ES2326373T3 - Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents
Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un primer agente seleccionado de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en combinación con levodopa/IDP, para la preparación de un medicamento como producto combinado para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Description
Métodos para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
La invención se refiere a nuevas composiciones y
métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Más
específicamente, la invención se refiere a métodos para tratar la
enfermedad de Parkinson a través de la administración de safinamida
en combinación con levodopa.
La enfermedad de Parkinson (EP) afecta
actualmente a aproximadamente 10 millones de personas en todo el
mundo. La EP es una degeneración sumamente específica de las
células que contienen dopamina de la sustancia negra del
mesencéfalo. La degeneración de la sustancia negra en la enfermedad
de Parkinson provoca una deficiencia de dopamina en el cuerpo
estriado. Es posible un manejo eficaz de un paciente con EP en los
primeros 5-7 años de tratamiento, tiempo tras el
cual se producen una serie de complicaciones a menudo debilitantes,
denominadas conjuntamente fluctuaciones motoras tardías (FMT)
(Marsden y Parkes, Lancet II: 345-349, 1997). Se
cree que el tratamiento con levodopa, o L-dopa, el
fármaco antiparkinsoniano más eficaz, puede facilitar o incluso
promover la aparición de FMT. Se emplean agonistas de dopamina como
tratamiento alternativo, pero no ofrecen el mismo grado de alivio
sintomático a los pacientes que el que ofrece la
L-dopa (Chase, Drugs, 55 (supl. 1):
1-9, 1998).
Los tratamientos sintomáticos mejoran los signos
y síntomas sin afectar al estado patológico subyacente. La levodopa
(ácido
(-)-L-alfa-amino-beta-(3,4-dihidroxibenceno)propanoico)
aumenta la concentración de dopamina en el cuerpo estriado,
especialmente cuando se inhibe su metabolismo periférico mediante un
inhibidor de la descarboxilasa periférica (IDP). El tratamiento con
levodopa/IDP se usa ampliamente para el tratamiento sintomático de
la enfermedad de Parkinson, tal como combinaciones con levodopa, con
carbidopa (ácido
(-)-L-alfa-hidrazino-alfa-metil-beta-(3,4-dihidroxibenceno)propanoico
monohidratado), tal como SINEMET®; levodopa y carbidopa de
liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa y
benserazida (MADOPAR®, Prolopa), levodopa más benserazida de
liberación controlada
(N-(2,3,4-trihidroxibenzil)-hidrazida
del ácido
2-amino-3-hidroxi-propiónico),
MADOPAR-HBS.
Los inhibidores de la COMT
(catecol-O-metiltransferasa)
potencian el tratamiento con levodopa ya que inhiben el metabolismo
de la levodopa, potenciando su biodisponibilidad y haciendo de ese
modo que esté disponible más fármaco en la hendidura sináptica
durante un periodo de tiempo más largo. Los ejemplos de inhibidores
de la COMT incluyen tolcapona
(3,4-dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona)
y entacapona
((E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamida).
Los agonistas de dopamina proporcionan un
beneficio sintomático estimulando directamente los receptores de
dopamina del cuerpo estriado post-sinápticos. Los
ejemplos incluyen bromocriptina
((5\alpha)-2-bromo-12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2-metilpropil)ergotaman-3',6',18-triona),
pergolida
(8B-[(metiltio)metil]-6-propilergolina),
ropinirol
(4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona),
pramipexol
((S)-4,5,6,7-tetrahidro-N^{6}-propil-2,6-benzotiazoldiamina),
lisurida
(N'-[(8\alpha)-9,10-didehidro-6-metilergolin-8-il]-N,N-dietilurea),
cabergolina ((8\beta)-N-[3-(di-
metilamino)propil]-N-[(etilamino)carbonil]-6-(2-propenil)ergolina-8-carboxamida), apomorfina ((6aR)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10,11-diol), sumanirol (5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo{4,5,1-ij}
quinolin-2(1H)-ona), rotigotina ((-)(S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol), talipexol (5,6,7,8-tetrahidro-6-(2-propenil)-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina) y dihidroergocriptina (ergotaman-3',6',18-triona-9,10-dihidro-12'-hidro-2'-metil-5'-fenilmetil)(5'\alpha)). Los agonistas de dopamina son eficaces como monoterapia temprana en el transcurso de la enfermedad de Parkinson y como coadyuvante para la levodopa en estadios más avanzados. A diferencia de la levodopa, los agonistas de dopamina estimulan directamente los receptores de dopamina post-sinápticos. No experimentan metabolismo oxidativo y se piensa que no aceleran el proceso de la enfermedad. De hecho, se encontró que animales alimentados con una dieta que incluía pergolida experimentaban menos pérdida de neuronas dopaminérgicas relacionada con la edad.
metilamino)propil]-N-[(etilamino)carbonil]-6-(2-propenil)ergolina-8-carboxamida), apomorfina ((6aR)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10,11-diol), sumanirol (5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo{4,5,1-ij}
quinolin-2(1H)-ona), rotigotina ((-)(S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol), talipexol (5,6,7,8-tetrahidro-6-(2-propenil)-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina) y dihidroergocriptina (ergotaman-3',6',18-triona-9,10-dihidro-12'-hidro-2'-metil-5'-fenilmetil)(5'\alpha)). Los agonistas de dopamina son eficaces como monoterapia temprana en el transcurso de la enfermedad de Parkinson y como coadyuvante para la levodopa en estadios más avanzados. A diferencia de la levodopa, los agonistas de dopamina estimulan directamente los receptores de dopamina post-sinápticos. No experimentan metabolismo oxidativo y se piensa que no aceleran el proceso de la enfermedad. De hecho, se encontró que animales alimentados con una dieta que incluía pergolida experimentaban menos pérdida de neuronas dopaminérgicas relacionada con la edad.
La amantidina
(1-aminotriciclo(3,3,1,1^{3,7})decano)
es un agente antiviral del que se descubrió por casualidad que
tenía actividad antiparkinsoniana. Su mecanismo de acción en la EP
no se ha establecido, pero se cree originalmente que funciona
aumentando la liberación de dopamina (Bailey et al., Arch.
