IT9019793A1 - Composizioni farmaceutiche contenenti ipriflavone, procedimento per la loro preparazione e relativo impiego terapeutico - Google Patents
Composizioni farmaceutiche contenenti ipriflavone, procedimento per la loro preparazione e relativo impiego terapeuticoInfo
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Description
"COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CONTENENTI IPRIFLAVONE, PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E RELATIVO IMPIEGO TERAPEUTICO"
R IASSUNTO
Si descrivono composizioni farmaceutiche orali contenenti ipriflavone caratterizzate dall'impiego di veicoli oleosi che favoriscono l’assorbimento del farmaco consentendo una posologia semplificata.
DESCR IZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica somministrabile per via orale contenente ipriflavone ed al relativo procedimento di preparazione.
L*ipriflavone è un composto a struttura isoflavonica, di formula:
efficace nella prevenzione e nella terapia dell'osteaparosi post-menopausale e senile.
Dopo somministrazione orale nell'uomo, 1*ipriflavone viene assorbito rapidamente e, una volta in circolo, viene altrettanto rapidamente metabolizzato; solo minime quantità di ipriflavone intatto sono infa.t ti determinabili nel sangue, dove prevalgono i suoi metaboliti. Il picco massimo di concentrazione piasmatica di farmaco immodificato (170 ng/ml) viene raggiunto 1,3 ore dopo la somministrazione, e il tempo di dimezzamento è di 9,8 ore.
Sono stati identificati in circolo sette metaboliti di ipriflavone, cinque dei quali dotati di attività inibente il riassorbimento osseo. La potenza dei metaboliti 1, 2 e 5, in particolare, è equivalente a quella del precursore. Si ritiene pertanto che l'azione del farmaco sul riassorbimento derivi dall'effetto cumulativo dell'azione di ipriflavone e dei suoi metaboliti.
La composizione farmaceutica di ipriflavone attualmente disponibile è in forma di compresse, contenenti ciascuna HOO mg di principio attivo. Gli studi di biodisponibilità effettuati con tale formulazione hanno evidenziato che la dose ottimale giornaliera è di 600 mg/die, ottenuta mediante somministrazione di tre compresse nell'arco della giornata. Il ricorso frequente all'assunzione di un farmaco è sfavorevolmente accettato dal paziente, tanto più nel caso di trattamenti di lunga durata a cui spesso si associano terapie concomitanti.
D’altro canto, per produrre i suoi effetti farmacologici un principio attivo deve essere presente in concentrazioni adeguate nei suoi siti d'azione.
Queste concentrazioni dipendono da vari fattori, tra cui l'entità e la velocità del suo assorbimento, la distribuzione e la localizzazione nei tessuti, la metabolizzazione e l'eliminazione.
Tutti questi fattori sono a loro volta influenzati dalle proprietà chimico-fisiche della molecola del farmaco.
Uno degli obiettivi fondamentali della tecnologia farmaceutica contemporanea è lo sviluppo di sistemi di rilascio appropriati che, tenendo in considerazione tutte queste variabili, consentano di ottenere per ciascun farmaco un regime di somministrazione più funzionale e meglio accettato dal paziente, per una più efficace applicazione nella pratica clinica.
Sono state ora realizzate e costituiscono oggetto della presente inven zione nuove formulazioni farmaceutiche di ipriflavone, somministrabili per via orale, che presentano il vantaggio di rendere il farmaco dispo nibile al1'organismo in quantità sufficienti a produrre la risposta farmacologica desiderata e a mantenere l'attività per un numero di ore sufficiente per instaurare una posologia semplificata (1o 2 somministrazioni/die).
Un primo aspetto dell'invenzione è una composizione farmaceutica sommi nistrabile per via orale, caratterizzata dal fatto che il principio attivo viene disperso in un materiale di supporto costituito da ali vegetali idrogenati, trigliceridi a media catena e lecitina di soia in quantità di almeno il 5DV, in peso per unità di dose, e che la miscela così ottenuta viene racchiusa in capsule di gelatina molle (capsule Scherer^)*
È noto che veicoli oleosi possono essere vantaggiosamente utilizzati per accelerare o aumentare l'assorbimento di farmaci che presentano caratteristiche di solubilità poco favorevoli.
