NO180517B - Fremgangsmåte for fremstilling av en fast, farmasöytisk enhetsformulering - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av en fast, farmasöytisk enhetsformulering Download PDF

Info

Publication number
NO180517B
NO180517B NO902280A NO902280A NO180517B NO 180517 B NO180517 B NO 180517B NO 902280 A NO902280 A NO 902280A NO 902280 A NO902280 A NO 902280A NO 180517 B NO180517 B NO 180517B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclodextrin
cyclodextrins
mannitol
water
inclusion
Prior art date
Application number
NO902280A
Other languages
English (en)
Other versions
NO180517C (no
NO902280L (no
NO902280D0 (no
Inventor
Frederic Courteille
Magali Vanhoeve
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO902280D0 publication Critical patent/NO902280D0/no
Publication of NO902280L publication Critical patent/NO902280L/no
Publication of NO180517B publication Critical patent/NO180517B/no
Publication of NO180517C publication Critical patent/NO180517C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en fast, farmasøytisk enhetsformulering for oral administrering, oppnådd ved lyofilisering fra en pasta.
FR 2.036.890 og 2.366.835 beskriver farmasøytiske former som kan oppløses eller desintegreres hurtig i et vandig miljø eller i spytt.
Av ytterligere kjent teknikk skal det henvis til:
NO 171.888 tilsvarende EP 149.197 som beskriver farmasøytiske preparater på basis av inklusjonsforbindelser av aktive bestanddeler i et modifisert p<->cyklodekstrin for derved å forbedre oppløseligheten. Videre beskrives manglene ved e-eller -y-cyklodekstrin som ikke tillater å oppnå de ønskede konsentrasj oner;
US 4.758.598 som beskriver lyofilisater i fast form uten at det er beskrevet eller foreslått noen inklusjonsforbindelse. Heller ikke nevnes anvendelsen av p-cyklodekstrin eller andre cyklodekstriner.
Problemet med å maskere smaken av medikamenter som er ment for oral administrering uten å påvirke biodisponerbarheten til den aktive bestanddel, er imidlertid ikke alltid løst. Spesielt kan administrering av slike farmasøytiske stoffer til barn og eldre samt til alle med svelgevanskeligheter, gi problemer.
Den nye farmasøytiske form som fremstilles ifølge oppfinnelsen gjør på grunn av sin desagregering eller sin hurtige oppløsning i vandig miljø eller i spytt, en administrering til slike personer mulig med kombinasjon av fordelen ved maskering av ubehagelig eller irriterende smak eller uakseptabel lukt, og som ikke lett kan administreres oralt, med fordelen av en kontrollert oppløsning av den aktiv bestanddel som sikrer opprettholdelse og sågar forbedring av produktets biodisponerbarhet.
Videre oppviser den nye farmasøytiske form som muliggjør en ambulatorisk anvendelse, i tillegg fordelen av en umiddelbar tilgjengelighet for bestanddelen i motsetning til tabletter eller lignende produkter der innholdet er for kompakt til å sikre en hurtig hensiktsmessig desagregering.
Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å avhjelpe manglene ved den kjente teknikk og også å forbedre den, og angår i henhold til dette en fremgangsmåte for fremstilling av en fast, farmasøytisk enhetsformulering for oral administrering, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at en homogen, porøs og lett oppløselig formulering lyofiliseres fra en pasta inneholdende:
a) en inklusjonsforbindelse omfattende:
minst en aktive bestanddel, og
en på forhånd bestemt mengde cyklodekstrin valgt blant a-, p- eller'y-cyklodekstriner, polymeriserte cyklodekstriner eller substituerte cyklodekstriner,
eventuelt et additiv som letter inklusjonen;
b) minst et stoff valgt blant:
fortynningsmidler valgt blant mannitol, lactose, glykol, sorbitol, glucose, maltodekstriner, eller deres blandinger, eller blant oksydene, karbonatene, fosfatene eller cellulosene, bindemidler valgt blant polypeptider, kolloider, polysakkarider med høy molekylvekt, høymolekyl-vektspolymerer som kan gi kolloide oppløsninger, dekstran, dekstrin, alginater (natriumalginat), pectinater, cellulosederivater, hydrodispergerbare derivater av stivelse, kolloid silisiumdioksyd, bentonitter, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler, akrylpolymerer eller -kopolymerer, eller blandinger av disse stoffer; og c) eventuelt et eller flere additiver for å forbedre smak eller spaltbarhet, modifisere farven eller som preser-ver ingsmiddel .
