NL8103902A

NL8103902A - Suspensie van microcapsules van bacampicilinezuuradditiezout voor orale, maar in het bijzonder pediatrische toediening.

Info

Publication number: NL8103902A
Application number: NL8103902A
Authority: NL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-08-22
Filing date: 1981-08-21
Publication date: 1982-03-16
Also published as: NO154821B; AR227201A1; YU43985B; IE811911L; HK43786A; BG42000A3; SE448819B; PT73555B; SE8104974L; NO154821C; ES504905A0; RO82679A; NL191978C; MY8600597A; KE3626A; GR74983B; DK158971B; DK158971C; ES8303091A1; AU7441681A

Description

* <

Suspensie van microcapsules van bacampicilinezuuradditiezout voor orale, maar in het bijzonder pediatrische toediening.

De uitvinding heeft betrekking op microeapsules van bacampicilinezuuradditiezout voor orale, in het bijzonder pediatrische toediening.

D-(-)-a-aminobenzylpeniciline (ampicili-5 ne) is op grote schaal gebruikt als een antibacterieel middel, en in het bijzonder voor pediatrische toepassingen, wegens een britsspectrum activiteit en geschiktheid voor orale toediening. Toediening van bacampiciline, de 1r-ethoxycarbonyloxy-ethylester van ampiciline, leidt tot hogere bloedspiegels aan 10 ampiciline, dan wanneer ampiciline als zodanig oraal wordt toe gediend (zie Amerikaans octrooischrift 3.873.521 en Bodin c.s., antimicrobial Agents and Chemotherapy, (5), 518-525 (1975)).

De vrije base van bacampiciline is moeilijk te bereiden, instabiel en onoplosbaar in water, waardoor orale toediening daarvan 15 niet praktisch is. De farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie- zouten van bacampiciline, b.v. het hydrochloridezout, zijn in het algemeen wateroplosbaar. Ongelukkiger wijze bezitten dergelijke wateroplosbare zuuradditiezouten een onaangename smaak, die het produkt onaanvaardbaar maakt voor pediatriech 20 gebruik.

Gebruikelijke smaakmascerende technieken, zoals het toevoegen van zoetmiddelen en aromamiddelen, zijn niet in staat om de sterke smaak van bakampicilinezuuradditie-zouten voldoende te maskeren. Volgens een bekende techniek is 25 bacampicilinehydrochloride in microeapsules gebracht met een bekleding van ethylcellulose en de microeapsules zijn gecombineerd met een vaste dragerbestanddelen in een sache. De inhoud vai^het sache wordt vermengd met water om een verdunde éénheids- 8103902 P * ' * 1 2 doseringssuspensie te verschaffen met een pH van ongeveer 5. Zelfs wanneer deze onmiddellijk na het reconstitueren wordt ingeslikt, wordt een sterke bacampicilinehydrochloride smaak waargenomen, die zeer bezwaarlijk is voor een patient die 5 een klein kind is. Gebruik van deze bekende gereconstitueerde suspensie "door: meervoudige doses toediening is niet uitvoerbaar wegens het smaakproblèem.

Het is bekend, dat geneesmiddelen in microcapsules kunnen worden gebracht om de smaak te maskeren 10 met een deklaag van een mengsel van ethylcellulose en hydroxy- propylcellulose bij de microcapsules dan gereconstitueerd worden als een suspensie. De stand van de techniek beschijft echter geen enkele succesvolle toepassing daarvan of van enige andere bekledingsmethode voor het probleem van het bereiden van 15 een stabiele suspensie van een bacampicilinezuuradditiezout met aangename smaak en goede biologische beschikbaarheid.

De uitvinding heeft ten doel een wateri-georale formulering te bereiden van een zuuradditiezout van bacampiciline met 1) een verbeterde biologische beschikbaarheid, 20 d.w.z. snelle en doelmatige absurptie van het actieve bestand deel uit het denkkanaal, 2) een smaak die het produkt aangenaam voor pedriatisch gebruik maakt en 3) een bevredigende stabiliteit, zodat de waterformulering in meervoudige doses kan worden toegediend aan een patiënt over een tijdsbestek van dagen 25 onder vrijwel onveranderd behoud van de werkzaamheid, aangename smaak en de biologische beschikbaarheid.

