KR20000052950A - 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 추잉검 - Google Patents

콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 추잉검 Download PDF

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나라얀케이. 아타니카
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아타니카 나라얀 케이.
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Abstract

본 발명은 수용성 부피를 크게 하는 성분, 물에 불용성 추잉검 기초 성분, 향료 성분 및 비스머스를 포함하는 화합물로 구성된 추잉검 조성물을 제공한다. 본 발명은 2주이상 하루에 여러번 씹을 경우에 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거함으로서 소화성 궤양을 감소하는데 효과가 있다. 추잉검은 또한 구취를 제거하는데에도 효과가 있다. 추잉검은 부작용, 불쾌한 맛 또는 나쁜 씹는 성질등이 없었다.

Description

콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 추잉검{Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate}
일반적으로 추잉검은 수용성 부피가 큰 물질, 물에 불용성인 추잉검 기초 성분, 물에 불용성인 향료성분을 포함한다. 또한, 활성 물질을 전달하기 위한 목적으로 추잉검 조성물을 만든다. 이와 같은 활성 물질은 다양한 호흡 청정제 또는 하제, 아스피린, 니코틴과 같은 약물이 될 수 있다. 알약을 삼키기 곤란한 사람들에게는 이와 같은 추잉검 조성물을 통하여 약물을 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 일부 맛이 좋지 않은 물질은 추잉검에 있는 특정한 약물을 수송하는데 적합한 검을 만들 수 있는 강력한 향료 성분으로 감출 수 있다. 또한, 일부 약물은 구강의 조직 라이닝을 통하여 혈액으로 바로 흡수되어, 위장관을 통한 약물을 제공하는 것보다 더 신속하게 약물을 흡수할 수 있다. 따라서, 추잉검 조성물을 통하여, 효과적으로 활성 성분을 제공하는 새로운 방법을 발견하여 많은 사람들에게 유용하게 이용할 수 있다.
그러나 불행하게도, 여러 가지 이유로 인하여 많은 약물이 추잉검을 통하여 투여하기에는 부적합하다. 불쾌한 맛을 가지는 약물의 경우에 사용자의 구강에서 변색되기 때문에 추잉검으로는 효과를 볼 수 없고, 활성 성분이 씹기에 나쁜 성질을 가지는 경우에도 효과를 볼 수 없다. 또한 추잉검으로부터 활성 성분이 용이하게 방출되지 않는 경우, 활성 성분이 흡수되거나 국소적으로 작용하는 구강 또는 위장으로 전달되지 않기 때문에 추잉검을 효과적으로 이용할 수 없다. 이와 같은 이유로, 많은 활성 성분은 추잉검 대신에 씹을 수 있는 정제 또는 삼키는 정제를 통하여 제공된다.
최근에 발견에 따르면, 소화 궤양 질환의 원인이 박테리아 감염과 연관이 있다는 것이다. 소화 궤양과 연관이 있는 것으로 밝혀진 세균은 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)로 확인되었다. 과도한 위산 및 정신적인 스트레스 등이 더이상 소화성 궤양을 일으키는 주요 원인이 되지는 않는 것으로 간주된다. 따라서, 궤양 치료 과정에 기존 치료법에는 문제가 있는 것으로 보인다.
기존에는, 위에서 선 분비를 억제하여 궤양을 치료하였다. 시메티딘(cimetidine; Tagamet(R)), 라니티딘(Ranitidine; Zantac(R))와 같은 H2-수용체 차단물질등이 산 분비 억제를 억제하여, 십이지장 궤양을 치료하는데 이용되었다. 그러나, 이와 같은 H2-수용체 차단물질은 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거하지는 못한다. 이와 같은 약물은 궤양이 발생되는 것을 바꾸지는 못한다.
수년간 궤양을 치료하는데 이용되는 삼키는 정제 및 액상형에 비스머스 화합물이 이용되어왔다. 십이지장 궤양을 치료하고, 재발 율을 낮추는데 있어서, 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, CBS(tripotassium dicitrato bismuthate로도 알려짐)와 같은 비스머스 화합물의 치료요법적 효과는 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)의에 대한 항균 활성으로 인한 것이다. 그러나, 비스머스 화합물만을 이용하면, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)의 제거 율은 약 10 내지 40%가 되는 것으로 보고하고 있다. 또한, 비스머스 화합물 복용을 중단하는 경우에, 궤양이 재발한다.
단일 물질로써, CBS는 다른 항생제에 비해 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)을 제거하는데 효과가 더 커지만, 다른 항생제와 복합된 비스머스 화합물 복합 치료를 하는 경우에, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거하는 비율이 95%이상 되는 것으로 보고되고 있고, 12개월 동안 궤양 재발이 10%이하로 감소된다고 보고하고 있다. 예를 들면, CBS, 아목시필린, 메트로니다졸로 이루어진 가장 많이 이용되는 삼중 요법을 이용하면 가장 높은 효과를 가진다고 본다. 그러나, 한가지 물질을 이용한 치료법으로 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거하는데 이와 같은 효과를 얻을 수 있어야 한다. 지금까지 단일 물질로 이와같은 효과가 있다고 보고된 것은 없다.
발명의 요약
본 발명은 추가 항생제 치료를 복합할 필요 없이 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 콜로니를 효과적으로 제거하는 추잉검을 개발하는 것에 관계한다. 본 발명은 수용성 부피를 크게 하는 성분, 물에 불용성 추잉검 기초 성분, 향료 성분 및 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 및 이의 복합물에서 선택된 화합물로 구성된 추잉검 조성물에 관계한다. 이와 같은 추잉검은 구강 및 위점막에 감염 부위 및 궤양 부위에 있는 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)을 제거하거나 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 또한, 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 10 내지 200㎎에 상응하는 비스머스를 포함하는 화합물을 가지는 추잉검을 제공하여 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 비스머스 화합물을 포함하는 추잉검을 제공하여 구취를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 추잉검 조성물에 관계한다. 좀더 구체적으로는, 본 발명은 궤양 및 구취를 치료하기 위한 화합물을 포함하는 추잉검을 만드는 것에 관계한다.
일반적으로, 추잉검 조성물에는 수용성 부피를 크게 하는 성분, 물에 불용성인 추잉검 기초 성분, 일반적으로 물에 불용성인 향료성분이 포함된다. 수용성 부분은 씹는 동안에 물에 불용성인 향료 성분과 함께 방산된다. 검 기초 성분은 씹는 동안에 입에 남아 있다.
