KR20050104506A - 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제 및그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 과립제는 세파로스포린계 항생물질 특유의 쓴맛을 개선하고, 형성된 과립의 강도가 우수할 뿐 아니라 입안에서 소량의 타액에 의해서 신속히 붕해되는 우수한 작용효과를 나타낸다.

Description

세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제 및 그 제조방법{Fast-disintegrating granule comprising cephalosporin antibiotics and the preparation method thereof}

본 발명은 세파로스포린계 항생물질(cephalosporin antibiotics)을 함유하는 속붕해성 과립제(fast-disintegrating granule) 및 그 제조방법에 관한 것이다.

세파로스포린계 항생물질은 약물의 안정성을 유지하면서 그 쓴 맛을 개선하고 소아나 노인 등에 쉽게 투여할 수 있는 형태의 경구 복용 제형인 드라이 시럽제(dry syrups)가 선호되어 왔다. 일반적인 시럽제는 백당의 용액 또는 백당, 다른 당류 혹은 감미제를 함유하는 의약품을 비교적 농조한 용액 또는 현탁액 등으로 한 액상의 내용제인 반면, 드라이 시럽제는 용시 물을 가하여 시럽상으로 하여 복용하도록 제형화한 것으로 양자 모두 고형제제를 쉽게 삼킬 수 없는 소아나 노인들에게 복용이 매우 용이한 제형이다. 드라이 시럽제는 특히 액상에서 쉽게 경시적으로 분해되는 약물의 경우 권장되는 제형이지만, 일반적으로 흡습성의 당류를 다량 함유하기 때문에, 보존 중에 수분이 흡수되어 제제의 강도나 역가가 저하될 염려가 많다(약제학분과회, 제제학, p394, 한림원, 1998). 특히 고체상태에서는 안정성이 양호하나 수용액 중에서는 안정성이 매우 나쁜 세파클러 등과 같은 세파로스포린계 약물들(대한민국 공개특허 제2003-23877호)을 주성분으로 함유하는 드라이 시럽제의 경우, 사용시 제제에 물을 가한 이후 주성분이 빠르게 분해되어 짧은 기간 내에 복용하지 않으면 나머지는 폐기해야 하는 단점이 있어 왔다.

이를 해결하고자 보관시에는 드라이 시럽제와 같이 수분을 함유하지 않는 고형제제로 보관하여 주성분의 안정성을 유지하고, 고형제제의 상태로 복용시키되 입안에서 생성되는 소량의 타액에 의해서 용해 또는 현탁하여 시럽상으로 복용할 수 있는 속붕해성 과립제의 형태로 세파로스포린계 항생물질 제제를 설계하고자 하였다.

본 발명자는 소량의 타액으로 속붕해성을 나타내기 위해서는 제제의 강도가 낮아질 수 밖에 없는 단점을 극복하여, 제제의 강도가 우수하여 보관 및 취급 중에도 깨어지지 않으면서도 제제가 입안에서 소량의 타액에 의해서 바로 붕해되어 물없이 손쉽게 복용할 수 있는 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제를 설계하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명에서는 기존의 세파로스포린 시럽제에 비하여 손쉽게 복용할 수 있으면서도 과립 강도 및 붕해속도가 우수한 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.

본 발명은 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제 및 그 제조방법을 제공한다.

본 발명의 속붕해성 과립제는 세파로스포린계 항생물질을 유효성분으로 함유하고 연합제로서 폴록사머를 함유하며, 다가알콜, 속효성붕해제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유한다.

본 발명의 속붕해성 과립제에서 세파로스포린계 항생물질은 세프로질(cefprozil), 세파클러(cefaclor), 세파트리진(cefatrizine), 로라카르베프(loracarbef), 세파드록실(cefadroxil), 세픽심(cefixime) 또는 세프디니르(cefdinir)가 될 수 있다.

본 발명에서 사용된 연합제(binder)로서의 폴록사머 (poloxamer)는 고형 또는 반고형의 폴록사머가 될 수 있으며, 구체적으로는 폴록사머 407이 될 수 있고, 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량% 이내로 함유한다.

