PT97088B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ipriflavona terapeuticamente uteis - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ipriflavona terapeuticamente uteis Download PDF

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Paolo Chiesi
Luciana Pavesi
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Chiesi Farma Spa
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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇSD DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO IPRIFLAVONA TERAPEUTICAMENTE ÚTEIS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de composições f a.rmac’ã:uticas orais contendo ipriflavona que utilizam veículos oleosos que promovem a absorção da droga permitindo a simplificação da dosagem.
referido processo consiste em se preparar uma mistura de glicerídeos, óleos vegetais hidrogenados, lecitina de soja combinados facultativamente com outros excipientes convencionais? se adicionar ipriflavona em quantidades tais que a relação de pesos entre o ingrediente activo e o material veículo seja de num pelo menos is2? e se introduzir a mistura assim obtida sistema de administração, particularmente sob a forma de uma cápsula de gelatina mole para engolir, uma cápsula de gelatina mole parai espremer ou um saquinho para espremer.
Estas composições são úteis em especial para o tratamento da osteoporose e hipercaIcémia.
presente inventa
relaciona-se com composiçSes farmacêuticas orais de ipriflavona e com processos para a sua preparaÇ áo a
A ipriflavona é um derivado da isoflavona da fórmulas
A ipriflavona é eficaz na prevenção e tratamento da osteoporose da pós-menopausa e senil.
Quando administrada oralmente ao ser humano, a ipriflavona é absorvida rápidamente e, além disso, metaholizada considerávelmente com igual rapidez? apenas quantidades mínimas de ipriflavona não alterada podem ser encontradas no sangue, quando predominam os seus metabolitos. A concentração plasmática máxima da droga, não alterada C170 ng/ml? é atingida 1,3 horas- após a administração, e a meia-vida é de 9,8 horas.
Foram identificados sete metabolitos da. ipriflavona, cinco dos quais inibem a reabsorção óssea. A potência dos metabolitos 1, 2 e 5 em particular é igual à do precursor. Conclui-se assim que a acção das propriedades antiosteoporóticas da droga
- >5 v λ deriva do efeito cumulativo da ipriflavona e dos seus metabolitos»
A composição farmacêutica da ipriflavona correntemente disponível apresenta—se sob a forma de comprimidas contenda cada um deles 20© mg de componente activo., Os estudos de biodisponibiIidade conduzidas com esta formulação revelaram que a dose diária óptima è de 6©0 mg, que é conseguida administrando um comprimidos três vezes por dia»
Repetidas administrações ds droga são desagradáveis para os doentes, especialmente no caso de tratamento de longa duração quando frequentemente ss torne necessária uma terapêutica concomitante»
Por outro lado, um ingrediente activa deve estar presente no seu. sitio de acção numa concentração adequada a fim de exercer os seus efeitos farmacológicos» Estas concentrações dependem de vários factores tais como o grau e a taxa de absorção, distribuição e localização nos tecidos, metabolização, e eliminação» Todos estes factores são por seu. lado afectados pelas propriedades químicas e físicas da molécula da droga»
Um dos objectivos básicos da moderna tecnologia farmacêutica consiste em criar sistemas ds libertação apropriados que tomem em consideração todas ss variáveis e que proporcionaem para cada droga um regime de dosagem que seja mais prático e aceitável para o doente e que assegure desse modo uma utilização mais eficaz da droga na prática clínica» presente invento relaciona-se com novas composições farmacêuticas orais de ipriflavona tendo a vantagem da tornar a droga disponível para o organismo em quantidades suficientes para ΐ
produzir a desejada resposta farmacológica e manter esta actividade durante um periodo de tempo suficiente para que a administração seja simplificada para uma ou duas doses por dis»