일반적으로 불용성 검 기초 성분은 탄성체, 수지, 지방, 오일, 왁스, 연화제 및 무기성 충진제를 포함한다. 탄성체에는 폴리이소부틸렌, 이소부틸렌-이소프렌 혼성중합체, 스티렌 부타디엔 고무, 치클과 같은 천연 라텍스등이 포함된다. 수지에는 폴리비닐 아세테이트 및 테르핀 수지 등이 포함된다. 저분자량 볼리비닐 아세테이트가 적절하다. 지방 및 오일에는 라드 및 소기름, 콩, 목화씨, 수화된 또는 부분적으로 수화된 식물성 오일, 코코아 버터 등의 식물성 오일 등이 포함된다. 가장 흔히 이용되는 왁스에는 파라핀, 미소결정 왁스와 같은 석유계 왁스, 파라핀, 미소결정 왁스와 같은 천연 왁스, 밀랍, 칸델라, 카르나우바와 같은 천연 왁스, 폴리에틸렌 왁스 등이 포함된다. 왁스의 용융점은 95℉ 내지 240℉가 바람직하다.
일반적으로 검 기초 물질에는 탄산 칼슘염, 탄산 마그네슘염, 활석, 이인산칼슘등의 충진제 성분; 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 트리아세테이트와 같은 탄성체; 선택적으로 항산화제, 색깔을 내는 물질, 유화제 등을 포함한다. 검 기초 성분은 추잉검 조성물의 5 내지 95%, 가장 일반적으로 추잉검 중량에 10-50%, 통상적으로는 추잉검 중량의 25-35%가 된다.
추잉검의 수용성 부분에는 연화제, 부피가 큰 감미제, 고강도 감미제 및 이의 복합물을 포함한다. 연화제를 추잉검에 첨가시켜 검이 씹히는 정도를 최적화시키고, 입안에서 검이 느껴지는 감도를 최적화시킨다. 가소제로도 알려진 연화제는 일반적으로 추잉검 중량의 약 0.5-15%로 포함된다. 연화제에는 글리세린, 레시틴 및 이의 복합물이 포함된다. 연화제에는 또한 솔리톨, 수화된 전분 가수분해물질, 옥수수 시럽 및 이의 복합물로 된 수용성 감미제 용액이 포함된다.
추잉검 중량의 20-80%를 차지하는 부피가 큰 감미제에는 가당 감미제, 무가당 감미제를 포함한다. 가당 감미제에는 슈크로즈, 덱스트로즈, 말토즈, 덱스트린, 건조 전환 당, 프락토즈, 레블로즈, 갈락토즈, 옥수수 시럽 고체 등이 단독 또는 복합된 것을 포함하는 사카라이드가 포함된다. 무가당 감미제에는 감미 특성은 있지만, 통상적으로 설탕이라고 알려진 물질은 포함하지 않은 성분이 된다. 무가당 감미제에는 솔비톨, 만니톨, 크실리톨, 전분 가수분해물질, 말티톨 등이 단독 또는 복합된 당 알코올을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.
고 강도 감미제가 존재할 수 있다. 여기에는 슈크랄로즈, 아스파르탐, 아세설팜염, 알리탐, 사카린 및 이의 염, 사이클라믹산 및 이의 염, 디하이드로콜콘, 타우마틴, 모네린등이 단독 또는 복합된 것을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.
가당 또는 무가당 감미제 복합물을 추잉검에 이용할 수 있다. 감미제는 추잉검에서 수용성 부피가 큰 물질 역할을 한다. 또한, 연화제가 수용성 당 또는 알디톨 용액과 같이 추가 감미를 제공한다.
하나이상의 향료 물질이 추잉검 중량에 0.1-10%의 양으로, 적절하게는 추잉검 중량의 0.5-3%의 양으로 포함된다. 향료 물질에는 식물 및 과일에서 유도한 오일 예를 들면, 감귤 오일, 과일 에센스, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 다른 민트 오일, 올리브 오일, 노루말풀, 아니즈와 같은 필수 오일, 합성 향료 또는 이의 혼합물이 포함된다. 인공 향료 및 성분이 이용될 수 있다. 천연 향료 및 인공 향료가 임의 감각적으로 수용할 수 있는 방식으로 복합될 수 있다. 이와 같은 모든 향료 및 향료 혼합물은 본 발명에 속한다.
이산화티타늄과 같은 발색물질, 유화제, 제약학적 물질 등의 다른 성분이 추잉검에 포함될 수 있다.
본 발명의 추잉검 조성물에 포함되는 제약학적으로 활성이 있는 물질은 비-H2 길항물질 비스머스 화합물을 포함한다. 이와 같은 비스머스 화합물에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 등이 된다.
적절하게는, 비스머스 화합물은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스(CBS), 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스 및 이의 복합물에서 선택된다. 가장 바람직한 비스머스 화합물은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스(CBS)이다. CBS의 구조식은 다음과 같다;
추잉검에 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 및 다른 비스머스 화합물을 결합시키기 전에 코팅을 하거나, 마이크로 포집을 시키거나 또는 응집시켜, 타액에서 서서히 용해되고, 지연 방출되도록 한다. 코팅 또는 포집에 이용되는 고분자에는 메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 카르보왁스, 폴리에틸렌글리콜, 아크릴 고분자등을 포함한다. 예를 들면, CBS는 하이드로-알코올 용매에 하이드록시-프로필렌셀룰로오즈 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 코팅 용액으로 유동상 코팅 장비에서 코팅한다. CBS 함량 및 용해 특징에 대해 피복된 CBS 입자를 조사한다.
비스머스 화합물을 포함하는 추잉검 조성물은 15분간 씹는 동안에 정확하게 약물을 방출할 수 있는 것이 바람직하다. 상기 언급한 임의 기술을 이용하여 비스머스 화합물을 준비하면, 균질하게 방출되는 추잉검 조성물을 얻을 수 있다.
추잉검 조성물에는 항-플락형성제를 포함할 수 있다. 또한, 항플락형성제는 플락을 붕괴시켜, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 박테리아 콜로니를 항균제에 노출시켜 효과를 개선시킨다. 항-플락제에는 글루카나제 안하이드로글루코시드, 글루코즈 옥시다제, 카올린 칼슘, 실리콘 오일, 상구니나린 및 이와 유사한 물질이 포함된다.
선택적으로 메트로니다졸과 같은 항생제를 추잉검 조성물에 첨가하면, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 대한 항균활성을 넓힐 수 있다. 그러나, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스(CBS), 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 등에서 선택된 비스머스 화합물이 기본적으로 포함된 활성 제약학적 조성물로 구성된다.
