DK169122B1 - Antacidpræparat - Google Patents

Description

i DK 169122 B1

Den foreliggende opfindelse angår et antacidpræparat.

Øvre abdominal dyspepsi er symptomatisk for en række sygdomme såsom ulcera, galdelidelser, pancreatitis og gastroøsofageal reflux. De symptomer (halsbrand, regurgitation og epigastrisk smerte), der ofte 5 er forbundet med sådanne lidelser, kan imidlertid også forekomme, uden at de tilsyneladende kan tilskrives nogen specifikke kliniske tilstande, der observeres ved røntgen eller endoskopiske analyser.

Symptomerne er således meget almindelige, i hvert fald en gang imellem, selv hos ellers sunde personer. Det formodes, at ca. 50-60% af 10 den voksne befolkning i USA lider af en eller anden form for akut øvre gastrointestinal lidelse. Kort- eller langtidsanvendelse af antacida er derfor vidt udbredt.

Den antacide virkning af de fleste antacidpræparater, som for tiden er i brug, ligger i deres evne til at neutralisere mavesyrer, hvilket 15 medfører en forøget pH-værdi i maveindholdet. Sådanne konventionelle antacidas syreneutraliserende virkning vides at være kortvarig in vivo, hvilket skyldes to hovedårsager: den normale mavetømningshastighed, som får præparatet til at blive overført til tarmene, før dets syreneutraliserende og bufrende evner er opbrugt, og "syre-20 rebound" eller forøget syreudskillelse, som induceres af forøget afgivelse af gastrin fra de såkaldte G-celler i antrum, som er pH-følsomme, idet den forøgede produktion af gastrin sker ved en pH i maveindholdet på ca. 4-5 eller derover. Af disse grunde har maveind-holdets surhedsgrad sædvanligvis nået sit normale niveau 1-2 timer 25 efter indtagelse af antacidumet, således at et doseringsskema, der omfatter indtagelse af gentagne antacidumdoser, kan være påkrævet, især til langtidsbehandling af gastriske lidelser såsom ulcera, men ikke til kortvarig lindring af dyspepsi.

De for tiden anvendte antacida indeholder sædvanligvis ét eller flere 30 alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, aluminiumsalte eller - mindre sædvanligt - vismutsalte som syreneutraliserende midler. De mest almindeligt anvendte mineralsalte er natriumhydrogencarbonat, calci-umcarbonat, aluminiumsalte eller magnesiumsalte.

DK 169122 B1 2

Natriumhydrogencarbonat er kendt som et kraftigt, effektivt og hurtigtvirkende antacidum, som imidlertid kun har en kortvarig virkning.

Det er et systemisk antacidum, som ikke anbefales til langvarig anvendelse eller i store doser, da systemisk absorption af natrium-5 ionen i store mængder kan forårsage alkalose, som er karakteriseret ved forhøjede niveauer af carbondioxid og en forøget pH i plasmaet. Symptomer på alkalose omfatter hovedpine, sindsforstyrrelse og ano-rexi.

Calciumcarbonat, der er et ikke-systemisk gastrisk antacidum, vides 10 at forårsage hurtig, langvarig og effektiv neutralisering af mave-syre, men anbefales ikke som antacidum, primært på grund af dets "syre-rebound"-virkning. Undersøgelser har vist, at oral administration af en isotonisk calciumchloridopløsning medfører forøget mave-syreudskillelse, både hos sunde personer og især hos ulcuspatienter 15 (50-75%). I en anden undersøgelse har frit calcium i maven vist sig at frigive gastrin, som igen inducerer dannelse af mavesyre som beskrevet ovenfor. Bortset fra syre-rebound kan det bevirke hypercal-cæmi og forstoppelse.

De mest almindeligt anvendte aluminiumsalte er hydroxidet, carbonatet 20 eller phosphatet, først og fremmest hydroxidet. Dets syreneutraliserende evne er mindre end andre konventionelle antacidas, og det kan bevirke forstoppelse. Aluminiumsalte kombineres derfor ofte med mag-nesiumsalte såsom oxidet, hydroxidet, carbonatet og trisilikatet, som har en større syreneutraliserende evne end aluminiumsaltene, men 25 som også kan medføre diarré. I kombinationspræparater afbalanceres de to komponenter for at opveje hinandens virkning på de gastrointesti-nale funktioner. En kombination af aluminium- og magnesiumhydroxidgeler er til stede i mange kommercielt tilgængelige antacida. For nylig er aluminium blevet mistænkt for at bidrage til udvikling af 30 præsenil demens (Alzheimers sygdom), hvorfor dets anvendelse som antacidum måske bør frarådes.

Anvendelse af de forskellige alkalisalte som nævnt ovenfor er således forbundet med flere ulemper i form af en række bivirkninger af større eller mindre alvor. Disse bivirkninger har større betydning i tilfæl-35 de af langtidsbehandling, der omfatter en høj antacidumdosering. I de DK 169122 B1 3 senere år er der forsøgt andre indgangsvinkler til gastrointestinale sygdomme, og de har primært drejet sig om at reducere syreudskillelse. Midler, der er ansvarlige for en reduktion af syreudskillelsen i maven, omfatter anticholinergika og ^-receptorantagonister. Sådanne 5 midler har imidlertid den alvorlige ulempe, at de har alvorlige bivirkninger i større doser, og de kan kun fås på recept (hvilket er en ulempe, eftersom antacida ofte anvendes til korttidslindring af dyspeptiske symptomer, således at pålidelige og sikre antacidpræpara-ter fortrinsvis bør være tilgængelige i håndkøb).

10 Det er almindeligt anerkendt, at et antacidums effektivitet bør bedømmes efter følgende parametre: graden af syreneutraliserende evne, latensperioden, før den syreneutraliserende virkning sætter ind, dvs. før pH er steget til 3, den højeste pH, der måles, samt varigheden af den periode, i løbet af hvilken pH er i området 3-5 (det er ønske- 15 ligt, at denne periode er så lang som mulig). Selv om de fleste af de ovennævnte antacida udviser en høj score, når de testes ifølge disse parametre in vitro, er deres ydeevne in vivo mindre overbevisende på grund af de ovenfor beskrevne syre-rebound- og mave tømningsvirkninger.