Int. Pharmacodyn. Ther., 216: 246-262, 1975). Los
pacientes que reciben amantidina o bien como monoterapia o bien en
combinación con levodopa muestran una mejora en la acinesia, la
rigidez y el temblor (Mann et al., Neurology, 21:
958-962, 1971; y Parkes et al., Lancet, 21:
1083-1086, 1971).
Otros medicamentos usados en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson incluyen inhibidores de la
MAO-B. La inhibición del metabolismo de la
L-dopa a través de la inactivación de la
monoaminooxidasa de tipo B (MAO-B) es un medio
eficaz de potenciación de la eficacia tanto de la dopamina endógena
residual como de la derivada exógenamente de su precursor,
L-dopa (Youdim y Finberg, Biochem Pharmacol. 41:
155-162, 1991). La selegilina
(metil-(1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-amina)
es un inhibidor de la MAO-B. Existen pruebas de que
el tratamiento con selegilina puede ralentizar la evolución
patogénica en la EP bloqueando la formación de radicales libres
derivados del metabolismo oxidativo de la dopamina (Heikkila et
al., Nature 311: 467-469, 1984; Mytilineou
et al., J Neurochem., 68: 33-39, 1997). Otro
inhibidor de la MAO-B en desarrollo es la rasagilina
(N-propargil-1-(R)aminoindano,
TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.). Otros ejemplos de
inhibidores de la MAO B incluyen lazabemida
(N-(2-aminoetil)-5-cloro-2-piridincarboxamida)
y caroxazona
(2-oxo-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)acetamida).
La presente invención se basa, en parte, en el
hallazgo inesperado de que la combinación de safinamida y otros
agentes contra la enfermedad de Parkinson proporcionan un
tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson (EP) que
cualquier componente solo. La invención incluye métodos de uso de
tales compuestos para tratar la enfermedad de Parkinson y
composiciones farmacéuticas para tratar la EP que pueden usarse en
tales métodos.
En una realización, la invención se refiere a
métodos para tratar la enfermedad de Parkinson a través de la
administración de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5
mg/kg/día en combinación con levodopa/IDP, inhibidores de la COMT,
amantidina. Cuando se usa safinamida en combinación con otros tipos
de fármacos, se logra un efecto sinérgico inesperado. La mejora de
los síntomas y el retardo de la evolución de la enfermedad son más
evidentes en pacientes tratados con la combinación de fármacos que
en aquellos tratados con un único tipo de fármaco solo. Cuando se
administró safinamida sola, los pacientes mejoraron sólo en un
promedio del 6,9%, mientras que cuando se añadió safinamida a una
dosis estabilizada de una variedad de agonistas de dopamina, la
mejora en promedio alcanzó el 27,8%.
En una realización, se dan a conocer métodos de
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en los que se administran
safinamida y un agente contra la enfermedad de Parkinson a un
sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de manera que se trata
la enfermedad de Parkinson o se alivia al menos parcialmente. La
safinamida y el agente contra la enfermedad de Parkinson pueden
administrarse como parte de una composición farmacéutica, o como
parte de una terapia de combinación. La cantidad de safinamida y de
agente contra la enfermedad de parkinson es normalmente eficaz para
reducir los síntomas y permitir la observación de una reducción de
los síntomas.
La safinamida es un agente
anti-EP con múltiples mecanismos de acción. Un
mecanismo de la safinamida puede ser como inhibidor de la
MAO-B.
Los agentes contra la enfermedad de Parkinson
que pueden usarse con la safinamida en las composiciones
farmacéuticas, los métodos y las terapias de combinación de la
invención incluyen levodopa/IDP.
La/los levodopa/PDI incluyen, pero no se limitan
a, levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de
liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más
benserazida (MADOPAR®) y levodopa más benserazida de liberación
controlada (MADOPAR-HBS).
Los inhibidores de la COMT incluyen, pero no se
limitan a, tolcapona y entacapona.
Las combinaciones de safinamida, desde 0,5 hasta
1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día, y levodopa/IDP pueden incluir también
agentes contra la enfermedad de Parkinson adicionales tales como
inhibidores de la COMT, amantidina y/o agonistas de dopamina. Una
combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas, los
métodos y las terapias de combinación de la invención incluye
safinamida y levodopa/IDP. Otra combinación que puede usarse en las
composiciones farmacéuticas, métodos y terapias de combinación de la
invención incluye safinamida, levodopa/IDP y un inhibidor de la
COMT. Otra combinación que puede usarse en las composiciones
farmacéuticas, los métodos y las terapias de combinación de la
invención incluye safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT
y un agonista de dopamina. Aún otra combinación que puede usarse en
las composiciones farmacéuticas, los métodos y las terapias de
combinación de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP, un
inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina y amantidina.
En otro aspecto, una terapia de combinación para
la EP incluye safinamida y levodopa/IDP. En una realización, una
terapia de combinación para la EP incluye safinamida y uno o más de
levodopa/IDP tales como levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa
más carbidopa de liberación controlada
(SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®),
levodopa más benserazida de liberación controlada
(MADOPAR-HBS) para tratar a un paciente que
necesita tratamiento de la EP.
En otro aspecto, una terapia de combinación para
la EP incluye safinamida, levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT.
En una realización, una terapia de combinación para la EP incluye
safinamida, levodopa/IDP tales como levodopa más carbidopa
(SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada
(SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®),
levodopa más benserazida de liberación controlada
(MADOPAR-HBS) y uno o más de entacapona y
tolcapona, para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la
EP.
En un aspecto, una terapia de combinación para
la EP incluye safinamida a las dosificaciones anteriores,
levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina
para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. En una
realización, una terapia de combinación para la EP incluye
safinamida (o un derivado de safinamida), uno o más de levodopa/IDP
tales como levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa
de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa
más benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación
controlada (MADOPAR-HBS), uno o más de entacapona y
tolcapona, y uno o más de bromocriptina, cabergolina, lisurida,
pergolida, ropinirol, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol,
dihidroergocriptina y pramipexol, para tratar a un paciente que
necesita tratamiento de la EP.
En un aspecto, una terapia de combinación para
la EP incluye safinamida según la invención, levodopa/IDP, un
inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina y amantidina para
tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. En una
realización, una terapia de combinación para la EP incluye
safinamida, amantidina, uno o más de levodopa/IDP tales como
levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de
liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más
benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación
controlada (MADOPAR-HBS) y uno o más de entacapona
y tolcapona, uno o más de bromocriptina, cabergolina, lisurida,
pergolida, ropinirol, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol,
dihidroergocriptina y pramipexol, para tratar a un paciente que
necesita tratamiento de la EP.