De bovengenoemde en andere doeleinden volgens de uitvinding worden verwezenlijkt met een nieuw poeder, dat gereconstitueerd kan worden door toevoegen van wa-30 ter waardoor een farmaceutische suspensie wordt verkregen van bacampicilinezuuradditiezoutmicrocapsules in een waterig sus-pensiemedium, waarbij het poeder bestaat uit een mengsel van bacampicilinezuuradditiezoutmicrocapsules en een aantal farmaceutisch aanvaardbare suspensiedragerbestanddelen, en waarbij 35 8103902 * 1 3 * « de microcapsules bestaand uit een kern van een farmaceutisch aanvaardbaar, wateroplosbaar zuuradditiezout van bacampiciline en een deklaag daaromheen die in wezerfbestaat uit een mengsel van een overgerezen hoeveelheid ethylcellulose en een onder-5 geschikte hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbaar, water oplosbaar waterperméabeï :vulstofmateriaal, waarbij de drager zodanig is, dat de pH van het water suspensiemedium in de gereconstitueerde farmaceutische suspensie tenminste 6,9 bedraagt en de gew.verhouding van ethylcellulose tot het vulstof-10 materiaal in de deklaag zodanig is, dat de farmaceutische suspensie een stabiliteit bezit van tenminste 85% retentie van de werking na 14 dagen bij 3°C en een gemiddelde maximum bloed-serumampcilinespiegel verschaft van tenminste 6 mg/ml na orale toediening daarvan aan volwassen mensel. De uitvinding heeft 15 ook betrekking op een waterige farmaceutische suspensie die be reidt is de vermengen van het nieuwe poeder met water.

Het farmaceutisch aanvaardbaar vulstof-materiaal kan b.v. bestaan uit natriumchloride of propyleen-glycol, maar is bijvoorkeur een organisch polymeermateriaal.

20 Liever nog bestaat het vulstofmateriaal uit hydroxypropylcellu- lose, laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose met een hydroxypropylgehalte van 7-14 gew.%, methylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose, polyethyleenglycol, polyvinylalcohol, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, gelatine, 25 arabische gum of maïszetmeel. De zeer gewenste combinatie van eigenschappen van de gereconstitueerde farmaceutische suspensie volgens de uitvinding, d.w.z. biologische beschikbaarheid, smaak-maskeringen, stabiliteit, wordt alleen verwezenlijkt, wanneer voldaan wordt aan de kritische beperking wat betreft de pH 30 van het suspensiemedium. Bovendien moet de verhouding van ethylcellulose tot vulstofmateriaal in de deklaag binnen een specifiek traject vallen, waarbij de traject afhangt van het bepaalde vulstofmateriaal dat gebruikt wordt.

De voorkeursuitvoeringsvorm van de uit-35 8103502 »· * 4 vinding is een nieuw poeder dat in staat is te worden gerecon-stitueerd door toevoegen van water waardoor een farmaceutische suspensie werd verkregen van bacampicilinezuuradditiezoutmicro-capsules in een watersuspensiemedium, waarbij het poeder be-5 staat uit een mengsel van bacampicilinezuuradditiezoutmicro- capsules en een aantal farmaceutisch aanvaardbaar suspensie dragerbestanddelen, en de microcapsules bestaan uit een kern van een farmaceutisch aanvaardbaar, wateroplosbaar zuuraddi-tiezout van bacampiciline en een deklaag daarop die in wezen 10 bestaat uit een mengsel van ethylcellulose en hydroxypropyl- cellulose in een gew. verhouding van 1,5;1 tot 2:1 en de dragerbestanddelen zodanig zijn, dat de pH van het watersuspensie medium in de gereconstitueerde farmaceutische suspensie tenminste 6,9 bedraagt, en een waterige farmaceutische suspensie 15 die bereidt is door vermengen 'tfan dit nieuwe produkt met water.

De samenstelling volgens de^uitvinding kan in de handel worden gebracht in droge poedervorm, d.w.z. voor reconstitueren door een apotheker door toevoegen van 20 water om de nieuwe suspensie voor meervoudige doses orale toediening te vormen. De microcapsules worden vermakkelijkt bevochtigd en gesuspendeerd. De nieuwe suspensie kan dan ten huize van de patiënt worden bewaard in een gewone huishoud-koelkast (d.w.z. bij ongeveer 5°C) en met tussenpozen voor 25 orale toediening daaruit worden verwijderd over een tijdsduur van ongeveer 2 weken volgens voorschrift van de huid van de patiënt. Dé suspensie moet natuurlijk goed geschud worden alvorens afzonderlijke orale doseringen worden afgenomen.. De gereconstitueerde waterige suspensie bevat karakteristiek 30 .100-200 mg bacampicilinezuuradditiezout per 5 ml suspensie.

Het bovengenoemde droge poeder kan ook desgewenst aan een patiënt worden toegediend in de b.v. saches te reconstituering met water voor orale toediening met een enkelvoudige doses.

