PT1827386E - Composições orais para a absorção de compostos de fósforo - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições orais para a absorção de compostos de fósforo" O presente invento diz respeito ao campo médico, em particular ao farmacêutico, e lida com o problema de reduzir o nível de fósforo no soro, especialmente naqueles sujeitos afectados por hiperfosfatemia. Mais especificamente, o presente invento diz respeito a composições farmacêuticas a serem administradas através de via oral capazes de absorver compostos de fósforo dos fluidos do tracto entérico.

Antecedentes do invento A hiperfosfatemia é uma condição patológica causada por diferentes doenças, por exemplo função renal inadequada, doença renal, insuficiência renal, em particular em doentes submetidos a diálise; hipoparatiroidismo; osteoporose, aterosclerose. Para uma revisão deste problema, ver US 5496545 e as referências aí citadas.

As alterações cardiovasculares devidas à calcificação de vasos, miocárdio e válvulas cardíacas representam a principal causa de mortalidade e morbidade em pacientes urémicos (Burke, S.K., Seminars in Nephrology, vol.24, n°5, 403-407; Levin, NV, et al.; Seminars in Nephrology, vol.42, n°55, 396-400, 2004) . A maioria dos pacientes que são submetidos a diálise ou que são afectados por insuficiência renal crónica em tratamento conservador apresentam níveis séricos de fósforo aumentados, os quais são responsáveis por calcificações em tecidos diferentes do tecido ósseo e que são responsáveis por um aumento do risco da mortalidade cardiovascular (Moe, SM, Seminars in Nephrology, vol.24, n°5, 413-416, 2004; Eknoyan, G., et al.; Am.Kidney Dis., 42, 1-204, Oct. 2003). A ingestão de fósforo ocorre com os alimentos e é muito difícil de evitar. Por exemplo, os pacientes submetidos a diálise deverão comer carne, um alimento rico em fósforo. Por outro lado, os alimentos de baixo teor em proteínas possuem uma quantidade reduzida de fósforo, mas a sua utilização pode determinar subnutrição. 2 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ

Foi demonstrado através de dados científicos que a prevenção e/ou tratamento precoce da hiperfosfatemia em pacientes urémicos pode reduzir o risco de morbidade e mortalidade. Além disso, níveis séricos elevados de fósforo podem estimular uma maior deposição de cálcio nas células e na proteína do tecido ósseo e a síntese de enzimas e maior risco de calcificação dos vasos (Burke, ibid).

Em conformidade, controlar os níveis séricos de fósforo é uma acção necessária para a redução da morbidade e mortalidade cardiovascular neste tipo de pacientes, mas pode igualmente actuar como prevenção geral de saúde na população, particularmente exposta ao risco de doença cardiovascular.

Até à data, os níveis séricos de fósforo elevados são tratados com vitamina D ou substâncias, as quais, quando administradas através de via oral, se ligam ao fósforo através de uma acção quelante (ligantes de fósforo) eliminando-o através de via fecal. Apesar de serem eficazes na sua acção de eliminação do fósforo, algumas destas substâncias devem ser evitadas devido aos seus efeitos secundários, os quais, nalguns casos podem ser bastante graves. Por exemplo, as substâncias que contêm cálcio, magnésio ou alumínio são evitadas pelos peritos na especialidade. 0 Lantânio é uma substância de absorção eficaz mas a sua toxicidade é um obstáculo à sua utilização neste campo.

Os actuais tratamentos são focalizados na absorção de fósforo dos alimentos, a sua principal fonte, administrando fármacos adequados em concomitância com as refeições. A terapia dominante é representada pelos aglutinadores de fósforo não absorvidos isentos de cálcio e metais. Um fármaco comercializado com sucesso é o Sevelamer (Renagel®), com base numa poliamina, ver patentes US 5496545, US 5667775, US 6756363 e US 6562329.

Com referência à aprovação do fármaco Fosrenol® o Grupo Shire Pharmaceutical divulga num comunicado à imprensa um medicamento para ser administrado à hora da refeição para 3

ΕΡ 1 827 386/PT tratamento da hiperfosfatemia em pacientes urémicos à base no agente ligante de fósforo, carbonato de lantânio em comprimidos mastigáveis.

Em US 5968976 divulgam-se composições orais de La2 (CO3) 3XH2O [x=3-6] e sua utilização no tratamento da hiperfosfatemia, estando as referidas composições preferencialmente na forma de comprimidos mastigáveis a serem tomados à hora das refeições.

Além disso, o efeito da administração oral do agente ligante de fósforo, acetato de cálcio, administrado antes ou após as refeições e no periodo de jejum nos pacientes com insuficiência renal encontra-se descrito em New England J. Med., 1989, 320, 1110-1113 por Schiller L.R. et al. As conclusões dos autores apontam para uma administração do fármaco durante as refeições.