La administración de los tratamientos y las
terapias de combinación de la invención puede ser por vía oral, por
vía tópica, por vía subcutánea, por vía intramuscular o por vía
intravenosa.
La invención se refiere además a kits para
tratar a pacientes que tienen la enfermedad de Parkinson. Tales
kits incluyen una dosis terapéuticamente eficaz de un agente para
tratar o aliviar al menos parcialmente los síntomas de la
enfermedad de Parkinson (por ejemplo, levodopa más carbidopa
(SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada
(SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®),
levodopa más benserazida de liberación controlada
(MADOPAR-HBS), bromocriptina, pergolida, ropinirol,
pramipexol, lisurida, cabergolina, apomorfina, sumanirol,
rotigotina, talipexol, dihidroergocriptina, entacapona, tolcapona,
amantidina) y safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día o
bien en el mismo envase o bien en envases separados, e instrucciones
para su uso.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen
safinamida, desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y agentes
contra la enfermedad de Parkinson, en cantidad(es)
eficaz/eficaces para tratar la enfermedad de Parkinson, también se
incluyen en la invención.
Las características y otros detalles de la
invención se señalarán y describirán más particularmente en las
reivindicaciones. Se entenderá que las realizaciones particulares
descritas en el presente documento se muestran a modo de
ilustración y no como limitaciones de la invención. Las principales
características de esta invención pueden emplearse en diversas
realizaciones sin apartarse del alcance de la invención.
La safinamida,
(+)-(S)-2=[[p-[(m-fluorobencil)oxi]-bencil]amino]propionamida,
(NW-1015, FCE26743 o PNU
151774E), es una \alpha-aminoamida,\beta una clase química de compuestos con un perfil de seguridad y farmacológico favorable. Se piensa que la safinamida y sus análogos o derivados son fármacos de mecanismo múltiple que ejercen posiblemente actividad biológica por medio de una variedad de mecanismos, incluyendo el bloqueo de los canales de sodio y calcio y la inhibición de la recaptación de dopamina (Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1151-1159, 1999; patentes estadounidenses 5.236.957; 5.391.577; 5.502.079; 5.502.658; 5.945.454; 6.306.903, y publicaciones PCT WO 90/14334; WO 97/05102; WO 99/35125. La safinamida es también un potente inhibidor reversible de la actividad de MAO-B (Strolin Benedetti et al., J. Pharm. Pharmacol. 46: 814-819, 1994). Se ha mostrado que la safinamida es un agente neuroprotector y anticonvulsivo y está en desarrollo clínico por vía oral como agente antiparkinsoniano y anticonvulsivo.
151774E), es una \alpha-aminoamida,\beta una clase química de compuestos con un perfil de seguridad y farmacológico favorable. Se piensa que la safinamida y sus análogos o derivados son fármacos de mecanismo múltiple que ejercen posiblemente actividad biológica por medio de una variedad de mecanismos, incluyendo el bloqueo de los canales de sodio y calcio y la inhibición de la recaptación de dopamina (Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1151-1159, 1999; patentes estadounidenses 5.236.957; 5.391.577; 5.502.079; 5.502.658; 5.945.454; 6.306.903, y publicaciones PCT WO 90/14334; WO 97/05102; WO 99/35125. La safinamida es también un potente inhibidor reversible de la actividad de MAO-B (Strolin Benedetti et al., J. Pharm. Pharmacol. 46: 814-819, 1994). Se ha mostrado que la safinamida es un agente neuroprotector y anticonvulsivo y está en desarrollo clínico por vía oral como agente antiparkinsoniano y anticonvulsivo.
Otros derivados de
\alpha-aminocarboxamida
N-sustituida tienen propiedades farmacológicas
favorables, por ejemplo, el tratamiento y la profilaxis de
enfermedades tales como arteriopatía coronaria y aterosclerosis;
además, son útiles en el tratamiento de estados inflamatorios tales
como artritis reumatoide. Patente británica número 1140748. Se
conocen derivados de aminoácidos sustituidos adicionales como
inhibidores de encefalinasa, analgésicos e hipotensores. Documento
EP-A-0038758. Se dan a conocer
todavía otros derivados de glicina y alanina sustituidas mediante
la patente estadounidense número 4.049.663. Los compuestos según
este documento tienen utilidad como analgésicos orales.
Ciertos derivados de
\alpha-aminocarboxamida
N-fenilalquilo-sustituida,
incluyendo safinamida, se describen como agentes antiepilépticos,
antiparkinsonianos, neuroprotectores, antidepresivos, antiespásticos
y/o hipnóticos. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses
5.236.957; 5.391.577; 5.502.079; y la publicación PCT WO
90/14334.
Por tanto, se contempla el uso de tales
compuestos de \alpha-aminocarboxamida
N-fenilalquilo-sustituida, por
ejemplo, derivados de safinamida, en los métodos y las composiciones
de la invención.
\newpage
Los derivados de safinamida incluyen los
descritos por la fórmula I:
en la
que:
- \quad
- R es alquilo C_{1}-C_{8}; un anillo de piridilo, tienilo, furilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o un anillo de fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
- \quad
- A es un grupo -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}-, en el que m es un número entero de 1 a 4, uno de p y q es cero y el otro es cero o un número entero de 1 a 4, y X es -O-, -S- o NR_{4}- en el que R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; n es cero o 1;
- \quad
- cada uno de R_{1} y R_{2}, independientemente, es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido con hidroxilo o con un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
- \quad
- R_{3'} es hidrógeno; o R_{3} y R_{3'} tomados junto con el átomo de carbono adyacente forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- \quad
- cada uno de R_{5} y R_{6}, independientemente, es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y en la que cuando R es alquilo C_{1}-C_{8}, entonces A es un grupo -(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}- en el que p y q son ambos cero y X es tal como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye todos los posibles
isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas,
así como los metabolitos de los compuestos de fórmula (I). La
presente invención también incluye dentro de su alcance profármacos
y bioprecursores farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula (I), es decir, compuestos que tienen una fórmula diferente
a la fórmula (I) pero que no obstante se convierten directa o
indirectamente in vivo en un compuesto de fórmula (I) tras su
administración a un ser humano.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido con
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido nítrico, clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, perclórico y fosfórico, o ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico,
malónico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico,
mandélico, metanosulfónico y salicílico.