일반적으로 추잉검은 다양한 추잉검 성분은 당분야에 공지된 시판되는 임의 믹서에 연속적으로 첨가하여 만들 수 있다. 일반적으로, 우선 검 기초 성분을 용융시키고, 이를 작동하는 믹서에 첨가하여 성분을 혼합한다. 검 기초 성분을 믹서에서 용융시킬 수도 있다. 이때 색깔을 내는 물질 및 유화제를 첨가할 수 있다. 그 다음 시럽과 부피를 크게 하는 물질 등과 글리세린과 같은 연화제를 첨가한다. 그 다음 부피를 크게 하는 성분을 추가로 믹서에 첨가한다. 향료, 제약학적 물질, 다른 선택 성분은 최종 부피를 크게 하는 성분에 첨가하는 것이 일반적이다. 전체 혼합과정은 일반적으로 5 내지 15분 정도 소요되는데, 어떤 경우에는 혼합시간이 더 길어질 수 있다. 당업자는 다양한 혼합과정 또는 다른 혼합과정을 이용할 수 있다.
성분들이 완전하게 혼합된 후에, 검 물질을 믹서에서 빼내고, 원하는 모양으로 만드는데, 예를 들면, 쉬트 모양으로 감고, 스틱으로 절단하여 덩어리로 압출시키거나 또는 펠렛으로 주조한다. 통상적인 추잉검은 펠렛 또는 둥근 검으로 만들지만, 배게 모양의 또는 공 모양으로 만들 수도 있다. 펠렛/볼에 통상적인 패닝 기술을 이용하여, 독특한 당이 피복된 펠렛 검을 만들 수 있다. 통상적인 패닝 과정은 펠렛에 액체 코팅제를 제공한 후, 코팅을 건조시켜 고형화하는 것이다. 연속적인 코팅 및 건조 과정으로 경질의 코팅을 만들 수 있다.
통상적인 패닝 과정은 슈크로즈로 코팅하는 것이지만, 최근에 발달된 패닝 기술에 따르면, 슈크로즈 대신에 다른 탄수화물을 이용하여 경질의 코팅을 만들 수 있다. 이들 성분 중에 일부에는 덱스트로즈, 말토즈, 크실리톨, 락티톨 및 다른 알디톨 또는 이의 복합물질을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다. 이들 물질은 아라빅고무, 말토덱스트린, 옥수수 시럽, 젤라틴, 셀룰로오즈 형 물질 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오즈 또는 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 전분, 변형 전분, 알지네이트와 같은 식물성 검, 개아카시아 콩 검, 구아르검 및 트라가탄 검, 탄산 칼슘 또는 탄산 마그네슘 및 활석과 같은 불용성 탄수화물등을 포함하는 패닝 변형제와 함께 혼합될 수 있다. 패닝 변형제로써 비-점성 물질(antitack agent)을 첨가하고, 이는 새롭게 피복된 검 생성물을 만드는데 다양한 탄수화물 및 당 알코올을 이용하도록 한다. 당 코팅 및 부피가 큰 감미제와 함께 향료를 첨가하여 독특한 생성물 특징을 만들 수 있다.
본 발명의 추잉검 조성물은 궤양을 치료하는데 이용되는 통상적인 치료보다 우수하다. 이는 통상적인 비스머스 치료는 위 점막에서 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)을 제거하는데에만 효과가 있고, 치아 플락에 있는 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 콜로니를 제거하는데에는 효과가 없는 것으로 판명되었다. 그러나, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 효과가 있는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스(CBS)는 위장관에 잘 흡수되지 않아, 순환계를 통하여 입에 있는 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 영향을 줄 수 있을 정도의 충분한 농도를 타액에서 제공하지 못한다. 이와 같이 치아 플락에 그리고, 인후 및 식도에 지속적으로 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)가 존재하면 통상적인 비스머스 치료법으로는 궤양 재발이 불가피한 것인지 의문이 있다.
다른 항생제가 복합된 비스머스 화합물 다중 치료법은 통상적인 비스머스 치료법보다는 우수한 것으로 밝혀졌다. 일반적인 복합물에는 염기 살리칠산 비스머스, 메트로니다졸, 암옥시칠린 또는 테트라사이클린이 포함된다. 항생제와 비스머스 복합물에서 관찰되는 임상적인 효과에 대한 가능성 있는 설명으로는 메트로니다졸이 타액에서 활성적으로 분비되어, 치아 플락에 결합된 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 대해 항균 작용을 발휘하는데, 이는 삼키는 정제에 비스머스만을 단독으로 투여하는 경우에는 치아 플락에 도달할 수 없다.
흥미로운 것은, 단일 물질로 투여된 항생제는 부분적으로만 효과를 가진다. 메트로니다졸이 타액으로 분비되어 입안의 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거하더라도, 위점막에 있는 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 일소에 제거하는데에는 효과가 없다. 따라서, 상기 설명이 정확하다면, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 완전하게 제거하고, 궤양의 재발을 방지하기 위해서는 구강 및 인후, 식도 뿐만 아니라 위 점막에 있는 박테리아를 제거하는 것이 필수적이라고 본다.
그러나, 비스머스 화합물이 구강에 치료요법적으로 효과가 있는지는 아직 모른다. 궤양에 대해 CBS를 기존에 사용한 경우에, CBS는 위장에 있는 위산의 영향으로 트리옥시드 비스머스로 변환되는 것으로 알려져 있다. 트리옥시드 비스머스는 십이지장 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거하는데 활성 물질이라는 것이다. 따라서, 추잉검에 CBS는 구강에 있는 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거하는데 효과가 없는 것으로 보인다. 또한, 구강에서 국소용 치료제로 사용하기 위해서 어느 정도 약량이 제공되어야 하는지 아직 밝혀지지 않았다.
본 발명의 추잉검 조성물은 임상 연구에서 치료요법적으로 효과가 있는 것으로 보인다. 적절하게는 추잉검은 구강의 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거하기 위해 타액으로 충분한 양의 비스머스를 방출한다. 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)를 제거하기 위한 비스머스의 최저 저해 농도(MIC)는 각 비스머스 화합물마다 다양하다. 예를 들면, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 대한 CBS의 MIC는 8 ㎍/㎖이고, 이 범위는 4 내지 32㎍/㎖이다.