I meccanismi alla base dell'interazione farmaco-veicolo sona però in gran parte ancora oscuri e nel disegno di una nuova formulazione è difficile adottare dei criteri generalmente applicabili.
I parametri principali che determinano le caratteristiche di rilascio in una composizione farmaceutica di questo tipo sono l'affinità del componente attivo per il veicolo, la quantità e la composizione del veicolo e il rapporto ponderale tra il veicolo e il principio attivo. È stato ora trovato che disperdendo 1'ipriflavone in un veicolo oleoso costituito da opportuni agenti solubi1izzanti ed emulsionanti in quantità tali che il rapporto in peso tra principio attiva e materiale veicolante è almeno di 1:2 e incapsulando questa miscela in capsule di gelatina molle si ottiene una composizione farmaceutica per somministrazione orale che migliora l'assorbimento del farmaco.
Un secondo aspetto dell’invenzione riguarda pertanto un procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche di ipriflavone per somministrazione orale, sotto forma di capsule di gelatina molle.
Gli esempi che seguano servano ad illustrare meglio l'invenzione.
Le quantità dei componenti indicate negli esempi servono per la preparazione di 10.000 capsule.
Gli esempi sono riferiti a due tipi di composizione a diverso dosaggio unitario del principio attivo, rispettivamente di 300 e di 600 mg.
ESEMPIO 1
Preparazione della miscela contenente il principio attiva (dosaggio unitario 300 mg).
700 grammi di oli vegetali idrogenati vengano fusi a caldo, ad una temperatura non superiore a 40*C, in 2,6 kg di trigliceridi a media catena. Si aggiungono 500 g di lecitina di soja, si miscela il tutto e si lascia raffreddare sino a temperatura ambiente. Si aggiungono 3 kg di ipriflavone, miscelando il tutto per 10 minuti circa.
Si macina la miscela così ottenuta su di una raffinatrice tricilindrica, si setaccia la pasta con setaccia da 400 μ per eliminare eventuali agglomerati o corpi estranei e si procede infine a disaeraziane.
Composizione unitaria della miscela contenente il principio attivo. IPRIFLAVONE mg 300,0
LECITINA DI SOJA mg 50,0 TRIGLICERIDI A MEDIA CATENA (MIGLYOL 812) mg 280,0
OLI VEG.IDROGENATI mg 70,0
Peso complessivo del materiale da incapsulare mg 680,0
Il rapporto in peso tra i componenti del veicolo oleoso può essere variato senza che questo influenzi in modo sensibile le caratteristi che di assorbimento del principio attivo.
ESEMPIO 2
Preparazione della massa di gelatina per la formazione dell'involucro gelatinoso.
Gelatina in polvere, glicerolo e acqua depurata vengano miscelati in mescolatrice planetaria per circa 10 minuti, dopo di che si fonde il tutto in apposito fusore per circa 3 ore a circa 70°C sotto vuoto. Dopo fusione si aggiungono le sostanze coloranti costituite da sodio ρ-ossibenzoato di etile e sodio p-ossibenzoato di propile, ferro ossido rosso e titanio biossido.
ESEMPIO 3
Preparazione delle capsule.
La massa di gelatina calda ottenuta come descritto nell'esempio 2 viene utilizzata per preparare le capsule, riempite con la miscela contenente il principio attivo, utilizzando una macchina automatica Scherer, secondo metodiche industriali note e consuete.
Un altro esempio di composizione è rappresentato da una capsula di gelatina molle spremibile, contenente 6D0 mg di principio attivo per unità di dose.
La capsula viene aperta all'atto della somministrazione e il contenuto viene spremuto su di un cucchiaio o direttamente nella cavità orale e immediatamente deglutito.
Questa composizione risulta ancora più favorevole, in quanto consente di adattare uno schema posologico di una sola somministrazione al giorno.
Prove di biodisponibilità in vivo.
La biodisponibilità della composizione farmaceutica descritta negli esempi 1-3 è stata valutata in uno studio condotto in 6 soggetti adulti volontari sani, di età compresa tra 21 e 34-anni, in buone condizioni fisiche.