Um primeiro aspecto do invento consiste numa composição farmacêutica oral? caracterizada pelo facto do ingrediente activo se ir dispersar num adjuvante seleccionado entre óleos vegetais? monoglicéridos? diglicêridos? triglicéridos de cadeia média ou suas misturas,, chocolate branco e lecitina de soja? numa quantidade de pelo menos 50% em peso por unidade de dosagem, mistura assim obtida é introduzida em cápsulas de gelatina mole (cápsulas P
Scherer 5 ou embalada noutro recipiente apropriado» é sabido que podem ser usados veículos oleosos a fim de acelerar ou aumentar a absorção de agentes terapêuticos com características de biodisponibilidade instáveis»
Contudo? os mecanismos básicos da interacção entre a droga e o veículo são ainda bastante desconhecidos e não existem critérios seguros que possam ser geralmente aplicados ao produzir uma nova formulação»
Os principais parâmetros que determinam as características de libertação de uma composição farmacêutica deste tipo são a afinidade do constituinte activo para o veículo? a quantidade e propriedades do veículo e a relação de peso entre o veículo e o ingrediente activo» Foi actualmente verificado que ao dispersar ipriflavona nuni veículo oleoso contendo agentes de solubilização e de emulsificação apropriados em quantidades tais qus a relação entre o peso do princípio activo ε o peso de veículo seja de pelo menos Ís2 e incluindo esta mistura numa composição farmacêutica para administração oral se obtém uma melhor absorção da droga»
ν / ι
Um segundo aspecto do invento relaciona-se' assim com u.m processo para a preparação de composições -farmacêuticas de ipriflavona para administração oral em veículos oleosos»
Os exemplos que se seguem vão ainda ilustrar o invento.. <_> As quantidades de constituintes indicadas nos exemplos são suficientes para a preparação de 10.000 cápsulas»
EXEMPLO 1
Preparação da mistura contendo o ingrediente activo (unidade de dosagem 30® raq)
700 gramas, de óleos vegetais hidrogenados são fundidos com aquecimento, a uma temperatura que não exceda 40*0, em 2,6 kg de triglicériodos de cadeia média. São adicionados 5®0 g de lecitina de soja, sendo o todo misturado e deixado arrefecer atê ã temperatura ambiente. São adicionados 3 kg de ipriflavona, e o todo é misturado durante aproximadamente i® minutos. A mistura assim obtida é moida num. aparelho de refinação com tr@s cilindros, sendo a pasta feita passar através de ura crivo de 4©® μ, real isando-se por fim um des-arejamento.
Composição unitária da mistura contendo o ingrediente activo»
IPRIFLAVONA 30®, © mg
LECITINA DE SOJA 5©,© mg
TRIGLICÉRIDOS DE CADEIA MÉDIA 26©, © mg
ÓLEOS VESETAIS HIDROGENADOS 7©, 0 mq
Peso total do conteúdo 68©, 0 mg
A relação de pesos entre os constituintes do veículo oleoso pode ser alterada sem qualquer efeito significativo sobre as características de absorção do ingrediente activo»
EXEMPLO
Preparação da massa de gelatina para revestimento de gelatina» formação do
Gelatina em pó, glicerol e águ.a purificada são misturados num misturador terrestre durante aproximadamente 10 minutos, sendo em seguida o todo fundido num dispositivo para fusão apropriado durante aproximadamente 3 horas a cerca de 7ftQC sob vácuo» Após fusão, os preservativos e os corantes- são adicionados, seleccionados de entre p-hidroxibenzoato de propil sódio, óxido ferroso vermelho, amarelo-alaranjado ε dióxido de titânio»
EXEMPLO 3
Preparação de cápsulas»
A massa de gelatina quente obtida tal como foi descrito no exemplo 2 é usada a fim de preparar as cápsulas, nas quais se introduz a mistura contendo o ingrediente activo, usando um máquina automática de Scherer, pelos métodos industriais conhecid os»
De um modo semelhante ao do exemplo 1 pode ser preparada a composição que se segue contendo ó®@ mg de ipriflavona por unidade de dosagem»
\ >
EXEMPLO 4
Composição contendo 600 mg -de ipriflavona por unidade d© dQsaqeffl:
Mistura demono-di-tri-glicêridos de 56 , 000 mg
ácido palmítico e esteárico Chocolate branco 6Θ0 , 000 mg