따라서, 이 효과를 확실히 하기 위해, 추잉검 조성물은 타액으로 비스머스를 MIC의 적어도 2배, 적절하게는 MIC의 최소 2 내지 10배, 가장 적절하게는 2 내지 250배를 방출한다. 타액에서 이와 같은 농도를 얻기 위해서는, 추잉검 약량당 비스머스 함량이 약 3.5㎎ 내지 75㎎, 적절하게는 약 3.5㎎ 내지 37㎎, 가장 적절하게는 약 9㎎ 내지 28㎎이 되도록 한다. 따라서, 약량당 비스머스를 포함하는 화합물의 양은 특정 화합물에서 비스머스 함량으로 결정한다. 예를 들면, CBS를 포함하는 추잉검 각 조작에는 약 10㎎ 내지 200㎎의 CBS, 적절하게는 10㎎ 내지 100㎎, 가장 적절하게는 25㎎ 내지 75㎎의 CBS를 포함한다. 따라서, 각 검에는 상기 언급한 범위의 CBS와 등가의 비스머스를 제공하는 다른 비스머스 화합물을 포함할 수 있다.
물론, 각 검 조각에 있는 비스머스 화합물의 양을 반감시켜, 한번에 두 조각을 씹어 동일한 비스머스 효과량을 얻을 수도 있다. 또한, 추잉검을 하루동안에 여러 차례 씹어, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 콜로니가 이들 고유 크기로 복귀되는 것을 방지한다. 적절하게는, 추잉검을 하루에 1 내지 10회 정도, 적절하게는 하루에 2 내지 6회로 연속적으로 투여할 수 있다. 또한, 투여되는 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스(CBS), 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 등에서 선택된 활성 제약학적 조성물로 구성된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 기존에 언급한 비스머스 화합물을 포함하는 추잉검을 기존에 설명한 비스머스 화합물을 포함하는 삼킬 수 있는 정제와 같은 약량으로 동시에 투여한다.
본 발명의 동시 치료에 이용되는 추잉검에서 비스머스 함량은 비스머스만 투여하는 추잉검의 것과 동일하다. 하루에 삼킬 수 있는 정제에 포함된 비스머스 함량은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스가 약 300 내지 1200㎎의 양이 된다. 동시 치료는 하루에 1회 또는 2회, 적절하게는 하루에 1회 투여한다.
상기에서 설명하는 구체예의 다양한 범위의 변화 및 변형은 당업자의 인지 범위에 속한다. 다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 구체예로써, 이에 발명을 제한하고자 하는 의도는 아니다.
실시예 1. 활성 물질 준비
암모니아 수용액에 구연산 비스머스, 구연산, 부식성 가성 칼륨을 화학량 비율로 특정 온도에서 첨가한다. 용액의 탁도를 검사하고, 필요한 경우에는 추가로 암모니아 용액을 첨가하여, 용액을 맑게 한다. 그 다음 용액은 카본 베드에서 여과시키고, 분무 건조시켜, 자유 유동 분말 물질을 얻는다. 생성물은 밀폐 및 수분 차단 유기 용기에 포장된다.
실시예 2. 추잉검 준비
추잉검을 준비하는 일반적인 과정은 다음과 같다. Bartender 믹서, 시그마 날이 있는 재킷 믹서에서 검 기초 물질을 충분히 용융시킨다(대략 90℃). 믹서 재킷으로부터 뜨거운 물을 제거하여, 냉각시키고, 레시틴을 첨가하여 잘 혼합시킨다. 추가로 50℃로 냉각시키고, 액상 향료 및 만니톨을 첨가한다. 균질하게 될 때까지 혼합한다. 솔비톨에 혼합된 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 건조시킨다. 솔비톨 및 솔르보 시럽 혼합물을 검 기초 물질에 첨가한다. 생성물은 35℃로 냉각시킨 다음, 향료 및 감미제를 첨가하고, 연화될 때까지 혼합한다. 혼합 용기로부터 생성물을 빼내고, 균일한 두께의 쉬트로 만들어 각각 2.5g의 추잉검 스틱을 만든다. 알루미늄 호일에 각 검 스틱을 포장하여, 플라스틱 백에 넣는다.
실시예 3. CBS를 포함하는 검 조성물
다음의 표 1에서와 같이 두 가지 변수가 있는 50㎎ CBS를 포함하는 검을 준비하였다. 이용된 두 가지 조성물은 단지 조성 2에 구연산 나트륨이 포함되어 더 견고한 질감을 제공하는 것을 제외하고는 동일하다.
검 조성물(약 2.5㎎)
조성-1 조성-2
CBS 50.0㎎ CBS 50.0㎎
결정 솔비톨 910.0 결정 솔비톨 910.0
검 베이스 575.0 검 베이스 575.0
솔비톨 용액 500.0 솔비톨 용액 500.0
만니톨 400.0 만니톨 400.0
페파민트 오일 25.0 페파민트 오일 25.0
분무건조된 페파민트 12.5 분무건조된 페파민트 12.5
t 레시틴 10.0 t 레시틴 10.0
아스파르탐 10.0 아스파르탐 10.0
구연산나트륨 10.0 총 : 2492.5㎎
총 : 2502.5㎎
실시예 4. 타액으로 비스머스가 방출되는 비율을 측정
6명의 건강한 개체(동의를 얻은 상태)에서, 3명은 구연산 나트륨이 포함된 CBS를 포함하는 검을 씹고, 나머지 3명은 구연산 나트륨을 포함하지 않은 CBS를 포함하는 검을 씹도록 하였다. 피검자들은 총 15분간 검을 씹었다. 씹는 동안에 0, 1, 5, 10, 15분경에 타액 샘플을 취한다. 그 다음 비스머스 분석을 위해, 타액 샘플을 분석실에 보낸다. 그 결과는 다음 표 2에 제시한다.
추잉검으로부터 in vivo로 CBS의 타액에서의 농도
조성 씹는 시간(분) 타액(mL) Bi 농도(ppm) 활성 CBS 농도(㎍/mL) X MIC
조성-1 0 4.4(±0.5)
1 3.3(±1.4) 900.7(±239.1) 1270.3(±334.7) 148.7(±42.0)
5 5.4(±1.5) 257.7(±112.3) 363.3(±158.9) 45.0(±19.9)
10 4.9(±1.3) 28.0(±5.0) 40.0(±6.6) 5.0(±1.0)
15 5.2(±2.1) 15.8(±17.8) 25.7(±23.0) 3.1(±2.7)
조성-2 0 7.2(±0.5)
1 4.8(±1.9) 888.3(±329.5) 1257.0(±464.5) 156.3(±58.0)
5 8.5(±1.7) 326.0(±113.3) 572.7(±159.7) 63.7(±19.9)
10 7.5(±3.4) 30.0(±9.5) 42.3(±13.6) 5.0(±1.7)
15 7.7(±3.8) 10.7(±6.7) 14.7(±9.2) 1.8(±1.2)
각 비스머스의 농도(ppm단위)를 각 타액 샘플에서 분석하였다. 그 다음 그 결과를 타액 ㎖당 활성 CBS ㎍양으로 변환시키고, 이는 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 대한 최소 저해 농도(MIC)에 대한 배수로 나타낸다. 조성 2에 대한 결과에서 볼 수 있는 것과 같이, 1, 5, 10, 15분에서 각 타액에 존재하는 CBS의 농도는 MIC의 156, 64, 5, 1.8배가 된다. 최고 15분간 충분한 농도의 CBS(MIC의 2 내지 5배)를 포함하는 구강 액에서는 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 생존 세포가 추가 감소될 것으로 기대할 수 있다.
