MX2007006722A - Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo para la neutralización rápida y prolongada de la acidez gástrica con actividad protectora de las mucosas, destinada a preparar por dispersión en agua una solución o suspensión farmacéutica de uso oral, en donde la composición comprende; alginato de sodio, un agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos, un inhibidor de la bomba protónica, y agentes diluyentes y edulcorantes; en donde: (a) por lo menos un 30 % del alginato de sodio presente en la formulación junto con el total del inhibidor de la bomba protónica se encuentran distribuidos homogéneamente sobre la superficie del total del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición; y (b) el resto, aproximadamente un 70 %, del alginato de sodio presente en la formulación contiene un porcentaje de humedad inferior al 2 %. Un proceso de elaboración que comprende (a) mezclar la totalidad del agente antiácido soluble o combinación de antiácidos de la composición, el total del inhibidor de la bomba protónica y hasta el 30 % del alginato de sodio de la composición son mezclados hasta homogeneidad de la mezcla a temperatura ambiente en una granuladora conveniente; (b) impregnar la mezcla de tales componentes con agua en la misma granuladora incorporando un peso total de agua no superior al 10 % del peso total de la composición farmacéutica total; (c) secar la mezcla así obtenida a presión normal, bajo vacío o lecho fluido a una temperatura inferior a 50 ºC hasta humedad residual inferior al 2%, (d) incorporar al granulado obtenido en la etapa anterior (c) anterior, el resto del alginato de sodio de la composición y componentes de la fórmula también tamizados y con humedad inferior al 2 % y mezclar durante 30 minutos; (e) controlar que la humedad residual de la composición sea inferior al 2 %, preferentemente inferior al 0.7 %, y finalmente dosificar y envasar. De esta forma la granulación húmeda del inhibidor de la bomba protónica con la totalidad del agente o agentes antiácidos de la composición, otros componentes y hasta el 30 % del alginato de la composición permite lograr una mayor estabilidad del inhibidor de la bomba protónica a través de la distribución homogénea de dicho inhibidor y parte del alginato de la composición sobre la superficie del agente antiácido. La mezcla a posteriori con hasta el 70 % del alginato de sodio presente en la formulación y otros componentes de la misma favorecería la rápida dispersión del resto del alginato de sodio de la composición e incrementaría rápidamente la viscosidad de la solución o suspensión al mezclar la composición con agua previa a la ingesta logrando una rápida formación de una suspensión homogénea de todos los componentes de la composición a posteriori de su reconstrucción con agua u otra bebida. Preferiblemente, dicha reconstrucción se realiza en un tiempo inferior a 2 minutos.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA ANTIACIDA EN FORMA DE POLVO, PREPARACIÓN FARMACÉUTICA QUE LA COMPRENDE Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de uso oral y procedimiento para su elaboración que contiene alginato de sodio, un inhibidor de la bomba protónica y uno o más antiácidos solubles o parcialmente solubles destinada al tratamiento de la hiperacidez con actividad terapéutica inmediata y prolongada.

ANTECEDENTES La hiperacidez es una entidad presente en varias patologías del aparato digestivo. En cada caso se presenta con intensidad, duración y características propias. Está presente en úlcera gástrica, reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, hipersecreción patológica como síndrome de Zollinger-Ellison, erosiones o úlceras duodenales o gástricas asociadas a la administración de antiinflamatorios no esferoides, infección por Helicobacter pylori, úlcera por estrés (Dollery, Colla y cois.; Tlrerapeutic Drugs , Vol. 2; Edic. Churchill Livingstone, U.K., 1991) , consumo de sustancias gastrolesivas (por ejemplo, café, alcohol, otros) . La hiperacidez provocada por producción anormal o excesiva de ácido conduce a inflamación de estómago o gastritis. Conduce también a compromiso esofágico cuando se produce reflujo desde el estómago hacia el esófago. Numerosos medicamentos han demostrado ser efectivos para controlar o suprimir la hiperacidez como síntoma. Tales medicamentos tienen características particulares de comportamiento, efectividad y duración de acción . Así, por ejemplo: 1. Antiácidos : Generalmente son sales inorgánicas solubles o poco solubles, solas o asociadas. Entre ellas: carbonatos de calcio y magnesio, bicarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y otros. A posteriori de su ingreso al estómago neutralizan la acidez gástrica en forma inmediata. Actúan in situ y no requieren absorción previa. Tienen efecto terapéutico inmediato pero de corta duración . 2. Ácido algínico y sus sales de sodio o magnesio: El ácido algínico y sus sales asociadas con bicarbonato de sodio o potasio han demostrado que al ingresar al medio ácido estomacal forman una suspensión viscosa (o gel) que ejerce actividad protectora sobre la mucosa gástrica. La bibliografía de patentes y científica sobre su actividad es amplia. Así, por ejemplo: > Mandel .G.; Daggy B.P.; Brodie D.A.; Jacoby, H.L., 2000. Review article: Alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment. Pharmacol. Ther. 14, 069-690. Bioadhesive oesophageal bandages: protection against acid and pepsin injury. Man Tang, Peter Detimar, Hannah Batchelor - International Journal of Pharmaceutics 292 ( 2005 ) — 169-177. También es importante el número de productos con alginatos presentes en el mercado terapéutico mundial. Así, por ejemplo, en MIMS (Monthly Index of Medical Specialities ) de Gran Bretaña se mencionan productos farmacéuticos con alginato de sodio y bicarbonato de potasio (Gaviscon Advance) para ardor, reflujo esofágico y dispepsia, Gaviscon Líquido que contiene alginato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio. También una composición formada solamente por alginatos de sodio y magnesio (Gaviscon Infant). 3. Antagonistas de los receptores de histamina H2 : Disminuyen la producción de histamina que estimula la formación de ácido en el estómago por bloqueo selectivo de los receptores H2. Comparados con los antiácidos anteriores tienen efecto y duración de acción más prolongada (6 a 12 horas) (Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica; Vol. 1, pág. 1025, X Edición. Mc.Graw HUI, 2003). Son ejemplos destacados: cimetidina, nizatidina, famotidina y ranitidina.