또한 본 발명에서는 연합제로서의 폴록사머 이외에도, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 전분, 젤라틴, 포비돈, 아라비아 고무 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 연합제를 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 속붕해성 과립제에서 다가알콜은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말리티톨 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질이 될 수 있고, 전체 조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 90 중량% 이내로 함유한다.

본 발명에서 사용된 속효성 붕해제는 가교포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 소듐스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate), 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 등이 될 수 있으며, 이는 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량% 이내로 함유한다.

또한 본 발명의 속붕해성 과립제는 필요에 따라 약제학적으로 사용되는 통상적인 용매, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 감미료, pH 조정제, 색소, 향료 등의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에서 사용된 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알콜 또는 이들의 혼합액이 될 수 있으며 연합물을 제조하는데 사용된다.

활택제는 스테아린산, 이의 약제학적으로 허용되는 알카리금속염, 아민염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류, 탈크 등이 될 수 있다.

감미료는 설탕 또는 스테비오사이드, 아세설팜 K, 아스파탐 등의 인공감미료 등이 될 수 있다.

pH 조정제는 구연산, 능금산, 주석산, 인산 등이 될 수 있다.

본 발명의 세파로스포린계 항생물질을 함유한 속붕해성 과립제는 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나, 세파로스포린계 항생물질의 양을 기준으로 50 내지 2000 mg의 양을 1일 1회 내지 4회 투여하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 상기 세파로스포린계 항생물질을 함유한 속붕해성 과립제의 제조방법을 함께 제공한다.

본 발명의 속붕해성 과립제의 제조방법은 1) 세파로스포린계 항생물질, 다가알콜 및 속효성 붕해제를 혼합하여 분말혼합물을 제조하는 제 1단계; 2) 연합제로서 폴록사머와 첨가제를 용매에 용해시킨 용액을 상기 제 1단계의 분말 혼합물에 가하여 연합물을 제조하는 제 2단계; 3) 상기 연합물을 과립으로 제조하는 제 3단계로 이루어진다.

제 1단계에서는 세파로스포린계 항생물질, 다가알콜 및 속효성 붕해제를 혼합기에 넣고 0.1 내지 1시간동안 혼합한다.

제 2단계에서는 적당한 연합기를 사용하여 연합제인 폴록사머와 나머지 첨가제를 용해시킨 용액을 상기 분말 혼합물에 천천히 가하면서 연합시킨다.

제 3단계에서는 제조된 연합물을 조립기를 사용하여 통상적인 방법에 따라 과립을 제조한 다음, 30 내지 70 ℃ 에서 건조하여 본 발명의 속붕해성 과립제를 제조한다.

본 발명의 과립제 제조시 사용하는 조립기는 통상의 조립기를 사용할 수 있으나 그중 압출조립기가 바람직하다. 압출조립기는 스크류형 압출조립기, 원통형조립기, 오실레이팅 조립기 등의 통상의 압출조립기가 될 수 있고, 바람직하게는 스크류형 압출조립기이다.

제조되는 과립제의 크기는 세립 내지 과립의 크기로 한다.

일반적으로 과립의 제형화시 과립의 강도가 적어지면 붕해속도는 향상되나 과립의 제조 또는 취급 중 쉽게 깨지는 경향이 있으며, 반대로 강도가 커지면, 특히 통상의 연합제를 통상의 양을 사용하여 과립을 제조할 경우, 과립이 깨어지지는 않으나 붕해속도가 상당히 지연되는 단점이 있다. 따라서 적당한 강도를 유지할 수 있는 과립의 제조가 필수적이나, 다가알콜이 포함되어 있을 경우 연합제를 사용하여 과립을 제조하더라도 제립이 제대로 되지 않거나, 과립이 형성되더라도 제조된 과립의 강도가 약하여 손쉽게 부서져 버리는 경향이 있다.