실시예 5. 추잉검의 감각 분석
15분간 검을 씹은 피검자가 검에 대한 감각을 분석하였다. 상기와 마찬가지로, 3명의 피검자는 구연산 나트륨을 포함하는 CBS-검을 씹고, 나머지 3명은 구연산 나트륨이 포함되지 않은 CBS 검을 씹도록 하였다. 9단계로 등급을 분류하여 평가하였다. 그 결과는 다음의 표 3과 4에 나타내었다.
구연산 나트륨이 없는 CBS 검(조성-1)의 감각 분석 결과
씹는 시간
1분 5분 10분 15분
전체 향(0=매우 싫음, 8=매우 좋음) 6.3(±1.2) 6.0(±1.0) 5.3(±1.5) 5.0(±1.0)
향 강도(0=없음, 8=매우 강함) 5.7(±1.5) 4.7(±1.2) 3.7(±0.6) 3.0(±1.0)
씹히는 질감(0=매우 싫음, 8=매우 좋음) 6.0(±1.0) 6.0(±1.0) 5.3(±1.5) 5.0(±1.0)
식후 불쾌감(0=없음, 8=매우 강함) 0.0(±0.0) 0.0(±0.0) 0.0(±0.0) 0.0(±0.0)
전반적인 질(0=매우 싫음, 8=매우 좋음) 6.3(±1.2) 6.0(±1.0) 5.7(±1.2) 5.3(±1.5)
구연산 나트륨이 포함된 CBS 검(조성-2)의 감각 분석 결과
씹는 시간
1분 5분 10분 15분
전체 향(0=매우 싫음, 8=매우 좋음) 6.7(±0.6) 5.7(±1.5) 4.7(±1.2) 4.7(±1.2)
향 강도(0=없음, 8=매우 강함) 6.7(±0.6) 6.0(±0.0) 5.0(±1.0) 3.7(±1.5)
씹히는 질감(0=매우 싫음, 8=매우 좋음) 4.7(±2.1) 5.0(±2.0) 4.3(±1.5) 4.3(±0.6)
식후 불쾌감(0=없음, 8=매우 강함) 0.7(±1.2) 1.7(±2.1) 1.7(±2.1) 2.0(±2.0)
전반적인 질(0=매우 싫음, 8=매우 좋음) 6.3(±0.6) 5.7(±1.2) 4.7(±1.2) 4.0(±1.0)
일반적으로, 두 조성간에 감각 차이는 크게 없었다. 감각 패널에서 볼 수 있는 것과 같이 두 가지 추잉검 조성물은 바람직한 향과 맛을 가지고, 이는 씹고 난 후에 불쾌한 느낌을 최소로 할 수 있다.
실시예 6. 국소적인 안정성
검을 제공한 후에 최고 60분간 6명의 자원자에게서 국소적인 안정성을 평가하였다. 피검자에서 구강에서 불편함 및 자극등의 임의 부작용에 대해 보고하도록 하였다.
검을 제공한 후 15분 또는 60분경에도 피검자중안 구강에서 불편함 또는 자극에 대해 호소하는 경우는 없었다.
실시예 7. 저장에 대한 안정성 연구
50㎎ CBS를 포함하는 추잉검 샘플을 각각 호일로 포장한다. 그 다음 각 검 조각은 호일 박층 백에 넣고, 봉하고, 저장한다. 저장 조건에는 40℃와 실온이 포함된다. 저장에 대한 안정성 테스트는 90일동안 실시된다. 그 결과는 다음의 표 5-8에 나타내었다.
50㎎ CBS 추잉검이 사람의 타액 in vivo에서 농도에 대한 안정성 자료
시간/조건 씹는시간(분) 타액양(mL) Bi 농도(ppm) Bi 농도(㎍/mL) 활성 CBS 농도(㎍/mL) X MIC
0시간 0 4.2(±1.6) NA NA NA NA
1 4.9(±4.5) 1937.3(±753.5) 1937.3(±753.5) 2729.0(±1060.2) 341.0(±132.7)
5 6.4(±3.1) 437.0(±152.1) 437.0(±152.1) 615.7(±214.5) 77.0(±26.9)
10 3.9(±0.1) 36.0(±28.6) 36.0(±28.6) 50.7(±40.5) 6.4(±5.0)
15 4.5(±1.3) 5.0(±4.6) 5.0(±4.6) 7.0(±6.6) 0.9(±0.8)
40℃3개월 0 5.6(±1.4) NA NA NA NA
1 2.9(±1.8) 1922.3(±511.8) 1922.3(±511.8) 2710.0(±791.9) 338.6(±90.3)
5 5.6(±1.7) 399.3(±278.1) 363.7(±113.3) 563.0(±329.3) 70.3(±49.1)
10 5.3(±1.4) 25.7(±11.4) 30.0(±9.5) 362.0(±160.5) 45.4(±20.1)
15 4.9(±0.4) 7.9(±4.9) 10.7(±6.7) 10.8(±6.8) 1.4(±0.9)
실온3개월 0 5.1(±1.3) NA NA NA NA
1 4.1(±1.5) 1240.0(±458.7) 1240.0(±458.7) 1748.0(±646.6) 218.0(±80.6)
5 7.2(±2.3) 518.7(±118.7) 518.7(±118.7) 731.3(±167.6) 91.0(±21.8)
10 6.0(±2.2) 12.5(±10.6) 12.5(±10.6) 17.7(±14.6) 2.1(±1.8)
15 5.6(±1.6) 4.5(±2.2) 4.5(±2.2) 6.0(±2.6) 0.7(±0.3)
50㎎ CBS 추잉검의 감각에 대한 안정성 자료
씹는 시간
1분 5분 10분 15분
0시간 전체 향 6.7(±0.6) 6.3(±0.6) 5.3(±0.6) 5.3(±0.6)
향 강도 6.3(±1.2) 5.3(±1.2) 4.0(±1.0) 4.0(±1.0)
씹는 질감 6.7(±0.6) 6.3(±0.6) 5.7(±0.6) 5.3(±0.6)