. Inhibidores de la bomba de protones: Es el grupo farmacológico más moderno para este tipo de terapéutica. Actúan por bloqueo selectivo y especifico de la enzima H+-K+-ATPasa de la célula parietal estomacal. Provocan una marcada disminución de la producción de ácido por las células parietales del estómago. Asi, por ejemplo, en pacientes con úlcera duodenal la administración oral de 20 mg de omeprazol mantiene el pH gástrico en 3 o mayor a 3 durante 17 horas. El efecto máximo se alcanza dentro de los 4 días de tratamiento. Son ejemplos destacados: omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol y otros. El uso de cada uno de las alternativas mencionadas está asociado a la característica específica e intensidad de la patología que provoca hiperacidez. Los antiácidos y alginatos han demostrado efecto inmediato por actuar en estómago y no requerir absorción previa. El control de la hiperacidez es rápido pero de corta curación . Por su parte, los inhibidores de la bomba de protones no tienen efecto inmediato. Su efecto es prolongado porque necesariamente tienen que ser absorbidos para ejercer su actividad. Asi, por ejemplo, la absorción de omeprazol se realiza en intestino delgado y se completa a las 3-6 horas. Tal comportamiento genera algunos inconvenientes técnicos para el diseño de una composición farmacéutica. Por cuanto: a) Omeprazol requiere, en ayunas, no menos de 20 a 30 minutos para alcanzar el intestino. b) Requiere también un tiempo adicional para su absorción intestinal. c) Siendo una sustancia poco estable en medio ácido, durante la permanencia en el medio gástrico, resulta de fácil destrucción antes de llegar al intestino y en consecuencia, necesariamente debe ser protegido de dicha acidez gástrica. La baja estabilidad de omeprazol en medio ácido está ampliamente documentada a partir de 1985 (Pilbranl and Cederberg - SCAND. J. GASTROENTEROLOGY (1985) , 20 (Suppl. 108) - p. 113-120) (Lindberg Per et al. J. MED. CHEM. (1986) , 29 -p. 1327-1329) . El tiempo de vida media en agua y a pH inferior a 4 es menor de 10 minutos, siendo aproximadamente de 14 horas a pH próximo a 7.

Numerosas alternativas fueron exploradas para elaborar formas farmacéuticas estables destinadas principalmente a resolver los 2 principales problemas (pH y humedad) que afectan la estabilidad de omeprazol. Así, por ejemplo: - En la patente británica G13 N° 2.189.698 (1987) se describe la elaboración de una forma oral de omeprazol caracterizada por tener un núcleo formado por el principio activo (omeprazol) con un reactivo alcalino y revestido dicho núcleo de una o más capas protectoras solubles en agua y una capa externa de revestimiento entérico. El procedimiento y productos obtenidos demostraron adecuada resistencia al jugo gástrico y buena estabilidad del principio activo que contienen (omeprazol) en jugo gástrico y también cuando se almacenan por un período prolongado de tiempo. - Phillips J. y col. han descripto un método para preparar suspensiones de omeprazol usando bicarbonato de sodio y saborizado para niños (Phillips J. el al. — A prospective study of simplrfied omeprazole suspensión for the prophylaxis of stress-related mucosal damage. Crit. Care Med. 1996; 24 : 1793-800) . - En 1997 Quercia R. y cois, demostraron que es posible preparar en forma extemporánea una suspensión con 2 mg/ml de omeprazol para uso oral y estable durante 14 días a 24 °C partiendo de cápsulas conteniendo gránulos de omeprazol con revestimiento entérico y una solución de bicarbonato de sodio (Quercia R. et . al. - Stability of omeprazole in an extemporaneously prepared oral liquid — Vol . 54, Aug. 15, 1997 , Am. J. Health - Syst. Pharm. - p. 1833). - En WO 2005/007117 A2 (2005) se describe una formulación en forma de polvo para suspensión que contiene al menos un antiácido soluble, un inhibidor de la bomba protónica y un agente de suspensión preferentemente goma xanthan. En dicha patente se destaca la importancia del tamaño de las partículas del inhibidor de la bomba protónica y de la presencia del agente de suspensión en la formulación para obtener una buena suspendibi lidad . También que la presencia de antiácidos en la composición incrementa el nivel de pH del fluido gastrointestinal, inhibiendo la degradación del inhibidos de la bomba protónica en medio gástrico. - En EP 0813428 Bx (2002) se describe una composición del tipo comprimidos multiparticulados que contiene UN inhibidor de la bomba protónica junto con alginato y uno o más agentes antiácidos. El inhibidor de la bomba protónica se encuentra bajo la forma de pellets con revestimiento entérico. Lo cual hace imprescindible la incorporación de una etapa industrial previa y específica para la elaboración de dichos pellets . Los procedimientos mencionados y la mayoría de los descriptos en la literatura mencionan varias condiciones necesarias para asegurar la estabilidad y efectividad del inhibidor de la bomba protónica. Por ejemplo: elaboración previa de pellets entéricos, micronización del inhibidor, incorporación de agentes de suspendibilidad, incorporación a los pellets de sustancias básicas, etc. Todos ellos requieren operaciones industriales y equipos adicionales (micronizadores , lecho fluido, secaderos, etc.) y en general mucho mayor tiempo al necesario con los procedimientos habituales para la elaboración de las formas farmacéuticas que describen. La asociación de la presente invención (alginato de sodio, antiácido soluble e inhibidor de la bomba protónica) utiliza solamente los equipos industriales habituales para la elaboración de formas farmacéuticas destinadas a administración oral .

LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva asociación para uso oral y procedimiento para su elaboración que contiene alginato de sodio, un inhibidor de la bomba protónica y uno o más antiácidos solubles o parcialmente solubles destinada al tratamiento de la hiperacidez y con actividad inmediata y prolongada. El antiácido y 'el alginato de sodio de la composición neutralizan en forma rápida la hiperacidez actuando directamente en el tracto digestivo y sin necesidad de absorción previa. El inhibidor de la bomba protónica previa absorción a nivel intestinal le confiere a la composición farmacéutica control prolongado de la hiperacidez. El procedimiento para la elaboración de la asociación, objeto de la presente invención, se caracteriza principalmente por 3 elementos de importancia práctica. Ellos son : 1. Realizar una granulación húmeda del inhibidor de la bomba protónica con la totalidad del agente o agentes antiácidos de la composición, otros componentes y hasta el 30% del alginato de la composición, proceder a posteriori a su secado . - Es objetivo de esta operación contribuir a la mayor estabilidad del inhibidor de la bomba protónica a través de la distribución homogénea de dicho inhibidor y parte del alginato de la composición (o alginato interno) sobre la superficie del agente antiácido. 2. Mezclar a posteriori la mezcla anterior con hasta el 70% del alginato de sodio presente en la formulación y otros componentes de la misma. - Para favorecer la rápida dispersión del resto del alginato de sodio de la composición (o alginato externo) e incrementar rápidamente la viscosidad de la solución o suspensión al mezclar la composición con agua previa a la ingesta. 3. Utilizar como alginato de sodio externo específicamente alginato de sodio caracterizado por su bajo peso molecular, estructura granular y previamente secado hasta humedad inferior al 2 % para favorecer la rápida formación de una suspensión homogénea de todos los componentes de la composición a posteriori de su reconstitución con agua u otra bebida. Preferiblemente, dicha reconstitución se realiza en un tiempo inferior a 2 minutos. La elección de los componentes de la formulación y el procedimiento de elaboración han demostrado que permiten obtener composiciones de uso oral con características farmacéuticas y de estabilidad adecuadas.

