DE69720759T2 - Gut schmeckende, fluessige, waessrige zusammensetzung fuer ein bitterschmeckendes arzneimittel - Google Patents

Gut schmeckende, fluessige, waessrige zusammensetzung fuer ein bitterschmeckendes arzneimittel Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Arzneimittelzusammensetzung und insbesondere eine gut schmeckende, wässerige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung, die ansonsten ein bitter schmeckendes Arzneimittel enthält.
  • Stand der Technik
  • Viele verwendbare, wirksame Arzneimittel weisen einen bitteren Geschmack auf, wenn sie in flüssiger Form gelöst werden, oder selbst wenn sie als Pillen oder Tabletten verabreicht werden. Beispiele derartiger Arzneimittel sind Acetaminophen, Terfenadin, Guaifenesin, Trimethoprim, Prednisolon, Ibuprofen, Prednisolonnatriumphosphat, Methacholin, Neostigmin, Epinephrin, Albuterol, Pseudoephedrinhydrochlorid, Diphenhydramin, Chlorpheniraminmaleat, Phenothiazin, Chlorpromazin, Chlordiazepoxid, Amitriptylin, Barbiturate, Diphenylhydantoin, Coffein, Morphin, Demerol, Codein, Lomotil, Lidocain, Salicylsäure, Sulfonamide, Prednisolonnatriumphosphat, Chloroquin, ein Vitaminpräparat, Mineralien und Penicilline. Folglich werden diese und weitere bitter schmeckende Arzneimittel normalerweise zur oralen Verabreichung als überzogene Pillen oder Tabletten oder als Pulver oder Perlen in einer Kapsel gebildet, so daß das bitter schmeckende Medikament während der oralen Verabreichung nicht mit der Zunge in Kontakt kommt.
  • Obwohl die Bereitstellung in einer obigen überzogenen Tabletten- oder Pillenform oder in einer Kapsel das Problem des widerlichen Geschmacks für einige wertvolle Medikamente für die meisten Erwachsenen, die diese Arzneimittel einnehmen, überwinden, haben viele Erwachsene und viele Kinder Schwierigkeiten beim Schlucken der Pillen oder Tabletten, oder können sie nicht schlucken und ziehen daher keinen Nutzen aus diesen Arzneimitteln. Das kürzlich veröffentlichte Patent Nr. 5,455,049 veranschaulicht eine Technik, die erfolgreich beim Überwinden des Problems des bitteren Geschmacks war, der mit der oralen Verabreichung von Terfenadin in Verbindung steht.
  • EP-A-0052085 offenbart Suspensionen aus Vincamin, das Ammoniumglycyrrhizinat und Polyvinylpyrrolidon enthält.
  • US-A-5154926 offenbart einen Sirup, der Phenobarbital oder Acetaminophen und einen Polyalkohol und/oder ein Polymer eines Polyalkohols enthält.
  • Die Offenbarung, die folgt, veranschaulicht eine weitere, allgemeinere Lösung der beiden Probleme des bitteren Geschmacks und der oralen Verabreichung einer festen Dosierungsform, wie eine Pille oder Kapsel, die für Erwachsene und Kinder geeignet ist, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, oder die Pillen, Kapseln oder dergleichen nicht schlucken können, sowie eine alternative Verabreichungsart für die allgemeine Bevölkerung.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Durch die vorliegende Erfindung wird eine transparente, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt. Diese Zusammensetzung umfaßt eine pharmazeutisch wirksame Menge eines bitter schmeckenden Arzneimittels, das in einem wässerigen Medium, das nicht mehr als 2% Ethanol enthält, gelöst oder dispergiert wird. Das wässerige Medium besteht im wesentlichen aus Wasser von 5 bis 30 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP), 35 bis 55 Gew.-% eines C3-C6Polyols, 0,01 bis 0,5 Gew.-% Ammoniumglycyrrhizinat und einem oder mehreren Aromastoffen. Die wässerige flüssige Zusammensetzung ist transparent und weist einen angenehmen Geschmack auf, wenn sie oral verabreicht wird, d. h. sie ist ohne bitteren Geschmack, der ansonsten mit dem bitter schmeckenden Arzneimittel in Verbindung steht.
  • In der bevorzugten Praxis liegt das Arzneimittel in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-% vor, und das Ammoniumglycycrrhizinat liegt in einem Gewichtsverhält nis bezogen auf das Arzneimittel von etwa 1 : 50 bis etwa 2 : 1 und vorzugsweise von etwa 1 : 50 bis etwa 1 : 10 vor. Vorzugsweise liegt das PVP in 5 bis 20 und stärker bevorzugt in 7 bis 15 Gew.-%, das Arzneimittel in etwa 1 bis etwa 3 Gew.-%, mit dem Glycyrrhizinat bei dem zuvor genannten Gewichtsverhältnis zu dem Arzneimittel, und am stärksten bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis zu dem Arzneimittel von etwa 1 : 20 vor.
  • Die vorliegende Erfindung weist einige Vorzüge und Vorteile auf.
  • Ein Vorzug ist, daß eine in Betracht gezogene Zusammensetzung einen angenehmen Geschmack aufweist, der es ermöglicht, sie Kindern zu verabreichen, ohne den normalerweise beobachteten Widerwillen der Kinder, das bitterschmeckende Arzneimittel einzunehmen.
  • Ein Vorteil der Erfindung ist, daß die bittere Arzneimittel-enthaltende Zusammensetzung als Flüssigkeit bereitgestellt wird, so daß sie von den Personen eingenommen werden kann, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, oder die normalen festen Formen des Arzneimittels, wie eine Pille, Tablette oder Kapsel, nicht schlucken können.