본 발명의 제조방법의 제 2단계에서 연합제로서 폴록사머를 사용하므로서, 제립이 잘 되고 형성된 과립의 강도도 향상되었으며, 붕해속도도 우수한 과립을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 세파로스포린계 항생물질을 함유한 속붕해성 과립제는 흔히 사용되는 설탕 대신 다가알콜류를 사용하여, 설탕의 텁텁한 느낌을 없애서 산뜻한 느낌과 맛을 부여하고, 드라이 시럽제를 제조하기 위하여 첨가되어야 하는 첨가제들 즉, 현탁화제, 유화제, 점조제 등을 넣지 않고 제제화할 수 있어 맛을 개선하는데 휠씬 도움이 될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 본 발명의 세파로스포린계 항생물질의 속붕해성 과립제의 제조 1

세파클러 125 g, 만니톨 800 g 및 크로스카멜로오스나트륨(Ac-Di-Sol, 미국 FMC사) 30 g을 연합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 따로 에탄올과 정제수의 혼합액에 구연산, 폴록사머407, 아스파탐을 넣고 녹인 후, 이 용액을 분말 혼합물에 서서히 가하면서 연합시켰다. 다음 이 연합물을 구멍 크기 1 ㎜인 스크린을 장착한 압출조립기(extruder)를 이용하여 제립한 다음, 이 과립을 건조기에 넣고 50 ℃에서 건조시켜 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제를 제조하였다.

각 성분의 혼합량은 다음과 같다.

세파클러.....................125 g

만니톨.......................800 g

크로스카멜로오스나트륨.......30 g

폴록사머 407..................5 g

아스파탐.....................13 g

구연산.......................27 g

에탄올.......................160 ㎖

정제수.......................40 ㎖

[실시예 2] 본 발명의 세파로스포린계 항생물질의 속붕해성 과립제의 제조 2

세파클러 125 g, 소르비톨 800 g, 소듐스타치글리콜레이트(Explotab, 미국 Mendell사) 20 g을 연합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 따로 에탄올과 정제수의 혼합액에 구연산, 폴록사머407, 아세설팜K, 아스파탐을 넣고 녹인 후 이 용액을 분말 혼합물에 서서히 가하면서 연합시켰다. 다음 이 연합물을 구멍 크기 1 ㎜인 스크린을 장착한 압출조립기(extruder)를 이용하여 제립한 다음, 이 과립을 건조기에 넣고 50℃에서 건조시켜 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제를 제조하였다.

각 성분의 혼합량은 다음과 같다.

세파클러.....................125 g

소르비톨.....................800 g

소듐스타치글리콜레이트.......20 g

폴록사머 407.................10 g

아세설팜K....................10 g

아스파탐.....................10 g

구연산.......................25 g

에탄올.......................140 ㎖

정제수.......................60 ㎖

[실시예 3] 본 발명의 세파로스포린계 항생물질의 속붕해성 과립제의 제조 3

세파클러 125 g, 만니톨 800 g, 가교포비돈(Polyplasdone, 독일 BASF사) 30 g을 연합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 따로 에탄올과 정제수의 혼합액에 포비돈 K30, 구연산, 폴록사머407, 아스파탐을 넣고 녹인 후 이 용액을 분말 혼합물에 서서히 가하면서 연합시켰다. 다음 이 연합물을 구멍 크기 1 ㎜인 스크린을 장착한 압출조립기(extruder)를 이용하여 제립한 다음, 이 과립을 건조기에 넣고 50 ℃에서 건조시켜 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제를 제조하였다.

각 성분의 혼합량은 다음과 같다.

세파클러.....................125 g

만니톨.......................800 g

가교포비돈...................30 g

포비돈.......................1 g

폴록사머 407.................5 g

아스파탐.....................12 g

구연산.......................27 g

에탄올.......................20 ㎖

정제수.......................80 ㎖

[실시예 4] 본 발명의 세파로스포린계 항생물질의 과립형 제조 4

세픽심 100 g, 자일리톨 820 g, 크로스카멜로오스나트륨(Ac-Di-Sol, 미국 FMC사) 30 g을 연합기에 넣고 30분간 혼합하였다. 따로 에탄올과 정제수의 혼합액에 구연산, 폴록사머407, 스테비오사이드를 넣고 녹인 후 이 용액을 분말 혼합물에 서서히 가하면서 연합시켰다. 다음 이 연합물을 구멍 크기 1 ㎜인 스크린을 장착한 압출조립기(extruder)를 이용하여 제립한 다음, 이 과립을 건조기에 넣고 50 ℃에서 건조시켜 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제를 제조하였다.

각 성분의 혼합량은 다음과 같다.