20 Der er derfor behov for et sikkert og pålideligt antacidpræparat, som har de ovenfor nævnte ønskelige egenskaber med hensyn til en høj syreneutraliserende evne og langvarig virkning, uden at de udviser den syre - rebound-virkning, som er almindelig for flere af de kendte antacida, og hvilket præparat kun har få bivirkninger, om overhovedet 25 nogen.

Den foreliggende opfindelse angår således et antacidpræparat indeholdende pektin og ét eller flere syreneutraliserende midler, hvilket præparat indeholder a) et pektin eller et salt deraf, 30 b) et eller flere syreneutraliserende midler, som er i stand til at blive fanget i den gelstruktur, der dannes af det lavmethoxy-lerede pektin ved en sur pH, idet mindst ét af midlerne får DK 169122 B1 4 gelen til at skumme ved kontakt med en syre og er et carbonat, hydrogencarbonat eller subcarbonat eller en blanding deraf, og c) en substans, som er i stand til at virke som buffer, og som er i stand til at blive fanget i den gelstruktur, som dannes af 5 pektiner ved sur pH.

Præparatet er især formuleret på en sådan måde, at pektinet eller saltet deraf opløses før indtagelse af præparatet, hvilket forbedrer de raftdannende egenskaber i et gastrisk miljø.

I nærværende sammenhæng betyder udtrykket "raftdannende egenskaber", 10 at præparatet ifølge opfindelsen i det gastriske miljø danner en højviskos sammenhængende gel, som flyder oven på maveindholdet på grund af en lavere bulkdensitet end mavesaften. Præparatet ifølge opfindelsen virker således som en barriere mellem øsofagus og mavesaften, hvorved det sure maveindhold forhindres i at strømme tilbage i 15 øsofagus. Endnu en fordel ved den raftdannende virkning er, at mavesaftens surhedsgrad ikke bliver reduceret til så kritisk et niveau efter indtagelse af præparatet, at dette resulterer i en pH-værdi i antrum, som ville medføre afgivelse af gastrin fra de pH-følsomme G-celler, hvilket igen ville inducere forøget syreudskillelse. En 20 yderligere fordel ved præparatet ifølge opfindelsen er, at det eller de syreneutraliserende midler b) er indeholdt i pektins gelstruktur og derfor ikke udtømmes fra maven med den samme hurtige hastighed, der ses med konventionelle antacidpræparater, hvor det syreneutraliserende middel udtømmes fra maven med en sådan hastighed, at den 25 syreneutraliserende virkning ikke er opbrugt. Bortset fra dette bidrager den buffer, der er inkorporeret i præparatet ifølge opfindelsen, til, at den syreneutraliserende virkning forlænges.

Antacidpræparater, som indeholder et geldannende middel og et syreneutraliserende middel, er kendte (jfr. N. Washington et al., Int. J.

30 Pharm. 27, 1985, s. 279-286 og N. Washington et al., Int. J. Pharm.

28, 1986, s. 139-143). Det geldannende middel i disse kendte præparater er alginsyre, og de indeholder endvidere natriumhydrogencarbonat og sædvanligvis mindst ét yderligere syreneutraliserende middel. Ved indtagelse danner natriumalginatet en skummende alginatgel, der DK 169122 Bl 5 indeholder det eller de andre syreneutraliserende midler. Denne gel flyder oven på maveindholdet og forhindrer tilbagestrømning af mavesaft til øsofagus. Imidlertid har man formodet, at præparater af denne type indeholder for små mængder syreneutraliserende midler til 5 effektivt at bufre mavesyre, og i modsætning til præparatet ifølge den foreliggende opfindelse indeholder de ikke en buffer fanget i den gelstruktur, der dannes ved kontakt med den sure mavesaft. I et in vitro eksperiment viste præparatet ifølge den foreliggende opfindelse sig at være bedre end et kommercielt tilgængeligt alginsyreholdigt 10 antacidum, hvad angår syreneutraliserende evne (jfr. eksempel 5). Der er også en antydning af, at disse kendte antacida har utilstrækkelig raftdannelse (Knight et al., J. Nucl. Med. 27, No. 6, 1986, s. 1011-1012).

Stanciu et al. har i Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Jasi, 1985, 15 89(2)-233-236 beskrevet behandling af gastroøsofageal reflux med to konventionelle suspensionspræparater. Den ene suspension indeholder natriumhydrogencarbonat, aluminiumhydroxid, magnesiumoxid samt natri-umalginat, hvor sidstnævnte virker stabiliserende på suspensionen, medens den anden suspension indeholder de samme bestanddele, blot er 20 natriumalginat erstattet af pektin. Ingen af præparaterne indeholder imidlertid en bufferkomponent. I modsætning hertil udmærker præparatet ifølge opfindelsen sig ved foruden at indeholde lavmethoxyleret pektin, der overraskende fører til raft-dannelse, og som hjælper med til at forhindre gastroøsofageal reflux, også at indeholde en buf-25 fersubstans, der forbedrer præparatets egenskaber, idet en buffersubstans, som vist i eksempel 12 og 13, giver et præparat med et mere stabilt skum (større skummængde) end et præparat uden buffer, ligesom latensperioden til opnåelse af den maksimale pH er kortere og varigheden længere, når der er en buffer til stede i præparatet.

30 Ud over at danne en gel ved en sur pH bør komponent a) fortrinsvis også være en substans, der efter opløsning danner et viskost slim, fx når det opløses i munden som følge af tygning, idet slimen overtrækker slimhinderne i øsofagus og maven, hvorved disse beskyttes mod mavesyrernes inflammatoriske virkninger. Den slim, der dannes af 35 komponent a), bør fortrinsvis have en lav viskositet, da mere viskose stoffer har tendens til at klæbe temmelig fast til tænderne og frem- DK 169122 B1 6 bringe en tørhed i munden, hvilket giver præparatet en ubehagelig fornemmelse i munden. Til de foreliggende formål er det fordelagtigt at anvende geldannende komponenter a), der er valgt blandt naturlige eller syntetiske polysaccharider. Egnede polysaccharider, der kan 5 anvendes i præparatet ifølge opfindelsen, vælges blandt pektiner.

Pektin har ud over den ovennævnte gunstige geldannende og slimhinde-overtrækkende egenskab også galdesyre- og lipidbindende egenskaber.