  • Ein weiterer Vorzug der Erfindung ist, daß eine in Betracht gezogene Zusammensetzung Ethanol-frei ist, so daß sie von Kindern eingenommen werden kann, denen man normalerweise eine Ethanol-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung nicht geben würde.
  • Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, daß eine in Betracht gezogenen Zusammensetzung transparent ist, homogen dispergiert wird und sich nicht absetzt, so daß eine Notwendigkeit zum erneuten Suspendieren des Medikaments innerhalb der Zusammensetzung vor jeder Verabreichung nicht besteht, und jede Dosis eine gewünschte Menge des Medikaments enthält.
  • Weitere Vorzüge und Vorteile der Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Offenbarung offensichtlich.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrachtet eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die ein normales bitter schmeckendes Arzneimittel als Wirkstoff enthält. Eine in Betracht gezogene Zusammensetzung weist nichtsdestoweniger zumindest einen angenehmen Geschmack auf, wenn auch keinen guten, wenn sie oral verabreicht wird.
  • Das ansonsten oder normalerweise bitter schmeckende Arzneimittel wird in einem wässerigen Medium, das transparent ist, gelöst oder dispergiert. D. h., die Zusammensetzung von Arzneimittel und Bestandteilen außer dem Aromastoff ist, selbst wenn keine echte Lösung gebildet wird, in dem wässerigen Medium nicht wolkig oder milchig. Es ist derzeit nicht bekannt, ob das wässerige Medium, das das Arzneimittel und andere Bestandteile enthält, eine echte Lösung oder eine nichtabsetzende Dispersion ist, aber die Zusammensetzung, die die verschiedenen, nachstehend erläuterten Inhaltsstoffe enthält, ist transparent, wenn sie eine echte Lösung oder eine kolloide Dispersion sein würde.
  • Eine in Betracht gezogene pharmazeutische Zusammensetzung ist frei von Ethanol (Ethylalkohol). Ethanol wird oftmals in wässerigen medizinischen Zusammensetzungen als Lösungsmittel für das aktive Medikament verwendet. Jedoch wird das Ethanol aufgrund seiner möglichen Wirkungen auf Kinder in einer in Betracht gezogenen Zusammensetzung nicht verwendet, oder wenn es verwendet wird, liegt es in einer Menge von etwa zwei Prozent, und stärker bevorzugt 1 Vol.-% oder weniger vor.
  • Eine in Betracht gezogene Zusammensetzung sollte ein wässeriges Medium aufweisen, in dem Wasser als Hauptbestandteil vorliegt.
  • Eine pharmazeutisch wirksame Menge eines bitter schmeckenden Arzneimittels liegt ebenfalls in einer in Betracht gezogenen Zusammensetzung als Wirkstoff vor. Beispielhafte bitter schmeckende Arzneimittel umfassen Acetaminophen, Terfenadin, Guaifenesin, Trimethoprim, Prednisolon, Ibuprofen, Prednisolonnatriumphosphat, Methacholin, Neostigmin, Epinephrin, Albuterol, Pseudoephedrinhydrochlorid, Diphenhydramin, Chlorpheniraminmaleat, Phenothiazin, Chlorpromazin, Chlordiazepoxid, Amitriptylin, Barbiturate, Diphenylhydantoin, Coffein, Morphin, Demerol, Codein, Lomotil, Lidocain, Salicylsäure, Sulfonamide, Prednisolonnatriumphosphat, ein Vitaminpräparat, ein oder mehrere Mineralien, wie ein Eisensalz und Beimischungen eines Vitaminpräparats und ein oder mehrere Mineralien, Chloroquin und Penicilline. Die Bestimmung eines bitteren Geschmacks wird durch allgemein bekannte Standardpraktiken durchgeführt, und ist ein charakteristisches Merkmal, das oftmals zusammen mit einer Beschreibung des Arzneimittels in Texten, wie The Merck Index, 11. Ausgabe, S. Budavari et al. eds., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ (1989) und Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, A. Gennaro ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), aufgelistet wird.
  • Eine pharmazeutisch wirksame Menge eines bitter schmeckenden Arzneimittels ist eine Konzentration des Arzneimittels, das, wenn es in einem vorbestimmten Volumen der Zusammensetzung vorliegt, eine therapeutische Dosierung bereitstellt. Es sollte offensichtlich sein, daß eine pharmazeutisch wirksame Menge eines bitter schmeckenden Arzneimittels für jedes Arzneimittel unterschiedlich ist oder sein kann. Außerdem kann sich diese Menge ebenfalls für dasselbe Arzneimittel unterscheiden, wobei Zusammensetzungen, die für Kinder und Erwachsene formuliert werden, in Betracht gezogen werden.
  • Therapeutische Dosierungen eines in Betracht gezogenen bitter schmeckenden Arzneimittels sind allgemein bekannt und sind aus den oben enroähnten Texten sowie aus Physicians' Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ oder The Pharmacological Basis of Therapeutics von Goodman and Gilman, B. Ausgabe, Gilman et al. eds, McGraw Hill, Inc., New York, NY (1993) erhältlich. Beispielhafte therapeutische Dosierungen und therapeutisch wirksame Mengen von beispielhaften bitter schmeckenden Arzneimitteln werden nachstehend bereitgestellt.
  • Beispielhafte Mengen des wirksamen bitter schmeckenden Arzneimittels liegen von 0,1 bis 10 Gew.-%, und vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew.-% der fertigen Zusammensetzung vor. Das bitter schmeckende Arzneimittel liegt stärker bevorzugt von 1 bis 3 Gew.-% der fertigen Zusammensetzung vor.