DESCRIPCIÓN DE FIGURAS FIGURA 1: Mezcla sin granular de: Bicarbonato de sodio — Alginato de sodio y Omeprazol. FIGURA 2: Granulado con agua según la presente invención de: Bicarbonato de sodio — Alginato de sodio y Omeprazol. - Microscopio electrónico: Marca Philips 505 SEM. - Adquisidora de Imagen: ADDA . Muestras montadas sobre cinta de grafito y depositada una capa de Au (15nm) . FIGURA 3: Comportamiento del granulado monodosis conteniendo 20 mg de omeprazol - Previa suspensión en agua de una unidad monodosis que contiene 20 mg de omeprazol, éste se incorporó a una solución también acuosa que contiene 2.5 miliequivalentes de ácido clorhídrico y a la cual se le incorporó cada 2 minutos ácido clorhídrico 0.1N hasta un total de 20 miliequivalentes al llegar a los 30 minutos. Se observó que el pH se mantuvo por encima de 6.0 durante los primeros 25 minutos y próximo a 6.0 a los 30 minutos .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La elaboración industrial de una composición farmacéutica en forma de polvo destinada a preparar por dilución con agua una solución o suspensión con capacidad de neutralizar rápidamente la hiperacidez gástrica, tener actividad antiácida prolongada y cierta capacidad protectora de la mucosa gástrica requiere de la presencia de varios componentes con funciones específicas y determinadas en la misma . La presente invención exige la presencia en la composición farmacéutica de: 1. Un antiácido soluble en agua o parcialmente soluble: - Son de elección: Bicarbonato de sodio o potasio, asociaciones de bicarbonato y carbonato de sodio, bicarbonato de sodio asociado a carbonato de calcio y magnesio, bicarbonato de sodio e hidróxido de calcio o aluminio. 2. Ácido alginico o sus sales de sodio o magnesio. 3. Un inhibidor de la bomba protónica: Entre ellos son de elección: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol. 4. Además de excipientes, azúcar, aglutinante, esencias, edulcorante y otros. - Las esencias que se utilizan durante la presente invención pueden estar en polvo o recubiertas (Por ejemplo: marca Durarome de la compartía FIRMENICH o similares) . Se ha demostrado experimentalmente que la simple mezcla de los componentes de la composición no es suficiente para la elaboración de un producto farmacéutico adecuado y estable . La simple operación de mezcla de los componentes conduce a composiciones incorrectas. En general, se caracterizan por: 1. Formación de precipitados por gelificación irregular del ácido alginico o sus sales. 2. Baja fluidez del polvo en las etapas de dosificación y envasado del producto. 3. Falta la uniformidad de contenido de cada unidad posológica . 4. Irregular distribución del inhibidor de la bomba protónica sobre el antiácido de la composición. 5. Irregular estabilidad del inhibidor de bomba protónica en medio ácido al reconstituir la composición farmacéutica con agua y previa a su administración. 6. Generalmente las formas farmacéuticas que se obtienen reconstituidas con agua u otras bebidas no son homogéneas. En consecuencia, tampoco son convenientes para su uso terapéutico. Sorprendentemente se ha encontrado y demostrado experimentalmente que es posible elaborar, adecuadamente, con los mismos componentes formas farmacéuticas tipo polvo para reconstituir a través del procedimiento objeto de la presente invención. El procedimiento es original y requiere de varias etapas. Ellas son: A) Granulación húmeda: Implica: 1) Mezclar el 100 % del inhibidor de la bomba protónica en una granuladora Collette o similar, junto con hasta el 30 % del alginato de sodio de la composición, el 100 % del bicarbonato de la composición, el 100 % del manitol de la composición a máxima velocidad durante 3 ciclos de 4 minutos cada uno a temperatura ambiente. 2) Humectar la mezcla resultante en la misma granuladora (por ej . : Collette) a velocidad mínima incorporando el agua con una bomba peristáltica en un tiempo de 1 minuto, amasar luego 2 minutos a velocidad máxima. Usando un porcentaje total de agua en peso no superior al 10 % del peso total de la composición farmacéutica. B ) Secar en lecho fluido, bajo vacio o a presión normal la mezcla anterior: - A temperatura inferior a 50 °C y hasta obtener una humedad residual inferior al 2 %. Preferentemente inferior al 0.7 %, C) Moler y homogeneizar el granulado seco anterior: - Utilizando un equipo Quadro Comill con tamiz cónico de 991 micrones . Velocidad 2400 rpm y en ambiente seco. D) Paralelamente mezclar los restantes componentes de la preparación: - En mezclador Doble Cono (Tam. 2) a 60 rpm durante 30 minutos en ambiente seco. La humedad final, por pérdida por secado, no deberá ser mayor al 1.5 %. E) Finalmente : a) Luego de proceder a la granulación húmeda (A), secado (B) , molienda y homogeni zación (C) , y mezclar con los demás componentes (D) . b) Dosificar y envasar en un material apropiado. c) Realizar las siguientes determinaciones: contenido de principios activos, uniformidad de contenido de la composición farmacéutica y humedad residual. - Las fotografías en microscopio electrónico adjuntas permiten observar la diferencia de homogeneidad y distribución entre : • Una mezcla física de los componentes (Alginato de sodio, Omeprazol y Bicarbonato de sodio) (FIGURA 1) y, • El granulado obtenido (y con iguales componentes) por el procedimiento descripto (FIGURA 2). La dosificación envasado de la composición, objeto de la presente invención, pueden ser realizados indistintamente en : A) Unidades Monodosis, o bien en B) Unidades Multidosis En envases de 50-100 ó 200 gramos con cierre hermético y dosificador de polvo adjunto. Correspondientes a 10, 20 ó 40 unidades posológicas. Un aspecto destacado y sorprendente por sus resultados prácticos ha sido la elección para la presente invención del alginato de sodio a usar. El ácido algínico y su sal sádica son copolímeros lineales de ácido ß ( 1—>4 ) -D-manurónico y ácido a-L-gulurónico . Pueden tener morfología y también peso molecular variables. El peso molecular puede oscilar entre 20.000 y 200.000. Tales características confieren a cada uno de ellos propiedades que le son particulares. Sin ser limitante, el alginato de sodio que se utiliza en el procedimiento de esta invención tiene las siguientes características: a) Es de bajo peso molecular. b) Tiene morfología preferentemente granular. c) Tiene bajo porcentaje de humedad