11 farmaco è stato somministrato in capsule da 300 mg per l'intera durata del trattamento (dal 1° al 9" giorno compresa) in ragione di una capsula due volte al giorno (600 mg complessivi) dopo il pasto alle ore 8 del mattino e alle ore 20 della sera.
In decima giornata è stata somministrata la sola dose del mattino (ore 8). Sono stati evitati trattamenti farmacologici concomitanti.
Sono stati quindi determinati i livelli plasmatici e l'escrezione urinaria dell'ipriflavone e dei suoi metaboliti principali: metabolita 1 (M1), metabolita 2 (M2>, metabolita 3 (M3), metabolita 5 (M5).
I prelievi di sangue per la determinazione delle concentrazioni plasma tiche sono stati effettuati in prima giornata prima dell'inizio del trattamento, in settima giornata, al mattino, prima dell'assunzione di cibo e della prima dose giornaliera di farmaco e in decima giornata al tempo 0 (prima dell'assunzione di ciba e dell'unica dose giornaliera di farmaco prevista) e ai tempi 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36, 48 ore dal trattamento.
I campioni di sangue eparinato venivano centrifugati entro 15* dal prelievo e il plasma separato conservato per congelamento a -20°C fino al momento della determinazione del contenuto in principio attivo effettuata mediante tecnica HPLC.
La raccolta delle urine è stata effettutata nell'arco di tempo <0-24h> precedente l'inizio del trattamento e in decima ed undicesima giornata relativamente agli intervalli 0-24 ore e 24-48 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco. Dell'urina totale escreta in decima ed undicesima giornata è stato allestito un campione omogeneo (circa 10 mi), che è stato conservato congelato a -20"C fino al momento della determinazione del contenuto, effettuata mediante tecnica HPLC.
I dati sperimentali sono stati confrontati con quelli ottenuti con una dose equivalente di ipriflavone in formulazione standard in compresse da 200 mg, somministrato 3 volte al giorno (600 mg complessivi), seguendo un protocollo sperimentale analogo.
Nella Tabella 1 sono riportati i parametri farmacocinetici principali di ipriflavone e dei suoi metafaoliti, ottenuti dopo la somministrazione di capsule da 300 mg, oggetto dell'invenzione:
Area sottesa alla curva (AUC) dei livelli plasmatici nel1'intervaj. lo (0-48 h) della 10” giornata e nell'intervallo di somministrazic) ne: AUC (0—8 h) per le compresse e AUC (0-12 h) per le capsule. Massima concentrazione piasmatica (Cmax) calcolata direttamente dai dati sperimentali.
Minima concentrazione piasmatica (Cmin) cor rispondente al tempo 0
della 10* giornata (prima della somministrazione del mattino).
Tempo di raggiungimento del picca piasmatico (Tmax).
Concentrazione media allo steady state, calcolata in base all'equa
zione: -C = - Ave dove -r \* è l'intervallo di somministrazione.
Nella tabella 2 sono riportati gli stessi parametri riferiti alla
composizione di confronto, costituita dalle compresse standard dosate
a 200 mg.
Tabella 1: Parametri farmacocinetici medi (n=8) relativi al1'Ipriflavone e ai Metaboliti M1, M2, M3, M5 dopo somministrazione di ipriflavone capsule 300 mg x 2/die. (Valori medi ± E.S.)
AUC(Q-48h) AUC(0-12h) C.MAX C.MIN C T.MAX <ng/ml)*h (ng/ml)*h ng/ml ng/ml ng/ml h
1PRIFLAV0NE Media 2714.76 954.30 117.08 74.29 79.53 9.00
E.S. 536.07 188.01 27.25 14.16 15.67 4.73
MET ABOLITA 1 Media 6038.66 2543.32 333.34 280.70 211.94 2.00
E.S. 1298.70 553.38 56.74 52.01 46.11 0.50
METABOLITA Media 3082.75 1304.87 172.35 145.76 108.74 19.19
E.S. 1216.03 519.92 65.71 62.19 43.33 8.45
METABOLITA 3 Media 1321.82 584.27 90.55 37.56 48.69 2.19
E.S. 230.21 112.77 14.43 16.24 9.40 0.94
METABOLITA Media 9689.64 4307.15 624.92 479.68 358.93 1.06
E.S. 1116.51 519.54 80.82 89.26 43.30 0.22 Tabella 2: Parametri farmacocinetici medi <n=8) relativi al1'Ipriflavone e ai Metaboliti M1, M2, M3, M5 dopa somministrazione di ipriflavone compresse 200 mg x 3/die. (Valori medi ± E.S.)