Med aktiv bestanddel for denne nye farmasøytiske form menes ethvert biologisk aktivt materiale og mere spesielt ethvert molekyl som kan oppvise vanskeligheter ved formulering forbundet med smaksproblemer, lav oppløselighet eller eventuelt uoppløselighet, instabilitet og/eller biodisponerbarhet.
Som ikke-begrensende eksempler skal blant de aktive hyppigst anvendte bestanddeler nevnes ikke-steroide antireumatiske og anti-inflammatoriske midler (ketoprofen, ibuprofen, flur-biprofen, indometacin, fenylbutazon, allopurinol... ) eventuelt opiake analgetika (paracetamol, fenacetin... ) antihostemidler (codein, codetylin, alimemazin... ), psyko-trope midler (trimipramin, amineptin, clorpromazin og derivater av fenotiaziner, diazepam, lorazepan, nitrazepam, meprobamat, zopiclon, suriclon og derivater av familien cyklopyrroloner...), steroider (hydrocortison, cortison, progesteron, testosteron, prednisolon, triamcinolon, dexametazon, betanetazon, parametazon, fluocinolon, beclo-metazon...), barbiturater (barbital, allobarbital, fenobarbital, pentobarbital, amobarbital...), antimikrobielle midler (pefloxacin og derivater av klassen quinoloner, tetra-cykliner, synergistiner, metronidazol...), medikamenter ment for behadling av allergier, antiasmatika, vitaminer (vitamin Å, vitamin E, vitaminer av gruppen D, vitamin K), antispas-motiske og antisektretoriske midler (omeprazol), cardio-vaskulære midler og cerebrale vasodilatorer (quincainol, oxprenolol, propanolol, nicergolin...), cerebrale beskyttere, hepatiske beskyttere, terapautiske midler for den gastro-intestinale trakt, kontraseptiver, vaksiner også videre.
Videre kan den nye farmasøytiske form tillate en fast presentasjon av aktive bestanddeler som er flytende under vanlige bruksbetingelser.
Det er underforstått at denne nye enhetsform kan anvendes ved administrering av alle typer stoffer, både human- og veterinærmedisinske stoffer samt næringsmidler, diagnostika og videre kosmetiske, hygieniske eller dietiske midler (modifisering av halein for eksempel) eller sågar innen spedbarnsnæring.
Cyklodekstrin som benyttes kan indifferent velges blant cyklodekstrinene a, p eller7eller polymeriserte cyklodekstriner eller eventuelt substituerte slike der substitu-entene kan være hydroksyetyl- eller hydroksypropylrester eller videre aminocyklodekstriner, men generelt foretrekker man å benytte p<->cyklodekstrin.
Med drøye- eller fortynningsmiddel menes farmasøytisk akseptable materialer, fortrinnsvis oppløselige slike, som forbedrer de fysiske egenskaper for den nye galeniske form. Disse stoffer kan spesielt velges blant manitol, lactose, glocokol, sorbitol, glucose, maltodekstriner, cyklodekstriner eller blandinger derav, eller eventuelt blant oksyder (magnesiumoksyd), karbonater (kalsiumkarbonat), fosfater (trikalsiumfosfat) eller cellulose (mirkokrystallinsk cellulose).
Med bindemiddel menes ethvert i vann oppløselig eller dispergerbart materiale som er akseptabelt fra et farma-søytisk synspunkt og inert vis-å-vis inneslutningsforbindel-sen. Disse materialer velges spesielt blant polypeptider som gelatin eller partielt hydrolysert gelatin, kolloider, polysakkarider med høy molekylvekt, høye polymerer som kan gi kolloide oppløsninger, for eksempel naturgummier (gummi arabicum, adragant-gummi også videre, syntetiske eller hemisyntetiske gummier som glycosylglucaner, santangummi også videre, dekstran, dekstrin, alginater som natriumalginat, pectinater, derivater av cellulose som mikrokrystallin.sk cellulose, karboksymetylcellulose også videre, vanndisperger-bare derivater av stivelse, kolloide silisiumdioksyder, bentonitter eller også andre bærere som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler og spesielt
PEG 20 000, PEG 6 000, akrylpolymerer eller -kopolymerer eller også blandinger av de ovenfor angitte materialer.