22 Gereconstitueerde suspensies voor enkelvoudige doses toediening 8103902 5 : t zijn karakteristiek verdunder dan de suspensies die bestemd zijn voor toediening in meervoudige doses. Formuleringen voor meervoudige doses verdienen natuurlijk de voorkeur omdat dat gemakkelijker is.

5 Het droge poeder voor reconstituering kan worden bereidt door de bacampicilinezuuradditiezoutmicro-capsules te mengen met de andere bestanddelen die aanwezig zijn in de gereconstitueerde suspensie volgens de vakman op het gebied van de bereiding van de farmaceutica bekende technieken.

10 Het poeder voor reconstituering bezit voor de stabiliteit bij kamertemperatuur, in het bijzonder wanneer de bacampiciline-zuuradditiezoutmicrocapsules en andere bestanddelen van het produkt zorgvuldig gedroogd zijn om vocht te verwijderen.

Onder "farmaceutisch aanvaardbare" 15 zuuradditiezouten worden die zouten verstaan, die niet giftig zijn in de toegediende doseringen. De farmaceutisch aanvaardbare wateroplosbare zuuradditiezouten van bacampiciline die gebruikt kunnen worden volgens de uitvinding zijn b.v. zouten als het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, citraat, tertraat 20 en maleaatzout.

De bacampicilinezuuradditiezoutmicro-capsule die gebruikt worden tijdens de uitvinding worden bijvoorkeur bereidt door een luchtsuspensie bekledingstechniek, zoals de Burster luchtsuspensie kledingswerkwijze als beschre-25 ven in de Amerikaanse octrooischriften 3.117.027, 3.196,827, 3.241.520 en 3.253.944. Bij deze werkwijze wordt een bacampici-linezuuradditiezoutpoeder gefluïdiseerd in een bed en een oplossing van suspensie van ethylcellulose en vulstofmateriaal in een vluchtig organisch oplosmiddel, b.v. aceton, wordt in 30 het bed gesproeid. Wanneer druppels van dit sproeisel zich afzetten op het bacampicilinezuuradditiezoutpoeder en het oplosmiddel verdampt, vormt zich een deklaag op de bacampiciline-zuuradditiezoutpoederkern. De uiteindelijke grootte van de microcapsules wordt bepaald door de grootte van het gefluoriseer- 8103902 9 - _ 6 de bacampicilinezuuradditiezoutpoeder plus de gew.verhouding van deklaag tot bacampicilinezuuradditie-zoutpoeder. Het bacampicilinezuuradditiezout wordt bijvoorkeur verkleind tot een afmeting van minder dan 60 mesh alvorens te worden bekleed.

5 Wanneer hydroxypropylcellulose ver- bruik1:wordt als vulstofmateriaal en acetongebruik voor het als vluchtige organische oplosmiddel, wordt het bacampiciline-zuuradditiezoutpoeder bijvoorkeur gefluoriseerd met bevochtigde lucht van 30-50°C.

10 Een voorkeurshoeveelheid deklaag be draagt 25-100 gew.%, betrokken op het gewicht van de zuur-additiezoutkern. Gebruik van deklaaggehalten van minder dan 25 gew.% maakt het noodzakelijk te reconstitueren tot een hoge verdunning om een aangename smaak te handhaven. Gebruik van j5 deklaaggehalten van meer dan 100 gew.% verdient om economische redenen, die voort komen uit de prijs van de bekledingsbestand-delen, niet de voorkeur. Een voorkeursafmeting voor de micro-capsules bedraagt minder dan 420 ^um (d.w.z. microcapsules die door een 40 mesh zeef gaan). Wanneer hydroxypropylcellulose 20 als vulstofmateriaal wordt gebruikt, bedraagt een hoeveelheid polymeerdeklaag van 42-67 gew.%, en in het bijzonder 54 gew.%, betrokken op het gewicht van de bacampicilinezuuradditiezout-kern sterk de voorkeur. De voorkeurskwaliteit ethylcellulose ten gebruike bij de uitvinding is ethylcellulose met een vis-25 cositeit van 10 cps; die kan worden opgelost in hoge concen tratie in de acetonoplossing, die bijvoorkeur gebruikt wordt bij de luchtsuspensie bekledingstechniek. De voorkeurskwaliteit hydroxypropylcellulose is een hydroxypropylcellulose met een mol. gew. van ongeveer 60.000. Geschikte ethylcellulose om-30 vat de produkten die verkocht worden onder de handelsnaam

Ethocel (Dow Chemical Company, Midland, Michigan) en geschikte hydroxypropylcellulose omvat dergelijke produkten die verkocht worden onder de handelsnaam Klucel (Hercules Chemical Company, Wilmington, Delaware).

