JP2884124B2

JP2884124B2 - リン吸着剤

Info

Publication number: JP2884124B2
Application number: JP4599092A
Authority: JP
Inventors: 致之中川
Original assignee: SUZUYO KK
Current assignee: SUZUYO KK
Priority date: 1992-01-31
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1999-04-19
Anticipated expiration: 2014-04-19
Also published as: JPH05213762A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【産業上の利用分野】本発明は腎不全患者や透析患者用
の経口リン吸着剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】近年の透析療法の発達は、かつて一週間
ともたなかった腎不全患者が、２０年以上の生存を可能
ならしめるに至っている。しかしこれに伴って貧血や骨
代謝異常等の問題が生じ、これらの解決が大きな課題と
なっているとともに、これら患者の約５０％が便秘に悩
んでいる。これら課題のうち貧血については、リコンビ
ナントエリスロボエチンの開発により解決がなされ、ま
た骨代謝異常についても、カルシウム対策の点では活性
ビタミンＤ₃の開発により解決がなされているが、リン
対策については未だ十分な解決法が見つかっていない。

【０００３】リンは生体のエネルギー代謝の根源とな
り、骨の中心でもある必要不可欠な物質であり、このも
のは主として小腸から吸収され、その排泄は主として腎
から行われる。また血清中のリン濃度は、健康を維持す
る水準に調節されている。しかし腎不全患者や透析患者
では、腎からのリンの排泄が低下するため、血液中のリ
ン濃度が異常に高くなり、副甲状腺機能亢進症や異所性
石灰化の因子となり、些細なことでも骨折する事態を招
く。

【０００４】勿論、透析患者は透析によりリンを除去
し、あるいは食事療法によりリンの摂取を制限するが、
前者だけでは不十分であり、また後者にあってもリンの
量が蛋白質量と比例することから、蛋白質摂取量の問題
とも係わり問題点も多い。そこで便によるリンの排泄を
促進するため、リン吸着剤の内服が必要となる。

【０００５】近年開発されているリン吸着剤の種類とし
ては、アルミニウム製剤、カルシウム製剤、マグネシウ
ム製剤及びその他の製剤がある。このうちアルミニウム
製剤の一つである水酸化アルミニウムゲルは、最もリン
吸着能が大きい製剤として使用され効果を挙げてきた
が、近年、微量のアルミニウムが吸収されて脳に沈着し
て脳症を起こしたり、また骨に沈着して骨異栄養症を引
き起こすことが判明し、その使用が制限されるようにな
った。

【０００６】そこで最近ではアルミニウムの吸収を抑え
るべく、アルミニウムイオンの溶出が少ないベーマイト
状結晶性水酸化アルミニウムが開発され、臨床使用でも
良好な成績が示されているが、アルミニウムの吸収の点
については未だ明らかにされておらず、今後の検討を要
する。

【０００７】一方、アルミニウムの吸収の問題が判明し
た以後、アルミニウム製剤に代わって炭酸カルシウムを
代表とするカルシウム製剤がリン吸着剤の主流となって
いる。しかし、カルシウム製剤はリン吸着能が弱いため
大量投与を必要とし、高カルシウム血症をきたす危険性
が大きい。また同じカルシウム製剤であり有効とされて
きたクエン酸カルシウムも、アルミニウムの体内への吸
収を増加させるため、アルミニウム製剤との併用はでき
ない。従ってカルシウム製剤の中では、高カルシウム血
症をおこす虞を残すものの酢酸カルシウムが有望とされ
ている。

【０００８】また水酸化マグネシウム等のマグネシウム
製剤もリン吸着剤として有効とされる。しかし高マグネ
シウム血症の防止措置の必要性や、副作用として下痢の
問題があるため、単独投与によるリンのコントロールは
困難とみられている。

【０００９】以上各種のリン吸着剤の他にも、例えば酸
化セリウム、炭素吸着剤、アルギン酸カルシウムなどの
リン吸着剤が存在するが、酸化セリウムは重金属である
ことに不安があり、炭素吸着剤は非選択的に多くの物質
を吸着する点で問題がある。またポリウロン酸系物質の
アルギン酸カルシウムは、未知数である。