Triglicéridos de cadeia média 871,000 mg
Lecitina de soja 27,000 mg
Ipriflavona 6Θ0 » 000 mg
Sacarina de sódio Í , @00 mg
Sorbitol 300 » 000 mg
Aroma de laranja 25,000 mg
Peso total do conteúdo 2»480,000 mg
A composição pode ssr encerrada numa cápsula de gelatina mole compressível ou em qualquer outro dispositivo apropriada.. O recipiente è aberto na altura da administração e o conteúdo é espremida para uma colher ou directamente para a cavidade oral sendo engolido imediatamente» A composição com 6@@ mg de iprifla— vona é ainda mais vantajosa visto permitir um esquema ds administração de uma vez por dia»
Testes d-a biodisponibilidade in vivo
A biodisponibilidade da composição farmacêutica descrita nos Exemplos i-3 foi determinada num estudo conduzido em S voluntários adultos saudáveis com idades variando entre os 21 e os 34 anos» em boa condicão física»
A droga foi administrada sob a forma de cápsulas de 300 mg ao longo do período de tratamento Cdo 12 ao 9S dia inclusivé) numa taxa de uma cápsula duas vezes por dia (administrando um total de 6€í® mg) ingerida após refeições às S da manhã e às S da tarde,
J
Dsseus metaboli lito 3 -ÍM3),
No décimo dia só foi administrada a dose matinal (8 horas). Foi evitado tratamento concomitante com drogas» níveis de plasma e de urina da ipriflavona e dos tos - metabolito 1 (Ml), metabolito 2 (M2), metabometabcdito 5 (M5) - foram então medidos»
As amostras de sangue foram recolhidas no primeiro antes do início do tratamento, no sétimo dia na manhã antes dia das roga, e no décimo dia ao da dose diária simples 8, 12, 24, 36, 48 horas refeições e antes da administração da d tempo 0 Cantes das refeições e antes planeada) e em seguida 0,3, 1, 2, 3, 4, após o tratamento»-
As amostras de sangue heparinizado foram centrifugadas no prazo de 15 minutos após a colheita e o plasma separado foi armazenado a ~20’-C até ser feita a análise por HPLC»
A urina foi colhida durante o período ds 24 horas antes do tratamento e no décimo e no undécimo dias durante os períodos ds 0-24 horas e ds 24-48 horas após a administração da última dose» Uma amostra homogénea (aproximadamente 10 ml) foi preparada a partir da totalidade da urina excretada no décimo e undécimo dias5 esta amostra foi armazenada a -20°C até ser analisada por HPLC» 'J
, - SSC·
Qs dados farmacocinétidos foram comparados com os obtidos por administração ds tuna dose equivalente de ipriflavona na formulação padrão de comprimidos de 20© mg três vezes por dia (dose total b&& mg) de acordo com um protocolo de estudo análogo»
Quadra 1 indica os principais parâmetros farmacocinéticos da ipriflavona e dos seus metabolitos após z administração de cápsulas de 300 mg de acordo com o invento;
superfície sob a curva plasmática concentração-tempo CAUC) no ÍOQ dia num estádio invariável durante o período de 0-48 horas e durante o intervalo de tempo das dosagens? isto ê AUC Í0~S h) para os comprimidos e AUC C0-12 h) para as cápsulas»
- concentração plasmática máxima CCmax) calculada directamente a partir dos dados experimentais?
- concentração plasmática mínima CCmin) correspondendo ao tempo 0 no 102 dia Cantes da dose da manhã)?
- tempo para atingir o nível plasmática máximo CTmax)?
concentração média no estádio invariável., calculada usando a AUC fórmula:
onde -r ê o intervalo de dosagem
Quadro 2 indica os mesmos dados para a composição de referência dos comprimidos padrão com 200 mg»
Quadro i s Parâmetros farmacocinéticos médios ipriflavena e seus metabolitos Mi, M2, M3, M5 de duas cápsulas de 300 mg de ipriflavena por ± 8»D»>
C n =8) em re1ação após administraçS dia (valores médio
AUC(O-48h, AUC(0-l2h) C.MAX C.MIN C T.MAX
(ng/ml (ng/iiil >*h ng/ml ng/ml ng/ml h
IPRIFLAVONÊ Me dia . 2714.76 934.30 117.08 74.29 79.53 9.00
S.D. 536.07 183.01 27.25 14. 16 15.67 4.73
lOTABOLITÚ 1 Media 6033.66 2543.32 333.34 280.70 211.94 2.00
• S.D. 1293.70 533.38 36.74 52.01 46.11 0.50
«TÀBOLITO 2 Media 3032.75 1304.87 172.35 145.76 108.74 19.19
S.D. 1216.03 519.92 65.71 62. I9 43.33 8.45