35 8103902 * < 7

Een kritische parameter voor het succes van de uitvinding is gew.verhouding van ethylcellulose-tot vulstofmateriaal in de microcapsuledeklaag. Zo is gevonden, dat, wanneer het vulstofmateriaal uit hydroxymethylcellulose 5 bestaat, de ethylcellulose tot hydroxypropylcellulose gew.ver houding in de deklaag tussen 1,5:1 en 2:1 moet worden gehouden om de gewenste eigenschappen van de gereconstitueerde orale suspensie te verkrijgen. Verlaging van deze verhouding beneden 1,5:1 maakt dat de smaakmaskering machinaal wordt, waardoor de door de 10 mogelijkheid van afwijzing /patiënt wordt verhoogd, terwijl verhoging van de verhouding boven 2:1 de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel na orale toediening vermindert.

Om suspensie van de bacampicilinezuur-additiezoutmicrocapsules na reconstituteren met water te ver-15 wezenlijken, wordt een voldoende drager viscositeit gewoonlijk verkregen door aan de drager een gom', b.v. xanthangom, toe te voegen. Het is kritisch, dat het suspensiemedium reconstitueren een pH bezitten van tenminste 6,9. Wanneer het suspensiemedium een lagere pH bezit, blijkt de smaakmaskering onvoldoende te 20 zijn. De gewenste pH van de gereconstitueerde suspensie kan worden verkregen met gebruikmaking van bufferende bestanddelen b.v. natriumbicarbonaat. Het was niet te verwachten, dat de gereconstitueerde suspensie volgens de uitvinding een goede stabiliteit vertoont, waardoor deze gebruikt kan worden voor 25 meervoudige doses orale toediening, zelfs ofschoon de pH van het waterige suspensiemedium aanzienlijk ligt boven de pH waarvan het bekend is dat stabiliteitsproblemen voor bacampiciline beginnen op te treden in waterige media.

Onder de uitdrukking "farmaceutisch 30 aanvaardbaar" waterig suspensiemedium wordt de medium verstaan, dat niet giftig is in de toegediende doseringen. In het algemeen heeft een dergelijk medium een pH van minder 9 en wordt deze gevormd uit stoffen waarvan het bekend is dat ze veilig 35 zijn voor het beoogde gebruik. Naast de bestanddelen die worden 8103902 f ^ * r # 8 toegevoegd om viscositeit en pH te regelen kan het suspensie-medium andere bestanddelen bevatten die de vakman op het gebied van^fereiding van farmaceutica bekend zijn, b.v. suspensie-stabilisatoren, suikers, kunstmatige zoetstoffen, aromastof, 5 consueringsmiddelen en deeltjes vormen van materialen, zoals titaandioxyde, om het visuele voorkomen van de microcapsules te maskeren. Een voorkeurs pH-traject voor het suspensiemedium bedraagt 7,2-8,2.

Ofschoon het niet de bedoeling is om 10 de omvang van de uitvinding op energerlei wijze te beperken door de onderstaande bespreking van het mechanisme, lijkt het, dat de uitvinding op de hieronder beschreven wijze werkt.

Wanneer de microcapsules gesuspendeerd worden in waterig&edium, wordt het wateroplosbare vulstofmateriaal, b.v. hydroxypropyl-15 cellulose, uit de deklaag geloogd, waardoor een groot aantal poriën achterblijft, die de kern van actief bestanddeel verbinden met het waterige medium. Wanneer echter het bacampiciline-zuuradditiezout uit deze poriën begint te defenderen, komt de voorkant daarvan te stuiten op de pH van het suspensiemedium 20 (haak tenminste 6,9) en wordt omgezet in de wateronoplosbare vrije base. Aangenomen wordt, dat dit actieve bestanddeel materiaal, dat omgezet wordt in de vrije base in deze poriën, leidt tot verstopping van de poriën en aanmerkelijk uitlogen van het actieve bestanddeel door de poriën verhindert. Aldus 25 is de smaak van de gereconstitueerde suspensie aangenaam en het actieve bestanddeel wordt niet blootgesteld aan een pH waarbij stabiliteitsproblemen kunnen optreden. Evenmin vindt aanmerkelijk uitlogen van het actieve bestanddeel plaats in de mond van de patiënt tijdens de tijdelijke blootstelling aan de neutrale 30 of zwakzure pH's die daarin optreden, Na-drat de suspensie is doorgeslikt en de sterkte zure gebieden van het maagdarmkanaal bereikt, worden de microcapsules echter blootgesteld aan pHls, waarbij de bacampiciline vrije base in de poriën van de deklaag van de microcapsules weer wordt omgezet in een wateroplosbaar 8103902 ' ? 9 zuuradditiezout. Het wateroplosbaar zuuradditiezout van bacam-piciline stroomt uit de kern door de poriën in de microcapsule-deklaag en vertoont een hoge biologische beschikbaarheid voor de patiënt.