  • Zusätzlich zu dem Wasser und dem bitter schmeckenden Arzneimittel enthält eine in Betracht gezogene Zusammensetzung ebenfalls 5 bis 30 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP), vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, und stärker bevorzugt 7 bis 15 Gew.-% PVP. PVP ist von einer Vielzahl an Lieferanten unter einer Vielzahl an Bezeichnungen kommerziell erhältlich. Die PVPs, die unter dem Handelsnamen KOLLIDON® K25, K30 und K90 mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von 28.000 bis 34.000, 44.000 bis 54.000 bzw. 1.000.000 bis 1.500.000 verkauft werden, werden für die Verwendung hierin bevorzugt, wobei K25 und K30 am stärksten bevorzugt werden.
  • PVP wird in Wasser des wässerigen Mediums gelöst oder dispergiert, und dient dazu, das Lösen oder Dispergieren des bitter schmeckenden Arzneimittels in diesem Medium sowie das Überdecken des Aromas des bitter schmeckenden Arzneimittels zu unterstützen. Die Offenbarungen aus Volker Bühlers Buch Kollidon, BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Deutschland (1992) lehren die Verwendung von PVP sowohl als Solubilisierungshilfsmittel für einige Arzneimittel als auch zur Überdeckung des bitteren Geschmacks von Acetaminophen. Eine beispielhafte Formulierung für eine orale PVP- und Acetaminophen-enthaltende Zusammensetzung wird A auf Seite 113, Tabelle 81 des obigen Textes von Bühler bereitgestellt, aber das Wissen der Erfinder, daß kein herkömmliches flüssiges Produkt die Vorteile dieser Kombination von Bestandteilen und Wirkungen annimmt, zeigt, daß diese entbitternden Wirkungen nicht ausreichend sind, um ein brauchbares Produkt bereitzustellen.
  • Eine in Betracht gezogene Zusammensetzung enthält ebenfalls 35 bis 55, und stärker bevorzugt etwa 45 bis 55 Gew.-% (als Feststoffe oder nicht-flüchtige Flüssigkeiten) eines C3-C6Polyols. Beispielhafte C3-C6Polyole umfassen Propylenglykol, Glycerin(Glycerol), Threose, Threitol, Erythrose, Erythritol, Ribose, Arabinose, Lyxose, Sorbitol, Sorbose, Glukose, Mannose, Galactose, Xylose, Fructose und dergleichen.
  • Ein C3-C6-Polyol nutzt die Doppelfunktion, einmal als Lösungsmittel für das System und als Bitteraroma-Maskierungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Gemisch aus zwei oder mehreren C3-C6-Polyolen verwendet. Ein derartiges be vorzugtes Gemisch nutzt ein C3-Polyol, wie Glycerin oder 1,3-Propandiol (Propylenglykol), und ein oder mehrere C6-Polyole, wie Maltitol NF (ein Stärkehydrolysat, enthaltend etwa 75 Gew.-% Trockenfeststoffe, von denen mindestens etwa 50 Prozent D-Maltitol und etwa 15 Prozent oder weniger D-Sorbitol sind, und unter der Marke LYCASINTM von Roquette Corp., Gurnee, IL, erhältlich ist), Fruktose, wie die, die unter der Marke KRYSTARTM von A. E. Staley MfG. Co., Decatur, IL erhältlich ist, die als wässerige Flüssigkeit, von der 77 Gew.-% Fruktose sind, verkauft wird, sowie Zucker, wie Glukose, Xylitol, Sorbitol und dergleichen. Es wird angemerkt, daß jedes Maltitolmolekül aus einer Vielzahl von C6-Polyolen, die miteinander verknüpft sind, besteht, und so als ein C3-C6-Polyol gilt, wenn es Saccharose ist. Dieses Gemisch liegt, wenn es genutzt wird, typischerweise in einem Gewichtsverhältnis des C3- zu dem C6-Polyol als nicht-flüchtige Bestandteile von 1 : 4 bis etwa 3 : 5 vor. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden Polyole, außer ein C6-Polyol, weniger als etwa 5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Überaschenderweise reicht die Verwendung der obigen C3-C6-Polyole zusammen mit PVP nicht aus, um den bitteren Geschmack des bitter schmeckenden Arzneimittels entsprechend zu überdecken. Diese Tatsache bleibt, selbst wenn weitere Süßungsmittel, wie Natriumsaccharin USP, das zu 0,05 bis 2 Gew.-% vorliegt, oder Aspartam, das zu 0,1 bis 2 Gew.-% vorliegt, und weitere Aromastoffe mit der Zusammensetzung vermischt werden. Es sollte noch ein weiteres Entbitterungsmittel vorliegen.
  • Dieses weitere Entbitterungsmittel sollte Ammoniumglycyrrhizinat sein, das bei etwa 0,01 bis etwa 0,5 Gew.-% als Ammoniumglycyrrhizinat selbst vorliegen kann. Das Ammoniumglycyrrhizinat liegt vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis zu dem anderen bitter schmeckenden Arzneimittel von 1 : 50 bis 2 : 1, stärker bevorzugt 1 : 50 bis 1 : 10, und am stärksten bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 20 Ammoniumglycyrrhizinat zu Arzneimittel vor.
  • Ammoniumglycyrhizinat ist als 10gewichtsprozentige Lösung in Glycerin oder Propylenglykol von MacAndrews & Forbes Company of Camden NJ unter dem Name MAGNASWEET® MM110 oder MM115 und ebenfalls als weißes, amorphes Pulver als MM150 erhältlich. Ammoniumglycyrrhizinat ist das Monoammoniumsalz eines Triterpenoidsaponins, das aus einem Aglycon von Glycyrrhetinsäure und einer Zuckerkomponente von zwei Glucuronsäureeinheiten, die miteinander verknüpft sind, besteht. Dieses Material wird durch seine Hersteller als etwa 50- bis etwa 100-mal süßer als Saccharose bezeichnet, und ist dafür bekannt, daß es zum Überdecken der Bitterkeit brauchbar ist.