Smith D.R. et al. descrevem em Am. J. Hosp. Pharm., 1978, 35, 58-61 a eficácia de duas diferentes formas de dosagem (cápsulas v. formas de dosagem liquidas) e de dois regimes de dosagem diferentes (durante as refeições e entre refeições) de hidróxido de alumínio na diminuição da absorção de fosfato. Não são reportadas quaisquer diferenças em relação à excreção urinária total de fósforo, independentemente das formas de dosagem e regime de dosagem. A terapia corrente é utilizada apenas para limitar a ingestão de fósforo dietético ligando o teor de fósforo nos alimentos, mas é ineficaz nos níveis séricos de fósforo e teor celular. O problema de um tratamento melhorado de elevados níveis de fósforo é ainda fortemente sentido pelos peritos na especialidade, em especial devido à importância de tal tratamento no que diz respeito aos pacientes afectados por doenças renais, em particular pacientes urémicos submetidos a diálise. O inventor determinou que, no intervalo de jejum, são excretadas na saliva quantidades consideráveis de fósforo, que é continuamente ingerido e nas secreções gástricas, 4 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ anulando parcialmente deste modo a acção terapêutica ou preventiva dos fármacos ingeridos durante as refeições.

Devido a este fenómeno, o fósforo é recirculado no corpo e contribui para a manutenção de elevados níveis séricos, tornando deste modo difícil alcançar uma gestão eficaz do risco de doenças cardiovasculares, especialmente naqueles pacientes expostos aquele risco, tais como os pacientes afectados por insuficiência renal e/ou submetidos a diálises periódicas.

Sumário do invento 0 presente invento tem como base a determinação de que a saliva e outras secreções gástricas contêm quantidades consideráveis de fósforo. Em particular, a saliva aparenta ser a principal fonte de fósforo, o qual é posteriormente recirculado no corpo.

Foi agora determinado que composições orais de substâncias capazes de se ligarem ao fósforo quando administradas durante os períodos de jejum conseguem um tratamento melhorado da hiperfosfatemia.

Devido às características do tratamento melhorado, as composições orais são caracterizadas por uma libertação prolongada contínua das substâncias capazes de se ligaram aos compostos de fósforo.

Deste modo, constitui um objecto do presente invento proporcionar uma composição oral de libertação prolongada contínua compreendendo um agente ligante a compostos de fósforo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou excipiente, em que o referido agente ligante a compostos de fósforo é seleccionado a partir do grupo que consiste num polímero ligante de fosfato, um sal farmaceuticamente aceitável de lantânio, um sal farmaceuticamente aceitável de magnésio, um sal farmaceuticamente aceitável de cálcio, uma resina de permuta aniónica farmaceuticamente aceitável, e um polissacárido ligante de fósforo, para utilização no tratamento da hiperfosfatemia durante os períodos de jejum, em que a composição é retida na boca até se esgotar o agente ligante de fósforo. 5

ΕΡ 1 827 386/PT Ο presente invento compreende igualmente a utilização de um agente ligante a compostos de fósforo, em que o referido agente ligante de fósforo é seleccionado a partir do grupo que consiste num polímero ligante de fosfato , um sal farmaceuticamente aceitável de lantânio, um sal farmaceuticamente aceitável de magnésio, um sal farmaceuticamente aceitável de cálcio, uma resina de permuta aniónica farmaceuticamente aceitável, um polissacárido ligante de fósforo, para a preparação de uma composição oral de libertação prolongada continua a ser retida na boca até se esgotar o agente ligante de fósforo para tratamento da hiperfosfatemia durante os períodos de jejum.

De acordo com o presente invento, é alcançado um melhor controlo dos níveis séricos de fosfato, com benefícios imediatos para os pacientes e risco reduzido de complicações cardiovasculares.

Este e outros objectos e vantagens do presente invento serão também divulgados em detalhe através dos exemplos.

Descrição detalhada do invento

Para os efeitos do presente invento, composição oral significa qualquer composição que possa ser administrada por via oral a um sujeito.

Igualmente para os efeitos do presente invento, composição oral de libertação prolongada contínua significa uma composição que liberta de modo contínuo o ingrediente activo no tracto gastrointestinal, incluindo o ambiente oral. Esta característica não só abrange composições orais especialmente delineadas para a libertação prolongada contínua de um ingrediente activo no tracto gastrointestinal, tal como por exemplo os denominados "cronóides", ou do tipo libertação controlada ou prolongada, mas também qualquer composição que, quando retida na boca durante um período de tempo suficiente, liberte de modo contínuo de modo lento o ingrediente activo.

Exemplos de composição oral são pílulas, pastilhas, comprimidos, cápsulas, composições em pó, soluções, 6

ΕΡ 1 827 386/PT suspensões, emulsões, preferencialmente na forma de gel. Ainda de acordo com o presente invento, algumas formulações pertencentes ao campo alimentar são consideradas como sendo composições orais, tal como por exemplo, confeitaria, tais como rebuçados, gomas, pastilha elástica.

Para os efeitos do presente invento, como substância capaz de absorver compostos de fósforo deverá ser entendida como qualguer substância para utilização como medicamento que pode ligar-se a fósforo de um modo estável ao longo do trânsito da substância pelo tracto gastrointestinal até à sua eliminação através de via fecal. Exemplos de ligação a fósforo, são qualquer tipo de ligação quimica, tais como ligação iónica, ligação covalente, interacções de Van der Waals, fenómeno de quelação.