Da galdesyrer formodes at have indflydelse på forekomsten af gastro-øsofageale lidelser (gastritis) og ulcera, antages det, at pektin-10 holdige præparater udgør et særligt nyttigt aspekt. Særlig anvendelige pektiner til det foreliggende formål er lavmethoxylerede pektiner og amiderede pektiner. Ved lavmethoxyleret pektin skal forstås pektin med en methoxyleringsgrad på under 15¾. Pektiner med en met-hoxyleringsgrad på under 10%, fortrinsvis på højst 5%, er særlig 15 foretrukne. Salte af sådanne lavmethoxylerede pektiner kan også anvendes såsom alkalimetalsalte, fx natrium- eller kaliumsalte.

Buffersubstansen c), som er fanget i den gelstruktur, der dannes af komponent a) ved en sur pH, ændrer gelens karakteristika på grund af, at det er dispergeret i gelstrukturen, fx ved agglomerering i gelen i 20 et surt miljø, dvs. på gelens overflade. Det foretrækkes at anvende en buffersubstans c), som foruden de ovenfor anførte egenskaber også er i stand til at bibringe en større stivhed til den gel, der dannes af komponent a) ved en sur pH, således at den desintegrerer langsommere under mavebetingelser. Anvendelse af et pektin som geldannen-25 de komponent a) vil bevirke, at polysaccharidkæderne omslutter kol-loide partikler af buffersubstansen c) og forhindrer agglomerering eller koagulering deraf undtagen på geloverfladen. Uden at ville begrænse sig til nogen bestemt teori antages det, at den fastere gelstruktur fremkommer ved, at de kolloide partikler af buffersubs-30 tansen c) indesluttes af polysaccharidkæderne. Polysaccharidmoleky-lerne presses derved mere tæt sammen på grund af tilstedeværelsen af de kolloide partikler, som optager plads, der ellers ville blive optaget af polysaccharidkæderne (det fænomen, der kaldes "ekskluderede volumener").

DK 169122 B1 7

Stoffer, der har vist sig at have udmærkede gelforbedrende egenskaber samt bufferegenskaber, er primært proteiriholdige stoffer. Udtrykket "proteinholdige stoffer" skal betegne stoffer, som omfatter eller består af proteiner, peptider eller aminosyrer. Eksempler på egnede 5 stoffer er casein eller et caseinat såsom natrium-, kalium- eller ammoniumcaseinat, mælkepulver, gelatine, et vegetabilsk protein såsom sojaproteinisolat eller en aminosyre (såsom glycin) eller et salt deraf.

De for tiden mest foretrukne buffersubstanser c) er casein, caseina-10 ter og mælkepulver (som naturligvis indeholder det ene eller begge af disse), da mælkeproteiner vides at have en høj bufferkapacitet, hvilket medfører en længere varighed af det syreneutraliserende middels antacidvirkning. Endvidere danner mælkeproteiner kolloide partikler i gelstrukturen af komponent a) under mavebetingelser, 15 hvorved gelen brydes op som anført ovenfor. Mælkepulver er tidligere i sig selv blevet anvendt som antacidum, men dets gunstige virkning i et præparat ifølge den foreliggende opfindelse, der også omfatter et geldannende middel og et syreneutraliserende middel, er ikke tidligere erkendt. Når casein benyttes som buffersubstans c), er det sædvan-20 ligvis en casein, der er syrefældet med fx saltsyre eller mælkesyre, eller osteløbecasein.

Hvis gelen er tilstrækkelig stiv i sig selv, er det sædvanligvis ikke nødvendigt at forbedre dens egenskaber yderligere. I sådanne tilfælde kan en buffer primært vælges på grund af dens bufferkapacitet. En 25 klasse af fordelagtige buffere, som kan anvendes, når der ikke specifikt kræves gelforbedrende egenskaber, er phosphaterne, da deres bufferkapacitet sædvanligvis er høj ved ca. pH 5. Eksempler på anvendelige phosphater er natrium- , calcium- , magnesium- , ammonium- , aluminium- eller kaliumphosphat.

30 Mindst ét af de syreneutraliserende midler, som inkorporeres som komponent b) i præparatet ifølge opfindelsen, er som anført et carbo-nat, hydrogencarbonat eller subcarbonat, som ved reaktion med syre bevirker skumning af den gel, der dannes af komponent a), på grund af dannelse af gasbobler ved reaktionen, hvilke gasbobler fanges i ge-35 len.

DK 169122 B1 8

Midler, som er i stand til at få geler til at skumme, når de bringes i kontakt med syrer, og som er carbonater, hydrogencarbonater eller subcarbonater, kan vælges blandt nogle af de syreneutraliserende midler, der anvendes i konventionelle antacidpræparater, fx farma-5 ceutisk acceptable alkalimetal-, jordalkalimetal-, aluminium- , ammonium- eller vismutsalte. Alkalimetallet eller jordalkalimetallet kan vælges blandt natrium, kalium, magnesium og calcium.

En fordelagtig kombination af syreneutraliserende midler til inkorporering i præparatet ifølge opfindelsen har vist sig at være kalium-10 hydrogencarbonat og magnesiumsubcarbonat, da kaliumhydrogencarbonatet danner carbondioxid umiddelbart efter kontakt med mavesyre, hvorved gelen skummer, mens magnesiumsubcarbonatet reagerer langsommere, således at den del af det, som ikke anvendes øjeblikkeligt ved indtagelse af præparatet, fanges i den skummede gel og afgives langsomt 15 derfra under dannelse af carbondioxid, hvilket også bidrager til gelens kontinuerlige flydning.

De ovenfor anførte syreneutraliserende midler kan kombineres med ét eller flere andre syreneutraliserende midler, fx oxider eller hydroxider af et alkalimetal eller jordalkalimetal såsom natrium, 20 kalium, magnesium og calcium, eller af aluminium. Disse bidrager ikke til gelens skumning, men bliver fanget i gelstrukturen og afgives langsomt, således at de ikke udtømmes fra maven, før deres syreneutraliserende evne er opbrugt, hvilket er en ulempe ved konventionelle antacida som beskrevet ovenfor.

25 Antacidpræparatet ifølge opfindelsen kan formuleres som en flydende suspension af bestanddelene i en væske, som fungerer som opløsningsmiddel for komponent a), ikke bevirker gelering af komponent a) og ikke reagerer med det syreneutraliserende middel eller for den sags skyld med nogen af de andre bestanddele. En typisk formulering af et 30 flydende præparat ifølge opfindelsen er beskrevet i eksempel 4 nedenfor. Det foretrækkes imidlertid at formulere præparatet som en tyggetablet sammen med konventionelle tabletteringshjælpestoffer og dilu-enter. En sådan tablet skal tygges grundigt, før den synkes, for at opnå opløsning af komponent a) før indtagelse, da det ellers ikke DK 169122 B1 9 vil blive fordelt korrekt i maveindholdet til dannelse af den ønskede gel. I en alternativ udførelsesform kan præparatet formuleres som en brusetablet sammen med konventionelle hjælpestoffer. Tabletten er beregnet til at henfalde i en væske før indtagelse.