hasta 2 % por secado previo a la incorporación de la preparación. Preferentemente 0.7 %. La mayoría de los alginatos alcalinos y ácido algínico comerciales tienen humedad alta (8 a 15 %) y no son convenientes para ser usados en forma directa en la formulación objeto de la presente invención. Además, el contenido de alginato de sodio de la composición farmacéutica debe ser inferior al 20 % del peso total de la formulación. Siendo de preferencia entre el 5 y 10 % del peso total de la misma. El alginato de sodio incorporado a la composición además de su actividad terapéutica aporta a la composición las siguientes características técnicas: 1) Durante la granulación la presencia de hasta el 30 % del total de alginato de sodio de la composición actúa como aglutinante y mejora notablemente la fluidez de la mezcla durante las etapas de fraccionamiento y envasado del producto farmacéutico . La propiedad aglutinante de los alginatos es conocida y ampliamente descripta en la literatura técnica. Por ejemplo : (Sakr AM, ) Elsabhagh HM, Shalaby AH, Effect of the technique of incorporating sodium alginate on its binding aud/or disintegrating effectiveness ín sulfathiazole tablets -PHARM. IND. (1978); 40 (10); 1080-1086) 2. También durante la granulación húmeda favorece la distribución homogénea del inhibidor de la bomba pretónica sobre el bicarbonato de sodio y manitol. - Para la etapa de granulación no es imprescindible (pero si conveniente por practicidad) utilizar alginato de sodio con baja humedad. 3) La segunda fracción de alginato de sodio de hasta el 70 % del total de la composición debe ser necesariamente de baja humedad, lo cual asegura 3 características destacadas: a) Rápida disolución sin formación de grumos o precipitados durante la reconstitución del polvo en agua. De utilidad práctica para la forma farmacéutica destinada a administración oral. b) Incremento rápido de la viscosidad de la solución o suspensión reconstituida con agua. Favoreciendo la dispersión homogénea del inhibidor de la bomba protónica que se encuentra adherido a los cristales del granulado. c) La rápida dispersión del alginato de sodio (que denominamos "externo ) y que ha sido incorporado a posteriori de la granulación húmeda favorece además la actividad antiácida y mucoprotectora de esta sustancia sobre la mucosa gástrica. Otro aspecto sorprendente y experimentalmente demostrado ha sido que la granulación húmeda no destruyó al inhibidor de la bomba protónica presente en el granulado. Aún en presencia de agua y a temperatura de hasta 50 °C a presión normal durante un tiempo de secado relativamente considerable. Posiblemente por la formación de un microclima básico protector generado por el bicarbonato de sodio y el alginato de sodio en contacto íntimo con dicho inhibidor de la bomba protónica. Protección que ha sido demostrada y se menciona en la parte experimental . También se ha demostrado indirectamente que la composición por su naturaleza protege al inhibidor de la bomba protónica del pH gástrico a posteriori de la ingesta del producto el tiempo necesario y suficiente para alcanzar la primera porción del intestino donde el pH del medio es compatible con la estabilidad química de dicho inhibidor: Así, por ejemplo: Se ha observado experimentalmente y así se describe en la parte experimental que la composición objeto de la presente soporta adecuadamente la incorporación de hasta 20 mEq de ácido clorhídrico durante 30 minutos (medio gástrico simulado) . También se ha demostrado y asi se describe en la parte experimental que la composición en forma de polvo tiene estabilidad farmacéutica conveniente y es satisfactoria para uso humano bajo la forma de suspensiones extemporáneas. Se ha observado que la composición objeto de la presente invención presenta las siguientes características generales y ventajas: 1) Incorporada una unidad posológica a un volumen de agua de 30 a 100 mi bajo agitación forma una suspensión rápida y homogénea. 2) El alginato de sodio de bajo peso molecular, preferentemente granular y secado previamente hasta humedad inferior al 2% se dispersa rápidamente y prácticamente en su totalidad. No decanta y contribuye a la suspensión homogénea del inhibidor de la bomba protónica y demás componentes. 3. Cuando la composición se incorpora a un medio gástrico simulado: a ) En menos de 2 minutos se alcanza un pH superior a 6^ b) Cuando a posteriori se incorpora ácido clorhídrico 0.1 N a un ritmo de 0.66 mEq/minuto hasta un total de 20 mEquivalente, el pH se mantiene próximo a 6 durante aproximadamente 30 minutos. Tiempo necesario y suficiente para que el inhibidor de la bomba protónica alcance la primera porción del intestino delgado, según se observa en la parte experimental . - FIGURA 3. 4) La estabilidad del inhibidor de la bomba protónica es satisfactoria llegando a los 30 minutos a ser superior al 95 % e inclusive del 99 %. 5) La incorporación de alginato de sodio con las características destacadas precedentemente da cierta flexibilidad a la fórmula: a) Permite modificar el contenido de inhibidor de la bomba protónica y demás componentes de la composición sin alterar sus características fisicoquímicas ni estabilidad . _ b) Y cumple como se mencionó precedentemente 2 funciones en la composición: - El agregado de alginato de sodio hasta 30 % incorporado durante la granulación húmeda actúa como aglutinante y mejora la fluidez y uniformidad de contenido en la composición, y posiblemente junto con el bicarbonato de sodio presente en la granulación húmeda se protege al inhibidor de la bomba protónica. El agregado de alginato de sodio hasta 70 % incorporando a posteriori actúa como agente de gelificación, antiácido y protector de la mucosa gástrica. 6) Las formas farmacéuticas que se obtienen, reconstituidas con agua u otras bebidas, son homogéneas y en consecuencia convenientes para su uso terapéutico en medicina humana . 7) Con la misma composición es posible elaborar presentaciones farmacéuticas: Monodosis y Multidosis. 8) La flexibilidad del procedimiento permite elaborar composiciones Monodosis y Multidosis con distinto contenido de inhibidor de la bomba protónica según lo requiera razones terapéuticas o de edad de los pacientes a los cales se destina el producto. Los siguientes ejemplos, sin ser limitantes, indican en forma práctica las composiciones y formas prácticas de elaboración .