Det skal være klart at den nye farmasøytiske form nødvendig-vis må inneholde minst et stoff valgt blant fortynningsmidler og bindemidler som valgt ovenfor men det kan likeledes med fordel på en gang benyttes et eller flere fortynnings-og/eller et eller flere bindemidler.
Videre kan den nye galeniske form inneholde andre additiver som farvestoffer, stoffer som modifiserer smak, konser-veringsmidler, midler som forbedrer disintegreringen eller ethvert annet stoff som er forenelig med resten av blandingen .
Stoffer som modifiserer smaken kan spesielt være sakkarose, glucose, xylose, sorbitol, mannitol, xylitol, sakkarin, sakkarinater, cyklamater, aspartam eller videre sitron-, askorbin- eller vinsyre eller ethvert annet stoff som vanligvis benyttes for å modifisere smaken i nærings- eller den farmasøytiske industrien og som er forenelig med produktene som er tilstede.
Farvestoffene og konserveringsmidlene er de som vanligvis benyttes i den farmasøytiske eller næringsindustrien. Blant midlene som forbedrer oppspaltingen kan benyttes hydrofil fortynningsmidler eller desagregeringsmidler. Spesielt sukkere som lactose, glucose, mannitol, levulose, sorbitol eller maltodekstrin kan benyttes, likeledes silisiumdioksyd.
Midler som letter inklusjonen kan spesielt velges blant bufferoppløsninger eller andre elektrolytiske oppløsninger eller blant medoppløsningsmidler for den aktive bestanddel. For eksempel kan man med fordel tilsette natriumklorid eller natriumdioktylsulfosuksinat.
Det skal være klart at inklusjonsforbindelsen som dannes av den aktive bestanddel og cyklodekstrinet alternativt kan fremstilles før tildannelsen av pasta som skal lyofiliseres, eller in situ under fremstillingen av pastaen. Dette andre alternativ er spesielt fordelaktig da det tillater å fremstille blandingen som skal lyofiliseres i et enkelt trinn.
Videre skal det være klart at oppdelingen av produktet likeledes kan gjennomføres mekanisk efter lyofilisering men det er foretrukket å fordele pastaen i beholdere med på forhånd bestemt form og dimensjon, før lyofiliseringen. Doseringen av tilstedeværende aktiv bestanddel og form og dimensjon for formingsbeholderne beregnes for å oppnå en nøyaktig mengde av den aktive bestanddel i hver enhetsdose.
Når inklusjonsforbindelsen fremstilles på forhånd kan den oppnås på flytende måte ved ko-precipitering eller i fast form ved blanding. Den relative mengde i mol av den aktive bestanddel i forhold til cyklodekstrinet varierer i andeler fra 1:1 til 1:10. Preparatet kan spesielt fremstilles ved blanding av egnede mengder i nærvær av en liten mengde vann (for å oppnå en pasta som er fluid nok til å muliggjøre inklusjonsprosessen) med efterfølgende tørking av den oppnådde suspensjon.
Når inklusjonsforbindelsen fremstilles in situ blir bestanddelene innført direkte i pastaen ment for lyofilisering i andeler identisk med de som er gitt ovenfor.
Generelt er den totale mengde av inklusjonspreparatet variabelt som funksjon av arten av den aktive bestanddel men det skal være klart at den nye faste form tillater å fremstille enhetsdoser med store mengder aktiv bestanddel. Rent generelt kan mengden av inklusjonsforbindelse gå helt opp i 98 vekt-#, beregnet på tørrstoff, den foretrukne mengde er imidlertid 18 til 95 SÉ.
En annen fordel ved den nye galeniske form er at den tillater å realisere en bedre homogenitet i blandingen der de aktive bestanddeler doseres i små mengder, på grunn av økningen av den totale molekylvekt under realisering av inklusjonsforbindelsen.
Fortynningsmidlene kan utgjøre 0 til 80 % beregnet på den totale tørre masse av lyofilisatet.