5 Mængden af hver komponent i præparatet ifølge opfindelsen kan varieres inden for vide grænser. Komponent a) kan således være til stede i en mængde på op til 50 vægtprocent pr. enhedsdosis af præparatet, og komponent c), kan være til stede i en mængde på op til 50 vægtprocent. For at opnå en gunstig balance mellem egenskaberne bør kompo-10 nent a) og komponent c), fortrinsvis være til stede i i det væsentlige lige store mængder. Det syreneutraliserende middel b) kan være til stede i en mængde på 1-30 vægtprocent pr. enhedsdosis af præparatet, og det er fortrinsvis til stede i en mængde på mindst 5 milliæ-kvivalenter base pr. enhedsdosis af præparatet for at tilvejebringe 15 en passende syreneutralisering.

Præparatet ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til alle de medicinske formål, der involverer administration af antacida, fx til behandling eller lindring af øvre gastrointestinale dyspeptiske lidelser, ved hvilken der til en patient, der har behov for en sådan 20 behandling, administreres en terapeutisk virksom mængde af præparatet ifølge opfindelsen. Disse lidelser omfatter gastroøsofageal reflux, gastritis, gastriske eller duodenale ulcera, pyrosis og øsofagitis.

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler.

EKSEMPEL 1

Der blev fremstillet en tyggetablet ifølge opfindelsen ud fra følgen de bestanddele: DK 169122 B1 10

Bestanddel Mængde i vægtprocent 5 -

Pektin* 21,2

Sur casein 30,8

Kaliumhydrogencarbonat 14,2

Magnesiumsubcarbonat Ph. Nord. 63 15,7 10 Sorbitol 8,5 Mælkepulver 8,5

Pebermynteolie 0,1

Asp ar tam 0,1

Magnesiumstearat 0,5 15 Destillerede mono- og diglycerider 0,5 100,0 * Lavmethoxyleret pektin med en methoxyleringsgrad på op til 20 5%.

ved at blande bestanddelene og komprimere blandingen til tabletter på i og for sig kendt måde. Hver tablet indeholdt 5 milliækvivalenter base og vejede ca. 1275 mg.

Der blev fremstillet en tyggetablet ifølge opfindelsen ud fra følgen de bestanddele: EKSEMPEL 2 DK 169122 B1 11

Bestanddel Mængde i vægtprocent 5 -

Pektin* 15,0

Casein 31,0

Kaliumhydrogencarbonat 14,2

Magnesiumsubcarbonat Ph. Nord. 63 11,6 10 Sorbitol 27,0

Destillerede mono- og diglycerider 0,3

Magnesiums tearat 0,5

Siliciumdioxid 0,2

Aromastoffer 0,1 15 Sødemiddel 0,1 100,0 * Lavmethoxyleret pektin med en methoxyleringsgrad på op til 20 5%.

ved at blande bestanddelene og komprimere blandingen til tabletter på i og for sig kendt måde. Hver tablet indeholdt 5 milliækvivalenter base og vejede ca. 1275 mg.

EKSEMPEL 3

Der blev fremstillet en tyggetablet ifølge opfindelsen ud fra følgen de bestanddele: DK 169122 B1 12

Bestanddel Mængde i vægtprocent 5 -

Pektin* 15,0

Casein 15,0

Kaliumhydrogencarbonat 7,2

Magnesiumsubcarbonat Ph. Nord. 63 18,6 10 Glycin 17,4

Sorbitol 10,0

Lactose 10,5 Mælkepulver 5,0

Mono-, di- og triglycerider 0,5 15 Magnesiumstearat 0,5 S iliciumdioxid 0,2 Sødemiddel 0,1

Aromastoffer 0,1 20 100,0 * Lavmethoxyleret pektin med en methoxyleringsgrad på op til 5%.

ved at blande bestanddelene og komprimere blandingen til tabletter på 25 i og for sig kendt måde. Hver tablet vejede ca. 1275 mg.

EKSEMPEL 4

Der blev fremstillet et flydende præparat ifølge opfindelsen ud fra følgende bestanddele: DK 169122 B1 13

Bestanddel Mængde 5 _

Pektin* 380 mg

Casein 380 mg

Magnesiumsubcarbonat Ph. Nord. 63 474 mg

Kaliumhydrogencarbonat 184 mg 10 Aromastoffer q.s.

Sødemiddel q.s.

Vand 25 g * Lavmethoxyleret pektin med en methoxyleringsgrad på op til 15 5%.

ved at blande bestanddelene på i og for sig kendt måde. Denne blanding kan fyldes i en egnet beholder før anvendelse.

EKSEMPEL 5 (Sammenligning)

Præparater ifølge opfindelsen (ifølge eksempel 1) blev testet in 20 vitro i simuleret mavesaft ved følgende metode: 100 ml af en blanding af simuleret mavesaft (USP XX) og destilleret vand (4:6), pH ca. 1,3, blev anbragt på en magnetomrører (FRAMO M22/1), der arbejdede ved 500 omdr./minut. Når pH havde stabiliseret sig (ca. 1,25), tilsattes den antacidumprøve, der skulle testes.

25 Ét minut efter tilsætning af prøven blev der foretaget kontinuerlig tilsætning af simuleret mavesaft, pH 1,2, (med en hastighed på ca. 2 ml/minut, svarende til ca. 10 mmol/time) ved hjælp af en ISMATEC mini-S 840-pumpe forsynet med et ENE 09-rør. pH blev bestemt med et PHM 84 pH-måleapparat (Radiometer, Danmark) forbundet til en BBC, 30 SE-120-recorder.

