se o Exemplo 1 de acordo com a primeira composição indicada, mas na ausência de ciclodextrina, ou seja põem-se 6,64 g de trimipramina metano-sul fonato em 26,9 ml de água e seca-se a s_o lução obtida. Obtém-se uma massa sob a forma de goma, que não se pode por novamente em solução, em água.

EXEMPLO 2

Emprega-se a seguinte composição:

Trimipramina metano-sulfonato : 0,44 g (3 ciclodextrina : 6,20 g água : 2,50 g isopropanol : 2,50 g

Mistura-se a água e o isopropanol, adiciona-se a ciclodextri na e depois a trimipramina metano-sulfonato. Deixa-se sob agitação magnética durante uma hora 'e meia. Evapora-se no rotavapor durante 40 minutos a 60°C. 0 pó obtido é reposto em solução, ele tem um s£ bor insípido seja qual for a concentração.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇOES

   1 - Processo de preparação de um composto de inclusão da imi_ praminaou dos seus derivados ou dos seus sais em ciclodextrina, c_a racterizado por compreender os passos de:

   dissolver a imipramina, os seus derivados ou os seus sais e a ciclodextrina numa pequena quantidade de água ou de solventeje misturar cuidadosamente a mistura obtida, sendo a quantidade de ciclodextrina usada de 2 a 15 moles por mole de imipramina, dos seus derivados ou dos seus sais.
2. 2 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica s_ó lida destinada à administração por via oral, caracterizado por se preparar uma pasta constituída por a) um composto de inclusão, com preendendo imipramina ou um dos seus derivados sob a forma de meba no-sulfonato e /)-ciclodextrí na e uma pequena quantidade de água ou de um solvente, e b) eventualmente, por um ou vários aditivos, e por se evaporar a referida pasta.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o derivado da imipramina ser trimipramina sob a forma de metano-sul fonato.
4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracteri zado por a composição se apresentar sob a forma pulverulenta não aderente e sem sabor amargo.