«TABOLIIO 3 Media 1321.82 584.27 90.55 37.56 48.69 2.19
S.D. 230.21 112.77 14.43 16.24 9.40 0.94
MítÀBOLIlO 5 Media 9689.64 4307.15 624.92 479.68 338.VJ i.06
S.D. 1116.31 319.34 80.82 89.26 43.30 0.22
Quadro 2s Parâmetros na e seus metabolitos comprimidos de 200 mg
“'-vi'*' farmacocinéticos médios (0==8) de iprif lava-Ml, M2, M3;i M5 após administração de três de iprivlafona por dia (valores médios ±
MQW-tAM
AUC(0~8h>
C.HAX(a) C.MIN(a) Cia) T.MAX(a)
(n«j/níl)*h {ng/ftl)*h ng/nl ng/ffil ng/ml rv
IPRIfLAVONE Média k 2021.67 475.42 109.90 86.13 59.43 1.25
S.D. 1189.89 178.26 19.69 14.37 22.23 0.31
METABOLITO 1 Média 9325.69 2369.97 397.68 346.77 269.25 1.25
S.D. 665.86 274.46 117.53 33.03 η / π .4 ÚT.JI 0.49
METABOLITO 2 Media 511.00 267.69 32.66 58.61 33.49 12.94
S.D. 203.52 85,65 26.37 28.75 10.71 7.66
METABOLITO Média 6008.63 2058.01 369,73* 225.63» 250.22* 2.06
S.D- 1043.12 376.64 74.78 20.54 42.34 0.ò3
METABOLITO 5 Média 9021.46 3108.05 579.56 455.73 388.51 1.56
U ________s p- 966.39 416.19 74.55 66.38 52.02 0.58
(a.) valor comparado pelo teste Mann Whitney U (p < ®,0b) $ = diferença significativa
Para comparar os valores AUC das duas composições no estádio invariável no 10S dia, as superfícies nos respectivos intervalos de tempo de dosagens foram calculadas e em seguida os valores AUC das cápsulas (0~12h) foram multiplicados por dois © os valores AUC dos comprimidos <0-8h) por três. Os valores AUC do período de 24 horas tomando em consideração o esquema de dosagem diferente foram assim obtidos.
Os valores da ipriflavona, a soma dos metabolitos (Ml, ΜΞ) e a soma de todos os metabolitos e M5) são indicados no Quadro 3.
Quadro ós Cálculo dos valores AUC da dose dia de ipriflavona administrada durante o <n=8) composίσκο
Cá psu1as S»D»
300 mg x 2 Média
AUCÍ0-Í2h>x2
Com pr i m i dos S«u principais ÍM1, M2„ M3 total de 600 mg por período de 24 horas
IPRIF» Ml ->· M5 M1+M2-Í-M34-M5 í »908,61 o / o, 01
14.982,87 2.263,90
18.761,16
23.411
7Á
200 mg x 3 Média AUCÍ0-8h)x3
1»367.72
2.921,14
O
Tal como é indicado nos Quadros, não se verificou uma diferença significativa no comportamento farmacocinético da ipriflavona e dos seus metabolitos administrados nas duas formulações »
Os níveis do metabolito
foram superiores com as cápsulas mas este fecto pode ser devido, de acordo com observações3 a interferência com o reqime dietético» nossas
Os níveis plasmáticos do metabolito 3 foram mais baixos 'tf com as cápsulas do que com os comprimidos, mas este achado não é particularmente significativa visto este metabolito ser o menos importante no que se refere a actividade terapêutica.
apresentam os va
1ores de
Os Quadros 4 urinária dos metabolitos Ml, M.2 e MS» Não foram detectados níveis de ipriflavona não modificada» excreção
Durante ambos os intervalos ds tempo consideradas, ambas as quantidades excretadas e a concentração por ml da urina para as cápsulas foram muito mais elevadas do que os respectivos valores para os comprimidos»
Ambos estes aumentos (mg total e mg por ml) foram estatisticamente significativos para todos os metabolitos» tf
Quadro 4;
Níveis urinários do
ο metabolito 5 ÍÍ0Í2 dia/ após administrarão repetida qs duas
_ á psu. x as de 300 mg de ipr iflavona por dia (valores médios ± S.D»
(0-24) <24-48)
nl mg XDOSE ml mg 7.D0SE
METABOLITo1 Média 1438.63 33.37 5.55 1225.00 14.12 2.35
S.D. 193.60 6.10 1.02 90.14 4.65 0.78
METABOLITO 2 Média 1430.63 23.22 3.87 1225.00 8.61 1,43
S.D. 193,60 7.91 1.32 90.14 1.76 0.29
METABOLITO, 5 Media 1433.63 109.01 18.17 1225.00 65.66 10.95
S.D. 193.60 24.77 4,13 90.14 26.74 4.46
‘W _ Níveis urinários de nsetabolito 1? metabulito 2 metabolíto 5 (i©o dia/ após administração repetida de três comprimidos de 2©© mg de ipriflavona por dia (valores médios ±
SD»)
Quadro 5s (0-24» <24-48)
ml **9 7. DOSE ml mg ZDOSE
METABOLÍTO 1 Média 1000.00 6.50 * 1.08 983.75 2.11 » 0.35
S.D. 109.02 0.69 0.11 80.15 0.37 0.06
METABOLÍTO 2 Média 1000.00 4.21 * 0.70 983.75 ' 1.10 * 0.18
S.D. 109.02 0.77 0.13 • 80.15 0.26 0.04
METABOLÍTO 5 Média
S.D.