DK 169122 Bl 14

Præparatet ifølge opfindelsen blev testet for følgende parametre: Varigheden af latensperioden, før der opnås en pH på > 3 (denne pH blev sat til den pH, ved hvilken antacidvirkningen forekommer), den højeste pH, der blev optegnet, variationer i pH-området på 3-5 samt 5 varigheden af tidsperioden, før reaktionsblandingen når en pH på 2, ved hvilken pH eksperimentet standses. Præparatet ifølge opfindelsen blev sammenlignet med to konventionelle antacida med hensyn til disse parametre: 1) kaliumhydrogencarbonat og magnesiumsubcarbonat og 2) Gaviscon® (en kombination af alginsyre, natriumhydrogencarbonat og 10 aluminiumhydroxid produceret af Ferring, Sverige). Resultaterne fremgår af tabel 1.

TABEL 1

Latensperiode Maksimal Varighed Varighed af pH > 3 pH af pH = periode, før 15 (sekunder) 3-5 pH = 2 nås (minutter) (minutter)

Blanding af 340 mg kaliumhydrogen-20 carbonat og 277 mg magnesiumsubcarbonat 70 3,74 6,5 21

Præparat ifølge opfindelsen 24 4,88 30,5 55

Gaviscon®, 3000 mg - 1,56 -1) 25 - 1) Da pH ikke nåede 3, kunne varigheden af antacidvirkningen ikke måles.

Det fremgår af tabellen, at den højeste pH (4,88) blev nået for præparatet ifølge den foreliggende opfindelse. Bufferevnen var også 30 mest udtalt for præparatet ifølge opfindelsen, idet pH-værdier på over 2 blev nået i løbet af 55 minutter. På basis af disse resultater konkluderes det, at i sammenligning med henholdsvis en blanding af alkalisalte og Gaviscon® viste produktet ifølge opfindelsen sig at DK 169122 B1 15 udvise den højeste syreneutraliserende bufferevne, når den blev bestemt ved denne in vitro metode.

EKSEMPEL 6

Præparater ifølge opfindelsen blev endvidere testet for virkningen af 5 at inkorporere varierende mængder af de aktive komponenter a), b) og c) med hensyn til den maksimale pH, der blev opnået, og varigheden af den syreneutraliserende virkning. Den metode, der blev anvendt til at teste disse parametre/variabler, svarede til den i eksempel 5 beskrevne, nemlig in vitro metoden under anvendelse af simuleret mave-10 saft.

Caseinvirkningen på den maksimale pH og på varigheden af den syreneutraliserende virkning fremgår af tabel 2 nedenfor. 184 mg KHCO3 + 480 mg MgCOg (subcarbonat) blev anvendt som base, svarende til 10 milliækvivalenter (mækv.) base.

15 TABEL 2 10 mækv. 10 mækv. 10 mækv.

base + 397 mg + 794 mg (uden casein) casein casein 20 Maksimal pH 5,8 5,2 5,05

Virkningsvarighed til pH 2,5 54 min. 56 min. 60 min.

Pektinvirkningen på den maksimale pH og på varigheden af antacidvirk-25 ningen fremgår af tabel 3 nedenfor.

TABEL 3 DK 169122 B1 16 Mængde base 5 mækv. 92 mg KHCO3 intet pektin tilsat + 546 mg pektin 240 mg MgCOj 5 (subcarbonat)

Maksimal pH 4 2,0

Virkningsvarighed til pH 2,5 16 min.

10 -

Af tabel 2 og 3 fremgår det, at inkorporering af en større mængde pektin i præparatet i modsætning til inkorporering af en' større mængde casein fører til en lavere maksimal pH samt en kortere virkningsvarighed af den syreneutraliserende virkning.

15 Virkningen af forholdet mellem casein og pektin på den maksimale pH, varigheden af antacidvirkningen og skumning fremgår af tabel 4 nedenfor. Den samme mængde base, 10 mækv. (343 mg KHCO3 + 283 mg Mg<X>3 (subcarbonat)), blev anvendt i hvert eksperiment.

TABEL 4 20 Eksperiment nr. 8 1 9 10

Pektin* 238 mg 378 mg 630 mg 382 mg

Casein 1000 mg 800 mg 900 mg 382 mg

Maksimal pH 4,5 4,9 3,5 5,7 25 Skumning 20 ml 45 ml 55 ml 35 ml

Virkningsvarighed til pH 2,5 37,5 min. 36,5 min. 24 min. 70 min.

* Lavmethoxyleret pektin med en methoxyleringsgrad på op til 5%.

30 Det fremgår af tabel 2-4, at den mængde casein, der inkorporeres i præparatet, påvirker varigheden af den syreneutraliserende virkning, udtrykt som tidsperioden, før der opnås en pH på 2,5, således at en større inkorporeret mængde casein fører til en længere varighed af virkningen, mens en større mængde inkorporeret pektin i modsætning DK 169122 B1 17 hertil fører til en lavere maksimal pH og en kortere varighed af den syreneutraliserende virkning. Mængden af pektin påvirker imidlertid også den opnåede grad af skumning, således at der ved formulering af præparatet ifølge opfindelsen skal opnås en balance mellem den mængde 5 casein og den mængde pektin, der inkorporeres i præparatet.

EKSEMPEL 7 (Sammenligning)

Der blev fremstillet en tyggetablet ud fra følgende bestanddele: Mængde i vægt% 10 Casein 15,0

Alginsyre *) 15,0

Kaliumhydrogencarbonat 7,2

Magnesiumsubcarbonat 18,6

Glycin 6,35 15 Vallepulver 15 Δ 5,0

Xylitol 30,0

Mono-, di-, triglycerider 0,5

Magnesiumstearat 0,5

Siliciumdioxid 0,2 20 Saccharin 0,15

Citronsyre 1,0

Aroma 0,5 100,0 25 *) Leveret af Grindsted Products, Danmark (VLVA Sample I; kata- lognr. 2001814) Δ Leveret af De Melkindustrie Veghel, Holland (BV 15) ved at blande bestanddelene og komprimere blandingen til tabletter på i og for sig kendt måde. Hver tablet vejede ca. 1275 mg.

DK 169122 B1 18

Dette præparat blev testet som beskrevet i eksempel 5 og 6 og sammenlignet med præparatet ifølge eksempel 3. Resultaterne fremgår af tabel 5 nedenfor.

TABEL 5 5 Alginsyre Pektin

Maksimal pH 5,2 5,7

Varighed af periode, før pH = 2,0 nås (minutter) 84 106 10 Skumning 1 tablet 6 ml 25 ml 30 min. 2 tabletter 12 ml 32 ml

Det fremgår af tabel 5, at alginsyre giver mindre skumning af gelen end pektin.