【００１０】このように従来から数多くのリン吸着剤が
開発されているが、副作用がなく安全で、しかも高いリ
ン吸着能を有するものは未だ存在せず、透析療法の発達
に伴い、これを充たす新たなリン吸着剤の開発が望まれ
ていた。

【００１１】

【開発を試みた技術的事項】このような要望がある中、
本発明者は、青年女子に高繊維食を与えると、血清中の
カルシウム、リン、鉄の濃度が有意に低下するというＧ
ｏｄａｒａらの報告や、ラットを使った実験、家畜の飼
料と栄養の関係についての実験においてカルシウムやリ
ンの吸収が抑えられるという報告にヒントを得て、食物
繊維がリン吸着剤として利用できるという仮定を立て
た。

【００１２】そしてこの仮定のもと、グアーガム、キサ
ンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、カ
ンテン、λ- 及びκ- カラジーナン、カードラン、ペク
チン（アップル及びレモン）、ＨＯＥセルロース、アル
ギン酸プロピレングリコール、コンニャク粉、ペクチン
酸、キチン、キトサン、コンドロイチン酸硫酸ナトリウ
ム、ヒアルロン酸ナトリウム、コーンファイバー、オオ
ムギハスク、コムギブラン、セルロース、ＣＭセルロー
ス、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、イヌリン、ア
ラビノガラクタン、パインファイバー、アルギンファイ
バー等の各種食物繊維並びにアミノ多糖についてリン吸
着能をテストした。

【００１３】その結果、キトサンが種々の条件下で常に
リンの吸着能が認められ、他の食物繊維やアミノ多糖に
比べて顕著なリン吸着作用を有することが確認されたた
め、本発明たるリン吸着剤の開発に及んだものである。
尚、他の食物繊維ではアルギン酸カルシウムに、アミノ
多糖ではヒアルロン酸ナトリウムにリン吸着能が認めら
れたが、いずれもキトサンよりリン吸着能は弱く、また
アルギン酸、カードラン等に僅かの吸着能が認められた
ほかは、ほとんどリンを吸着しなかった。

【００１４】

【発明の構成】

【目的達成の手段】本出願に係る第一の発明たるリン吸
着剤は、キトサンを有効成分として含有して成ることを
特徴として成る。

【００１５】また本出願に係る第二の発明たるリン吸着
剤は、前記要件に加えて粉剤、顆粒、溶液剤、カプセル
剤または錠剤の形態に製剤化されたことを特徴として成
る。上記発明により前記目的を達成せんとするものであ
る。

【００１６】以下、本発明の構成要素について具体的に
説明する。キトサンは、IUPAC 名をβ-1,4 -ポリ-D- グ
ルコサミン（β-1,4-poly-D-glucosamine ）といい、キ
チンを濃アルカリ溶液と加熱して得られるＮ−脱アセチ
ル化物で、濃塩酸によってＤ−グルコサミンに加水分解
され、化１のような構造を有するアミノ多糖である。

【００１７】

【化１】

【００１８】このものは無色非結晶性粉末で一般に市販
されているものは水に不溶であるが、脱アセチルが５０
％以上のものは水溶性になり、希酸に溶解してゲル状に
なる。また硫酸の存在下にヨウ素を作用させると紫色を
呈する。因みに本発明で使用したキトサンは試薬として
市販されている細かい薄片状のもの、あるいは粉末状の
もので、分子量は５乃至６万から２０乃至３０万程度の
範囲と考えられる。

【００１９】本発明のリン吸着剤は、上記キトサンを有
効成分として含有していればよく、その他の構成につい
ては特に限定されない。尚、塩化カリウム、塩化ナトリ
ウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリ
ウム等の共存によるリン吸収への影響は、ほとんど認め
られていない。

【００２０】次に服用量であるが、実験によればキトサ
ン５００ｍｇ使用した場合、リン１００ｍｇ時に２８
％、２００ｍｇ時に１４％の吸着率を示すことから、キ
トサンは１ｇ当たりリン５０〜６０ｍｇを吸着する能力
があると計算される。週３回の血液透析を行う体重５０
Ｋｇの患者の場合、１日６０ｇのタンパク質の摂取が望
まれるが、タンパク質６０ｇにはリン６５０〜８００ｍ
ｇが含まれているから、これを低リン食の一つの基準で
ある６００ｍｇ以下にするには、２００ｍｇ程度を吸着
させればよいことになる。