  • Obwohl Ammoniumglycyrrhizinat ein bekanntes Bitterkeits-Überdeckungsmittel ist, wenn es PVP ist, ist weder das Material allein noch zusammen mit den zuvor erläuterten Süßungsmitteln und Aromastoffen ausreichend, um den bitteren Geschmack eines in Betracht gezogenen bitter schmeckenden Arzneimittels zu überdecken. Vielmehr scheinen sich PVP und Ammoniumglycyrrhizinat gegenseitig zu verstärken, um die gewünschte Bitterkeits-Überdeckungswirkung bereitzustellen.
  • Der Mechanismus, durch den die Überdeckung der Bitterkeit erreicht wird, ist unbekannt. Jedoch wird angenommen, ohne dabei an die Theorie gebunden zu sein, daß ein Komplex zwischen PVP, Arzneimittel und Ammoniumglycyrrhizinat gebildet wird, insbesondere weil so wenig des Glycyrrhizinats vorliegt.
  • Das zuvor erwähnte Buch von Bühler, Kollidon, BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshaften, Deutschland (1992) lehrt, daß PVP Komplexe mit aromatischen Verbindungen bildet, insbesondere den Arzneimitteln, die ebenfalls hydrophile Gruppen aufweisen, die Wasserstoffbindungen, wie Carboxyl-, Hydroxyl- und Amingruppen, bilden können. Siehe auch Horn et al., J. Pharm. Sci., 71: 1021–126 (1982). Die in Betracht gezogenen bitter schmeckenden Arzneimittel weisen ein oder mehrere Ringe auf, wobei die meisten davon aromatisch sind, und so wird angenommen, daß PVP einen Komplex mit dem bitter schmeckenden Arzneimittel bildet. Tabelle 20 auf Seite 40 aus dem Buch von Bühler listet Wechselwirkungskonstanten für einige der Komplexe auf, obwohl keine Wechselwirkungskonstante für Trimethoprim, das hier recht brauchbar ist, bestimmt werden konnte. Siehe auch Horn et al., J. Pharm. Sci., 71: 1021–1026 (1982).
  • Ammoniumglycyrrhizinat enthält keine Aromatizität, aber weist einige hydrophile Gruppen, wie Hydroxyl- und Carboxylgruppen, und einen hydrophoben Aglyconteil auf, der durch die PVP-Polymerhauptkette solvatisiert werden kann. Folglich wird angenommen, daß die drei Komponenten einen derzeit undefinierten Komplex in dem wässerigen Medium bilden, und das dieser Komplex die Geschmacksknospen vor der Bitterkeit, die von Natur aus in dem bitter schmeckenden Arzneimittel vorliegt, schützt.
  • Wie zuvor festgestellt wurde, kann eine in Betracht gezogene Zusammensetzung ebenfalls zusätzliche Süßungsmittel und Aromastoffte sowie Farbstoffe und Verdickungsmittel enthalten. Aromastoffe, wie Kaugummi- und Schokoladenaromen, können einer in Betracht gezogenen Zusammensetzung Opazität oder Transparenz verleihen, während die Zusammensetzung, außer der Aromastoff, transparent ist. Beispielhafte Verdickungsmittel umfassen Natriumalginat, Gelatine oder ein Polyalkylenoxid, wie das Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Polyethylen-Terpolymer, erhältlich unter dem Namen PLURONIC® F68 mit einem Durchschnitt von 75 polymerisierten Ethylenoxideinheiten auf beiden Seiten der 30 polymerisierten Propylenoxideinheiten, F-87 mit 62 polymerisierten Ethylenoxideinheiten auf beiden Seiten der 39 polymerisierten Propylenoxideinheiten, oder F-88 mit einem Durchschnitt von etwa 97 polymerisierten Ethylenoxidgruppen auf beiden Seiten der etwa 39 polymerisierten Propylenoxidgruppen, die von BASF, Mount Olive, NJ erhältlich sind. Herkömmliche Konservierungsmittel, wie Natriumbenzoat NF, Methylparaben NF und Propylparaben NF, können vorliegen, und liegen vorzugsweise ebenfalls vor. Eine in Betracht gezogene wässerige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung weist bei 25°C eine Viskosität auf, die zwischen der von Wasser und etwa der von Glukosesirup bei 25°C liegt.
  • Eine in Betracht gezogene Zusammensetzung weist einen endgültigen pH-Wert von etwa 2 bis etwa 8, und vorzugsweise etwa 3 bis etwa 5, und stärker bevorzugt etwa 3,5 bis etwa 4,5 auf. Natriumhydroxid (1N) und Salzsäure (10N) oder Zitronensäure und Natriumzitrat werden typischerweise zur pH-Wert-Einstellung und -Erhaltung verwendet.
  • Eine in Betracht gezogene wässerige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung wird ohne weiteres hergestellt. Daher wird in einer beispielhaften Verfahrensweise, wo ein C3-Polyol verwendet wird, eine Lösung oder Dispersion von etwa 30 Gew.-% PVP in Wasser hergestellt. Etwa ein Teil bitter schmeckendes Arzneimittel wird mit etwa 5 Gewichtsteilen C3-Polyol (Glycerin oder Propylenglykol oder beiden) aufgeschlämmt. Die zwei Zusammensetzungen werden beigemischt und auf eine Temperatur von etwa 45°C unter fortlaufendem Rühren erwärmt. Das Rühren wird bei dieser Temperatur fortgesetzt, bis eine klare, nicht-absetzende Lösung oder Dispersion gebildet wird, was im allgemeinen etwa 30 Minuten dauert. Wo kein oder weniger als 5 Gew.-% C3-Polyol verwendet wird, wird das bitter schmeckende Arzneimittel dem wässerigen PVP direkt beigemischt.