EJEMPLO 1: GRANULADO EN SOBRES MONODOSIS PARA SUSPENSIÓN ORAL UTILIZANDO ESENCIAS ENCAPSULADAS (E 1) FÓRMULA: - Cada sobre contiene: OMEPRAZOL 20 mg ALGINATO SODICO 50 mg MANITOL 50 mg BICARBONATO DE SODIO 1 .680 mg ALMIDÓN MAÍZ SECO 160 mg ALGINATO SODICO DESECADO 200 mg ESENCIA ENCAPSULADA DE FRUTILLA 75 mg ESENCIA ENCAPSULADA DE BANANA 75 mg SUCRALOSA 40 mg AZUCAR GRADO csp. 5.000 mg ETAPAS : Etapa I: Granulación húmeda: - Se preparó granulado en cantidad suficiente para 600 sobres con: Se colocaron en granuladora marca Collette las sustancias a granular (omeprazol, bicarbonato de sodio, manitol y alginato de sodio) . Se realizaron 3 ciclos de mezclado de 4 minutos cada uno a velocidad máxima. Se incorporó el agua destilada a través de una bomba peristáltica durante 1 minuto granulando a velocidad mínima y finalmente se aplicó un ciclo de mezclado de 2 minutos a velocidad máxima.

Etapa II: Secado, molienda y homogenizacion del granulado - El granulado húmedo obtenido fue secado en lecho fluido a 50 °C durante 3 horas hasta humedad residual determinada por pérdida por secado entre 0.5 y 1.5 %. - El granulado seco fue molido y homogenei zado en Molino Quadro Comill (tamiz : 991 micrones, velocidad: 2400 rpm) . El granulado así obtenido presentó la siguiente distribución aproximada de tamaño de partículas. Retenido malla 30 (600 micrones) menor 1 % Retenido malla 140 (100 micrones) mayor 95 % Etapa III: Mezclado con los otros componentes de la composición - Alginato de sodio desecado: 100 gramos de alginato de sodio fueron secados previamente a 70 °C bajo vacío hasta obtener una humedad residual inferior al 2 %. - El granulado de omeprazol seco obtenido en la etapa II anterior (peso 1.080 g) fue mezclado con los siguientes componentes de la formulación: en mezcladora Doble Cono durante 30 minutos a 60 rpm. - La dosificación (en sobres monodosis) y envasado final se realizó en equipo marca Rovena utilizando folia adecuada: folia triple (papel-aluminio-poliet ileno) - Peso de contenido por sobre: 5 g. • Humedad: 0.5 a 1.5 % • Actividad acuosa: 0.4 a 0.6 % Rotronic hydroscop BT. • Distribución aproximada de tamaño de partículas: Retenido malla 30 (600 micrones) menor 1 % Retenido malla 140 (100 micrones) mayor 95 % - La dispersión del contenido de un sobre (5 g) en aproximadamente 30 mi de agua fue rápida, homogénea y exigió no más de 2 minutos. - El sabor de la dispersión fue agradable.

EJEMPLO 2: GRANULADO EN SOBRES MONODOSIS UTILIZANDO ESENCIAS NO ENCAPSULADAS (POR EJEMPLO: FRUTILLA - BANANA) (E 2) Se utilizó el procedimiento y componentes indicados en Ejemplo 1 a excepción de las esencias que fueron no encapsuladas . Se prepararon 600 sobres.

ENSAYOS: A) CORRESPONDIENTES A SEMI-ELABORADOS PREPARADOS SEGÚN EJEMPLOS 1 Y 2, Y PROVENIENTES DE ETAPA 1 (GRANULACIÓN HÚMEDA) Y ETAPA II (SECADO, MOLIENDA Y HOMOGENIZACION) Al: VALORACIÓN : Contenido de omeprazol en granulados obtenidos según Ejemplo 1 y Ejemplo II CONDICIONES: Fase móvil: Acetonitrilo : buffer fosfato pH 7.2 (35.65) Temperatura : 25 °C Caudal : 1 ml/min. Presión: 9.65 MPa (1400 PSI) Longitud de onda de lectura: 300 nm Área media Factor de respuesta Referencia 1* 8.918, 7 0.000175 Referencia 2 9.791, * Omeprazol.

E 1 : Granulado de omeprazol ej .1 E 2 : Granulado de omeprazol e .2 Las muestras se colocaron en matraz de 25 mi y se completó a volumen con diluyente * . En un equipo Test-Lab se sónico por 15 minutos, se enfrió y a continuación se agitó magnéticamente por 15 minutos. Se filtró una porción por filtro de nylon (0.45pm) y se practicó una dilución 2 en 10 con diluyente *. * Diluyente : Borato de Sodio 0.01 M - Acetonitrilo (3:1) . A2: ESTABILIDAD DE LOS GRANULADOS CON OMEPRAZOL OBTENIDOS EN LOS EJEMPLOS 1 Y 2 Se colocaron muestras de ambos granulados en frascos color caramelo en estufa a 60 °C durante 15 días. - El contenido de omeprazol se determinó por 1-IPLC: CONDICIONES: Fase móvil: Acetonitrilo : buffer fosfato pH 7.2 (35.65) Temperatura : 25 °C Caudal : 1 ml/min. Presión: 9.65 MPa (1400 PSI) Longitud de onda de lectura: 300 nm Se observó que bajo las condiciones de la granulación húmeda, posterior secado a 50 °C y conservación a 60 °C/15 días la estabilidad de omeprazol y aspecto físico de la composición fueron satisfactorios.

B) CORRESPONDIENTES A PRODUCTO TERMINADO (GRANULADO EN SOBRES MONODOSIS PARA SUSPENSIÓN ORAL) ELABORADOS SEGÚN LAS ETAPAS I, II Y III DESCRIPTAS EN EJEMPLOS 1 Y 2) . B 1: VALORACIÓN DE LOS GRANULADOS EN SOBRES MONODOSIS PARA SUSPENSIÓN ORAL CONDICIONES: Fase móvil: Acetonitrilo : buffer fosfato pH 7.2 (35.65) Temperatura : 25 °C Caudal : 1 ml/min. Presión: 9.65 MPa (1400 PSI) Longitud de onda de lectura: 300nm * Omeprazol.