Exemplos de substâncias capazes de absorver fósforo são os polímeros ligantes de fosfato, tais como os divulgados e mencionados em US 5496545 e patentes relacionadas. Os polímeros ligantes de fosfato actualmente comercializados são um cloridrato de polialilamina (Sevelamer - Renagel®), carbonato de polialilamina, e outros sais farmaceuticamente aceitáveis deste, um sal farmaceuticamente aceitável de lantânio, por exemplo, carbonato, hidróxido, um sal farmaceuticamente aceitável de magnésio, tal como acetato, carbonato, um sal farmaceuticamente aceitável de cálcio, tal como carbonato, acetato, citrato, alginato, tal como mencionado em US 5496545 supra; resinas de permuta iónica aniónicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo as bem conhecidas pela designação comercial Dowex® (resinas de permuta aniónica de estireno-divinilbenzeno), polissacáridos ligantes de fósforo farmaceuticamente aceitáveis. Cloridrato de polialilamina é uma concretização preferida do presente invento para a classe de polímero ligante a fosfato. A concretização mais preferida do presente invento é quitosano para a classe de polissacárido ligante de fosfato.

Na concretização mais preferida do presente invento, o quitosano é igualmente utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento geral da hiperfosfatemia. 7

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Para os efeitos do presente invento, composto de fósforo deverá ser entendida qualquer substância contendo fósforo, por exemplo fosfato, a qual, quando absorvida no organismo, afecta a fosfatemia aumentando-a.

No caso de substâncias capazes de absorver fósforo as quais podem ser absorvidas no tracto gastrointestinal ou a sua administração pode implicar efeitos secundários, o presente invento é concretizado numa composição oral caracterizada pela libertação prolongada de uma substância capaz de se ligar a fósforo e caracterizada pela referida substância ser substancialmente não absorvida no tracto gastrointestinal. Exemplos deste tipo de substâncias são o hidróxido de alumínio e/ou hidróxido de magnésio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio.

Para os efeitos do presente invento, como substancialmente não absorvida no tracto gastrointestinal deverá entender-se que a absorção é nula ou não detectável e não aumenta o nível sérico em fosfato ou não envolve efeitos secundários no sujeito ao qual foi administrado por via oral a referida substância.

Uma primeira concretização preferida do presente invento é uma composição oral que pode ficar retida durante um tempo prolongado na boca do sujeito. Exemplos de tal composição são um comprimido mastigável, uma saqueta, um elixir bucal, uma pastilha elástica, uma goma, um comprimido para chupar ou rebuçados. Estas composições deverão ser dotadas de características de libertação prolongada contínua. A pastilha elástica é a concretização mais preferida, uma vez que pode ser retida na boca durante um período prolongado, inclusive durante horas.

Esta primeira concretização do presente invento pode ser vantajosa uma vez que o sequestro de fosfato ocorre na boca, em particular a partir da saliva, a maior fonte de fósforo recirculante e uma vez que a composição tenha realizado a sua função, nomeadamente, tenha extinguido as sua capacidade de absorção, pode ser directamente retirada da boca podendo ser administrada uma nova dose unitária. Isto evita engolir a composição e submeter o tracto gastrointestinal à presença de 8 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ uma composição carregada de fósforo, de modo a que o sujeito não tenha de se preocupar acerca de uma possível libertação de fósforo no tracto gastrointestinal ou acerca da eficaz eliminação da composição.

Uma segunda concretização preferida do presente invento é uma composição oral que pode ser parcialmente retida na boca do sujeito durante um certo tempo e ser subsequentemente engolida. Exemplos de tal composição são um comprimido mastigável, gomas, ou rebuçados. Estas composições deverão ser dotadas de características de libertação prolongada.

Esta segunda concretização do presente invento é vantajosa uma vez que o sequestro de fósforo, preferencialmente na forma de fosfato, ocorre na boca, em particular a partir da saliva, a maior fonte de fósforo recirculante e uma vez que a composição tenha realizado a maior parte da sua função, nomeadamente, tenha explorado uma parte considerável da sua capacidade de absorção, pode ser engolida de modo a continuar a sua acção de absorção através do tracto gastrointestinal. Isto permite a realização do tratamento pretendido ao longo do tracto gastrointestinal com uma dose unitária ou uma única administração da composição.

Esta segunda concretização pode igualmente ser realizada através da ingestão de uma composição de acordo com o presente invento e, após a ingestão, tomar uma composição de acordo com a primeira concretização, retendo a mesma na boca durante um período prolongado de tempo, até extinguir a sua capacidade de absorção. As duas doses unitárias, a primeira a ser imediatamente engolida e a segunda a ser retida na boca até extinção do referido agente ligante para uma unidade terapêutica, podem ser convenientemente acondicionadas numa única dose unitária terapêutica. 0 perito na especialidade pode modificar a unidade terapêutica fazendo variar o número e forma das doses unitárias, proporcionando posteriormente uma unidade terapêutica com pelo menos uma primeira dose unitária e pelo menos uma segunda dose unitária.

Um exemplo preferido da composição a ser ingerida é uma composição em pó, por exemplo uma saqueta contendo a composição na forma de um pó. Outras formas de composição 9 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ deglutível são bem conhecidas na arte, por exemplo, cápsulas, pílulas, xaropes, soluções prontas a usar ou extemporâneas, suspensões, emulsões. A composição em pó pode ser solúvel, parcialmente solúvel, insolúvel ou resultar numa suspensão ou emulsão num líquido bebível adequado.