  • Die so gebildete wässerige Zusammensetzung wird bei einer Temperatur unter etwa 30°C abgekühlt, und das Ammoniumglycyrrhizinat, andere C3-C3-Polyole, Aromastoffe, Farbstoffe, wenn verwendet, und verbleibende Bestandteile werden beigemischt, bis eine homogene Zusammensetzung erhalten wird. Diese Zugaben werden typischerweise fortlaufend durchgeführt, unter Beimischen bis zur Homogenität zwischen jeder Beimischung. Der pH-Wert wird danach, wenn erforderlich, eingestellt. Die folgenden Beispiele veranschaulichen diese Verfahrensweisen ausführlicher.
  • Beste Möglichkeit zur Durchführung der Erfindung
  • Beispiel 1: Guaifenesin-enthaltender Sirup
  • Eine flüssige hustenstillende Zusammensetzung wurde hergestellt, die die folgenden Bestandteile und deren Mengen enthält.
    Bestandteil Menge
    Guaifenesin, USP 2,0 g
    Polyvinylpyrrolidon (PVP; K25) 7,5 g
    Glycerin, USP 10,0 g
    gereinigtes Wasser, USP 25,0 ml
    Natriumbenzoat, NF 0,15 g
    Saccharinnatrium, USP 0,50 g
    Monoammoniumglycyrrhizinat (10 %)1 1,0 g
    Zitronensäure wasserfrei, USP 0,25 g
    Natriumzitrat, USP 0,384 g
    Natriumalginat, USP 0,2 g
    Maltitolsirup, NF (75% Feststoffe) 20,0 g
    Aromastoffe und Farbstoffe q. s.
    Flüssige Fruktose
    (77,0-77,5% Feststoffe) q. s.
    100,0 ml
  • Das PVP wurde in 25 ml gereinigtem Wasser gelöst oder dispergiert. Das Natriumalginat wurde zu dieser Zusammensetzung zugegeben, und die erhaltene Bemischung bis zur Homogenität gemischt, um Phase A zu bilden.
  • Das Guaifenesin und Glycerin wurden gemischt, um eine glatte Aufschlämmung als Phase B zu bilden. Phase A wurde dann zu Phase B unter ständigem Rühren zugegeben. Diese Beimischung wurde auf eine Temperatur von 45°C erwärmt, und diese Temperatur wurde unter Mischen etwa 30 Minuten aufrechterhalten, um Phase C als transparente Zusammensetzung zu bilden. Phase C wurde dann auf eine Temperatur unter 30°C abgekühlt.
  • Die Zitronensäure und das Natriumzitrat wurden in 5 ml Wasser gelöst, um Phase D zu bilden. Das Natriumbenzoat und Natriumsaccharin wurden in weiteren 5 ml Wasser ebenso gelöst, um Phase E zu bilden.
  • Phase D wurde Phase C beigemischt und etwa 5 Minuten gemischt, um Homogenität zu erhalten. Phase E wurde dann ebenso dieser homogenen Zusammensetzung beigemischt, um Phase F zu bilden.
  • Das Maltitol wurde ebenso Phase F beigemischt, um Phase G zu bilden, zu der das Ammoniumglycyrrhizinat bei einer verwendeten Mischungszeit von etwa weiteren 5 Minuten zugegeben wird. Die Aromastoffe und Farbstoffe werden dann mit einer Mischungszeit von etwa 5 Minuten beigemischt, gefolgt von der Zugabe einer ausreichenden Menge flüssiger Fruktose, um das gewünschte Volumen herzustellen, und Mischen bis zur Homogenität. Der pH-Wert wurde danach zwischen 4 und 5 unter Verwendung einer Zitronensäure- oder Natriumzitratlösung eingestellt. Diese Zusammensetzung stellt 100 mg Guaifenesin pro 5 ml (Teelöffel) bereit.
  • Vier unterschiedlich aromatisierte und farbige klare Sirupe wurden unter Verwendung der zuvor beschriebenen Bestandteile hergestellt. Diese Sirupe waren Orange/Vanille-aromatisierte farblose, Vanille-aromatisierte farblose, Schokoladearomatisierte braune und Fruchtgummi-aromatisierte rote Sirupe. Der bittere Guaifenesingeschmack wurde in jedem Sirup gut überdeckt.
  • Beispiel 2: Vergleichsgeschmacksuntersuchung
  • Eine Geschmacksannahmeprüfung wurde unter Verwendung einer Zusammensetzung aus Beispiel 1, die rot gefärbt und mit Fruchtgummi aromatisiert war, und einer herkömmlich erhältlichen Guaifenesin-enthaltenden Zusammensetzung, die unter der Marke ROBITUSSIN® verkauft wird, durchgeführt. 81 Kinder im Alter zwischen 3 und 6 Jahren (33 Jungen und 48 Mädchen) wurden in diese Untersuchung aufgenommen.
  • Spezieller folgte die Untersuchung einem Zweiwege-Crossing-Over-Design, wobei alle Versuchspersonen beide Produkte mit einem halben Teelöffel für jedes Produkt bewerteten. Die zwei Produkte wurden an einem einzigen Untersuchungstag bewertet. Die Reihenfolge der Produkte war unter den Versuchspersonen zufällig. Alle aufgenommen Versuchspersonen vervollständigten alle Aspekte des Untersuchungsprotokolls. Es wurden keine negativen Fälle berichtet.
  • Die grundlegende Analyse der Ordinalgeschmackspunkte (1 = gar nicht gemocht, 2 = wenig gemocht, 3 = soweit OK, 4 = mag es ein wenig, 5 = sehr gemocht) war eine Varianzanalyse einschließlich Faktoren zur Dosierungsreihenfolge, Versuchsperson innerhalb der Reihenfolge, Dosisreihenfolge und Produkt. Die Wirkung der Reihenfolge wurde unter Verwendung der Versuchsperson (Reihenfolge) hinsichtlich Fehler getestet, und war nicht signifikant. Die Dosisreihenfolge und Produktwirkungen wurden gegen die Restfehlervarianz getestet. Alle Tests wurden bei dem 5% Niveau durchgeführt. Eine zweite Analyse testet die Produktvorlieben unter Verwendung des Sign-Tests.