5 Een dergelijk mechanisme blijkt op te treden, wanneer een waterpermiabel vulstofmateriaal b.v. maïszetmeel, gebruikt wordt, ongeacht of een dergelijk vulstofmateriaal aanmerkelijke oplosbaarheid in water vertoont. Het waterpermiabele vulstofmateriaal verschaft een netwerk van 10 poriën in de deklaag voordat deze met water wordt gereconstitu- eerd. Na reconstituering met water worden deze poriën door het actieve bestanddeel als vrije base verstopt waardoor aanmerkelijk uitlogen door poriën wordt voorkomen. Nadat de suspensie is ingeslikt, stroomt het bacampiciline zuuradditiezout door 15 de poriën of die in bovenbeschreven wijze.

Farmaceutische suspensies volgens de uitvinding werden op biologische beschikbaarheid, smaakmaskering en stabiliteit onderzocht. Biologische beschikbaarheid kan worden bepaald door de gemiddelde bloedserumampcilinespiegels periodiek 20 na orale toediening te meten bij een aantal menselijke of dierlijke patiënten. Maximum bloedserumspiegels aan ampiciline « bij de mens worden gewoonlijk verkregen 30-60 j na orale toediening van de suspensie volgens de uitvinding. Bij het bepalen van het effect van microcapsule deklaagparameters op biologische 25 beschikbaarheid in vivo is gevonden, dat de resultaten van de biologische beschikbaarheid bij de mens goed in overeenstemming zijn met een in vitro proef waarbij het percentage bacampicili-nezuuradditiezout wordt gemeten, dat na 15-60 min. wordt afgegeven uit de hoeveelheid microcapsules die gesuspendeerd 30 is in een water in een standaard rotèrend-flessen-apparaat bij 37°C. De evenwichts pH van het water, waarin de micro- capsules gesuspendeerd worden bedraagt 5,5, hetgeen ongeveer twaalf de pH is die heerst in het gebied van de ./-vingerige darm van het darmkanaal, d.w.z. het gebied van het darmkanaal dat 8103902 4 ν' t 1 10 onmiddellijk op de maag aansluit.

Maskeren van de smaak kan worden bepaald door gebruik te maken van uit mensen samengestelde smaakpanels. Stabiliteit van de gereconstitueerde formulering 5 en het droge poeder ter reconstituering kunnen worden gemeten volgens de vakman bekende standaardtechnieken.

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding zonder deze echter op enigerlei wijze te beperken.

10

Voorbeeld I

Bereiding van bacampicilinehydrochloride- microcapsules.

Een oplossing werd bereid die 48,8 g/1 ^ ethylcellulose (N.F», 10 cps.), 32 g/1 hydroxypropylcellulose (F.C.C., MW = 60.000, Klucel EF) en voor de rest acéton (N.F.) bevat, De oplossing werd daarna door kaasdoek gefiltreerd. Bacampicilinehydrochloridepoeder (gezeefd door een 50 mesh^eef, 940 g) werd danig gesuspendeerd in de granuleerkamer van een 20

Wurster luchtsuspensie bekleder met bevochtigde lucht van 32°C en versproeid met de hierboven genoemde gefiltreerde oplossing tot een 35 gew.%-ige deklaag, betrokken op het gewicht van bacampicilinehydrochloride, was aangebracht over de deeltjes- bacampicilinehydrochloride* was aangebracht over de deeltjes-25 bacampicilinehydrochloride. Deze deklaag bevat de ethylcellulose en hydroxypropylcellulose in een 1,5:1 gew.verhouding. De verkregen microcapsules werden daarna door een 40 mesh zeef gevoerd. De microcapsules (663 g) werden daarna 4 uur onder vacuum bij 35°C gedroogd en daarna nog 16 uur onder vacuum 30 , zonder verwarmen.

Voorbeeld II

Béréiding van dróógpóéder Ëe^récónstitu- éring.