Uma combinação interessante da primeira e segunda combinação é uma composição que pode ser retida na boca durante um determinado período na forma de loção bucal e subsequentemente engolida. 0 tratamento de acordo com o presente invento é realizado durante o período de jejum. De modo interessante, o método de acordo com o presente invento pode vantajosamente ser combinado com um do estado da arte, nomeadamente a administração às horas de refeição de substâncias capazes de absorver fósforo. Deste modo, pode ser obtido um melhor controlo dos níveis séricos de fosfato.

Numa outra concretização preferida do presente invento, a composição, em particular as que ficam retidas na boca, será proporcionada com meios de detecção que assinalem a absorção completa de fósforo, nomeadamente a extinção da capacidade de absorção da dose unitária da composição. Deste modo, o paciente será capaz de determinar se e quando poderá descartar a composição esgotada e tomar outra de acordo com a recomendação médica.

Uma concretização preferida de meios de detecção é uma substância que muda de cor ou torna-se colorida na presença de fósforo. 0 perito na especialidade encontrará na informação dos conhecimentos gerais comuns acerca dos meios de detecção supra de modo a realizar o invento.

Em alternativa, a composição de acordo com o presente invento pode ser fornecida com meios de detecção em separado, de modo a verificar o nível de fósforo, por exemplo na forma de fosfato, na saliva e a determinar a duração do tratamento, nomeadamente quanto tempo a reter a composição na boca. Um exemplo adequado de tal meio de detecção pode ser encontrado em Tobey SL, Anslyn EV; Org. Lett., 2003 Jun 12; 5 (12):2029-31. 10

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Deverá entender-se que o presente invento é adequado para automedicação.

Na concretização do presente invento em que o ligante de fósforo é Sevelamer, uma composição farmacêutica preferida é representada por comprimidos de libertação prolongada contendo 250, 500 ou 1000 mg de Sevelamer. Estes comprimidos ligar-se-ão respectivamente a cerca de 46,75 mg, 93,50 mg e 187 mg de fósforo, derivado da secreção salivar e gastrointestinal a pH próximo de 7. Os comprimidos são idealizados para serem eficazes durante o jejum diurno e nocturno, mas podem igualmente ser utilizados em diferentes períodos do dia, de acordo com a prescrição médica. A dosagem do agente ligante de fósforo na composição do invento será determinada pelo perito na especialidade de acordo com os testes Standard de determinação de dose. Contudo, a dosagem do agente ligante será preferencialmente numa quantidade suficiente para remover o excesso de fósforo em relação ao nível fisiológico. Não seria aconselhável remover fósforo numa quantidade tal que conduzisse o seu nível abaixo do fisiológico, de modo a evitar danos nos dentes.

Os comprimidos de libertação prolongada encontram-se no âmbito do conhecimento geral do perito na especialidade e a divulgação dos mesmos encontra-se em livros didácticos normais, tal como por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, última edição, Mack Publishing and Co.

Encontra-se disponível ao perito na especialidade uma vasta literatura para a selecção da formulação adequada para a libertação prolongada do ingrediente activo de interesse, ver por exemplo US 5686094 e as referências aí citadas. A patente US 5879710 e referências aí citadas constituem um exemplo de forma de dosagem farmacêutica muco adesiva, adequada para os efeitos do presente invento. A patente US 6395029 e referência aí citadas dizem respeito à libertação prolongada de ingredientes activos poli-aniónicos, tal como o Sevelamer. Um gel mole mastigável é descrito em US 2004/0076664 e nas referências aí citadas. 11

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Normalmente, o comprimido conterá pelo menos um veiculo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos dos referidos veículos e excipientes são a lactose anidra ou mono-hidratada, povidona, celulose micro-cristalina, hidroxi-propilcelulose, croscaramelose sódica, estearato de magnésio, E171, E172, manitol, laurilsulfato de sódio, hipromelose, copolímero de ácido metacrílico, macrogol, estearato de magnésio, gelatina, sacarose, amido, sorbitol, manitol, aromatizantes, sacarina de sódio, sílica coloidal.

Os comprimidos podem ser mastigados ou engolidos, dependendo onde o efeito pretendido de absorção de fósforo ocorrerá.

Na concretização do presente invento em que o ligante de fósforo é o Sevelamer, outra composição farmacêutica preferida é representada por cápsulas contendo uma quantidade igual ou diferente de Sevelamer. Estas cápsulas são delineadas para serem eficazes do mesmo modo que os supramencionados comprimidos, mas principalmente no tracto gastrointestinal, uma vez que são tomadas e ingeridas.

As cápsulas de libertação prolongada estão dentro dos conhecimentos gerais do perito na especialidade e encontram-se divulgações nos mesmos livros didácticos.

Normalmente, a cápsula conterá pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e pode ser do tipo mole ou rígida. Exemplos dos referidos veículos e excipientes são gelatina, dióxido de titânio, lauril sulfato de sódio.

Outra concretização do presente invento é representada por rebuçados e gomas. Estes rebuçados são delineados para serem eficazes principalmente na boca, onde a saliva é excretada.

Os rebuçados estão dentro do conhecimento geral do perito na especialidade e o campo da indústria de confeitaria pode ser considerado um campo técnico próximo neste caso.