  • Die Ergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Vorliebe (p = 0,013) für einen Sirup von Beispiel 1 (Mittelwert = 3,42 ± 1,52) im Vergleich zu ROBITUSSIN® (Mittelwert = 2,86 ± 1,63), bezogen auf die grundlegende Analyse der ordinalen Aromabewertungen der Kinder. In der zweiten Analyse gaben 59,3 Prozent der Kinder (48/81) eine Vorliebe für den Sirup von Beispiel 1 im Vergleich zu ROBITUSSIN® (33/81) an, was einen Trend bei der Unterstützung der ersten Ergebnisse zeigt.
  • Die Varianzanalyse zeigte keine statistisch signifikante Wirkung der Reihenfolge. Die Dosisreihenfolge zeigte jedoch eine statistisch signifikante Wirkung (p = 0,004) auf die Aromapunktzahlen: das zweite probierte Produkt wird gewöhnlich höher bewertet als das erste. Daher betrugen mittlere Aromapunktzahlen ± Standardabweichungen 3,03 ± 1,56 für die Zusammensetzung von Beispiel 1, wenn sie zuerst getestet wurde, und 3,80 ± 1,38, wenn sie als zweites getestet wurde, für eine Gesamtpunktzahl von 3,42 ± 1,52. Das herkömmliche ROBITUSSIN®-Produkt zeigte Punktzahlen von 2,61 ± 1,70 und 3,13 ± 1,54, wenn es zuerst bzw. als zweites Mal getestet wurde, und eine Gesamtpunktzahl von 2,86 ± 1,63.
  • Beispiel 3: Trimethoprim-Oralflüssigkeit#1
  • Eine orale, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung wurde unter Verwendung der folgenden Bestandteile in den folgenden Mengen hergestellt.
    Bestandteil Menge
    Trimethoprim, USP 5 kg
    Polyvinylpyrrolidon, USP (PVP; K25) 50 kg
    Glycerin, USP 25 kg
    Propylenglykol, USP 52,5 kg
    gereinigtes Wasser, USP 125 kg
    Methylparaben, NF 500 g
    Propylparaben, NF 250 g
    Natriumbenzoat, NF 500 g
    Saccharinnatrium, USP 5 kg
    Monoammoniumglycyrrhizinat (10% Feststoffe)1 20 kg
    Sorbitollösung, USP 65 kg
    Salzsäure, NF 1,25 l
    Natriumhydroxid, USP (1N) q. s.
    Salzsäure, USP (10N) q. s.
    Maltitollösung, NF (75% Feststoffe) 50 kg
    Kaugummiaroma 2,5 kg
    flüssige Fruktose (77,0–77,5% Feststoffe) q. s.
    500 l
  • Hier wurden 110 kg des gereinigten Wassers mit 1,25 Litern HCl angesäuert, zu dem Trimethoprim zugegeben und, bis es gelöst war, gemischt. Das PVP wurde un ter Rühren beigemischt und das Rühren fortgesetzt, bis eine homogene, klare Zusammensetzung erhalten wurde. Das meiste Propylenglykol (40 kg) wurde bis zu Homogenität beigemischt, gefolgt von Beimischen des Glycerins. Die erhaltene Beimischung wurde auf eine Temperatur von 45°C erwärmt und unter ständigem Mischen für etwa 10 Minuten bei dieser Temperatur aufrechterhalten, um Phase A zu bilden.
  • Die Parabene wurden in den verbleibenden 12,5 kg Propylenglykol gelöst, um Phase B zu bilden. Das Natriumbenzoat und Natriumsaccharin wurden in 15 kg gereinigtem Wasser gelöst, um Phase C zu bilden.
  • Das Maltitol wurde Phase A etwa 5 Minuten beigemischt, wobei zu dieser Zeit Sorbitol zugegeben wurde, gefolgt von weiteren 5 Minuten Rühren, um Phase D zu bilden. Phase B wurde Phase D beigemischt, gefolgt von weiteren 5 Minuten Rühren, um Phase E zu bilden, zu der Phase C zugegeben und etwa 5 Minuten gemischt wurde, um Phase F zu bilden. Das Ammoniumglycyrrhizinat wurde Phase F beigemischt, gefolgt von etwa 5 Minute Rühren, um Phase G zu bilden, zu der das Kaugummiaroma zugegeben und bis zur Homogenität gerührt wurde. Das Volumen wurde bis auf 500 Liter mit der flüssigen Fruktose ausgeglichen, und die erhaltene Zusammensetzung wurde bis zur Homogenität gerührt. Der pH-Wert der Zusammensetzung wurde danach mit Natriumhydroxid und/oder Salzsäure, wenn erforderlich, eingestellt, um einen pH-Wert von 3,5 bis 4,5 bereitzustellen.
  • Die erhaltene flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung wies nicht den bitteren Geschmack auf, der normalerweise mit Trimethoprim verbunden ist, und stellte Trimethoprim in einer Menge von 50 mg/Teelöffel (50 mg/5 ml) bereit.
  • Beispiel 4: Trimethoprim-Oralflüssiakeit#2
  • Eine zweite Trimethoprim-enthaltende orale, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung wurde hergestellt, die weniger als 5 Gew.-% C3-Polyol enthält; d. h. nur der C3-Polyol, der durch eine Ammoniumglycyrrhizinat-Lösung beigesteuert wird. Diese Zusammensetzung wies die folgenden Bestandteile in den folgenden Mengen auf.