35 8103902 - «Γ π

De volgende vaste bestanddelen werden 30 min. in een V-menger vermengd:

Natriumbicarbonaat (U.S.P.) 31,4 g

Mannitol (U.S.P.) 334,5 g 5 Natriumcarboxymethyl cellulose (U.S.P.) 31,4 g

Xanthan gom (N.F.) 62,7 g

Titaandioxide (U.S.P.) 62,7 g

Samenpersbare suiker (N.F.) 2194,0 g jq Wilde kersenaroma (levensmiddel- 55,0 g kwaliteit, synthetisch ge-sproeidroogd

Natriumbenzoaat (U.S.P.) 31,4 g

Het verkregen mengsel werd door een 40 meshzeef gevoerd, opnieuw 15 min. in een V-menger gemengd en daarna naar 10 min. in een V-menger vermengd met 158,8 g van de bacampicilinehydrochloridemicrocapsules, bereid zoals in voorbeeld I. De stabiliteit van dit droge poeder was 85% behouden werking na 6 weken bij 50 °C.

20

Voorbeeld III

Bereiding van'suspensie voor Orale toediening.

Het in voorbeeld II bereidde droge 25 poeder werd gecombineerd met water en het mengsel werd krachtig met de hand geschud om een waterige suspensie voor orale toediening te vormen met een sterkte van 200 mg bacampiciline-hydrochloride per 10 ml toegevoegd water. Deze suspensie bezat een een pH van 7,6 en een stabiliteit van 89% behouden werking ^ na 14 dagen bij 5°C.

Voorbeeld IV

..... s<>

Bereiding van drogd poeder ter reconstitu- ering.

35 8103902

V

12

De volgende vaste bestanddelen werden afgewogen en 30 min. in een V-menger gemengd nadat ze afzonderlijk 16 uur bij 50°C gedroogd waren in een Stokes plaat-droger: 5 Natriumbicarbonaat (U.S.P.) 77,5 g

Mannitol (U.S.P.) 837,5 g

Natriumcarboxymethyl 25,0 g cellulose (U.S.P.)

Xanthan gom (N.F.) 50,0 g 10 Titaandioxide (U.S.P) 157,5 g

Samendrukbare suiker (N.F.) 5480,0 g

Natrium saccharine (N.F.) 25,0 g

Het mengsel werd daarna door een 15 Fitzpatrick molen gevoerd om eventuele planten daarin te ver wijderen. Het verkregen materiaal werd 30 min, vermengd in een V-menger met 199,0 g wilde kersen-aroma (levensmiddel-kwaliteit-synthetisch» gesproeidroogd) en 872,0 g bacampiciline-hydrochloridemicrocapsules - 35 gew.% deklaag van ethylcellulose: 20 hydroxypropylcellulose (1,5:1 gew.% verhouding), waarbij de microcapsules bereidbare op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld X. Het verkregen mengsel werd 2 uur bij 50°C gedroogd.

De stabiliteit van dit droge poeder 25 ter reconstituering bedroeg 97% behouden werking na 12 weken .....

bij 50°C.

'Vóófbééld V

Bereiding ,Jvan één ’ suspensie vóór Orale 30 tóédiéning.

Op overeenkomstige wijze als beschreven inwoorbeeld III werd een waterige suspensie voor orale toediening bereid uit het droge poeder ter reconstituering als bereid in voorbeeld IV, Deze suspensie bezat een sterkte van 35 8103902 13 J.

200 mg bacampicilinehydrochloride per 5 ml suspensie, een pH van 7,4 en een stabiliteit van 95% behouden werking na 14 dagen bij 3-5-5°C.

5 Voorbeeld VI

- o 5

Bereiding Van dróge poeder ter rêcon- stituering.

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld IV werd een mengsel van de volgende bestanddelen 10 bereidt:

Bacamp i cilinehydro chloridemicrocap sules- 35 gew.%-ige deklaag van ethylcellulose: hydroxypropylcellulose (1,5:1 gew.verhouding)- bereidt over overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld I 3864,0 g.

15 Natriumbicarbonaat (U.S.P.) 739,3 g

Mannitol (U.S.P.) 3580,0 g

Natriumcarboxymethylcellulose (U.S.P. 107,0 g

Xanthan gom (N.F.) 214,0 g 2Q Titaandioxide (U.S.P.) 674,1 g

Samendrukbare suiker (N.F.) 23460,0 g

Natriumsaccharine (N.F.) 107,0 g

Wilde kersenaroma (levensmid- 882,4 g delkwaliteit synethetisch, gesproeidroogd 25

Voorbéeld VII

Bereiding van een suspensie voor orale toediening.