【００２１】従ってキトサンの場合、日本薬局方水酸化
アルミニウムゲルの通常の投与量３ｇ／日とほぼ同程度
の３〜４ｇ／日程度服用すれば十分であるが、キトサン
は食物繊維の一種で全く安全無害であるから、必要に応
じてこれ以上の服用も可能である。

【００２２】

【発明の作用】本発明に使用されるキトサンのリン吸着
能の理論的根拠は必ずしも明確に解明されていないが、
分子内に多数含有される遊離アミノ基とリン酸イオンの
会合に因るものと考えられる。

【００２３】

【発明の効果】本発明たるリン吸着剤は、食物繊維の一
種であるキトサンが有効成分として含有されているか
ら、薬局方の水酸化アルミニウムゲルと同等のリン吸着
能を有し、且つ副作用のない経口用のリン吸着剤が提供
できる。またキトサンは食物繊維の一種であるから、便
秘の緩和等の副次的効果が期待できる。

【００２４】

【実施例及び実験例】以下本発明の実施例を示すととも
に、幾つかの実験例を示して本発明の効果を明確にす
る。

【００２５】

【実施例１】市販の粉末状のキトサンを、そのまま実施
例１のリン吸着剤とする。

【００２６】

【実施例２】市販の粉末状のキトサンを造粒装置を用い
て顆粒状とし、これを実施例２のリン吸着剤とする。

【００２７】

【実施例３】水に市販の粉末状のキトサンを加えて攪拌
溶解させた溶液を、実施例３のリン吸着剤とする。

【００２８】

【実施例４】市販の粉末状のキトサンをカプセルに入れ
て実施例４のリン吸着剤とする。

【００２９】

【実施例５】市販の粉末状のキトサンを磨り潰して微粉
末状にし、このものを錠剤製造装置により錠剤化して実
施例５のリン吸着剤とする。

【００３０】次に本発明の効果を確認するための実験例
を示す。まずリン吸着能の測定法について説明する。リ
ン吸着能の測定法は、リン定量法として最も一般的なモ
リブデン青比色法を使用した。また半透膜を利用して低
分子と高分子とを分画する透析用には、分子量２０００
〜１２０００を分画範囲とするセロファンチューブを使
用した。従ってここでテストした食物繊維は膜を通過し
ないことになる。

【００３１】また食物繊維等のリン吸着能の測定は、食
物繊維に水を加えた場合に可溶性でゲル化しないタイ
プ、ゲル化し粘液状になるタイプ、ゲル化し半流動
体、半固形状になるタイプ、ゲル化して固形化し、ゲ
ル部と液部とに分離するタイプ、不溶性のタイプの五
つのタイプに応じて、それぞれ次の処理を通じて行う。

【００３２】即ちのタイプは、リンを加えて透析し、
透析膜内に食物繊維とともに残存するリン量を測定し、
のタイプは、リンを加えて透析し、透析膜外液中に
食物繊維と離れて流出したリン量を測定し、またの
タイプは、リンを加えた後、ゲルを破砕し、濾過して濾
液中のリン量を測定し、更にのタイプは、リンを加え
た後そのまま濾過して濾液中のリン量を測定し、それぞ
れこれらリン量をもとにリンの吸着率を計算する。

【００３３】尚、前述した各種の食物繊維は、それぞれ
上記各タイプに応じた方法でリン吸着能の測定を行った
ものである。またキトサンの場合、通常の水溶液では
のタイプに属するが、一定濃度範囲の希塩酸溶液では溶
解してのタイプになるため、との方法により測定
を行った。

【００３４】

【実験例１】正リン酸（Ｈ₃ＰＯ₄ ）水溶液（リン１ｍ
ｇ〜２ｍｇ／ｍｌ）の各々一定量に、それぞれキトサン
及び他の各種リン吸着剤を５００ｍｇ加え、それぞれス
ターラーで２〜３時間攪拌後静置し、濾紙で濾過し、濾
液の一定量を処方に従って濾液中に存在するリン量を測
定する。そしてそれぞれ吸着されたリン量を逆算してリ
ン吸着率を算出する。その結果は表１に示すとおりであ
る。