Rent generelt er bindemidlene ikke bestandig uunnværlige men de kan utgjøre 0,01 til 10 <&, beregnet på den tørre vekt av lyofilisatet, man foretrekker en mengde som går fra 0,5 til 3 % beregnet på den tørre masse av bestanddelene.
Den mengde vann som innføres i pastaen som skal lyofiliseres bestemmes på en slik måte at den oppnådde suspensjon har rheologiske karakterisktika som tillater en god oppdeling av produktet (renning, blandingshomogenitet, regularitet i oppdelt volum, suspensjonsstabilitet under oppdelingen). Mengden vann justeres hyppig på en slik måte at faststoff-mengden utgjør ca. 50 % av blandingen. Rent generelt kan den variere mellom 35 og 80 i forhold til blandingens tørrstoff-innhold.
Blandingen som utgjør pastaen som skal lyofiliseres eller inklusjonspreparatet (når dette fremstilles separat) fremstilles generelt ved omgivelsestemperatur men den kan likeledes fremstilles ved temperaturer i området fra +5 til +80° C (selvfølgelig forutsatt at den aktive bestanddel er stabil ved denne temperatur).
Det skal være klart at modifiseringen av mengden av "bindemiddel, fortynningsmiddel eller vann eller typen bestanddeler kan medføre modifiseringer av kvaliteten av enhetsformen som fremstilles og tillater således å fremstille et kontrollert oppløsningsprodukt.
Oppdelingen av suspensjonen skjer manuelt eller automatisk i primærkondisjoneringsmaterialet. Rent generelt består beholderne som er ment for dette formål av polyvinylklorid.
Lyofiliseringen gir den nye farmasøytiske form som oppnås på denne måte en porøs struktur som tillater en hurtig desintegrering i vann eller direkte i spytt.
Den nye faste enhetsform som fremstilles ifølge oppfinnelsen er helt spesielt ment for oral administrasjon men den kan også benyttes for rektal eller vaginal administrering.
Tatt i betraktning de oppnådde fordeler er den nye enhetsform spesielt egnet for farmasøytisk formulering ment for pediatri eller geriatri. Den er spesielt interessant når det gjelder aktive bestanddeler som er uoppløselige, ustabile, har lite akseptabel smak eller utilstrekkelig biodisponerbarhet.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
I en planetblander av typen OLSA fremstilles en forblanding inneholdene den aktive bestanddel og drøyemidlene og med følgene sammensetning (enhetsformulering):
- ketoprofen 0,025 g
- p-cyklodextrin 0,554 g
- dextran 70 0,020 g
- mannitol 0,100 g
- aroma 0,030 g
- aspartam 0,010 g
Pulverblandingen blandes tørr i 30 minutter hvorefter det tilsettes 0,310 g vann pr. enhet og blandingen fortsettes 1 time ved omgivelsestemperatur. Den således oppnådde konsen-trerte suspensjon oppdeles ved hjelp av en CITUS-apparatur i beholdere på 1,2 cm<5>, fremstilt av polyvinylklorid.
Beholderne av polyvinylklorid inneholdende suspensjonen innføres i en lyofilisator umiddelbart efter oppdeling for innfrysing ved en temperatur av -50°C under atmosfærisk trykk i ca. 2 timer. Efter tørking i 12 timer under redusert trykk heves temperaturen progressivt til 30°C i trinn på 5°C.
De oppnådde lyofilisater blir direkte kondisjonert ved termoinnpakking i en aluminiumfolie tilstrekkelig fin til å tillate gjennompressing av beholderne uten beskadigelse.
Tiden for desintegrering av lyofilisatet i vann varierer fra 1 til 3 minutter.