식후 불쾌감 0.0(±0.0) 0.0(±0.0) 0.0(±2.1) 0.0(±0.0)
전체적인 질 6.7(±0.6) 6.3(±0.6) 5.7(±0.6) 5.3(±1.2)
40℃ 3개월 전체 향 6.0(±0.0) 4.7(±0.6) 2.7(±1.2) 2.7(±1.2)
향 강도 5.3(±1.2) 3.0(±0.0) 2.3(±0.6) 2.0(±1.0)
씹는 질감 5.7(±0.6) 5.0(±1.0) 4.3(±0.6) 4.3(±0.6)
식후 불쾌감 0.3(±0.6) 0.3(±0.6) 0.0(±0.0) 0.0(±0.0)
전체적인 질 6.0(±0.0) 4.3(±0.6) 2.7(±0.6) 2.3(±0.6)
실온 3개월 전체 향 6.3(±0.6) 6.3(±0.6) 5.3(±0.6) 4.3(±0.6)
향 강도 5.7(±1.5) 5.3(±1.5) 4.3(±1.5) 4.0(±1.7)
씹는 질감 6.0(±1.0) 6.0(±1.0) 5.3(±0.6) 4.3(±0.6)
식후 불쾌감 0.0(±0.0) 0.0(±0.0) 0.0(±0.0) 0.0(±0.0)
전체적인 질 6.3(±0.6) 6.3(±0.6) 5.3(±0.6) 4.7(±1.2)
등급:
전반적인 향, 씹는 질감, 전반적인 질에서는 0=매우 싫음, 9=매우 좋음
향 강도에서 0=없음, 9=매우 좋음
식후 불쾌감에서 0=없음, 9=매우 강함.
MIC에 대한 배수로 표현되는 시간에 대한 타액에서의 농도의 지수 회귀 데이터
초기 테스트 Lot # CBS-50-CG-0001 Lot 안정성 # CBS-50CG-0002 임상적인 Lot # CBS-50CG-0003
0시간 3mo./RT 3mo./40℃
A(intercept) 240.0 563.1 575.7 422.3 446.5
b(기울기) -0.339 -0.432 -0.361 -0.448 -0.426
r(상관계수) 0.992 0.998 0.948 0.971 0.959
K(가상 1차 속도상수) -0.339 0.432 0.361 0.448 0.426
10.5 (분) 2.04 1.60 1.92 1.55 1.63
10.5 = 1.748(±0.218)
사람이 15분간 검을 씹은 후에 추잉검으로부터 CBS의 방출
Lot 안정성 # CBS-50CG-0002 임상적인 Lot # CBS-50CG-0003
0시간 3mo./RT 3mo./40℃
Mg CBS/2.5g 검 씹기전(%) 45.6(100) 44.5(100) 46.1(100) 46.2(100)
Mg CBS/2.5g 검 15분 씹고난 후(%) 3.5(7.6) 4.0(9.0) 4.5(9.8) 3.8(8.5)
15분 씹은 후 검에 남아있는 CBS 평균% = 8.6(±1.0)
안정성 검사(0시간 1회, 3개월간 2회; 총 3회)에 이용된 각 검은 동일한 제품번호의 검이다. 그 결과에서 비스머스 농도는 테스트된 시간동안에 안전한 것으로 나타났다.
실시예 8. 의치 물질에 대한 노출 연구
다양한 의치 재료에 대한 CBS 타액 농도 평가를 실행하여, 의치 물질에서 CBS의 임의 가능성이 있는 착색 효과를 테스트하였다. 인공 타액을 이용한다. 그 결과는 다음 표 9에 나타내었다.
인공 타액 조성
성 분 ℓ당 농도
중탄산 나트륨 0.50g
인산 이염기 이수화된 나트륨 0.85g
염화 칼슘 0.44g
염화 마그네슘 0.06g
염화 칼륨 1.40g
카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 2.00g
인산에 pH 6.4 조정하는 증류수의 양 QS
테스트용 타액은 100㎖ 인공 타액에 0.500g 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 용해시켜 준비한다. 실온에서 500㎖ 인공 타액을 뚜껑이 있는 두 개의 동일한 유리병에 넣는다. 또 다른 병에는 실온에서 0.50% CBS를 포함하는 인공 타액을 넣는다. 각 병에는 의치 재료 블록 및 자석 교반기를 넣는다. 두 개 병은 자석 플랫포옴에 두고, 4시간동안 최저로 교반시킨다. CBS 또는 위액을 포함하는 인공 타액에 의치 재료를 노출시킨 결과는 다음의 표 10에 기록하였다.
약하게 교반시키면서 타액에서 0.5% CBS에 천연 치아 및 다른 의치 물질을 4시간 동안 노출시켜도, 임의 착색, 탈색 또는 질감에 변화가 없었다.
1) 아말감 은으로 채워진 천연 치아
2) 수지 (충전을 위해 앞니에 사용)
3) 치아용 아크릴 수지
4) 금속에 융합된 프로세라인
5) 부분 치아 금속틀
6) 아크릴 치아(인공)
7) 자연 치아
실시예 9. 임상적인 효과 데이터
치아 플락에서 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 대한 초기 양성 반응을 나타내는 10명 환자에서 오픈 라벨, 위약 제어된 파일로트 임상 연구를 개시하였다. 6명의 환자로부터 데이터를 얻었다(4명의 환자는 15일간 CBS 50㎎을 포함하는 추잉검을 하루에 6회 제공하고, 두명의 환자는 위약 추잉검을 15일간 하루에 6회 제공한다). 환자에서 치아 플락 샘플을 치료전, 치료후 7일, 15일에 얻고, 미생물 배양 및 CLO 테스트를 하였다. 그 결과는 다음 표 11에 나타내었다.