Op overeenkomstige wijze als beschreven 30 in voorbeeld III werd een waterige suspensie voor orale toediening bereidt uit het droge poeder ter reconstituering. bereid in voorbeeld VI. Deze suspensie bezat een sterkte van 125 mg bacampicilinehydrochloride per 5 ml suspensie, een pH van 7,3 en een stabiliteit van 94% behouden werking na 14 dagen bij 35 3-5,5°C.

81 0 3 S 0 2

ν' V

14

Voorbeeld VIII

Smaakpatiél bëóórdéling.

Monsters van de te beoordelen suspensie werden gegeven aan ieder van een uit 10 volwassenen bestaand 5 smaakpanel. De beoordelaars werd gevraagd de smaak van de suspensie te waarderen door daaraan een cijfer van 1 tot 9 toe te kennen volgens de volgende schaal: 9 - uiterst aantrekkelijk; 8 - zeer aantrekkelijk; 7 - matig aantrekkelijk; 6 - enigszins aantrekkelijk; 5- geen voorkeur of afkeur; 4 - enigszins afkeer; 10 3 - matige afkeer; 2 - grote afkeer; 1 - zeer grote afkeer.

Totale aantal punten dat wordt toegekend door de deelnemers werd gedeeld door het aantal deelnemers om de gemiddelde smaakbeoordeling te verkrijgen. De smaakbeoordeling van 5,0 of hoger wordt als aanvaardbaar beschouwd, 15 De volgende resultaten werden verkregen met gebruikmaking van bovenstaande methode:

Suspensie bereid in Gemiddelde smaakbevordering voórbeéld_' ' _' III 5,4a 20 V 5,7b VII 6,Ib a- Smaakbeoordeling geschiedde binnen 5 min. na reconstitueren.

25 b- Smaakbeoordeling geschiedde 30 min.

na reconstitueren.

Voorbééld IX

Biologische beschikbaarheid na orale toediening.

^ Eenentwintig gezonde mannen met een leeftijd tussen 19 en 35 jaar en een gewicht van 63-90 kg kregen ieder een orale toediening van 10 en 11 van de suspensie uit voorbeeld V, vervolgd door ongeveer 170 k water. Het doseren geschiedde 30 min. na reconstitueren. Van ieder individu 35 8103902 •c- .5* 15 werden proefmonsters getrokken, na 0, 20, 40, 60, 80, 120, 240, 360 en 480 min. na het doseren. Na stollen wordt bloedserum snel afgescheiden uit ieder monster en bewaard bij -20°C tot het getest werd op serum spiegel van ampiciline door middel van 5 een geautomatiseerde microbiologische agardiffussietest.

De hoofdpiekserumampiciline spiegel voor de eenentwintig individuen bedroeg 6,7 mg/ml 40 min. na het doseren. De vergelijking test met 400 mg bacampiciline HCl-tabletten leverde een hoofd-piekserumampicilinespiegel 5,8 mg/ml 40 min. na het doseren.

10

Voorbeeld X

Biologische beschikbaarheid na orale toediening.

Op overeenkomstige wijze als beschreven 15 in voorbeeld III werd een waterige suspensie voor orale toe diening met een sterkte van 400 mg bacampiciline HC1 bij 30 ml toegevoegd water bereid uit het droege poeder voor re-constitueren als bereid in voorbeeld II.

20 Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld IX leverde een test met twee groepen van 8 volwassen mannen een hoogpiekserumampicilinespiegel van 6,9 mg/ ml 43 min. na het doseren- met een hoeveelheid, van deze waterige suspensie (gereconstitueerd) die 400 mg bacampiciline HC1 25 bevatte, in vergelijking met een hoogpiekserumampicilinespiegel van 6,4 mg/ml 60 min. na doseren met een 400 mg bacampiciline HCl-tablet.

Voorbeeld XI

30 Biologische beschikbaarheid met orale toediening.

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld IX leverde een test met 7 baby’s of kleine kinderen een hoogpiekserumampicilinespiegel van 14,4 mg/ml bij 35 60 min. na doseren met een hoeveelheid van de suspensie uit voor- 8103902 v V- 16 beeld V die 28 mg bacampiciline HCl/kg lichaamsgewicht van de pati'ênt bevatte. Dit uitstekende resultaat deed de mogelijkheid veronderstellen van het verkrijgen van hoge serumampiciline-spiegels in pediatrische toepassingen met sterkte verdunde 5 suspensies» b.v. de suspensie uit voorbeeld VII, waardoor een verbeterde benutting van het actieve bestanddeel wordt verkregen.