Eksempel 2
Det arbeides som i eksempel 1 men ved å gå ut fra de følgende bestanddeler (enhetsformulering):
- ketoprofen 0,050 g
- p<->cyklodextrin 0,108 g
- dextran 70 0,020 g
- aroma 0,030 g
- aspartam 0,010 g
og så å tilsette 0,480 g vann fremstilles lyofilisater ut fra polyvinylkloridbeholdere på 1,6 cm<5>med holdbarheter og desintegreringstider som er egnet for anvendelse i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 3
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1 men ved å gå ut fra følgende bestanddeler (enhetsformulering): - ketoprofen 0,025 g
- 3-cyklodextrin 0,558 g
- pulverformig silisiumdioksyd 0,004 g
- mannitol 0,101 g
- lactose 0,101 g
- aroma 0,036 g
- aspartam 0,008 g
og under tilsetning av 0,500 g vann fremstilles lyofilisater ut fra polyvinylkloridbeholdere på 1,6 cm<5>med holdbarheter og desintegreringstider som er egnet for anvendelse i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 4
Ved å arbeide som i eksempel 1 men ved å gå ut fra:
- ketoprofen 0,025 g
- p-cyklodextrin 0,558 g
- mannitol 0,294 g
- lactose 0,146 g
- aroma 0,046 g
- aspartam 0,011 g
oppnår man efter tilsetning av 0,648 g vann og blanding i 1 time ved romtemperatur med efterfølgende oppdeling i polyvinylkloridbeholdere på 1,6 cm<5>og med efterfølgende lyofilisering og kondisjonering, et lyofilisat med god kvalitet hva angår holdbarhet og desintegrering.
Eksempel 5
Man arbeider som i eksempel 1 men går ut fra:
- ketoprofen 0,025 g
- p<->cyklodextrin 0,558 g
- natrium dioktyl sulfosuksinat 0,001 g
- lactose 0,086 g
- sorbitol 0,029 g
- aroma 0,032 g
- aspartam 0,007 g
oppnår man efter tilsetning av 0,470 g vann, blanding i 1 time ved romtemperatur med efterfølgende oppdeling i polyvinylkloridbeholdere på 1,6 cm<3>og med efterfølgende lyofilisering og kondisjonering, et lyofilisat med god kvalitet hva angår holdbarhet og desintegrering.
Eksempel 6
I en planetblander av OLSÅ typen fremstilles en forblanding av (enhetsformel):
- ketoprofen 0,025 g
- e-cyklodextrin 0,558 g
under omrøring i 5 minutter.
Den oppnåde blanding fuktes med vann (liten mengde) og blandes ved 30°C i 2 timer og 30 minutter og tørkes derefter i en ovn og siktes på et gitter på 0,5 mm.
Inklusjonspreparater som oppnps på denne måte blandes tørt i 30 minutter med følgende drøyemidler (enhetsformulering):
- mannitol 0,294 g
- lactose 0,146 g
- aroma 0,046 g
- aspartam 0,011 g
Efter tilsetning av 0,864 g vann og blanding i 1 time blir suspensjonen fordelt i polyvinylkloridbeholdere på 1,6 cm<J>og derefter lyofilisert og kondisjonert som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 7
Man arbeider som i eksempel 1 men benytter 700 mg vann pr. enhet for fremstilling av pastaensom skal lyofiliseres og man fremstiller derved lyofilisater dosert i 25 mg trimipramin-base med følgende sammensetning:
- trimipramin metansulfonat 33,16 mg
- dextran 70 20,00 mg
- e-cyklodextrin 1000,00 mg
Det oppnådde lyofilisat er oppløselig, uten smak og ikke hygroskopisk.
Eksemplene 8 til 13
Den aktive bestanddel og p<->cyklodekstrin blandes i tørr tilstand i 15 minutter for å oppnå en homogen blanding.
Den oppnådde blanding fuktes med en mengde vann, tilstrekkelig til, efter tilsetning av komplementære tilsetningsmidler, å oppnå en pastalignende suspensjon som kan fordeles manuelt (hensiktsmessig viskositet). Den maksimale mengde tilsvarende grensen for fylling av beholderne er satt til 1,35 g for beholdere på 1,2 cm5 .
Blandingen gjenomføres ved midlere hastighet, omgivelsestemperatur og i 3 timer (vilkårlig tid). 30 minutter før slutten av blandingen blir de komplementære tilsetnings-stoffer tilsatt. Den pastaaktige suspensjon oppdeles på beholdere på polyvinylklorid med volum 1,2 cm<5>og lyofiliseres derefter ved frysing til -10°C i 1 time.
Eksempel 8
Enhetsformulering:
zopiklon : 0,030 g
(3-cyklodextrin : 0,220 g
lactose : 0,250 g
mannitol : 0,250 g
aroma orange : 0,030 g
aspartam : 0,010 g
Man oppnår efter tilsetning av 0,500 g vann, blanding, fordeling og lyofilisering, et lyofilisat med egnet kvalitet hva angår holdbarhet og desintegrering (under eller lik 3 minutter).