Los grupos alquilo, alquilamino, alquiltio y
alcoxilo pueden ser grupos de cadena lineal o ramificada. Cuando
R_{5} y R_{6} son ambos grupos alquilo, el grupo alquilo para
R_{5} puede ser igual o diferente del grupo alquilo para
R_{6}.
Un átomo de halógeno es preferiblemente flúor,
cloro o bromo, en particular flúor o cloro.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{8}
es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{6} es preferiblemente
un grupo alquilo C_{1}-C_{4}. Un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} es por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo,
preferiblemente es metilo o etilo. Un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{6} es por ejemplo metoxilo, etoxilo,
propoxilo, isopropoxilo, butoxilo o terc-butoxilo,
preferiblemente es metoxilo o etoxilo. Un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} es preferiblemente un grupo
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Un anillo de cicloalquilo
C_{3}-C_{6} es preferiblemente un anillo de
ciclopropilo o ciclopentilo.
\newpage
Un anillo de tienilo es por ejemplo un anillo de
2- ó 3-tienilo. Un anillo de piridilo es por ejemplo
un anillo de 2-, 3- ó 4-piridilo, en particular un
anillo de 3-piridilo. Un anillo de furilo es por
ejemplo un anillo de 2- ó 3-furilo.
Un anillo de fenilo sustituido está sustituido
preferiblemente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
Cuando en un grupo -(CH_{2})_{m}- o
-(CH_{2})_{p}-X - -(CH_{2})_{q}-,
m, p y/o q es superior a 1, entonces tal grupo puede ser una cadena
de alquileno lineal o ramificada. Un grupo -(CH_{2})_{m}-
es por ejemplo un grupo - -CH(R_{14})- en el
que R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
o es un grupo - -CH_{2}CH_{2}- o
- -CH_{2}CH_{2}CH_{2} - -.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con hidroxilo es preferiblemente un grupo hidroximetilo o
1-hidroxietilo. Un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con un anillo de fenilo
es preferiblemente un grupo bencilo o fenetilo, y m es
preferiblemente 1 ó 2. Cada uno de p y q, siendo un número entero de
1 a 4, es preferiblemente 1 ó 2.
Compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula (I), en la que R es un anillo de fenilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y trifluorometilo; A es un grupo
- -(CH_{2})_{m}- o
-(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}-,
en el que m es 1 ó 2, uno de p y q es cero y el otro es cero, 1 ó
2, y X es -O-, -S- o -NH-; n es cero o 1; cada uno de R_{1} y
R_{2}, independientemente, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; R_{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
hidroxilo; R_{3'} es hidrógeno; cada uno de R_{5} y R_{6} es
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Compuestos más preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula (I), en la que R es un anillo de fenilo
no sustituido o sustituido con halógeno; A es un grupo
-(CH_{2})_{m}- o
-(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q} - -,
en el que m es 1 ó 2; uno de p y q es cero y el otro es cero o 1 y
X es - - O - -, -S- o -NH-; n es
cero; R_{1} es hidrógeno; R_{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; R_{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con
hidroxilo; R_{3'} es hidrógeno; cada uno de R_{5} y R_{6}
independientemente es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los ejemplos de compuestos particularmente
preferidos de la invención incluyen los siguientes:
(S)-2-(4-benciloxi-bencilamino)-propionamida;
2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenetil]-amino-acetamida;
2-{[4-(3-cloro-benciloxi)-bencil]-metilamino}-acetamida;
2-(4-(3-cloro-benciloxi)-bencilamino)-acetamida;
(S)-(+)-2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(4-fluoro-benciloxibencilamino]-propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(R)-(-)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
(S)-(+)-2-{4-[2-(3-
fluorofenil)-etil]-oxibencil}-amino-propanamida; 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-bencilamino]-2-metilpropanamida; y 2-[4-(3-bromo-benciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida.
fluorofenil)-etil]-oxibencil}-amino-propanamida; 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-bencilamino]-2-metilpropanamida; y 2-[4-(3-bromo-benciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida.
Estos compuestos y sus sales se denominan en el
presente documento "derivado de safinamida".
Por comodidad, ciertos términos usados en la
memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas
se recogen aquí.
La safinamida puede considerarse también un
inhibidor de la MAO-B potente y selectivo
(reversible), aunque uno que posee mecanismos adicionales de acción
tales como inhibición de la recaptación de dopamina y bloqueo de
los canales de sodio y calcio.
Un "inhibidor de la MAO-B
específico" o "inhibidor de la MAO-B
selectivo" es uno que inhibe la MAO-B más
intensamente de lo que inhibe la MAO-A. Un
inhibidor de la MAO-B selectivo debe inhibir la
MAO-B al menos 10 veces más intensamente de lo que
inhibe la MAO-A. Preferiblemente, el inhibidor de la
MAO-B selectivo inhibe la MAO-B
100, 1000, 2500, 5000 ó 10.000 veces más intensamente de lo que
inhibe la MAO-A.
"Terapia de combinación" (o
"co-terapia") incluye la administración de
safinamida y al menos un agente contra la enfermedad de Parkinson
como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a
proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos
agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación
incluye, pero no se limita a, acción conjunta farmacocinética o
farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes
terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en
combinación se lleva a cabo normalmente a lo largo de un periodo de
tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas
dependiendo de la combinación seleccionada). Se da a conocer un
ejemplo de terapia de combinación para tratar la enfermedad de
Parkinson con nicotinamida adenina dinucleótido y otro agente contra
la EP en la patente estadounidense 4.970.200.
"Terapia de combinación" puede pretender
abarcar, aunque generalmente no, la administración de dos o más de
estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia
separados que de manera casual y arbitraria dan como resultado las
combinaciones de la presente invención. "Terapia de
combinación" pretende abarcar la administración de estos agentes
terapéuticos de manera secuencial, es decir, en la que cada agente
terapéutico se administra en un momento diferente, así como la
administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los
agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. Puede
conseguirse una administración sustancialmente simultánea, por
ejemplo, administrando al sujeto una única cápsula que tiene una
razón fijada de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas
individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. Puede
efectuarse la administración secuencial o sustancialmente simultánea
de cada agente terapéutico por cualquier vía apropiada incluyendo,
pero sin limitarse a, vías orales, vías intravenosas, vías
intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membrana
mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma
vía o por vías diferentes. Por ejemplo, puede administrarse un
primer agente terapéutico de la combinación seleccionada mediante
inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de
la combinación pueden administrarse por vía oral.