8103902

Claims

1. Door toevoeging van water reconstitueerbaar poeder voor het verkrijgen van een farmaceutische suspensie van bacampicilinesuuradditiezoutmicrocapsules in een waterig suspensiemedium, mét het kenmerk) dat het poeder bestaat uit 5 een mengsel van bacampiciline zuuradditiezoutmicrocapsules en een aantal farmaceutisch aanvaardbaar suspensie drager bestanddelen, waarbij de microcapsules bestaat uit een kern van een farmaceutisch aanvaardbaar wateroplosbaar zuuradditiezout van bacampiciline en een deklaag daarop die in wezen bestaat uit 10 een mengsel van een hoeveelheid ethylcellulose en een onder geschikte hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbare, wateroplosbaar of water permeabel', vulstofmateriaal, waarbij de dragerbestanddelen zodanig zijn, dat de pH van het waterige suspensiemedium in de gereconstitueerde farmaceutische suspensie 15 tenminste 6,9 bedraagt en de gew.verhouding van ethylcellulose tot het vulstofmateriaal in de deklaag zodanig is, dat de farmaceutische suspensie een stabiliteit bezit van tenminste 85% retentie van de werking na 14 dagen bij 3°C en een gemiddelde maximum bloedserumampicilinespiegel verschaft van tenminste 20 6 mg/ml na orale toediening daarvan aan een volwassen mens.

2. Poeder volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het vulstofmateriaal een organisch polymeermateriaal is. 25

3. Poeder volgens de conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het vulstofmateriaal bestaat uit hydroxy-propylcellulose, laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose, laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose met een hydroxypropyl- 30 gehalte van 7-14 gew.%, methylcellulose, hydroxypropylmethylcel- lulose, polyethyleenglycol, polyvinylalcohol, carboxymethyl- 8103902 18' n* cellulose, polyvinylpyrrolidon, gelatine, arabische gom of maïszetmeel.

4. Poeder dat door toevoeging van water 5 gereconstitueerd kan worden onder vorming van een farmaceutische suspensie van bacampiciline-zuuradditiezoutmicrocapsules in een waterig suspensiemedium, mét'hét'kenmerk, dat het poeder bestaat uit het mengsel van bacampiciline-zuuradditiezoutmicro-capsules en een aantal farmaceutisch aanvaardbare suspensie-* 10 dragerbestanddelen, waarbij de microcapsules bestaan uit een kern van een farmaceutisch aanvaardbaar, water oplosbaar zuur-additiezout van bacampiciline en een deklaag erop die in wezen bestaat uit een mengsel van ethylcellulose en hydroxypropyl-cellulose in een gew.verhouding van 2,5:1 tot 2:1 en de drager-15 bestanddelen zodanig zijn, dat de pH van het waterige suspensie medium in de gereconstitueerde farmaceutische suspensie tenminste 6,9 bedraagt.

5. Poeder volgens één lof meer van de 20 conclusies 2-4, mét het kenmerk, dat het zuuradditiezout van bacampiciline bacampiciline hydrochloride is,

6. Poeder volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de dragerbestanddelen zodanig zijn, dat de pH 25 van het waterige suspensiemedium in de farmaceutische suspensie 7,2-8,2 bedraagt.

7. Poeder volgens één of meer van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het gewicht van de deklaag 30 25-100 gew,% bedraagt betrokken op het gewicht van de kern van bacampicilinezuuradditiezout.

8. Poeder volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de gew.verhouding van de ethylcellulose tot 35 8103902 hydroxypropylcellulose in de deklaag 1,5:1 bedraagt en het gewicht van de deklaag 54 gew.% bedraagt betrokken op het gewicht van de kern van bacampicilinezuuradditiezout.

9. Poeder volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de dragerbestanddelen zodanig zijn, dat de pH van het waterige suspensiemedium in de farmaceutische suspensie 7,2-8,2 bedraagt.

10. Waterige farmaceutische suspensie, bereid door mengen van een poeder volgens ëén of meer van de conclusies 1-9, met water.

11. Farmaceutische suspensie volgens 15 conclusie 10, met het kénmerk, dat het zuuradditiezout van bacampiciline bacampiciline hydrochloride is.

12. Farmaceutische suspensie volgens conclusie 10 of 11, met het kenmerk, dat deze 10-40 mg bacampi- 20 ciline hydrochloride per ml suspensie bevat.

13. Door toevoeging van water reconstitu-eerbaar poeder voor het verschaffen van.een farmaceptische suspensie van bacampiciline zuuradditiezoutmicrocapsules in een 25 waterige suspensiemedium, zoals hierin beschreven. 8 1 0 6 S J 2