AUC<0-48h) AUC(0-8h) C.MAX(a) C.MlN(a) C(a) T.MAX(a) (ng/ml>*h (ng/ml)*h ng/ml ng/ml ng/ml h
IPRIFLAVONE Media 2021.67 475.42 109.90 86.13 59.43 1.25 E.S. 1189.89 178.26 19.69 14.37 22.28 0.31
METABOLITA 1 Media 9325.69 2369.97 397.88 346.77 269.25 1.25 E.S. 665.86 274.46 117.53 33.03 34.31 0.49
METABOLITA 2 Media 511.00 267.89 82.66 58.61 33.49 12.94 E.S. 203.52 85.65 26.37 28.75 10.71 7.66
METABOLITA 3 Media 6088.63 2058.01 369.73* 225.63* 250.22* 2.06 E.S. 1043.12 376.64 74.78 20.54 42.34 0.63
METABOLITA 5 Media 9021.46 3108.05 579.56 455.73 388.51 1.56 E.S. 966.39 416.19 74.55 66.38 52.D2 0.58
(a) = la valutazione della significatività della differenza rispetto
alle capsule à stata determinata mediante test U di Mann-Uhitney
(p < 0.05)
* = differenza significativa
Per poter effettuare un confronto tra le AUC, sono state poi calcolate
in 10' giornata, per le due composizioni, le aree nei rispettivi intej:
valli di somministrazione, moltiplicando quindi per due le AUC (0-12h>
delle caspule e per tre le AUC (Q-8h) ricavate dalle compresse.
In tal modo è stata ottenuta una AUC nell'arco delle 24 ore che tiene
conto dei 600 mg complessivi di farmaco che in tale periodo di tempo
sono stati somministrati con entrambe le formulazioni.
Questi valori sono stati ripartati in Tabella 3 prendendo in conside-
razione 1'ipriflavone immodificato, la somma dei principali metaboliti
(M1, M5> e la somma di tutti i metaboliti: M1, M2, M3 ed M5.
Tabella 3. Calcolo delle AUC corrispondenti alla somministrazione complessiva di 600 mg/die di ipriflavone nell'arco delle 24 ore (n=8>
COMPOSIZIONE IPRIF M1 M5 M1+M2+M3+M5
Capsule MEDIA 1908.61 14982.87 18761.16
300 mg x 2 E.S. 376.01 2263.90 2589.26
AUC (Q-12h)x2
Compresse MEDIA 1426.25 16434.G6 23411.76
200 mg x 3 E.S. 534.79 1867.72 2921.14
AUC <0-8h)x3
Come si può rilevare dai dati riportati nelle tabelle mettendo a confronto i parametri farmacocinetici ottenuti con le formulazioni e le posologie prese in esame (capsule da 300 mg 2 volte/die e compresse da 200 mg 3 volte/die) non si riscontrano differenze significative.
11 metabolita 2 mostra livelli piò elevati con le capsule, ma questo può dipendere, in base alle nostre osservazioni, da una interferenza con la dieta.
Il metabolita 3 presenta valori di concentrazione piasmatica minori con le capsule rispetto alle compresse, ma questo dato non è particolarmente rilevante in quanto questo metabolita è quello meno importante dal punto di vista dell'attività terapeutica.
Nelle Tabelle 4 e 5 sono riportati i valori di escrezione urinaria dei metaboliti M1, M2 ed M5.
Per 1’ipriflavone immodificato non si sono riscontrate concentrazioni determinabi1i.
In entrambi gli intervalli di tempo considerati si è rilevato per le capsule un notevole aumento sia delle quantità escrete che della concentrazione per mi di urina rispetto alle compresse.