1000.00 1<W.0E
4.91 * 0.82 1.1a o.2o
12,72* 2.12 983.75
2.70 0.45 flO. 15 diferença significativa comparada com as cápsulas» teste Mann—Whitney U Cp < ©,©5)
A fim de confirmar os resultados 'preliminares realizamos um outro estudo para comparar directamente a biodísponibilidade da ipriflavona e dos seus metabolitos, administrados oralmente em dosagens múltiplas sob 20© mg e cápsulas de 30© mg» formass comprimidos padrão de
Neste estudo comparativo todas ss condições que poderiam influenciar de algum modo o comportamento da biodisponibilidade tais como refeições, administração de droga ou recolha de amostras foram estritaroente normalizadas.
J estudo foi realizado em doze voluntário? jovens de boa saúde.
saudáveis
Todos os indivíduos receberam uma dieta padrão duran todo o período do estudo.
Paras cada tratamento, após uma noite anterior de jejum, cada indivíduo recebeu âs 8 horas da manhã no Dia 1 a primeira dose oral» Do Dia 1 ao Dia 1© as doses diárias foram administradas durante as refeições. Os dois tratamentos diferentes (A e S> foram os seguintesϊ ” Tratamento As Com comprimidos de Ipriflavona de 200 mg 3 vezes por dia às 8 da manhã, 1 da tarde s 8 da tarde?
— Tratamento Be Com cápsulas Scherer de Ipriflavona de -300 duas vezes por dia às Q da manhã e às 8 da tarde» mq
Foi observado um período de interrupção (wash-out) de duas semanas ou mais entre dois tratamentos subsequentes»
.As amostras de sangue foram recolhidas·1 rio primeiro dia antes do início dia 10s seguindo fim de comparar o período total do tratamento, e no estádio invariável durante o -se um plano de colheita de amostras apropriado a a hiodisponibilida.de das duas composiçSes- durante de 24 horas, tomando em consideração o esquema de dosagem d i f eren te»
As amostras de urina foram colhidas antes da administração da droga ε em seguida no dia 10, quantitativamente, por meio de fracções correspondendo aos intervalos de tempo entre as administrações (tratamento As 10,5/5-12/12-24 horas; tratamento B s 0-12 e 12-24 horas)»
A medição quantitativa da ipriflavona e dos seus metabolitos (Ml, M2, M3 e M5) em amostras biológicas foi realizada por ensaio HPLC com detecção com UV antes & depois de hidrólise enzimática das amostras biológicas»
Os níveis plasmáticos da ipriflavona não puderam ser quantifiçados em vários indivíduos» excluindo o estudo farmacoci— nético completo do composto»
Isto confirma a vasta metabolização do produto no se?
numa.no
Os parâmetros farmacocinéticos característicos dos metabolitos Ml, M2, M-3 e M5 (livres + conjugados? média ± valores sem) são apresentados nos Quadros 6 a 9 em que Umax, Cmin, AuC têm o mesmo significado que foi expresso anteriormente e a Ae é a quantidade total excretada na urina expressa em percentagem da dose diária da ipriflavona administrada, após correcção para a diferença no peso molecular dos metabolitos»
Quadro &s Parâmetros farmacocinêticos característicos do metabo lito Mi total (livre + conjugado), no estádio invariável a segui aos tratamentos A e B (média ± valores sem)» lRA!AMENTO A (3x 2'79’ma / dia)
TRATAMENTO B (2x30Ômq/d ia)
ESTATÍSTICA max , (na. ml )
523 ± 58
Q<.0 , ©0 í ^^D—24» J’ Cng.ml \h5 ©92 éí.OOl ± //8
P<0,01 y Λ 22* max min ± ©, 4©
He (X)
4,84 ± 0,51
3,41 ± 0,4Í
Quadro 7s Parâmetros farroacocinéticos característicos do meiabolito M2 total (livre * conjugado!, no estadia invariável a seguir aos tratamentos ft e B (média ± valores sem)
TRATAMENTO A (3x200mg/d ia 5
TRATAMENTO B (2x3@0mg/dia)
ESTATÍSTICA max >Scí £ od (nq.ml
-í.