DK 169122 B1 EKSEMPEL 8 19

Der blev fremstillet tyggetabletter ifølge opfindelsen ud fra følgende bestanddele:

Protein Calcium- Intet casein Sur 5 caseinat casein

Pektin* 14,8 14,8 14,8 14,8

Calciumcaseinat - 30,8

Syre - - - 30,8 10 Sojaprotein 30,8

Kaliumhydro- gencarbonat 7,2 7,2 7,2 7,2

Magnesiumsub- carbonat 18,6 18,6 18,6 18,6 15 Tabletteringshjælpe- stoffer, aromastoffer og sødemidler 28,6 28,6 28,6 28,6 1 tablet 1200 mg 1200 mg 830 mg 1200 mg 20 _

Skumning 24 ml 10 ml 20 ml 24 ml * Lavmethoxyleret pektin med en methoxyleringsgrad på op til 5% ved at blande bestanddelene og komprimere blandingen til tabletter på 25 i og for sig kendt måde.

Præparaterne blev testet i det væsentlige som beskrevet i eksempel 5 og 6 for den opnåede grad af skumning. Resultaterne er vist ovenfor.

Det fremgår af tabellen, at sojaprotein er sammenlignelig med sur casein med hensyn til skumning.

DK 169122 B1 EKSEMPEL 9 20

Klinisk afprøvning af præparatet ifølge opfindelsen

Præparatet ifølge eksempel 1 blev testet for dets terapeutiske virkning, eventuelle bivirkninger samt acceptering i sammenligning med 5 konventionelle antacida (Balancid® [består af aluminiumhydroxid og magnesiumcarbonat], Novaluzid® [består af aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid og magnesiumcarbonat], Link® [består af aluminiumhydroxid og magnesiumcarbonat] og Titralac [består af calciumcarbo-nat]).

10 Undersøgelsen blev foretaget på ambulatoriet ved den gastroenterolo-giske medicinske afdeling, Ullevål Hospital, Oslo, Norge, fra februar til maj 1986. Undersøgelsen omfattede 20 patienter (12 mænd og 8 kvinder med en alder på mellem 23 og 64 år), som havde symptomer på øvre abdominal dyspepsi, og hvis informerede samtykke var opnået.

15 Gennemsnitsalderen var 40 år. 15 af patienterne anvendte Balancid® på det tidspunkt, de blev inkluderet i undersøgelsen. Patienter blev udelukket fra undersøgelsen, hvis de led af et gastroskopisk verificeret peptisk ulcus, erosive præpyloriske ændringer, alvorlig gastritis eller andre organiske gastrointestinale sygdomme, som kunne for-20 klare tilstedeværelsen af symptomer, eller hvis de brugte medikamenter, som vides at påvirke mave-tarmkanalen. Alle de patienter, der var omfattet af undersøgelsen, blev således diagnosticeret til at lide af non-ulcus-dyspepsi (NUD) .

Patienterne besøgte klinikken to gange, ved begyndelsen af testbe-25 handlingen og efter to ugers behandling. Tre af patienterne dukkede ikke op til den anden konsultation, hvilket gav terapeutiske resultater fra 17 patienter. Under testperioden udfyldte patienterne hver dag en doseringsformular og optegnede de bivirkninger og uønskede reaktioner, der blev oplevet. Under perioden på to uger blev præpara-30 tet ifølge eksempel 1 taget efter behov; der blev imidlertid ikke taget mere end to tabletter ad gangen. 13 af patienterne tog præparatet ifølge den foreliggende opfindelse under hele perioden med en gennemsnitlig indtagelse af 52 tabletter (i området 19-100). Fire af patienterne holdt op med at tage præparatet ifølge opfindelsen før tiden; DK 169122 B1 21 patient nr. 3 efter 7 dage, fordi han var nødt til at tage Balancid® som før og derfor ikke så nogen grund til at fortsætte behandlingen med præparatet ifølge opfindelsen; patient nr. 5 efter 8 dage, fordi han var symptomfri; nr. 11, fordi indtagelse af to doser på den før-5 ste dag førte til kvalme og opkastning; og nr. 18 efter 9 dage på grund af hospitalsindlæggelse med kraftig opkastning og dehydrering (diagnosticeret som alvorlig gastritis - skyldtes ikke indtagelse af præparatet ifølge opfindelsen).

En afsluttende samlet vurdering af præparatet ifølge opfindelsen blev 10 opnået fra 17 patienter; 11 af patienterne var tilfredse med testbehandlingen, 3 anså den for at være lige så god som tidligere behandling, mens 3 var utilfredse (to af patienterne på grund af en utilstrækkelig virkning og én på grund af kvalme/opkastning). Virkningen af præparatet ifølge opfindelsen er vist i tabel 6 med hensyn til 15 forskellige symptomer, der blev noteret ifølge alvorlighed og varighed.

Resultaterne blev analyseret statistisk under anvendelse af Students T-test, p=0,05. Variabler med formodet kontinuert fordeling blev analyseret under anvendelse af ikke-parametriske tests. For variabler 20 med ikke-kontinuert fordeling blev der anvendt kategoridataanalyse.

TABEL 6

Symptomer Forbedret Uændret Forværret

Regurgitation 10 6 0 p<0,01 25 Halsbrand 763 p=0,14

Epigastrisk smerte 13 2 1 p<0,01

Abdominal smerte 5 10 1 p=0,ll

Kvalme 10 6 0 p<0,01

Opkastning 4 12 0 p=0,13 30 -

Resultaterne viser, at regurgitation, epigastrisk smerte og kvalme blev signifikant reduceret (p<0,01) under testperioden på to uger, mens halsbrand, abdominal smerte og opkastning blev forbedret, men DK 169122 B1 22 ikke var statistisk signifikante. Latensperioder og virkningsvarigheden fremgår af tabel 7 og 8.

TABEL 7

Latensperiode (minutter) 5 Tidligere Præparat ifølge Forskel behandling opfindelsen

Antal patienter 12 13 10

Middel 21,6 18,8 -5,9 10 Median 17,5 15 -3,5

Område 0,5-60 1-60 (-40)-50 p=0,24 TABEL 8

Virkningsvarighed (timer) 15 Tidligere Præparat ifølge Forskel behandling opfindelsen

Antal patienter 11 13 9

Middel 5,3 7,1 0,8 20 Median 3,5 5 2,5

Område 1-24 1-24 (-23)-17 p=0,10

Det fremgår af tabellerne, at værdierne varierede i betydelig grad, men varighedsprofilen havde en tendens til at blive større med præ-25 paratet ifølge opfindelsen end med de konventionelle antacida, der blev benyttet som kontrol.