Ej 1 : Sobre Monodosis con Esencias Encapsuladas (Frutilla — Banana) . Ej 2 : Sobre Monodosis con Esencias no Encapsuladas (Frutilla — Banana) . Las muestras se colocan en matraz de 100 mi y se adicionan 50 mi de diluyente*. Se sónica por 15 minutos, se enfria y se lleva a volumen con Diluyente. Se agita magnéticamente 15 minutos y se filtra por nylon 0.45 µ?. * Diluyente : Borato de Sodio 0.01 M - Acetonitrilo (3:1) . B 2: UNIFORMIDAD DE CONTENIDO DE OMEPRAZOL EN GRANULADOS EN SOBRES MONODOSIS PARA SUSPENSIÓN ORAL: El contenido de omeprazol se determinó según condiciones indicadas anteriormente. - Los resultados fueron: PROMEDIO: 98.34 % Coeficiente de variación: 2.89 MI a MIO: Corresponden a sobres con granulado monodosis que contienen esencias en polvo no recubiertas. - Se observó que la composición farmacéutica obtenida por el procedimiento de elaboración descripto tiene muy buena uniformidad de contenido de omeprazol.

B 3: COMPORTAMIENTO DEL GRANULADO MONODOSIS EN SOBRE PARA SUSPENSIÓN ORAL CONTENIENDO 20 mg DE OMEPRAZOL EN MEDIO GÁSTRICO SIMULADO a) El contenido total de un sobre (5 g) disperso en agua se incorporó a 250 mi de CIH 0.01 N Cada 2 minutos (durante un total de 30 minutos) se continuó incorporando ácido clorhídrico 0.1 N hasta completar el equivalente a 20 mEq de CIH midiendo el pH en forma continua. - Se observó que a los 30 minutos el pH es próximo a 6 y permite mantener la estabilidad del inhibidor de la bomba protónica (omeprazol): - En Figura 3: Se observa el cambio de pH del medio gástrico simulado a posteriori de la incorporación de la composición y durante los 30 minutos de incorporación de ácido clorhídrico 0.1 N. b) A los 30 minutos se extrajeron muestras de la solución ensayada y se determinó el contenido de omeprazol (Método: HPLC según Ejemplo II-C) . El contenido permaneció estable (99 % de la cantidad inicial de omeprazol presente en el sobre) .

EJEMPLO 3 : GRANULADO MONODOSIS EN SOBRE PARA SUSPENSIÓN CONTENIENDO RESPECTIVAMENTE 30 Y 40 mg DE OMEPRAZOL Cada sobre contiene: (A) (B) Fueron preparados 600 sobres de cada contenido (30 y 40 mg de omeprazol) y controlados según Ejemplo 1 y 2 (etapas I, II y III) .

EJEMPLO 4 : Se prepararon granulados en sobres monodosis para suspensión oral según el producto indicado en los Ejemplos I y II, conteniendo los siguientes inhibidores de la bomba protónica: Lansoprazol, Esomeprazol y Pantoprazol. Las composiciones en sobres monodosis para cada inhibidor de la bomba protónica se resumen en el cuadro siguiente: La suspensión en agua en todos los casos presentó sabor agradable y fresco. EJEMPLO 5: COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DEL TIPO GRANULADOS MULTIDOSIS PARA SUSPENSIÓN ORAL CUYO PRINCIPIO ACTIVO ES INDISTINTAMENTE: OMEPRAZOL, ESOMEPRAZOL, LANSOPRAZOL O PANTOPRAZOL - Fueron preparadas de acuerdo con los procedimientos médicos en ejemplos I, II y IV composiciones multidosis: - Dichas composiciones o granulados elaborados según lo indicado fueron envasadas en unidades (de vidrio, polietileno alta densidad) de cierre hermético. Preferiblemente con cierre a rosca. - En todos los casos se incorporó: a) Un sobre con material desecante (Silicagel) para preservar el contenido de la humedad incorporada durante el envasamiento . b) Una unidad de medida de polvos que permite al paciente dosificar según indicación médica el granulado para suspensión oral según la posologia indicada en cada caso (2.5 ó 5.0 gramos ) . Los granulados multidosis demostraron adecuado sabor al ser reconstituidos en agua y estabilidad en el tiempo.