'D~24.
(nq.ml 1.h)
6.711 + 1.134 p<0,01
C /C . 2,93+0.35 max mm ’ ws
3,86 + 0,58 ( 5Í!
Quadro 3s Parâmetros -farmacocinéticos características do metabolito M3 total (livre + conjugado), no estádio invariável a seguir aos tratamentos fi e B (média ± valores sem)
TRATAMENTO A (3x200mg/dia)
TRATAMENTO B C 2x300mq/dia)
ESTATÍSTICA ma x
313 ± 44
648 ± 96 p<0,01 (ng-ml )
ABC-, 4.22Ò — ·θ“24, (nq.ml .h)
-4·
777
6»/01 ± 1,180
P<0„0í /0 . 4,56 ± 0,57 max mm 5 NS
HS ( Á / ,42 t 0,2/ < ·: / -ξ- pí p<0,05
Quadro 9s Parâmetros -farmacocinéticos característicos do mets lito M5 total (livre ·*· conjugado), no estadia invariável a seç aos tratamentos A e B (média ± valores sem) bouir
Ca u
C max (ng«ml )
TRATAMENTO A (3x20ômq/dia)
TRATAMENTO B í 2x300mqZd ia)
1,003 ± 68
ESTATÍSTICA AUCr>~O4 ± 1403 12„344 ± 980 (ng.ml ^.h)
D<0,01
C /Γ 3 39 + ft A 3 max min ' 5
4,20 ± @,37 his
Ae
12,42
13,38 ± 1,50 (X)
Τ’
Este estuda confirma que o veículo oleoso melhorei a alnsorção da ipriflavona.
administração de cápsulas, os um estádio invariável, um aumento o metabolito M5H AUC._. não • u-24h
Com efeito, após a mstabolitos Ml, M2 e M3 revelam significativo em AUC^_^^_. Para aumentou significativamente.
A ipriflavona 3©0 mg, Scherer, produz um aumento médio
-íj/..
administra na biodis da como cápsula ponibilIdade Igual de
Na urina, não foram encontrados níveis de ipriflavona não alterada em cada tratamento. A excreção urinária dos metabolitos da Ipriflavona foi semelhante CM2, M3, M5>» esquema de dosagem simplificado obtido com cápsulas de 30© mg não modifica, no estádio invariável, os níveis plasmáticos médios dos metabolitos da ipriflavona, tal como é demonstrado pelas relaçSes Cmax/Cmin calculadas numa base diária para cada formulação.
A boa biodisponibilidade das cápsulas permite a simplificação do esquema de dosagem ao reduzir as administrações diárias (duas vezes por dia em vez de 3 vezes por dia.) melhorando desse modo a aceitação por parte do doente» Este facto não é insignificante, tendo também em consideração a considerável idade média dos doentes e o tratamento de lonqa duração»

Claims (2)

  1. REIVINDICAcQESs lâ» - Processo para a preparação de composições
    Tarisa- cêuticas para administração oral da osteoporose e hipercalcémia?
    diente activo?
    caracterizado pelo facto ds:
    ? em especial para o tratamento contendo ipriflavona como ingreser preparada uma mistura de glicerídeos, óleos vegetais hidrogenados, lecitina de soja combinados, facultativamente com outros excipientes convencioΠ 31.15 5
    b) ser adicionada ipriflavona em quantidades tais que a relação de pesos entre o ingrediente activa e o material veículo seja de pelo menos ls2s
    c) a mistura assim obtida ser introduzida num sistema de administração, particularmente sob a forma de uma cápsula de gelatina mole para engolir? uma cápsula de gelatina mole para espremer ou. um saquinho para espremer»
  2. 2â„ - Processo de acordo com a reivindicação í? caracterizado pelo facto da unidade de dosagem de ipriflavona variar entre 300 e és&& mq .
PT97088A 1990-03-23 1991-03-21 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ipriflavona terapeuticamente uteis PT97088B (pt)

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