Det fremgår af disse resultater, at præparatets virkning er bedre end tidligere antacidbehandling.

DK 169122 B1 EKSEMPEL 10 23

Klinisk afprøvning af præparatet ifølge opfindelsen

Præparatet ifølge eksempel 3 blev radioaktivt mærket med indium-113m, og præparatets fordeling og opholdstid i maven blev derpå målt i 5 seks sunde personer under anvendelse af ganuna-scintigrafiteknikken, og formuleringens virkning på maveudtømningen af et testmåltid blev målt.

Fire sunde mænd og 2 sunde kvinder, alder 18-25 år, deltog i forsøget. Udelukkelseskriterier omfattede vægt uden for området ± 10% 10 af gruppens middelvægt, forbrug af medikamenter, som kunne påvirke resultatet af undersøgelsen, en sygdomshistorie med gastrointestinale lidelser, stort tobaks- eller alkoholforbrug eller deltagelse i en lignende undersøgelse inden for de foregående 12 måneder. Kvinder, som ikke havde haft menstruation inden for de foregående 28 dage, 15 blev også udelukket. Der blev opnået skriftligt, informeret samtykke fra personerne, før de gik i gang med forsøget.

Personerne lodes faste natten over, og om morgenen fik de en radioaktivt mærket morgenmad bestående af røræg med følgende sammensætning: 2 æg (60 g) radioaktivt mærket med 1 MBq technetium-99m-svovlkolloid 20 tilsat ægget før kogning, 30 ml mælk, 25 g smør, 2 skiver toastbrød, 200 ml usødet appelsinjuice.

25 Samlet kalorieværdi 1693 kJ.

Røræggene blev mærket ved tilsætning af technetium-99m-svovlkolloidet til bestanddelene før kogning.

30 minutter senere fik personerne to tabletter svarende til eksempel 3. Tabletterne var blevet radioaktivt mærket med 3 MBq indium-113m.

DK 169122 B1 24

Tabletterne var blevet mærket ved tilsætning af 3 MBq indium-113m i 1 ml 0,04 M saltsyre til 2 knuste tabletter indeholdende præparatet ifølge eksempel 3, og det hele blev omrørt, indtil der var dannet en ensartet pasta. Denne blev tilsat 125 ml simuleret mavesaft (USP-5 formulering) ved 37°C. Blandingen blev omrørt til dannelse af en suspension i syren. 2 ml prøver af blandingen blev fjernet med intervaller og centrifugeret ved 2500 omdr./minut. Pelleten blev vasket ved resuspendering i destilleret vand og ved recentrifugering. Prøver af pektinet, vaskevandet og supernatanten blev talt for at bedømme 10 tenacitet af det radioaktive stof til pektinet.

Der blev udført et "cross-over"-forsøg med én uges interval. Anatomiske referencemarkører blev fremstillet ved at tørre små mængder technetium-99m på 0,5 x 0,5 cm^ filtrerpapirstykker og dække dem med vandtæt tape. Markørerne blev sat på personernes hud fortil og bag-15 til, modsat maven, for at fungere som referencepunkt for indstilling af billeder.

Billeder fortil og bagtil af 30 sekunders varighed blev taget med 15 minutters intervaller, indtil maven var tom (ca. 5 timer). Technetium- og indiumbilledeme blev taget samtidigt, men lagret separat i 20 computeren til senere analyse.

Hvert billede blev analyseret ved at skabe tre områder af interesse, ét rundt om hele maven, det andet rundt om den øverste halvdel af maven og det tredje for at bedømme baggrundsaktivitet. Tællingerne fra områderne af interesse blev korrigeret for baggrund og henfald.

25 Tællingerne for technetium blev også korrigeret for overlapning af indiumenergien ind i technetiumkanalen. Den geometriske middelværdi af aktiviteten i områderne af interesse i billederne fortil og bagtil blev udregnet for at korrigere for dæmpning.

Mere end 86% af indium- 113m viste sig at være forbundet med pektin-30 fasen efter to timers inkubation med simuleret mavesaft ved 37°C in vitro. Dette fastslog mærkets egnethed til, at man kunne følge denne formulerings opførsel ved gamma-scintigrafi.

DK 169122 Bl 25

Præparatet ifølge opfindelsen udtømtes signifikant senere end test-måltidet, og over 50% af dosen forblev i fundus i 3 timer. Den tid, det tog for halvdelen af formuleringen og maden at forlade maven (T50) for hver person, er vist i tabel 9, og gennemsnitlige T5Ø-5 værdier ± sd er henholdsvis 4,13 ± 0,69 timer og 2,17 + 0,15 timer. Præparatet ifølge opfindelsen viste sig ikke at have nogen signifikant virkning på mavetømningen af testmåltidet med T5Q-værdier på 2,17 ± 0,15 timer og 1,7 ± 0,32 timer for henholdsvis medikament og placebo.

10 TABEL 9

Tid (timer) for at tømme maven halvt

Person Præparat Føde + præparat Føde + placebo 1 4,4 2,2 1,4 15 2 4,1 2,1 1,4 3 4,36 2,3 1,6 4 4,6 2,25 2,3 5 4,25 2,25 2,0 6 2,8 1,9 1,7 20 Middel ± s.d. 4,13 ± 0,69 2,17 ± 0,15 1,7 ± 0,32 EKSEMPEL 11 DK 169122 B1 26

Der blev fremstillet en brusetablet ifølge opfindelsen ud fra følgende bestanddele:

Citronsyre 800 mg 5 Kaliumhydrogencarbonat 500 mg

Natriumhydrogencarbonat 500 mg

Magnesiumsubcarbonat 480 mg

Pektin* 380 mg

Casein 380 mg 10 Tabletteringshj ælpestoffer, aromastof, farvestof og sødemiddel 960 mg 4000 mg 15 * Lavmethoxyleret pektin med en methoxyleringsgrad på op til 5% Mængden af skumning efter 30 minutter var 35 ml, når præparatet blev testet som beskrevet i eksempel 5 og 6.

EKSEMPEL 12

Præparat ifølge opfindelsen, hvor der blev anvendt pektin med en 20 methoxyleringsgrad på 21%, blev testet for virkningen af at inkorporere forskellige buffersubstanser som aminosyrerne tryptofan og methionin.