    Bestandteil Menge
    Trimethoprim, USP 1,0 g
    Polyvinylpyrrolidon, USP (PVP; K25) 15,0 g
    gereinigtes Wasser, USP 25 ml
    Natriumbenzoat, NF 0,15 g
    Saccharinnatrium, USP 1,0 g
    Monoammoniumglycyrrhizinat (10% Feststoffe)1 4,0 g
    Salzsäure, NF 0,25 ml
    Natriumhydroxid, USP (1N) q. s.
    Salzsäure, USP (10N) q. s.
    Maltitollösung, NF (75% Feststoffe) 10 g
    Aromastoff q. s.
    Farbstoff q. s.
    flüssige Fruktose (77,0–77,5% Feststoffe) q. s.
    100,0 ml
  • Für dieses Präparat wurde das gereinigte Wasser mit 0,25 ml Salzsäure angesäuert.
  • Das Trimethoprim wurde zu dem angesäuerten Wasser unter Rühren über etwa 5 Minuten zugegeben. Das PVP wurde dann unter Rühren bis zur Homogenität für etwa 10 Minuten zugegeben, gefolgt von Beimischen des Maltitols und Rühren bei einer Zeitspanne von weiteren 5 Minuten. Die erhaltene Beimischung wurde dann auf eine Temperatur von 45° bis 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur unter ständigem Mischen aufrechterhalten, bis die Zusammensetzung aufklarte, und keine Teilchen mehr gesehen werden konnten. Das Erwärmen wurde dann gestoppt, die Zusammensetzung unter 30°C abgekühlt und Ammoniumglycyrrhizinat zugegeben.
  • Die Zusammensetzung wurde dann etwa 5 Minuten gemischt, um Phase A zu bilden.
  • Das Natriumbenzoat und Natriumsaccharin wurden in etwa 30 g flüssiger Fruktose gelöst, um Phase B zu bilden. Phase B wurde zu Phase A zugegeben, und die erhaltene Zusammensetzung wurde etwa 5 Minuten gemischt, nachdem der Aromastoff und der Farbstoff unter weiteren 5 Minuten Rühren zugegeben wurden. Der pH-Wert wurde auf 3,5 bis 4,5 eingestellt, die Zusammensetzung wurde auf ein Endvolumen von 100 ml unter Verwendung flüssiger Fruktose ausgeglichen, und die erhaltene Zusammensetzung wurde für weiter 5 Minuten gerührt, um die Trimethoprimenthaltende, orale, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung zu bilden. Diese Zusammensetzung war homogen und klar, und wies einen angenehmen Geschmack auf, insbesondere im Vergleich zu dem normalerweise bitteren Geschmack von Trimethoprim, und stellte 50 mg Trimethoprim/5 ml Zusammensetzung bereit.
  • Beispiel 5: Prednisolonnatriumphosphat-Oralflüssigkeiten
  • Zwei gut schmeckende Flüssigkeiten zur oralen Verabreichung, die Prednisolonnatriumphosphat als Wirkstoff enthalten, wurden hergestellt, enthaltend die Bestandteile und Mengen, die in der nachstehenden Tabelle für die Flüssigkeit 1 und Flüssigkeit 2 gezeigt werden.
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Gereinigtes Wasser, USP wurde in einen Kessel eingespeist, und das Rühren des Wassers begonnen. Das Povidone 25, USP wurde langsam zu dem Mischwasser zugegeben und die erhaltene Beimischung gerührt, bis das gesamte Povidone 25, USP gelöst war, um Phase eins zu bilden.
  • Weiterhin wurde gereinigtes Wasser, USP in einen separaten Kessel gegeben, und das Rühren des Wassers begonnen. Zu der rührenden Lösung wurde Prednisolonnatriumphosphat, USP zugegeben und das Rühren fortgesetzt, bis die gesamten Teilchen gelöst waren, um Phase zwei zu bilden.
  • Außerdem wurde gereinigtes Wasser, USP in einen dritten Kessel gegeben, und das Mischen des Wassers begonnen. Natriumbenzoat, NF wurde unter Rühren beigemischt, bis alle Teilchen gelöst waren, um Phase drei zu bilden.
  • Phase eins, Phase zwei und Phase drei wurden unter Rühren vermischt, gefolgt von Beimischen der Sorbitollösung 70%, USP, Magnasweet, Ethanol, Aromastoff, Maltitollösung, NF, und die erhaltene Zusammensetzung wurde mit flüssiger Fruktose qs verdünnt. Das Rühren wurde bis zur Homogenität fortgesetzt. Der pH-Wert wurde gemessen und auf 7,0(± 0,3) mit Zitronensäure oder Natriumhydroxid, wenn nötig, eingestellt.
  • Beispiel 6: Oralflüssigkeit-Vitaminpräparate
  • Zwei gut schmeckende orale Vitaminpräparate mit Eisen oder Vitamin B12 wurden hergestellt, enthaltend die Bestandteile und Mengen, die in der nachstehenden Tabelle gezeigt werden.
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Gereinigtes Wasser, USP, das mit Stickstoff gespült wurde, wurde in einen geschlossenen Kessel gegeben, dessen Kopfraum ebenfalls mit Stickstoff gespült wurde. Zu diesem Wasser wurde getrocknetes Eisen(II)-Sulfat, USP unter Mischen für eine Stunde zugegeben. Das Povidone 25, USP wurde danach unter Mischen zugegeben, bis die gesamten Teilchen gelöst waren. Ein erster Teil der flüssigen Fruktoselösung (etwa 20% des Gesamten) wurde dann bis zur Homogenität beigemischt, gefolgt von Beimischen von Ascorbinsäure, USP unter Mischen, bis die gesamten Teilchen gelöst waren. Danach wurden Niacinamid, USP, Pyridoxinhydrochlorid, USP, Thiaminhydrochlorid, USP und Natriumsaccharin, USP jeweils zugegeben und in einer aufeinanderfolgenden Weise bis zur Homogenität vermischt. Wo Vitamin B12 in der Formel anstelle von Eisen(II)-Sulfat vorlag, wurde dieses Vitamin zugegeben und nach Natriumsaccharin bis zur Homogenität beigemischt, um die Herstellung von Phase eins zu beenden.