Alternativamente, por ejemplo, pueden
administrarse todos los agentes terapéuticos por vía oral o pueden
administrarse todos los agentes terapéuticos mediante inyección
intravenosa. La secuencia en la que se administran los agentes
terapéuticos no es limitadamente crítica. "Terapia de
combinación" también abarca la administración de los agentes
terapéuticos tal como se describió anteriormente en combinación
adicional con otros principios biológicamente activos y
tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, cirugía). Cuando la
terapia de combinación comprende además un tratamiento no
farmacológico, el tratamiento no farmacológico puede realizarse en
cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto
beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes
terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en
casos apropiados, el efecto beneficioso se logra todavía cuando el
tratamiento no farmacológico se suprime temporalmente de la
administración de los agentes terapéuticos, quizá por días o
incluso semanas. Una terapia de combinación para la EP puede incluir
levodopa/IDP (con o sin amantidina, inhibidores de la COMT y/o
agonistas de dopamina) y safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5
mg/kg/día. Alternativamente, o además, la terapia de combinación
para la EP puede incluir levodopa/IDP (con o sin amantidina,
inhibidores de la COMT y/o agonistas de dopamina) y un inhibidor de
la MAO-B.
"Agentes contra la enfermedad de Parkinson"
incluyen levodopa/IDP tales como levodopa más carbidopa
(SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida
(MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS); inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa) tales como tolcapona y entacapona; agonistas de dopamina, tales como bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol, lisurida, cabergolina, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol y dihidroergocriptina; y adamantidina.
(SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida
(MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS); inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa) tales como tolcapona y entacapona; agonistas de dopamina, tales como bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol, lisurida, cabergolina, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol y dihidroergocriptina; y adamantidina.
La terapia de combinación incluye la
administración de safinamida tal como se definió anteriormente y
levodopa/IDP, con o sin inhibidores de la COMT y amantidina. Otra
terapia de combinación de la invención incluye safinamida,
levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT. Otra terapia de combinación
de la invención incluye safinamida tal como se definió
anteriormente, levodopa/IDP y un agonista de dopamina. Otra terapia
de combinación de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP, un
inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina. Aún otra terapia de
combinación de la invención incluye safinamida tal como se definió
anteriormente, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, amantidina y
un agonista de dopamina.
La presente invención proporciona un método de
tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson, y
composiciones farmacéuticas para tratar la EP que pueden usarse en
tales métodos. Los métodos y las composiciones farmacéuticas de la
invención se usan para tratar síntomas asociados a la EP. Además,
los métodos y las composiciones farmacéuticas de la invención se
usan para ralentizar la evolución de la EP.
"Síntomas de la enfermedad de Parkinson"
incluye los síntomas observados comúnmente de la enfermedad de
Parkinson, tales como los descritos en: Sulkava, Adv Neurol,
91:411-413, 2003; Facca y Koller, Adv Neurol,
91:383-396, 2003; Marjama-Lyons y
Koller, Geriatrics Aug; 56(8):24-25,
29-30 y 33-35, 2001; Siderowf,
Neurol Clin Aug; 19(3):565-578, 2001; y
Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun;
6(3):333-338, 1993.
Algunos síntomas de la EP incluyen bradicinesia,
o lentitud en el movimiento voluntario, que produce dificultad para
iniciar el movimiento así como dificultad para completar el
movimiento una vez que está en curso. La transmisión retardada de
señales desde el cerebro hasta el músculo esquelético, debido a la
disminución de dopamina, produce bradicinesia. Otros síntomas
incluyen temblores en las manos, dedos, antebrazo o pie, que
tienden a producirse cuando la extremidad está en reposo pero no
cuando se realizan tareas. El temblor también puede producirse en
la boca y la barbilla. Otros síntomas de la EP incluyen rigidez, o
músculos agarrotados, lo que puede producir dolor muscular y un
rostro similar a una máscara, sin expresión. La rigidez tiende a
aumentar durante el movimiento. Otras indicaciones de la EP incluyen
mal equilibrio, debido al deterioro o la pérdida de los reflejos
que ajustan la postura con el fin de mantener el equilibrio. Las
caídas son comunes en las personas con Parkinson.
La marcha parkinsoniana es la manera de caminar
vacilante distintiva asociada con la enfermedad de Parkinson. Hay
una tendencia a inclinarse de manera no natural hacia atrás o hacia
delante, y a desarrollar una postura encorvada, con la cabeza hacia
abajo y los hombros caídos. La oscilación de los brazos disminuye o
está ausente y la gente con Parkinson tiende a dar pequeños pasos
arrastrando los pies (denominado festinación). Alguien con
Parkinson puede tener problemas al comenzar a caminar ya que parece
que van a caerse hacia delante a medida que caminan, se paralizan a
mitad de la zancada y tienen dificultad para hacer un giro.
La pérdida progresiva del control de los
músculos voluntarios e involuntarios produce varios síntomas
secundarios asociados con el Parkinson. La mayoría de los pacientes
no experimentan todos, y los síntomas varían en intensidad de
persona a persona. Algunos síntomas secundarios de la enfermedad de
Parkinson incluyen: bradifrenia (respuesta lenta a las preguntas);
estreñimiento; demencia (pérdida de capacidad intelectual), más
tarde en la enfermedad; disfagia (dificultad para tragar), la
saliva y los alimentos que se acumulan en la boca o la parte de
atrás de la garganta pueden provocar asfixia, tos o babeo;
hiperhidrosis (sudoración excesiva); hipersalivación (salivación
excesiva); hipofonia (voz baja, susurrante); incontinencia (pérdida
de control de la vejiga y/o el intestino); micrografía (letra
pequeña, apretada); y síntomas psicosociales tales como: ansiedad,
depresión, aislamiento; y seborrea (piel escamosa, seca en el
rostro y el cuero cabelludo).