【００３５】

【表１】

【００３６】表１によると、キトサンは、リンｍｇ数１
００〜４００ｍｇの範囲で、薬局方の水酸化アルミニウ
ムゲルとほぼ同等の吸着率を示すことがわかる。

【００３７】

【実験例２】水酸化アルミニウムゲルによるリンの吸着
は、解離した水酸基とリン酸陰イオンとの交換によるも
のと考えられ、水酸基が陰イオンとして解離している状
態で吸着能が示される。従ってＰＨが低いほど吸着効果
が高いことが知られている。一方キトサンの場合、分子
内の遊離アミノ基がリン酸陰イオンと会合し、吸着の機
能を果たしていると考えられるが、アミノ基の塩基とし
ての作用は酸性側では促進され、塩基性側では抑制され
る。従ってＰＨが低いほうが吸着能が高いことが予想さ
れる。

【００３８】そこでこれを確認するため、マレイン酸２
ナトリウムと酢酸との混合緩衝液を使用して、ＰＨ４．
５〜７．８の間のキトサンの吸着率を調べた。その結
果、図１に示すように酸性側で高く、中性もしくは弱塩
基性になると急速に低下することが認められた。尚、Ｐ
Ｈが４．７以下ではキトサンが一部溶解してゲル化する
ことが認められたが、吸着率の低下は示されなかった。

【００３９】

【実験例３】実験例２の結果、キトサンのリン吸着率は
ＰＨが６．８程度になると低下することがわかった。し
かし人体では、摂取した食物は、ＰＨ１〜２の胃液の分
泌される胃を通過した後、ＰＨ６．８程度の腸液を分泌
する小腸に進み、そこでリンが体内に吸収される。また
キトサンのリン吸着率は、直接ＰＨ６．８の環境に置か
れた場合と、一旦酸性環境下に置かれた後にＰＨ６．８
の環境に置かれた場合とでは異なる可能性がある。そこ
でキトサンのリン吸着率を、食物が人体内で受けるＰＨ
の変化と同様な環境変化のもと調べる意義がある。そこ
で以下のような実験を行った。

【００４０】正リン酸（Ｈ₃ＰＯ₄ ）水溶液（リン２ｍ
ｇ〜６ｍｇ／ｍｌ）の各々一定量に、それぞれキトサン
及び他の各種リン吸着剤を５００ｍｇ加えたときのＰＨ
は、１．８〜２．４程度で胃液のＰＨに近かった。そこ
でこの混合液を攪拌しながら２．５％アンモニア水（Ｎ
Ｈ₄ＯＨ）を徐々に加え、ＰＨ６．８に達したところで
３０分以上放置して、実施例１、２の場合と同様な方法
で濾過し、濾液中のリン量を測定する。このリン量をも
とに算出したリン吸着率を表２に示す。

【００４１】

【表２】

【００４２】表２によるとキトサンの吸着率は、直接Ｐ
Ｈ６．８の環境に置いたときよりも、一旦酸性下にお
き、その後ＰＨを６．８まで上昇させたときの方が高い
ことが判明した。因みにこの理由は必ずしも明確ではな
いが、おそらく酸性下でキトサンと結合したリン酸イオ
ンの一部が、その後ＰＨが６．８まで上昇しても離れな
いままでいるからであると考えられる。

【００４３】実験例３からキトサンは、体内でのＰＨ変
化（酸性→弱塩基性）を受けてもリン吸着作用を発揮で
きることが確認でき、経口投与によって有効なリン吸着
剤と成り得ることが確認された。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＰＨの変化に伴うキトサンのリン吸着率の変化
を示すグラフである。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】キトサンを有効成分として含有して成る
ことを特徴とするリン吸着剤。
【請求項２】粉剤、顆粒、溶液剤、カプセル剤または
錠剤の形態に製剤化されたことを特徴とする請求項１記
載のリン吸着剤。