Normalmente, os rebuçados conterão o ingrediente activo e veículos e/ou excipientes para utilização em confeitaria 12 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ (ver por exemplo Food Industries Manual (24th Edition) Editado por: Ranken, M.D.; Kill, R.C, Baker, C.G.J. ©1997 Springer-Verlag). Exemplos de excipientes são xarope de maltitol, goma-arábica, glicerol, aspartame, óleo vegetal hidrogenado, gelatina, sorbitol, ácido citrico, pectina, caramelo.

As saquetas contendo um pó solúvel são outra concretização do presente invento e a sua preparação está no âmbito das tarefas normais do perito na especialidade.

Exemplos de veículos e excipientes são manitol, sacarose, sílica coloidal, metilcelulose, hidropropil-celulose. Excipientes adequados para preparar uma solução espessa, suspensão, emulsão, ou preferencialmente um gel são igualmente bem conhecidos na arte, ver por exemplo Thickening and Gelling agentes for Food, segunda edição por Alan Imerson). Uma formulação em gel resultante é mãos preferida na concretização de um elixir bucal, que pode ser vantajoso para pacientes com dificuldades na mastigação. Exemplos de agentes gelificantes são sorbitol a 70%.

Encontra-se dentro do conhecimento comum geral que, por exemplo, os comprimidos a ser retidos na boca até completa dissolução (por exemplo comprimidos para chupar) serão preparados sem agentes desagregantes e conterão um elevado teor em açúcar. Será utilizado um agente não desagregante adequado, tal como por exemplo ceras, parafina, gorduras.

As composições de libertação prolongada significam para os efeitos do presente invento qualquer uma das composições de libertação controlada, composições de acção prolongada, composições de acção repetida, geralmente denominadas como "cronóides" (E. Ragazzí Lezioni di Técnica Farmacêutica, Edizioni Libreria Cortina Padova, 1982).

As composições de libertação prolongada são fabricadas de acordo com técnicas que fazem parte do conhecimento geral comum.

Por exemplo, as composições de libertação diferencial podem ser preparadas através de granulados com diferentes 13

ΕΡ 1 827 386/PT revestimentos. O ingrediente activo (o agente ligante de acordo com o presente invento) é misturado com um excipiente adequado (por exemplo lactose, amido) e transformado num granulado homogéneo, o qual é subsequentemente revestido com um material adequado (tal como goma-laca, goma-laca branqueada, zeina, resinas poliacrilicas, ceras, gorduras, tais como manteiga de cacau, cera de abelha, ácido esteárico, etc.). Os grânulos podem posteriormente ser transformados numa dose unitária farmacêutica adequada, tais como cápsulas, comprimidos, comprimidos multi-camada. Em alternativa, o agente activo é feito aderir num suporte granulador inerte (açúcar, amido, etc) e transformado numa pílula ou pílula revestida com açúcar. Os comprimidos multi-camada, nos quais uma primeira camada proporcionará uma "erupção" de fármaco e uma segunda ou posteriores camadas proporcionarão uma libertação prolongada contínua do fármaco, podem constituir uma concretização conveniente. Os grânulos de desintegração diferencial são igualmente uma concretização adequada do presente invento, em que o fármaco é incorporado num excipiente lipofílico (manteiga de cacau, óleos hidrogenados, estearato de glicerilo, cera de abelha, cera de carnaúba, +ácidos gordos saturados, etc.) e subsequentemente transformado em grânulos, os quais podem opcionalmente ser revestidos com diferentes materiais de acordo com o tempo e local de libertação pretendidos.

Camadas "erodíveis" são igualmente uma alternativa útil. 0 agente activo pode igualmente ser incorporado numa matriz polimérica adequada a qual o libertará de modo gradual e contínuo. Por exemplo, podem ser adequadamente seleccionadas resinas de permuta iónica dependendo do pH do local pretendido de libertação (boca, estômago, intestino).

Um dos melhores modos de realizar o invento é representado pela pastilha elástica, uma vez que permite controlar a permanência do agente ligante de fósforo na boca conforme a vontade do paciente.

Tal como o caso dos rebuçados, a preparação de pastilha elástica encontra-se dentro do exercício normal de um perito na especialidade. A título de exemplo, em US 3818807 e 14 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ referências aí citadas é divulgada uma pastilha elástica com composição de libertação controlada de aroma; ver igualmente US 4386106, US 4515769 e as referências aí citadas. Em EP 0427505 e referências aí citadas oferece-se uma interessante concretização do presente invento, dado que que uma pastilha elástica de baixo teor calórico pode ser atractiva para os pacientes. Em IE 980990 e nas referências aí citadas proporciona-se informação útil para o fabrico de uma pastilha elástica medicada de libertação imediata ou libertação controlada ou ambas. Ver igualmente WO 02/074099 e a arte relevante citada.

Uma formulação possível de uma composição de libertação prolongada de acordo com o presente invento na forma de pastilha elástica compreende sorbitol, manitol, xilitol a 5%, xarope de maltitol, aspartame, acessulfame K, goma base, glicerol, E320, poli-álcoois, E903.

Outra formulação possível de uma composição de libertação prolongada de acordo com o presente invento compreende sorbitol, manitol, xilitol a 36%, xarope de maltitol, hidrogeno carbonato de sódio, aspartame, acessulfame k, goma base, glicerol, E320, poli-álcoois, E903.