처리군 (n=4)
CLO DUR POSITIVE(HRS:MINS) 배양 부작용(Stain/Odor)
Pt 1 0일 + 1:00 + NE
30/M 7일 + 1:45 -ve -
15일 + 1:30 -ve -
Pt 2 0일 + 2:15 + NE
42/M 7일 + 1:30 NA -
15일 + 4:00 -ve -
Pt 3 0일 + 2:30 + NIL
31/M 7일 + 4:30 NA NIL
15일 + 5:30 NA NIL
Pt 4 0일 + 2:30 NA NIL
29/F 7일 + 4:00 NA NIL
15일 + 5:30 NA NIL
15일후 평균 CLO 반응 시간 = 4.125 HR
위약 (n=2)
CLO DUR POSITIVE(HRS:MINS) 배양 부작용(Stain/Odor)
Pt 1 0일 + 1:00 NA NIL
26/M 7일 + 1:30 NA NIL
15일 + 1:30 NA NIL
Pt 2 0일 + 1:15 NA NIL
28/M 7일 + 2:00 NA NIL
15일 + 2:30 NA NIL
15일후 평균 CLO 반응 시간 = 2.0 HR
NA = 이용하지 못함NE = 씹기전에 평가 안됨.
데이터를 보면, 15일간 50㎎ CBS와 위약을 포함하는 추잉검으로 처리한 4명의 환자에서 평균 CLO 반응은 각각 4.125시간 및 2.0시간이었다. 위약 추잉검 집단에 비교하여, CBS 50㎎ 추잉검 집단에 대한 CLO 테스트 반응 시간이 길수록 활성 처리군의 구강에서 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 밀도가 상당히 감소되었음을 나타낸다.
실시예 10. 임상 테스트 데이터
MERETEK Diagnostics, Inc.의 MERETEK UBTTM를 이용하여, 궤양을 진단하기 위해 위에서 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)가 존재하는 지를 감지한다. 테스트를 실행하기 위해, 요소를 포함하는 액체를 제공한 환자에게 탄소-13 동위원소가 풍부하다. 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)는 우레이즈 양성 박테리아이다. 호흡시에 탄소-13 동위원소가 높은 농도로 존재하는 경우에, 위장에서 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)가 존재한다는 것을 말한다.
양성 요소 호흡 테스트를 하는 십이지장 궤양 환자는 무작위로 활성군 및 위약군으로 분류하여, 15일 임상 테스트를 한다. 이들 환자는 임상 치료하는 동안에 항생제 치료를 받는다. 각 검에 50㎎ 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 검을 제공받았다. 위약 집단에 있는 환자는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하지 않은 검을 제공받았다. 또한 환자는 고약량 및 저약량 군으로 추가 분류한다. 고약량군의 환자는 하루에 6회 씹도록 하고, 저약량군의 환자는 하루에 2회 검을 씹도록 한다. 15일 후에, 요소 호흡 테스트를 반복한다. 그 결과는 하기 표 12에서 보고한다.
초기 개체 개체군 전체 평가(초기) 전체 평가*(15일) 데이타에서 전체 변화**(초기∼15일)
A 높은 활성 + + 79% 감소
B 높은 활성 + - 86% 감소
C 높은 활성 + - 93% 감소
D 높은 활성 + - 89% 감소
E 높은 활성 + - 98% 감소
F 높은 활성 + - 98% 감소
G 낮은 활성 + + 22% 감소
H 낮은 활성 + + 24% 감소
I 낮은 활성 + - 98% 감소
J 낮은 활성 - - 51% 감소
K 낮은 활성 + - 94% 감소
L 낮은 활성 + - 95% 감소
M 높은 위약 + + 42% 증가
N 낮은 위약 + + 35% 증가
O 낮은 위약 + + 9% 감소
전반적인 평가 결과:
1. 위약을 제공받은 세 명 환자 모두(100%) 양성 요소 호흡 테스트를 가진다.
2. 활성 검을 제공받은 환자 11명중 8명(73%)은 음성 요소 호흡 테스트를 가진다.
3. 시작시에 음성 결과를 가지는 1명의 환자(기준치 이하의 값은 테스트가 양성이라는 것으로 간주)는 포함하지 않는다.
데이터에서 전반적인 변화 결과:
1. 요소 호흡 테스트에 평균적인 변화는 세명의 위약 환자에서 23% 증가되었다.
2. 요소 호흡 테스트에 평균적인 변화는 약량이 낮은 6명의 환자(22% 내지 98% 범위)에서 64% 증가되었다.
3. 낮은 활성 약물 군에서 6명의 환자중 6명이 감소되었다(p<0.05 chi-square 분석)
4. 요소 호흡 테스트에 평균적인 변화는 약량이 높은 6명의 환자(79% 내지 98% 범위)에서 91% 감소되었다.
5. 높은 활성 약물 군에서 6명의 환자중 6명이 감소되었다(p<0.05 chi-square 분석).
결과 요약
1. 요소 호흡 테스트 데이터 결과에서 활성 검에 있는 12명 환자중 12명은 감소되었고(범위 22% 내지 98%), 3명의 위약 환자는 평균 23% 증가되었다.
2. 이용된 두 약량의 검사이에 약량 반응 관계가 있다. 데이터에서는 약량은 약량-반응 관계 피크에 근접한다는 것을 알 수 있다.
3. 데이터에서는 이와 같은 임상 시도에서 이용된 활성 검으로 위장에서 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)가 제거되었음을 알 수 있다.
실시예 11. 구취 치료를 위한 항균 효과
휘발성 황 화합물(VSC's)의 누적으로 인하여 구취가 발생된다. 이와 같은 VSCs는 입안에 있는 박테리아, 조직, 음식물 찌꺼기가 분해되어 발생된다. 다른 원인 인자로는 소화 문제, 코, 기관지 또는 폐 감염 및 약물 섭취 등이 포함된다.
구취 측정을 이용하여, 나쁜 호흡이 존재하는 지를 감지한다. 대부분의 개체에서 위장에서 냄새가 나는데, 실제 80%는 구강 및 혀에서 발생된다.
일반적으로, 가게에서 구입하는 추잉검, 구강 세척액, 치약은 단순히 소비자의 나쁜 냄새만을 차단한다. 이와 같은 호흡 청정제는 단시간동안 냄새를 감추는 역할만 한다. 영구적으로 나쁜 냄새를 제거하기 위해서는, VSCs 원인을 공격하는 것이 필수적이다.
캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus), 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola)는 구취(나쁜 호흡)와 관련이 있는 박테리아이다. 본 발명의 CBS 및 아스코르빌 비스머스 유도체를 포함하는 비스머스계 화합물 및 방법은 다음의 표 13에서 제시된 것과 같은 이들 최소 효과 농도(MICS)로 나타낸 것과 같이 세 가지 박테리아에 모두 in vitro 활성을 가진다.