Eksempel 9
Enhetsformulering:
fenobarbital : 0,100 g
p-cyklodextrin : 0,490 g
lactose : 0,100 g
mannitol : 0,100 g
aroma orange : 0,030 g
aspartam : 0,010 g
Man oppnår efter tilsetning av 0,500 g vann, blanding, fordeling og lyofilisering, et lyofilisat med egnet kvalitet hva angår holdbarhet og desintegrering (under eller lik 3 minutter ).
Eksempel 10
Enhetsformulering:
vitamin A : 0 ,060 g
p-cyklodextrin : 0,148 g
lactose : 0,300 g
mannitol : 0,300 g
aroma orange : 0,030 g
aspartam : 0,010 g
Man oppnår efter tilsetning av 0,500 g vann, blanding, fordeling og lyofilisering, et lyofilisat med egnet kvalitet hva angår holdbarhet og desintegrering (under eller lik 3 minutter).
Eksempel 11
Enhetsformulering:
sitronessens : 0,025 g
e-cyklodextrin : 0,250 g
lactose kvalitet lyoc : 0,050 g
mannitol : 0,050 g
aspartam : 0,005 g
Man oppnår efter tilsetning av 0,600 g vann, blanding, fordeling og lyofilisering, et lyofilisat med egnet kvalitet hva angår holdbarhet og desintegrering (under eller lik 3 minutter).
Eksempel 12
Enhetsformulering:
pristinamycin naturell : 0,100
p-cyklodextrin : 0,490 g
lactose : 0,100 g
mannitol : 0,100 g
aroma orange : 0,030 g
aspartam : 0,010 g
Man oppnår efter tilsetning av 0,750 g vann, blanding, fordeling og lyofilisering, et lyofilisat med egnet kvalitet hva angår holdbarhet og desintegrering (under eller lik 3 minutter).
Eksempel 13
Enhetsformulering:
vitamin D3 : 0,005 g
3-cyklodextrin : 0,148 g
lactose kvalitet lyoc : 0,300 g
mannitol : 0,300 g
aroma : 0,030 g
aspartam : 0,010 g
Man oppnår efter tilsetning av 0,300 g vann, blanding, fordeling og lyofilisering, et lyofilisat med egnet kvalitet hva angår holdbarhet og desintegrering (under eller lik 3 minutter).

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av en fast, farmasøytisk enhetsformulering for oral administrering, karakterisert ved at en homogen, porøs og lett oppløselig formulering lyofiliseres fra en pasta inneholdende :
    a) en inklusjonsforbindelse omfattende:
    minst en aktive bestanddel, og
    en på forhånd bestemt mengde cyklodekstrin valgt
    blant a-, 3- eller" y-cyklodekstriner, polymeriserte cyklodekstriner eller substituerte cyklodekstriner,
    eventuelt et additiv som letter inklusjonen;
    b) minst et stoff valgt blant:
    fortynningsmidler valgt blant mannitol, lactose,
    glykol, sorbitol, glucose, maltodekstriner, eller deres blandinger, eller blant oksydene, karbonatene, fosfatene eller cellulosene,
    bindemidler valgt blant polypeptider, kolloider,
    polysakkarider med høy molekylvekt, høymolekyl-vektspolymerer som kan gi kolloide oppløsninger, dekstran, dekstrin, alginater (natriumalginat), pectinater, cellulosederivater, hydrodispergerbare derivater av stivelse, kolloid silisiumdioksyd, bentonitter, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykoler, akrylpolymerer eller -kopolymerer, eller blandinger av disse stoffer; og
    c) eventuelt et eller flere additiver for å forbedre smak eller spaltbarhet, modifisere farven eller som preser-veringsmiddel.