Numa outra melhor concretização do presente invento, uma utilização para o tratamento de níveis séricos elevados de fósforo através da administração de uma composição do presente invento, sendo a referida composição directamente deglutida ou mastigada e deglutida, seguida da toma de uma composição de acordo com o presente invento na forma de pastilha elástica e retendo-a na boca até completa extinção da capacidade ligante do ingrediente activo. A pastilha elástica pode incorporar meios de detecção de fósforo sinalizando a extinção da capacidade ligante ou a dose unitária em pastilha elástica pode ser fornecida com meios de detecção separados de modo a periodicamente verificar o teor em fósforo na saliva.

Todas as formulações supra podem ser adoptadas no enquadramento geral do presente invento, significando desse modo que podem ser utilizadas com um agente ligante de fósforo genérico adequado para uso humano. 15

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Para os agentes ligantes cuja utilização poderia implicar efeitos secundários, serão adoptadas algumas medidas de modo a evitar ou minimizar os efeitos secundários.

Por exemplo, se o agente ligante for hidróxido de alumínio ou outro derivado de alumínio ou carbonato de lantânio ou outro derivado de lantânio, por exemplo na forma de comprimidos, a dimensão da partícula compreendendo alumínio será superior a 3 pm, de modo a evitar absorção intestinal.

Um comprimido exemplar compreenderá:

Hidróxido de magnésio de libertação prolongada 250 mg

Hidróxido de magnésio de libertação prolongada 250 mg

Sacarose em pó, amido, sorbitol, manitol, agentes aromatizantes, sacarinato de sódio, estearato de magnésio.

Caso seja pretendido, podem ser adicionados ou utilizados em combinação agentes anti-eméticos ou eucinéticos com a composição do presente invento.

Os exemplos seguintes ilustram melhor o presente invento.

Exemplo 1

Determinação de fósforo na saliva a) Pacientes urémicos submetidos a tratamento de dialítico 68 pacientes urémicos (47 homens e 21 mulheres, com idades de 61,6±9,4) submetidos a diálise periódica de bicarbonato (HD), três vezes por semana, e foram utilizando dialisador de polissulfona e foram inscritos 30 pacientes saudáveis de controlo.

Os pacientes urémicos têm sido submetidos a tratamento dialítico durante pelo menos um ano, período médio 8,9±7,3 anos. Todos os pacientes se encontravam em boas condições clínicas. 16

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No início da sessão de hemodiálise a meio da semana, os pacientes em jejum e os sujeitos de controlo foram sujeitos a uma colheita de sangue para doseamento de fósforo (P) cálcio (Ca) e hormona da paratiróide (PTH) no soro. Ao mesmo tempo foram obtidos 2 ml de amostras de saliva, para doseamento da concentração de fósforo e cálcio. 0 cálcio e o fósforo foram doseados por espectrofotometria utilizando cartucho de reagente flexível de Dade Behring Inc., Newark, E.U.A., após centrifugação das amostras, ao passo que o soro foi doseado utilizando Immulite 2000 PTH intacto, fase sólida, ensaio imunométrico de enzima marcada quimioluminescência de duplo ponto (Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, E.U.A.). A análise estatística foi realizada como se segue: fósforo e cálcio salivar, bem como os correspondentes níveis séricos em pacientes HD foram sujeitos a regressão, foi realizada uma transformação antes da análise, e os resultados foram apresentados como a média geométrica com intervalos de confiança (Cl) de 95%. A análise por regressão foi utilizada nos pacientes HD para identificar relações relevantes entre os níveis de P salivar e outros parâmetros. Para verificar a associação efectuada pela análise por regressão independente quando controlando outras variáveis, foi realizada análise de regressão múltipla. Foi utilizado o teste t de Student desemparelhado para comparar a transformação logarítmica do P salivar entre os controlos e os pacientes HD. As diferenças podem ser interpretadas como a razão das médias geométricas com 95% de intervalo de confiança (Cl) . Os limites superiores dos intervalos para a média de P salivar foi calculada nos controlos e foi estabelecida uma relação para este valor entre os controlos e os pacientes HD.

Os pacientes apresentaram:

Ca sérico 8,73 mg/dl (média geométrica) - Cl 95%, 8,49 a 8,98 Ca salivar 7,21 mg/dl (média geométrica) - Cl 95%, 6,58 a 7,91 P sérico 5,73±1,31 mg/dl (média) - Cl 95%, 5,41 a 6,04; P salivar 30,27 mg/dl (média geométrica) - Cl 95%, 26,50 a 34,58; PTH 5,73±143,63 pg/ml (média) - Cl 95%, 110,57 a 167,69. P salivar 30,27 mg/dl (média geométrica) - Cl 95%, 26,5 a 34,58. 17 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ

Os controlos apresentaram: P salivar 12,66±5,25 mg/dl (média) - Cl 95%, 10,58 a 14,73.

Considerando como corte o limite superior dos intervalos de confiança para a média do P salivar nos controlos (14,73 ml/dl), 62 dos 68 sujeitos apresentavam um valor superior ao corte. O P salivar estava significativamente correlacionado com o P sérico nos pacientes HD (r=0,53, P<0,0001).