Entrambi gli aumenti (mg totali e mg/ml) risultano statisticamente significativi per tutti i metaboliti considerati.
Tabella 4: Escrezione urinaria del Metabolita 1, Metabolita 2 e Metabolita 5 (10* giornata) .in seguito a somministrazione ripetuta di iprifla vone capsule 300 mg κ 2/die. (valori medi ± E.S.).
(0-24) (24-48) mi mg '/.DOSE mi mg '/.DOSE
METABOLITA 1 Media 1438.63 33.37 5.55 1225.□□ 14.12 2.35
E.S. 193.60 6.10 1.02 90.14 4.65 0.78
METABOLITA 2 Media 1438.63 23.22 3.87 1225.00 8.61 1.43
E.S. 193.60 7.91 1.32 90.14 1.76 0.29
METABOLITA 5 Media 1438.63 109.01 18.17 1225.00 65.68 10.95
E.S. 193.60 24.77 4.13 ■ 90.14 26.74 4.46
Tabella 5: Escrezione urinaria del Metabolita 1, Metabolita 2 e Metabolita 5
(10® giornata) in seguito a somministrazione ripetuta di iprifla vone compresse 200 mg x 3/die. (valori medi ± E.S.).
(0-24) (24-48) mi mg XDOSE mi mg XDOSE
METABOLITA 1 Media 1000.00 6.50 * 1.08 983.75 2.11 * 0.35
E.S. 109.02 0.69 0.11 80.15 0.37 0.06
METABOLITA 2 Media 1000.00 4.21 * 0.70 983.75 1.10 * 0.18
E.S. 109.02 0.77 0.13 80.15 0.26 0.04
METABOLITA 5 Media 1000.00 12.72 * 2.12 983.75 4.91 * 0.82
E.S. 109.02 2.70 0.45 80.15 1.18 0.20
* = differenza significativa rispetto alle capsule.
Test U di Mann-Whitney (p < 0.05)
L’insieme dei risultati attenuti conferma la validità della compasizio ne farmaceutica oggetto dell'invenzione quale sistema di somministrazione di ipriflavone.
Infatti i parametri farmacocinetici plasmatici del principio attivo e dei suoi metaboliti principali nella nuova composizione in capsule molli dosate a 300 mg con regime posologico di 2 somministrazioni/die risultano sovrapponibili a quelli della formulazione standard in compresse, che richiede 3 somministrazioni al giorno.
Ciò consente di instaurare una posologia semplificata (due anziché tre somministrazioni giornaliere) con considerevoli vantaggi sia di un regime terapeutico più razionale sia di una migliore accettabilità da parte del paziente.
I valori di escrezione urinaria, poi, hanno messo in evidenza che, mentre i volumi di urina complessivamente non differiscono, le quantitè di metaboliti escrete e la loro concentrazione per millilitro di urina sono notevolmente superiori per la composizione in capsule rispetto a quella in compresse.
Questo denota che con la formulazione oggetto dell'invenzione si otten gono un maggiore assorbimento ed una aumentata metabo1izzazione del prodotto.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI. 1 Composizioni farmaceutiche per somministrazione orale sotto forma di capsule molli contenenti come principio attivo ipriflavone in combinazione con veicoli oleosi.
- 2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che la dose unitaria di principio attivo è compresa tra 3DD e 600 mg e che il rapporto in peso tra principio attivo e materiale veicolante è di almeno 1:2.
- 3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che il materiale veicolante è costituito da olii vegetali idrogenati, trigiiceridi a media catena e lecitina di soja.
- 4. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-3 caratterizzata dal fatto che il materiale veicolante è presente nell'unità di dose in quantità di almeno il 507. in peso.
- 5. Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-4 caratterizzato dal fatto che a) si prepara una miscela di olii vegetali idrogenati, trigiiceridi a media catena e lecitina di soja; b) si aggiunge ipriflavone in quantità tali che il rapporto in peso tra il principio attiva e il materiale veicolante è di almeno 1:2; c) si incapsula la miscela così ottenuta in capsule di gelatina molle.
- 6. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-5 da impiegarsi in terapia nel trattamento dell'osteoporosi e delle ipercalcemie di varia origine.
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