EJEMPLO 6: Se utilizó el procedimiento indicado en EJEMPLO 1, reemplazando el bicarbonato de sodio (1.680 mg) de la composición por una mezcla uniforme constituido por bicarbonato de sodio (800 mg) , bicarbonato de potasio (700 mg) y carbonato de sodio anhidro (150 mg) . Se prepararon 600 unidades de granulado para uso oral envasados en sobres monodosis.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo para la neutralización rápida y prolongada de la acidez gástrica con actividad protectora de las mucosas, destinada la preparar por dispersión en agua una solución o suspensión farmacéutica de uso oral, caracterizada porque comprende: alginato de sodio, un agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos, un inhibidor de la bomba protónica, y agentes diluyentes y edulcorantes; en donde: a) por lo menos un 30 % del alginato de sodio presente en la formulación junto con el total del inhibidor de la bomba protónica se encuentran distribuidos homogéneamente sobre la superficie del total del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición; y b) el resto, aproximadamente un 70 %, del alginato de sodio presente en la formulación contiene un porcentaje de humedad inferior al 2 %. 2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque presenta un tiempo de dispersión en agua preferentemente inferior a 2 minutos. 3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la humedad residual de la composición farmacéutica es inferior al 2 % y preferentemente no superior al 0.7 %. . Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3, caracterizada porque el alginato de sodio de elección para la composición con contenido de humedad inferior al 2%, previo secado, tiene bajo peso molecular y la morfología de sus partículas es preferentemente granular. 5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el inhibidor de la bomba protónica que se encuentra distribuido homogéneamente con parte del alginato de sodio sobre la superficie del agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos permanece estable al pH gástrico durante por lo menos 30 minutos. 6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un contenido de alginato de sodio comprendido entre 100 y 500 mg preferentemente 250 mg por unidad posológica . 7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque los antiácidos solubles ó combinación de antiácidos están presentes entre 100 y 2.000 mg por unidad posológica . 8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque cada unidad posológica contiene desde 10 a 80 mg de inhibidor de la bomba protónica. 9. Composición según las reivindicaciones 5 y 8, caracterizada porque el inhibidor de la bomba protónica es omeprazol, esomeprazol, pantoprazol o lanzoprazol o sus sales respectivas . 10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente antiácido es seleccionado del grupo que comprende bicarbonato de sodio o potasio, y mezclas de los mismos, asociaciones de bicarbonato y carbonato de sodio, bicarbonato de sodio asociado a carbonato de calcio y magnesio, bicarbonato de sodio e hidróxido de calcio o aluminio. 11. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de omeprazol. 12. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 30 mg de omeprazol. 13. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de omeprazol. 14. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 15 mg de lansoprazol. 15. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 30 mg de lansoprazol. 16. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de esomeprazol. 17. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de esomeprazol. 18. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizada porque cada unidad posológica contiene 2513 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 20 mg de pantoprazol. 19. Composición según las reivindicaciones 6-10, caracterizaba porque cada unidad posolóqica contiene 250 mg de alginato de sodio, 1.680 mg de bicarbonato de sodio como agente antiácido y 40 mg de pantoprazol. 20. Preparación farmacéutica en forma de polvo monodosis y multidosis que comprende la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque cada unidad posológica a ser administrada está constituida por 3 a 10 gramos de la composición, siendo de preferencia 5 gramos. 21. Preparación farmacéutica según la reivindicación 20, caracterizado porque cada unidad posológica de 5 g de granulado monodosis para suspensión oral contiene 5 a 10 % de alginato de sodio, 33.6 % de bicarbonato de sodio y 0.4 a 0.8 % de inhibidor de la bomba protónica. 22. Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende: a) mezclar la totalidad del agente antiácido soluble o combinación de antiácidos de la composición, el total del inhibidor de la bomba protónica y hasta el 30 % del alginato de sodio de la composición son mezclados hasta homogeneidad de la mezcla a temperatura ambiente en una granuladora conveniente; b) impregnarla mezcla de tales componentes con agua en la misma granuladora incorporando un peso total de agua no superior al 10 % del peso total de la composición farmacéutica total; c) secar la mezcla asi obtenida a presión normal, bajo vacio o lecho fluido a una temperatura inferior a 50 °C hasta humedad residual inferior al 2 %; d) incorporar al granulado obtenido en la etapa anterior (c) anterior, el resto del alginato de sodio de la composición y componentes de la fórmula también tamizados y con humedad inferior al 2 % y mezclar durante "30 minutos; e) controlar que la humedad residual de la composición sea inferior al 2%, preferentemente inferior al 0. 7 %, y finalmente f) dosificar y envasar . RESUMEN Composición farmacéutica antiácida en forma de polvo para la neutralización rápida y prolongada de la acidez gástrica con actividad protectora de las mucosas, destinada a preparar por dispersión en agua una solución o suspensión farmacéutica de uso oral, en donde la composición comprende: alginato de sodio, un agente antiácido soluble o una combinación de antiácidos, un inhibidor de la bomba protónica, y agentes diluyentes y edulcorantes; en donde: (a) por lo menos un 30 % del alginato de sodio presente en la formulación junto con el total del inhibidor de la bomba protónica se encuentran distribuidos homogéneamente sobre la superficie del total del agente antiácido soluble o de la combinación de antiácidos de la composición; y (b) el resto, aproximadamente un 70 %, del alginato de sodio presente en la formulación contiene un porcentaje de humedad inferior al 2 %. Un proceso de elaboración que comprende (a) mezclar la totalidad del agente antiácido soluble o combinación de antiácidos de la composición, el total del inhibidor de la bomba protónica y hasta el 30 % del alginato de sodio de la composición son mezclados hasta homogeneidad de la mezcla a temperatura ambiente en una granuladora conveniente; (b) impregnar la mezcla de tales componentes con agua en la misma granuladora incorporando un peso total de agua no superior al 10 % del peso total de la composición farmacéutica total; (c) secar la mezcla así obtenida a presión normal, bajo vacio o lecho fluido a una temperatura inferior a 50 °C hasta humedad residual inferior al 2 %; (d) incorporar al granulado obtenido en la etapa anterior (c) anterior, el resto del alginato de sodio de la composición y componentes de la fórmula también tamizados y con humedad inferior al 2 % y mezclar durante 30 minutos; (e) controlar que la humedad residual de la composición sea inferior al 2 % , preferentemente inferior al 0.7 %, y finalmente dosificar y envasar. De esta forma la granulación húmeda del inhibidor de la bomba protónica con la totalidad del agente o agentes antiácidos de la composición, otros componentes y hasta el 30 % del alginato de la composición permite lograr una mayor estabilidad del inhibidor de la bomba protónica a través de la distribución homogénea de dicho inhibidor y parte del alginato de la composición sobre la superficie del agente antiácido. La mezcla a posteriori con hasta el 70 % del alginato de sodio presente en la formulación y otros componentes de la misma favorecería la rápida dispersión del resto del alginato de sodio de la composición e incrementaría rápidamente la viscosidad de la solución o suspensión al mezclar la composición con agua previa a la ingesta logrando una rápida formación de una suspensión homogénea de todos los componentes de la composición a posteriori de su reconstitución con agua u otra bebida. Preferiblemente, dicha reconstitución se realiza en un tiempo inferior a 2 minutos.