Considerando que a quantidade de excreção salivar diária varia entre 1000 e 1800 ml, foi calculado que as glândulas salivares dos sujeitos HD estavam aptas a segregar uma quantidade total de fosfato que varia entre 302,7 a 544,86 ml. b) Pacientes de insuficiência renal crónica sob tratamento conservador 110 pacientes (59 homens e 51 mulheres, com idade de 65; 17-90) sob tratamento conservador foram aleatoriamente seleccionados na unidade de diálise em Papardo Hospital em Messina, Itália. Foram tomadas precauções para excluir os pacientes em tratamento com fármacos conhecidas por interferir com o ensaio de fósforo. O protocolo de investigação incluiu ensaios de creatinina e fósforo séricos bem como fósforo salivar. Após jejum de um dia para o outro, foram retiradas amostras de sangue (4 ml) e saliva (2 ml), às 8.00 a.m. A taxa de filtração Glomerulal (GFR) foi calculada de acordo com a equação MDRD [GFR(ml/min/l,73m2) = 186 (Creatinina no plasma)_1'154x (Idade) “°'203x (0, 742 se for mulher). À medida que os valores de fósforo (P) salivar e sérico, idade (anos), GFR bem como os valores séricos de creatinina eram sujeitos a regressão, os dados eram transformados em logaritmos antes de serem efectuadas mais análises paramétricas. Os resultados são apresentados como média e intervalo. Para avaliar da possível associação relevante entre P salivar e características demográficas (idade) e características clínicas, foi utilizada análise de regressão 18 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ multiplicativa. Para verificar as associações resultantes da análise univariável quando se controla as outras variáveis, foi realizada análise de regressão múltipla retroactiva gradual. São apresentados os resultados do modelo parcimonioso. As diferenças entre géneros foram testadas pelo teste t de Student desemparelhado.

Tabela 1 sujeitos Valor 1,80 (0,50-7,60 3,76 (2,30-6,80) 31,20 (10,30-95,60 35,77 (6,51-127,93

Dados clínicos em 110 Parâmetro

Creatinina (mg/dl) Fósforo Sérico Fósforo Salivar GFR (ml/min/1,73m2*

Tabela 2

Modelo de regressão múltipla retroactiva gradual: modelo final

Variável Coeficiente b Erro Padrão se t P Constante 2,133 Creatinina (loge mg/dl) 0,733 0, 505 14, 51 <0,0001 Idade (loge anos) 0,212 0, 090 2,36 0,0204 R2 ajustado = 72,61 por cento

Os dados clínicos são apresentados na Tabela 1. Foi determinada uma relação positiva (r=0,85, erro padrão=0,31, P<0, 0001) entre o P salivar e a creatinina com um índice de determinação (R2) de 71,5 por cento. Em menor escala, o mesmo é verdade para a idade (r=0,45, erro padrão=0,52, P<0,0001). Foi determinada uma associação negativa para a GFR (r=-0,85, erro padrão=0,32, P<0,0001). Tal como previsto, verificou-se uma relação positiva da creatinina quer com a idade (r=0,39, erro padrão=0,32, R2=15,4 por cento, P<0, 0001) quer com o P sérico (r=-0,50, erro padrão=0,17, R2=24,9 por cento, P<0,0001). Não foi determinada qualquer relação entre o P sérico e a idade. Foi determinada a prevalência do género masculino para o P salivar (P=0,002), creatinina (P=0,08) e idade (P=0,002). A análise de regressão múltipla retroactiva gradual seleccionou somente a creatinina e idade como prognosticadores independentes para o P salivar (Tabela 2). 19

ΕΡ 1 827 386/PT

Exemplo 2

Formulação de quitosano A quantidade de fosfato sequestrado por quitosano de média a baixa viscosidade foi determinada através de 31P-RMN (HR-RMN) a 500 MHz de Alta Resolução com aquisição de espectro mono-dimensional a 300°K. A análise foi realizada de acordo com dois protocolos diferentes: a) estudar a interacção do quitosano de média a baixa viscosidade (FLUKA cat. 50494 e cat. 28191) e solução a diferentes concentrações com PBS (tampão fosfato salino-SIGMA), comparando a diferença na quantidade de fosfato entre o PBS puro e PBS contendo quitosano, nas mesmas condições experimentais. b) estudar a interacção do PBS com uma solução de quitosano de média viscosidade a diferentes concentrações de acordo com literatura (Yong Zhang and M. Zhang, J. Biomed. Mater. Res., 2002, Dez 5, 5, 62 (3):378-86).

Protocolo a)

Foram adicionados 0,2, 1,0 e 1,5 g de quitosano de média e baixa viscosidade a 10 ml de PBS para dar origem a soluções a 2, 10 e 15% p/v.

Finalmente, a solução foi separada através de centrifugação da amostra de resíduo.

Foram amostrados 0,5 ml de solução para análise de RMN e foi adicionado 0,1 D20.

Os resultados são apresentados na Tabela 1 seguinte.