  • Phase zwei wurde durch Beimischung von Natriumbenzoat, USP und Riboflavinphosphatnatrium, USP der Reihe nach zu einem weiteren Teil gereinigtem Wasser, USP, gefolgt von Rühren, bis alle Teilchen gelöst waren, gebildet.
  • Polyethylenglykol (40) Rizinusöl wurde in einen Edelstahlkessel eingebracht und unter Rühren auf eine Temperatur von 60°C erwärmt. Zu diesem erwärmten Material wurden nacheinander Vitamin A Palmitat, USP, Vitamin D3 und Vitamin E Acetat, USP zugegeben, und jede gebildete Zusammensetzung wurde bei etwa 60°C gerührt, bis eine gleichmäßige Dispersion der Ölphase gebildet wurde. Propylenglykol und eine weitere Menge gereinigtes Wasser, USP wurde beigemischt, auf eine Temperatur von 60°C erwärmt und dann langsam der Ölphase bei einer Temperatur von ungefähr 60°C beigemischt, um Phase drei zu bilden.
  • Die Phasen eins und drei wurden bei einer Anfangstemperatur von etwa 55°C vermischt. Das Rühren wurde eingestellt und etwa 2/3 der gesamten flüssigen Fruktose beigemischt, gefolgt von dem Aromastoff, der unter Rühren zugegeben wurde, und dann dem Magnasweet, das ebenfalls unter Rühren zugegeben wurde. Phase zwei wurde danach unter Rühren zu der Zusammensetzung zugegeben, und die Endverdünnung der Zusammensetzung wurde mit einer nötigen Menge an flüssiger Fruktose, die ohne Rühren zugegeben wurde, hergestellt. Das Rühren wurde fortgesetzt, um Homogenität und einen endgültigen pH-Wert von 3,3 zu erreichen.
  • Die vorhergehende Beschreibung und die Beispiele sollten erläuternd sein, und sollten nicht als einschränkend betrachtet werden. Es sind noch weitere Veränderungen innerhalb des Umfangs der Ansprüche möglich, und werden sich dem Fachmann ohne weiteres von selbst offenbaren.

Claims (17)

  1. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge eines bitter schmeckenden Arzneimittels, das in einem wäßrigen Medium, bestehend im wesentlichen aus Wasser, 5 bis 30 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, 35 bis 55 Gew.-% eines C3-C6 Polyols, 0,01 bis 0,5 Gew.-% Ammoniumglycyrrhizinat, einem oder mehreren Aromastoffen und gegebenenfalls bis zu 2 Vol.-% Ethanol, gelöst oder dispergiert ist, wobei die flüssige Zusammensetzung transparent ist und einen angenehmen Geschmack aufweist.
  2. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polyvinylpyrrolidon in 7 bis 15 Gew.-% vorliegt.
  3. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das C3-C6Polyol als ein Gemisch von C3Polyolen und C6 Polyolen vorliegt.
  4. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Ammoniumglycyrrhizinat in einem Gewichtsverhältnis zu dem Arzneimittel von 1 : 50 bis 2 : 1 vorliegt.
  5. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% vorliegt.
  6. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel in 0,5 bis 5 Gew.-% vorliegt, das Polyvinylpyrrolidon in 5 bis 20 Gew.-% vorliegt und das Ammoniumglycyrrhizinat in einem Gewichtsverhältnis zu dem Arzneimittel von 1 : 50 bis 1 : 10 vorliegt.
  7. Flüssige pharmazeutische Zusammensetrung nach Anspruch 6, wobei das C3-C6Polyol als ein Gemisch von C3Polyolen und C6Polyolen vorliegt.
  8. Flüssige pharmazeutische Zusammensetrung nach Anspruch 7, wobei das Gewichtsverhältnis des C3Polyols zu dem C6Polyol 1 : 4 bis 3 : 5 beträgt.
  9. Flüssige pharmazeutische Zusammensetrung nach Anspruch 6, wobei das Polyol, das anders als ein C6Polyol ist, weniger als 5 Gew.-% der Zusammensetrung konstituiert.
  10. Flüssige pharmazeutische Zusammensetrung nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel in einer Menge von 1 bis 3 Gew.-% vorliegt.
  11. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das C3-C6Polyol in 45 bis 55 Gew.-% vorliegt.
  12. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel Prednisolonnatriumphosphat ist.
  13. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel eine Vitaminformulierung allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Mineralien ist.
  14. Flüssige pharmazeutische Zusammensetrung nach Anspruch 6, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel aus der Gruppe, bestehend aus Acetaminophen, Terfenadin, Guaifenesin, Trimethoprim, Prednisolon, Ibuprofen, Prednisolonnatriumphosphat, Methacholin, Neostigmin, Epinephrin, Albuterol, Pseudoephedrinhydrochlorid, Diphenhydramin, Chlorpheniraminmaleat, Phenothiazin, Chlorpromazin, Chlordiazepoxid, Amitriptylin, Barbituraten, Diphenylhydantoin, Coffein, Morphin, Demerol, Codein, Lomotil, Lidocain, Salicylsäure, Sulfonamiden, Chloroquin und Penicillinen, ausgewählt ist.
  15. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel Guaifenesin ist.
  16. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das bitter schmeckende Arzneimittel Trimethoprim ist.
  17. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Zusammensetzung frei von Ethanol ist.
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