Para evaluar si un paciente está beneficiándose
del tratamiento de la EP, se examinarían los síntomas del paciente
de manera cuantitativa. En un tratamiento satisfactorio, el estado
del paciente habrá mejorado (es decir, los síntomas habrán
disminuido), o la evolución se habrá retrasado (por ejemplo, el
estado del paciente se habrá estabilizado). Las neuronas del
paciente también se evalúan, y un paciente beneficiado presentará
protección neuronal frente al daño oxidativo (por ejemplo, mediante
el comportamiento de la obtención de imágenes por resonancia
magnética (MRI) en estudios de MRI frecuentes, en serie y
comparación de la medición del estado del paciente antes y tras el
tratamiento), técnicas de obtención de imágenes por SPECT o PET que
demuestran la conservación de terminales dopaminérgicos pre- y
post-sinápticos.
Existen varias escalas de clasificación
convencionales para la cuantificación de déficits neurológicos
extrapiramidales. La escala más completa y validada es la Escala de
Clasificación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS). Está
subdividida en 6 secciones. La parte III corresponde al desenlace de
un examen físico de la función motora y se basa en la antigua
"escala Columbia".
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson
incluyen también cambios en la sustancia negra del cerebro.
En una realización, la invención se refiere a
métodos para tratar la enfermedad de Parkinson a través de la
administración de safinamida, desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5
mg/kg/día en combinación con otros tratamientos o agentes contra la
enfermedad de Parkinson. Los inventores han descubierto que cuando
se usa safinamida en combinación con otros tipos de fármacos, se
logra un efecto sinérgico inesperado. La mejora de los síntomas y
posiblemente el retraso de la evolución de la enfermedad es más
evidente en pacientes tratados con la combinación de fármacos que
en aquellos tratados con un único tipo de fármaco solo. El efecto
sinérgico inesperado de tratamiento con safinamida en combinación
con otros agentes contra la EP proporciona un fundamento científico
para el uso de estas co-terapias como tratamiento
novedoso de la EP.
En una realización, se dan a conocer métodos de
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en los que se administran
safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y
agente(s) contra la enfermedad de Parkinson a un sujeto que
tiene la enfermedad de Parkinson, de manera que se tratan los
síntomas de la enfermedad de Parkinson o se alivian al menos
parcialmente. La safinamida y el agente contra la enfermedad de
Parkinson pueden administrarse como parte de una composición
farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. En otra
realización, se diagnostica a un paciente, por ejemplo, para
determinar si es necesario el tratamiento, tras lo que se
administra una terapia de combinación según la invención para tratar
al paciente. La cantidad de safinamida según la invención y de
agente(s) contra la enfermedad de Parkinson es normalmente
eficaz para reducir los síntomas y permitir la observación de una
reducción de los síntomas.
Los métodos de tratamiento de la enfermedad de
Parkinson dados a conocer en el presente documento incluyen la
administración de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5
mg/kg/día y levodopa/IDP de manera que se tratan los síntomas de la
enfermedad de Parkinson o se alivian al menos parcialmente. Una
combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye
safinamida y levodopa/IDP. Otra combinación que puede usarse en los
métodos de la invención incluye safinamida según la invención,
levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT. Otra combinación que puede
usarse en los métodos de la invención incluye safinamida según la
invención, levodopa/IDP y un agonista de dopamina. Otra combinación
que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida
según la invención, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un
agonista de dopamina. Aún otra combinación que puede usarse en los
métodos de la invención incluye safinamida según la invención,
levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina y
amantidina.
La administración del tratamiento según los
métodos de la invención se realiza a un sujeto que tiene la
enfermedad de Parkinson, de manera que se tratan los síntomas de la
enfermedad de Parkinson o se alivian al menos parcialmente. La
safinamida y el agente contra la EP pueden administrarse como parte
de una composición farmacéutica, o como parte de una terapia de
combinación. En otra realización, se diagnostica a un paciente, por
ejemplo, para determinar si es necesario el tratamiento, tras lo
que se administra una terapia de combinación según la invención
para tratar al paciente. La cantidad de safinamida de desde 0,5
hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y de agente(s) contra la EP
es normalmente eficaz para reducir los síntomas y permitir la
observación de una reducción de los síntomas.
En una realización, se dan a conocer métodos de
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en los que se administran
safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y un agente
contra la enfermedad de Parkinson a un sujeto que tiene la
enfermedad de Parkinson, de manera que se ralentiza al menos
parcialmente la evolución de la enfermedad de Parkinson. La
safinamida y el/los agente(s) contra la enfermedad de
Parkinson pueden administrarse como parte de una composición
farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. La
cantidad de safinamida de desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día
y de agente(s) contra la enfermedad de Parkinson es
normalmente eficaz para retrasar la evolución de la EP o permitir
la observación de una estabilización de los síntomas.
Los métodos de tratamiento de la enfermedad de
Parkinson dados a conocer en el presente documento incluyen la
administración de safinamida según la invención y levodopa/IDP y/o
inhibidores de la COMT y/o amantidina a un sujeto que tiene la
enfermedad de Parkinson, de manera que se retrasa al menos
parcialmente la evolución de la enfermedad de Parkinson. La
safinamida según la invención y el/los agente(s) contra la EP
pueden administrarse como parte de una composición farmacéutica, o
como parte de una terapia de combinación. La cantidad de safinamida
de desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y de agente(s)
contra la EP es normalmente eficaz para retrasar la evolución de la
EP y permitir la observación de una estabilización de los síntomas.
Una combinación que puede usarse en los métodos de la invención
incluye safinamida y levodopa/IDP. Otra combinación que puede
usarse en los métodos de la invención incluye safinamida,
levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT. Otra combinación que puede
usarse en los métodos de la invención incluye safinamida,
levodopa/IDP y un agonista de dopamina. Otra combinación que puede
usarse en los métodos de la invención incluye safinamida,
levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina.
Aún otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención
incluye safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, un
agonista de dopamina y amantidina.