Tabela 1

Concentração g/ml PBS Média Baixa (%) PBS Quitosano PBS Quitosano 2 1 0,87 0, 13 0,99 0,10 10 1 0,80 0, 20 0,85 0,10 15 1 0,25 0, 25 0,80 0,20 20 ΕΡ 1 827 386/ΡΤ

Protocolo b)

Foram dissolvidos 1,0 e 2,0 g, respectivamente de quitosano de média viscosidade em 10 ml de ácido acético 0,2M para dar origem a soluções de quitosano de 10 e 20% p/v. As soluções obtidas foram subsequentemente agitadas a 50°C durante cerca de 2 horas, de modo a obter uma solução homogénea de polímero. A solução foi filtrada para remover as bolhas de ar. Às soluções filtradas foram adicionados 0,0931 g de PBS e foram congeladas para separação dos sólidos. A fase líquida foi removida para análise por RMN.

Foram retiradas amostras de 0,5 ml das soluções teste e de referência (PBS) para análise por RMN e foi adicionado 0,1 d2o.

Os resultados são apresentados na Tabela 2 seguinte.

Tabela 2

Concentração g/ml PBS Média (%) Fase líquida Mistura 10 1 0,70 0, 30 20 1 0,80 0, 40

Foram obtidos resultados similares com colagénio e polímeros poli-catiónicos biocompatíveis.

Lisboa, 2010-11-26

Claims (15)

1. ΕΡ 1 827 386/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição oral de libertação prolongada continua que compreende um agente ligante de compostos de fósforo e pelo menos um veiculo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o referido agente ligante de compostos de fósforo é seleccionado a partir do grupo que consiste num polímero ligante de fosfato, um sal de lantânio farmaceuticamente aceitável, um sal de magnésio farmaceuticamente aceitável, um sal de cálcio farmaceuticamente aceitável, uma resina de permuta aniónica farmaceuticamente aceitável e um polissacárido ligante de fósforo, para utilização no tratamento da hiperfosfatemia durante os periodos de jejum, em que a composição é retida na boca até à extinção do agente ligante de fósforo.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição é adicionalmente combinada com pelo menos uma outra dose unitária do referido agente ligante de compostos de fósforo para ser imediatamente deglutida, consistindo as duas doses unitárias em pelo menos uma unidade terapêutica.
3. 3. Composição de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que o referido agente ligante de fósforo é seleccionado a partir do grupo que consiste em cloridrato de polialilamina, carbonato de polialilamina, carbonato de lantânio, hidróxido de alumínio, acetato de magnésio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, acetato de cálcio, citrato de cálcio, alginato de cálcio, resinas de permuta aniónica de estireno-divinilbenzeno e quitosano.
4. 4. Composição de acordo as reivindicações 1-2, em que o referido agente ligante de fósforo é quitosano.
5. 5. Composição de acordo com as reivindicações 1-4, em que a referida composição se encontra na forma de pílulas, pastilhas, comprimidos, cápsulas composições em pó, soluções, suspensões, emulsões, confeitaria.
6. 6. Composição de acordo com as reivindicações 1-4, em que a referida composição se encontra na forma de comprimidos ΕΡ 1 827 386/PT 2/3 mastigáveis, saquetas, xaropes, elixires bucais, pastilha elástica, gomas, comprimidos para chupar e rebuçados para chupar.
7. 7. Composição de acordo com as reivindicações 1-6, em que a referida composição é utilizada numa doença seleccionada a partir do grupo que consiste em doença renal, insuficiência renal, hipoparatiroidismo, osteoporose e aterosclerose.
8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que a referida composição é utilizada em pacientes urémicos submetidos a tratamento dialitico.
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que a referida composição é utilizada em pacientes com insuficiência renal crónica sob tratamento conservador.
10. 10. Utilização de um composto ligante de compostos de fósforo, em que o referido agente ligante de fósforo é seleccionado a partir do grupo que consiste num polímero ligante de fosfato, um sal de lantânio farmaceuticamente aceitável, um sal de magnésio farmaceuticamente aceitável, um sal de cálcio farmaceuticamente aceitável, uma resina de permuta aniónica farmaceuticamente aceitável, um polissacárido ligante de fósforo, para a preparação de uma composição oral de libertação prolongada contínua a ser retida na boca até à extinção do agente ligante de fósforo para tratamento da hiperfosfatemia durante os períodos de jejum.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a referida composição é adicionalmente combinada com pelo menos uma outra dose unitária do referido agente ligante de compostos de fósforo para ser imediatamente deglutida, consistindo as duas doses unitárias em pelo menos uma unidade terapêutica.
12. 12. Utilização de acordo as reivindicações 10-11, em que o agente ligante de fósforo é seleccionado a partir do grupo que consiste em cloridrato de polialilamina, carbonato de polialilamina, carbonato de lantânio, hidróxido de alumínio, acetato de magnésio, carbonato de magnésio, carbonato de ΕΡ 1 827 386/PT 3/3 cálcio, acetato de cálcio, citrato de cálcio, alginato de cálcio, resinas de permuta aniónica de estireno-divinilbenzeno e quitosano.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 10-12, em que a referida composição é utilizada numa doença seleccionada a partir do grupo que consiste em doença renal, insuficiência renal, hipoparatiroidismo, osteoporose e aterosclerose.
14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a referida composição é utilizada em pacientes urémicos submetidos a tratamento dialitico.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a referida composição é utilizada em pacientes com insuficiência renal crónica sob tratamento conservador. Lisboa, 2010-11-26