테스트 유기체 아스코르빌 황산 비스머스염(㎍/㎖) 슈크로즈 설페이트 비스머스(㎍/㎖) CBS(㎍/㎖)
캄필로박터 렉투스 256 >256 256
헬리코박터 피로리 8 16 2
트레포네마 덴티콜라 16 32 32
in vitro 활성에 근거하여, CBS를 포함하는 추잉검은 박테리아에 의한 구취를 감소시키는데 효과가 있다. 약 10㎎ 내지 약 100㎎ CBS를 포함하는 추잉검을 하루에 1회 내지 4회 씹으면 구취를 치료할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 10 내지 100㎎에 상응하는 전술한 비스머스 화합물 또는 이의 복합물을 포함할 수 있다.
실시예 12. 독성학
동물 독성 연구 및 사람 인상 조사에서는 치료요법적인 약량에서 비스머스 화합물, 특히 CBS가 안전한 것으로 보인다. 사람 치료약량에 3개월간 치료한 쥐 또는 6개월간 치료한 개의 약량에 대해 각 2, 4, 8배가되는 CBS를 다량(각 160, 320, 640㎎/㎏)을 만성적으로 매일 투여하였다(Wieriks et al., Journal of Gastroenterology 17(Supplement 80):11B16(1982), incorported herein by reference).
Bader, Digestion 37(Supplement 2):53-59(1987)에서 검사한 것과 같이, 4일간 매일 나눈 약량으로 480㎎ 표준 약량에서 소화성 궤양을 치료하는데, CBS의 장기간 안정성을 검사하였다. 유럽에서 처음으로 CBS가 도입된 것은 1971년으로 그당시 1.5만명에게 투여되었다. 1987년부터 1986년까지 유럽에서 CBS 정제[De-NolR)를 8년간 사용하는 동안에, 단지 13가지 부작용만이 보고되었다. 이들 부작용중 CBS에 해당되는 부작용 다섯 가지는 다음과 같다; 한 가지 두통, 한 가지 위통, 한 가지 설사, 두 가지 알레르기(주로 피부 발진형). 소화성 궤양을 치료하는데 높은 약량의 CBS 안정성에 대해서는 비스머스를 포함하는 화합물 약리학에 대해 보고된 바 있다(Lambert, Review of Infectious Diseases 13(Supplement 8):691-695 (1991). CBS 안정성 및 약리학적 내용을 복습하는데, Bennet, Scandinavian Journal of Gastroenterology 26 (Supplement 185):29-35 (1991)에서는 투여된 약량 범위가 0.16 내지 0.28%인 CBS를 구강으로 투여한 후에 비스머스의 전신 이용성을 계산하는데, 이에 따르면, 50-100ng/㎖의 정제 상태 혈액 수준은 임의 신경 독성을 유발한다는 결론을 얻었다.
본 발명의 조성물 및 방법은 다양한 형태로 결합될 수 있으며, 본 발명에서는 단지 몇 가지 예를 설명한 것이다. 본 발명에는 본 발명의 요지에 벗어나지 않고 다른 형태로 구체화될 수 있다. 설명된 구체예는 모든 측면으로 고려할 수 있어, 본 발명은 전술한 설명에 국한시키지 않고, 청구범위에만 국한한다. 청구범위에 나오는 의미 및 범위에 모든 변하는 본 발명의 범주에 속한다.

Claims (32)

  1. 수용성 부피를 크게하는 성분, 물에 불용성 추잉검 기초 성분, 향료 성분 및 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 및 이의 복합물에서 선택된 화합물로 구성된 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 비스머스 화합물은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스 및 이의 복합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 비스머스 화합물은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스인 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 추잉검에는 10㎎ 내지 200㎎ 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 추잉검에는 10㎎ 내지 100㎎ 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 추잉검에는 25㎎ 내지 75㎎ 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 항생제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 항생제는 메트로니다졸인 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 항-플락형성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 항-플락형성제는 글루카나제 안하이드로글루코시드, 글루코즈 옥시다제, 카올린 칼슘, 실리콘 오일, 상구니나린 및 이와 유사한 물질이 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검.
  11. 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 및 이의 복합물에서 선택된 화합물로 구성된 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 10 내지 약 200㎎에 상응하는 비스머스 화합물 또는 이의 복합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 25 내지 약 75㎎에 상응하는 비스머스 화합물 또는 이의 복합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 50㎎에 상응하는 비스머스 화합물 또는 이의 복합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 추잉검 조성물.
  15. 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 감염을 치료하는 방법에 있어서, 추잉검 조성물을 씹도록 하는 것으로 구성되는데, 이때 추잉검 조성물은 수용성 부피를 크게하는 성분, 물에 불용성 추잉검 기초 성분, 향료 성분 및 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 및 이의 복합물에서 선택된 치료요법적으로 효과가 있는 화합물로 구성된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 비스머스 화합물은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스 및 이의 복합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 비스머스 화합물은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 추잉검에는 10㎎ 내지 200㎎ 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 추잉검에는 10㎎ 내지 100㎎ 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 추잉검에는 25㎎ 내지 75㎎ 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  21. 제 15 항에 있어서, 항-플락형성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  22. 제 15 항에 있어서, 추잉검은 하루에 약 1회 내지 10회 제공하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  23. 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 감염을 치료하는 방법에 있어서, 추잉검을 환자에게 제공하고, 이때 추잉검은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 및 이의 복합물에서 선택된 치료요법적으로 효과적인 화합물로 구성된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 10 내지 약 200㎎에 상응하는 비스머스 화합물 또는 이의 복합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 25 내지 약 75㎎에 상응하는 비스머스 화합물 또는 이의 복합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 50㎎에 상응하는 비스머스 화합물 또는 이의 복합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  27. 구취를 치료하는 방법에 있어서, 추잉검 조성물을 씹도록 하는 것으로 구성되는데, 이때 추잉검 조성물은 수용성 부피를 크게하는 성분, 물에 불용성 추잉검 기초 성분, 향료 성분 및 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 염기성 탄산 비스머스, 주석산 비스머스, 염기성 질산 비스머스, 알루미네이트 비스머스 및 이의 복합물에서 선택된 치료요법적으로 효과가 있는 화합물로 구성된 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 비스머스 화합물은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스, 염기성 구연산 비스머스, 염기성 살리칠산 비스머스 및 이의 복합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 비스머스 화합물은 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 추잉검은 하루에 약 1회 내지 10회 제공하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 추잉검은 하루에 약 1회 내지 4회 제공하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  32. 제 27 항에 있어서, 추잉검에는 콜로이드성 염기성 구연산 비스머스 약 10 내지 약 200㎎에 상응하는 비스머스 화합물 또는 이의 복합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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