NO902280A 1989-05-24 1990-05-23 Fremgangsmåte for fremstilling av en fast, farmasöytisk enhetsformulering NO180517C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8906781A FR2647343B1 (fr) 1989-05-24 1989-05-24 Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902280D0 NO902280D0 (no) 1990-05-23
NO902280L NO902280L (no) 1990-11-26
NO180517B true NO180517B (no) 1997-01-27
NO180517C NO180517C (no) 1997-05-07

Family

ID=9381955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902280A NO180517C (no) 1989-05-24 1990-05-23 Fremgangsmåte for fremstilling av en fast, farmasöytisk enhetsformulering

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5244881A (no)
EP (2) EP0399903B1 (no)
JP (1) JP2948271B2 (no)
KR (1) KR0163423B1 (no)
AT (2) ATE98867T1 (no)
AU (2) AU623779B2 (no)
CA (2) CA2017360A1 (no)
DD (1) DD297915A5 (no)
DE (2) DE69005359T2 (no)
DK (2) DK0399903T3 (no)
ES (2) ES2054289T3 (no)
FI (1) FI103712B1 (no)
FR (1) FR2647343B1 (no)
GR (1) GR3006655T3 (no)
IE (2) IE64370B1 (no)
IL (2) IL94460A0 (no)
NO (1) NO180517C (no)
NZ (2) NZ233766A (no)
PL (1) PL285327A1 (no)
PT (2) PT94139B (no)
TW (1) TW257672B (no)
WO (1) WO1990014089A1 (no)
YU (1) YU100790A (no)
ZA (2) ZA903895B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1004318A3 (en) * 1991-06-21 2002-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclodextrin composition
NZ246091A (en) 1991-12-24 1995-08-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Intrabuccally disintegrating preparation containing an active ingredient, agar, and lactose and/or mannitol
GB9318880D0 (en) * 1993-09-11 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
EP0760680A1 (en) * 1994-05-27 1997-03-12 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition
ATE421318T1 (de) * 1997-02-20 2009-02-15 Massachusetts Inst Technology Darreichungsform, welche rasche dispersionseigenschaften entfaltet, anwendungsverfahren sowie verfahren zur herstellung derselben
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
TW527195B (en) 1997-10-09 2003-04-11 Ssp Co Ltd Fast-soluble solid pharmaceutical combinations
PT1052974E (pt) * 1998-02-05 2009-08-07 Novartis Ag Formulação farmacêutica contendo epotilona
IT1304190B1 (it) * 1998-12-18 2001-03-08 Euphar Group Srl Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche
US6287603B1 (en) * 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
ES2354688T3 (es) 2002-01-15 2011-03-17 Ucb Farchim S.A. Formulaciones para la administración oral de compuestos activos.
UA83341C2 (uk) 2002-02-25 2008-07-10 Дифьюжен Фармасьютикалз Ллк Біополярні солі транс-каротиноїдів та їх використання
US7759506B2 (en) 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
DE10239531A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Gulbins, Erich, Prof. Dr. Prophylaxe und Therapie von Infektionserkrankungen
DE10248314A1 (de) * 2002-10-16 2004-04-29 Dr. Suwelack Skin & Health Care Ag Verwendung von Formkörpern zur äußeren Anwendung
FR2876910B1 (fr) * 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction
WO2006104610A2 (en) 2005-02-24 2006-10-05 Diffusion Pharmaceuticals Llc Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses
DE102005041860A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
EP2146948A4 (en) 2007-04-13 2010-08-04 Diffusion Pharmaceuticals Llc USE OF BIPOLAR TRANS-CAROTINOIDES AS PRE-TREATMENT AND TREATMENT OF PERIPHERAL VASCULAR DISEASE
JP2009091309A (ja) * 2007-10-10 2009-04-30 Japan Organo Co Ltd バコパモニエラエキスを含有する組成物およびその製造方法ならびに飲食品
EA201070544A1 (ru) 2007-10-31 2010-12-30 Диффьюжн Фармасьютикалз Ллс Новый класс терапевтических веществ, усиливающих диффузию низкомолекулярных соединений