세픽심.......................100 g

자일리톨 ....................20 g

크로스카멜로오스나트륨.......30 g

폴록사머 407 ................10 g

스테비오사이드 ..............13 g

구연산 ......................27 g

에탄올 ......................140 ㎖

정제수 ......................35 ㎖

[비교예 1] 실시예 1에서 사용한 성분 중 폴록사머를 제외하고 세파클러 과립을 제조하였으며 폴록사머의 양은 만니톨의 양으로 대치하였다.

[비교예 2] 실시예 1 에서 사용한 성분 중 폴록사머 대신 유사한 HLB값을 가지는 계면활성제인 크레모포아 RH60(독일 BASF사)를 사용하여 세파클러 과립을 제조하였다.

[시험예 1] 과립의 강도 비교 실험

25호체로 제조된 제품을 사과하여 0.2 g을 칭량한 후 이를 마손도 시험기에서 넣고 100회전시켰다. 다음 25호체로 다시 사과하여 남아있는 과립의 무게를 칭량하여 부서져 나간 과립 부분의 비율을 계산하여 과립의 강도를 비교하였다. 그 결과 비교예 1의 세파클러 과립의 손실부분은 36.0%이고비교예 2의 크레모포아 RH60을 사용하여 제조한 세파클러 과립의 손실부분은 18.8%인데 반하여, 실시예 1의 과립의 손실부분은 8.0%에 불과하였다. 이로부터, 폴록사머를 사용하여 제조한 과립이 폴록사머를 사용하지 않거나 다른 계면활성제를 사용하여 제조한 과립보다 훨씬 강도가 우수함을 알 수 있었다.

[시험예 2] 붕해도 비교 실험

실시예 1의 과립을 가지고 대한 약전의 붕해시험법에 따라 세파클러 과립의 붕해도를 측정하였다. 그 결과 1분 이내에 완전히 녹는 것이 확인되었다.

따라서 이들 결과를 볼 때 본 발명에 따라 제조된 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제는 용해도도 빠르며 과립의 강도도 높은 과립임을 알 수 있었다.

본 발명의 제조방법에 의해 제조된 세파로스포린계 항생물질을 함유한 속붕해성 과립제는 세파로스포린 특유의 쓴맛을 개선하고 기존의 드라이 시럽제에 비하여 제립 형성이 용이하며 형성된 과립의 강도가 우수할 뿐 아니라 붕해속도가 우수하여 소아 및 유아에게 복용이 용이한 작용효과를 나타낸다.

Claims (10)

1. 세파로스포린계 항생물질을 유효성분으로 함유하고 연합제로서 폴록사머를 함유하며, 다가알콜, 속효성붕해제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 속붕해성 과립제.
2. 제 1항에 있어서, 상기 세파로스포린계 항생물질은 세프로질, 세파클러, 세파트리진, 로라카르베프, 세파드록실, 세픽심 및 세프디니르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 속붕해성 과립제.
3. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사머는 고형 또는 반고형의 폴록사머인 속붕해성 과립제.
4. 제 3항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407인 속붕해성 과립제.
5. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사머는 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량% 이내로 함유하는 속붕해성 과립제.
6. 제 1항에 있어서, 상기 연합제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 젤라틴, 포비돈 및 아라비아고무로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 더 함유하는 속붕해성 과립제.
7. 제 1항에 있어서, 상기 다가알콜은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말리티톨로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 속붕해성 과립제.
8. 제 1항에 있어서, 상기 속효성붕해제는 가교포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 소듐스타치글리콜레이트 및 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 속붕해성 과립제.
9. 제 1항에 있어서, 상기 속효성붕해제는 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량% 이내로 함유하는 속붕해성 과립제.
10. 1) 세파로스포린계 항생물질, 다가알콜 및 속효성 붕해제를 혼합하여 분말혼합물을 제조하는 제 1단계; 2) 연합제로서 폴록사머와 첨가제를 용매에 용해시킨 용액을 상기 제 1단계의 분말 혼합물에 가하여 연합물을 제조하는 제 2단계; 및 3) 상기 연합물을 과립으로 제조하는 제 3단계로 이루어짐을 특징으로 하는 세파로스포린계 항생물질을 함유하는 속붕해성 과립제의 제조방법.