La administración del tratamiento según los
métodos de la invención se realiza a un sujeto que tiene la
enfermedad de Parkinson, de manera que se tratan los síntomas de la
enfermedad de Parkinson o se alivian al menos parcialmente. La
safinamida y el/los agente(s) contra la EP pueden
administrarse como parte de una composición farmacéutica, o como
parte de una terapia de combinación. En otra realización, se
diagnostica a un paciente, por ejemplo, para determinar si es
necesario el tratamiento, tras lo que se administra una terapia de
combinación según la invención para tratar al paciente. La cantidad
de safinamida y de agente(s) contra la enfermedad de
Parkinson es normalmente eficaz para retrasar la evolución de la EP
o permitir la observación de una estabilización de los
síntomas.
La safinamida puede administrarse a una
dosificación generalmente de desde aproximadamente 0,5 hasta
aproximadamente 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día. Puede administrarse
bromocriptina desde 0,5 hasta 80 mg/día paciente: cabergolina desde
0,1 hasta 50 mg/día/paciente, dihidroergocriptina desde 1 hasta 120
mg/día/paciente; lisurida desde 0,01 hasta 20 mg/día paciente;
pergolida desde 0,1 hasta 20 mg/día/paciente; apomorfina desde 1
hasta 200 mg/día/paciente; pramipexol desde 0,1 hasta 20
mg/día/paciente; ropinirol desde 0,1 hasta 50 mg/día/paciente;
tolcapona desde 10 hasta 600 mg/día/paciente; entacapona desde 10
hasta 600 mg/día/paciente; levodopa más carbidopa (SINEMET®) desde
20 hasta 2000 mg/día/paciente y desde 10 hasta 300 mg/día/paciente
respectivamente; levodopa más carbidopa retardada
(SINEMET-CR®) desde 40 hasta 2400 mg/día y desde 10
hasta 200 mg/día/paciente respectivamente; levodopa más benserazida
(MADOPAR®) desde 50 hasta 1500 mg/día y desde 10 hasta 200 mg/día
paciente respectivamente; levodopa más benserazida retardada
(MADOPAR-HBS) desde 50 hasta 11500 mg/día y desde
10 hasta 200 mg/día/paciente respectivamente; L-dopa
metil clorhidrato desde 200 hasta 800 mg; selegilina desde 0,1
hasta 50 mg/día/paciente; rasagilina desde 0,1 hasta 10
mg/día/paciente, pueden administrarse otros inhibidores de la
MAO-B a una dosificación de generalmente entre
aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 50 mg/día, más
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente
10 mg/día; amantidina desde 1 hasta 2000 mg/día/paciente.
En lo que respecta a cada fármaco, la
dosificación es una parte importante del éxito del tratamiento y de
la salud del paciente. El grado de eficacia como tratamiento de la
EP depende de la combinación de fármacos particular. En cada caso,
en el intervalo especificado, el médico tiene que determinar la
mejor dosificación para un paciente dado, según su sexo, edad,
peso, estado patológico y otros parámetros. Dependiendo de la
combinación elegida, la cantidad administrada al sujeto debe ser
apropiada, particularmente eficaz para tratar específicamente los
síntomas asociados con la EP, ralentizar la evolución de la
enfermedad, estabilizar los síntomas observados o producir los
efectos neuroprotectores deseados.
La administración puede ser, por ejemplo,
inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o
intravenosa; infusión; o administración tópica, transdérmica,
transcutánea, nasal, oral, ocular u ótica. Una frecuencia
particularmente conveniente para la administración de la combinación
es una vez al día.
Tal como se indicó anteriormente, las terapias
de combinación son parte de la invención. Las terapias de
combinación de la invención pueden administrarse de cualquier modo
adecuado para obtener el tratamiento deseado de la EP en el
paciente. Una forma en la que puede lograrse esto es prescribir un
régimen de safinamida de modo que se "trate previamente" al
paciente para obtener los efectos de la safinamida, seguido luego
por el agente contra la EP como parte de un régimen de tratamiento
específico, por ejemplo, una administración convencional de
levodopa/IDP (con o sin un inhibidor de la COMT y/o amantidina) para
proporcionar el beneficio de la acción conjunta de los agentes
terapéuticos.
Las terapias de combinación de la invención
incluyen esta administración secuencial, así como la administración
de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes
terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea. Puede
conseguirse una administración sustancialmente simultánea, por
ejemplo, administrando al sujeto una única cápsula, pastilla o
inyección que tiene una razón fijada de safinamida en múltiples
inyecciones o cápsulas individuales. Los componentes de las
terapias de combinación, tal como se indicó anteriormente, pueden
administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo,
la safinamida puede administrarse por vía oral, mientras que el
otro agente contra la EP puede administrarse por vía intramuscular o
por vía subcutánea; o todos los agentes terapéuticos pueden
administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden
administrarse mediante inyección intravenosa. Se cree que la
secuencia en la que se administran los agentes terapéuticos no es
crítica.
La administración de los tratamientos y las
terapias de combinación de la invención pueden administrarse (ambos
o individualmente) por vía oral, por vía tópica, por vía subcutánea,
por vía intramuscular o por vía intravenosa.
La invención se refiere además a kits para
tratar a pacientes que tienen la EP, que comprenden una dosis
terapéuticamente eficaz de levodopa/IDP, safinamida o bien en el
mismo envase o bien en envases separados, e instrucciones para su
uso.
En un aspecto, un kit incluye dosis terapéuticas
de uno o más agente(s) contra la EP y safinamida desde 0,5
hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día para tratar a un paciente que
necesita tratamiento de la EP, e instrucciones para su uso. En otra
realización, un kit incluye dosis terapéuticas de safinamida y uno o
más levodopa/IDP para tratar a un paciente que necesita tratamiento
de la EP, e instrucciones para su uso. En otra realización, un kit
incluye dosis terapéuticas de safinamida y uno o más levodopa/IDP e
inhibidores de la COMT para tratar a un paciente que necesita
tratamiento de la EP, e instrucciones para su uso. En otra
realización, un kit incluye dosis terapéuticas de safinamida y uno
o más levodopa/IDP e inhibidores de la COMT y/o amantidina para
tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP, e
instrucciones para su uso. En otra realización, un kit incluye
dosis terapéuticas de safinamida y uno o más levodopa/IDP e
inhibidores de la COMT y/o amantidina y/o agonistas de dopamina
para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP, e
instrucciones para su uso.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y
agente(s) contra la enfermedad de Parkinson, en
cantidad(es) eficaz/eficaces para tratar la enfermedad de
Parkinson, se incluyen también en la invención.