CA2734691C (en) * 2008-09-05 2017-05-16 Mcneil-Ppc, Inc. Method for making cetirizine tablets
KR101782023B1 (ko) 2009-06-22 2017-10-23 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 확산 촉진 화합물 및 그 화합물 단독 또는 혈전 용해제와 합쳐진 화합물의 용도
KR101891357B1 (ko) 2010-06-02 2018-08-24 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 양극성 트랜스 카로티노이드의 경구용 제형
NZ608239A (en) * 2010-09-13 2015-05-29 Bev Rx Inc Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent
RU2609198C1 (ru) * 2016-01-25 2017-01-30 Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения
JP7032320B2 (ja) 2016-03-24 2022-03-08 ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 癌を処置するための、化学療法及び放射線療法を伴う二極性トランスカロテノイドの使用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5443570B2 (no) * 1972-10-27 1979-12-20
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
US4165382A (en) * 1977-10-17 1979-08-21 Jose Pozuelo Method of pharmacologically treating schizophrenia with alpha-methyl-para-tyrosine
US4349472A (en) * 1979-04-27 1982-09-14 Schering Corporation (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4284555A (en) * 1979-04-27 1981-08-18 Schering Corporation 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4477378A (en) * 1980-02-05 1984-10-16 Schering Corp. Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
WO1986003198A1 (en) * 1984-11-27 1986-06-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-piperazinyl)-4-substituted phenylquinoline derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2948271B2 (ja) 1999-09-13
DE69005359T2 (de) 1994-05-05
ATE83663T1 (de) 1993-01-15
IE64370B1 (en) 1995-07-26
NO180517C (no) 1997-05-07
EP0399903B1 (fr) 1992-12-23
ES2062437T3 (es) 1994-12-16
ES2054289T3 (es) 1994-08-01
NZ233766A (en) 1991-08-27
PT94139B (pt) 1996-12-31
KR900017570A (ko) 1990-12-19
IE901821L (en) 1990-11-24
PT94138A (pt) 1991-01-08
DK0399902T3 (da) 1994-02-14
AU5582890A (en) 1991-01-10
IL94459A (en) 1995-01-24
FR2647343A1 (fr) 1990-11-30
YU100790A (en) 1992-05-28
DK0399903T3 (da) 1993-02-08
EP0399902A1 (fr) 1990-11-28
FI103712B (fi) 1999-08-31
DE69005359D1 (de) 1994-02-03
EP0399902B1 (fr) 1993-12-22
DE69000641T2 (de) 1993-06-09
AU5743390A (en) 1990-12-18
DD297915A5 (de) 1992-01-30
CA2017360A1 (fr) 1990-11-24
JPH0356412A (ja) 1991-03-12
NZ233784A (en) 1993-04-28
PT94138B (pt) 1996-12-31
IE63317B1 (en) 1995-04-05
ZA903978B (en) 1991-03-27
FR2647343B1 (fr) 1994-05-06
FI902553A0 (fi) 1990-05-23
PL285327A1 (en) 1991-02-11
DE69000641D1 (de) 1993-02-04
IL94460A0 (en) 1991-03-10
TW257672B (no) 1995-09-21
AU623779B2 (en) 1992-05-21
ATE98867T1 (de) 1994-01-15
IE901862L (en) 1990-11-24
NO902280L (no) 1990-11-26
FI103712B1 (fi) 1999-08-31
IL94459A0 (en) 1991-03-10
WO1990014089A1 (fr) 1990-11-29
ZA903895B (en) 1991-03-27
AU631888B2 (en) 1992-12-10
CA2017355A1 (fr) 1990-11-24
EP0399903A1 (fr) 1990-11-28
US5244881A (en) 1993-09-14
PT94139A (pt) 1991-01-08
GR3006655T3 (no) 1993-06-30
NO902280D0 (no) 1990-05-23
KR0163423B1 (ko) 1998-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en fast, farmasöytisk enhetsformulering
US5206025A (en) Porous pharmaceutical form and its preparation
JP4863336B2 (ja) ゼラチンを含まない高速分散剤形
US6509040B1 (en) Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
JP4928668B2 (ja) 制御放出製剤中の前糊化澱粉
MX2011001519A (es) Sistema de administracion de drogas que contiene progestina.
CN108778342B (zh) 基于环糊精和三氯蔗糖的高生物利用度口腔粘膜药物制剂
JP6820116B2 (ja) レボセチリジンを含む医薬組成物
JPS63112515A (ja) スプレードライしたアセトアミノフェン
ElShaboury Physical properties and dissolution profiles of tablets directly compressed with β-cyclodextrin
TW201733569A (zh) 口腔內速崩壞性錠劑用造粒物
WO2022132018A1 (en) A new powder composition
JPH09216816A (ja) 高水溶性固形医薬用速溶錠
MXPA01007569A (en) Fast dispersing dosage forms free of gelatin
JPH0372424A (ja) 医薬組成物