DK 169122 B1 27

Bestanddel Mængder i vægtprocent

Pektin 16,1 11,3 11,3

Sorbitol 54,5 38,5 38,5 5 Magnesiumsubcarbonat 19,8 14,0 14,0

Kaliumhydrogen- carbonat 7,6 5,4 5,4

Siliciumdioxid 0,5 0,4 0,4

Calciumstearat 1,5 1,0 1,0 10 Tryptofan - 29,4

Methionin - - 29,4 100,0 100,0 100,0 15 Skumvo lumen ml 33 38 43

Det fremgår, at tilsætning af buffer giver øget skumvolumen.

EKSEMPEL 13

Præparat ifølge opfindelsen, hvor der blev anvendt pektin med en 20 methoxyleringsgrad på 21%, blev testet for virkningen af at inkorporere forskellige buffersubstanser som sojaproteinisolat og aminosyren methionin. Proteinisolatet var en hydrolyseret kvalitet af hensyn til opløseligheden.

DK 169122 B1 28

Bestanddel Mængder i vægtprocent

Pektin 16,1 11,3 11,3

Sorbitol 54,5 38,5 38,5 5 Magnesiumsubcarbonat 19,8 14,0 14,0

Kaliumhydrogen- carbonat 7,6 5,4 5,4

Siliciumdioxid 0,5 0,4 0,4

Calciumstearat 1,5 1,0 1,0 10 Sojaproteinisolat - 29,4

Methionin - - 29,4 100,0 100,0 100,0 15 Maksimal pH 7,7 5,2 5,7

Latensperiode min.

til maksimal pH 80 25 10

Varighed min. 288 215 175 20 Det ses, at der ved tilsætning af buffer opnås et lavere maksimalt pH, hvilket ligger betydeligt nærmere det optimale område pH 3-5, samtidig med, at latensperioden bliver væsentligt forkortet.

DK 169122 B1 29

REFERENCER

1. H.A. May, C.G. Wilson, J.G. Hardy, Int. J. Pharm. 19, 1984, 169-176.

2. N. Washington, C. Washington, C.G. Wilson, Int. J. Pharm. 1987, 5 under trykning.

3. B. Flourie, N. Vidon, J.A. Chayvialle et al., Am. J. Clin. Nutr.

42, 1985, 495-503.

4. M. Feldman, H.J. Smith, T.R. Simon, Gastroenterology 87, 1984, 895-902.

10 5. L.S. Malmud, N.D. Charkes, J. Littlefield et al., J. Nucl. Med.

20, 1979, 1023-1028.

6. L.S. Knight, A.H. Maurer, L.A. Anmar et al., J. Nucl. Med. 27, 1986, 1011-1012.

7. B. Flourie, N. Vidon, C. Florent, J.J. Bernier, Gut 25, 1984, 15 936-941.

8. S. Holt, R.C. Heading, D.C. Carter et al., Lancet i, 1981, 636-639.

9. A.R. Leeds, D.N. Ralphs, F. Ebied et al., Lancet i, 1981, 1075-1078.

20 10. D.N. Ralphs, 0. Lawaetz, N.J.G. Brown, Gut 19, 1978, 986-7A

abstract.

Claims (15)

1. Antacidpræparat indeholdende pektin og syreneutraliserende midler, kendetegnet ved, at det indeholder a) et pektin eller et salt deraf, 5 b) et eller flere syreneutraliserende midler, som er i stand til at blive fanget i den gelstruktur, der dannes af det lavmethoxy-lerede pektin ved en sur pH, idet mindst ét af midlerne får gelen til at skumme ved kontakt med en syre og er et carbonat, hydrogencarbonat eller subcarbonat eller en blanding deraf, og 10 c) en substans, som er i stand til at virke som buffer, og som er i stand til at blive fanget i den gelstruktur, der dannes af pektinet ved sur pH.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pektinet er et amideret pektin.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det syreneutraliserende middel, der er angivet under b), er et farmaceutisk acceptabelt alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt, fortrinsvis natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalt, et aluminiumsalt, et ammoniumsalt, fortrinsvis ammonium -20 carbonat- og ammoniumhy dr o gencarb onatsalt eller et vismutsalt, fortrinsvis vismutcarbonatsalt.

4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det syreneutraliserende middel, der er angivet under b), er et carbonat, hydrogencarbonat eller subcarbonat 25 eller en kombination deraf med et oxid eller hydroxid af et alkalimetal eller jordalkalimetal såsom natrium, kalium, magnesium eller calcium, eller af aluminium. DK 169122 B1 31

5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mindst ét af de syreneutraliserende midler, der får gelen til at skumme ved kontakt med en syre, er valgt blandt alkalimetalhydrogencarbonater og -carbonater.

6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den substans, der er anført under c) i krav 1, endvidere er i stand til at give den gel, der dannes af det lavmethoxylerede pektin ved en sur pH, en større stivhed.

7. Præparat ifølge krav 67, 10 kendetegnet ved, at substansen er et proteiriholdigt stof, fortrinsvis casein eller et caseinat såsom natrium-, kalium- eller ammoniumcaseinat, mælkepulver, gelatine, et vegetabilsk protein såsom et sojaproteinisolat eller en aminosyre (såsom glycin) eller et salt deraf.

8. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den substans, der er anført under c) i krav 1, er et phosphat, fortrinsvis natrium-, calcium-, magnesium-, ammonium-, aluminium- og kaliumphosphat.

9. Præparat ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at det er i form af en tyggetablet eller er formuleret som en væske.

10. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at komponent a) er til stede i en mængde på 1-50 vægtprocent pr. enhedsdosis af præparatet.

11. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at komponent c) er til stede i en mængde på op til 50 vægtprocent pr. enhedsdosis af præparatet.

12. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at komponent a) og komponent c) er til 30 stede i i det væsentlige lige store mængder. DK 169122 B1 32

13. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det syreneutraliserende middel b) er til stede i en mængde på 1-30 vægtprocent pr. enhedsdosis af præparatet.

14. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det syreneutraliserende middel b) er til stede i en mængde på mindst 5 milliækvivalenter base pr. enheds-dosis af præparatet.

15. Præparat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at det syreneutraliserende middel b) er magnesiumsubcarbonat i kombination med kaliumhydrogencarbonat.