En una realización, una composición farmacéutica
que incluye dosis terapéuticas de safinamida y levodopa/IDP puede
incluir un agente contra la enfermedad de Parkinson adicional tal
como inhibidores de la COMT y/o amantidina para tratar a un
paciente que necesita tratamiento de la EP. Una combinación que
puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención
incluye dosis terapéuticas de safinamida y levodopa/IDP para tratar
a un paciente que necesita tratamiento de la EP. Otra combinación
que puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención
incluye dosis terapéuticas de safinamida, levodopa/IDP y un
inhibidor de la COMT para tratar a un paciente que necesita
tratamiento de la EP. Otra combinación que puede usarse en las
composiciones farmacéuticas de la invención incluye dosis
terapéuticas de safinamida, levodopa/IDP y un agonista de dopamina
para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. Otra
combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas de
la invención incluye dosis terapéuticas de safinamida, levodopa/IDP,
un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina para tratar a un
paciente que necesita tratamiento de la EP. Aún otra combinación que
puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención
incluye dosis terapéuticas de safinamida, levodopa/IDP, un
inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina, adamantidina para
tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP.
Preferiblemente, el tratamiento debe continuar
siempre que se observen o sospechen síntomas de la enfermedad de
Parkinson.
Los expertos en la técnica conocerán la
preparación de composiciones farmacéuticas o farmacológicas en vista
de la presente descripción. Normalmente, tales composiciones pueden
prepararse como inyectables, como o bien suspensiones o bien
disoluciones líquidas; formas sólidas adecuadas para disolución en,
o suspensión en, líquido antes de la inyección; como comprimidos u
otros sólidos para administración oral; como cápsulas de liberación
prolongada; formulaciones de liposomas; o muchas otras formas usadas
actualmente, incluyendo supositorios, cremas, lociones, colutorios,
productos inhalantes y similares.
Las composiciones y terapias de combinación de
la invención pueden administrarse en combinación con una variedad
de excipientes farmacéuticos, incluyendo agentes estabilizantes,
vehículos y/o formulaciones de encapsulación tal como se describen
en el presente documento. Las composiciones de la invención pueden
administrarse a un paciente con EP como sales farmacéuticamente
aceptables y/o en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
"Farmacéutica" o "farmacológicamente aceptable" incluye
composiciones y entidades moleculares que no producen una reacción
adversa, alérgica u desfavorable de otra manera cuando se
administran a un animal o un ser humano, según sea apropiado.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y
todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos,
agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que
retrasan la absorción y similares.
El sujeto tratado mediante los métodos descritos
en el presente documento es un mamífero, más preferiblemente un ser
humano. Las siguientes propiedades o aplicaciones de estos métodos
se describirán esencialmente para seres humanos, aunque también
pueden aplicarse a mamíferos no humanos, por ejemplo, simios, monos,
perros, ratones, etc. Para su administración a seres humanos, las
preparaciones deben cumplir los criterios de esterilidad,
pirogenicidad, seguridad general y pureza requeridos por las normas
de la Oficina de Productos Biológicos de la FDA.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
incluyen cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes
isotónicos y que retrasan la absorción y similares. El uso de tales
medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce
bien en la técnica. Excepto en cuanto que cualquier agente o medio
convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla
su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden
incorporarse principios activos complementarios en las
composi-
ciones.
ciones.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de ácido y que se forman con ácidos inorgánicos
tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos
orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico y
similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres
también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por
ejemplo, hidróxido de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y
bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina,
histidina, procaína y similares.
Las composiciones terapéuticas o farmacológicas
de la presente invención comprenderán generalmente una cantidad
eficaz del/de los componente(s) de la terapia de combinación,
disueltos o dispersados en un medio farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos o medios farmacéuticamente aceptables incluyen
cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes
isotónicos y que retrasan la absorción y similares. El uso de tales
medios y agentes para sustancias activas farmacéuticas se conoce
bien en la técnica. También pueden incorporarse principios activos
complementarios en las composiciones terapéuticas de la presente
invención.
En ciertas realizaciones, pueden administrarse
compuestos activos por vía oral. Se contempla que tales compuestos
incluyan agentes modificados o diseñados químicamente y
formulaciones liposómicas en cápsulas de liberación prolongada para
evitar la degradación.
Las formulaciones orales incluyen excipientes
empleados normalmente tales como, por ejemplo, calidades
farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y similares. Estas
composiciones toman la forma de disoluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación
sostenida o polvos.
En ciertas realizaciones definidas, las
composiciones farmacéuticas orales comprenderán un diluyente inerte
o vehículo comestible asimilable, o pueden encerrarse en cápsulas de
gelatina de vaina dura o blanda, o pueden comprimirse para dar
comprimidos, o pueden incorporarse directamente a los alimentos de
la dieta. Para administración terapéutica oral, los compuestos
activos pueden incorporarse a excipientes y usarse en forma de
comprimidos, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, obleas ingeribles y similares. Tales
composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de
compuesto activo. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones
y preparaciones puede variarse y puede ser de manera conveniente de
entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 75% del peso de la
unidad, o preferiblemente entre el 25-60%. La
cantidad de compuestos activos en tales composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación
adecuada.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares pueden contener también lo siguiente: un aglutinante, tal
como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes, tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante,
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un
agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina; puede
añadirse un agente aromatizante, tal como menta, aceite de
gaulteria; o aroma de cereza. Cuando la forma farmacéutica unitaria
es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros
diversos materiales como recubrimiento o para modificar de otra
forma la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo,
pueden recubrirse comprimidos, píldoras o cápsulas con goma laca,
azúcar o ambas. Un jarabe de elixir puede contener los compuestos
activos, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos
como conservantes, un colorante y un aroma, tal como aroma de cereza
o naranja.
Las composiciones y terapias de combinación de
la invención pueden formularse para administración parenteral, por
ejemplo, formularse para inyección por las vías intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intralesional o incluso intraperitoneal.
Los expertos en la técnica conocerán la preparación de una
composición acuosa que contiene una composición de la invención o
un principio o componente activo en vista de la presente
descripción. Normalmente, tales composiciones pueden prepararse
como inyectables, como o bien suspensiones o bien disoluciones
líquidas; también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para su
uso para preparar disoluciones o suspensiones tras la adición de un
líquido antes de la inyección; y las preparaciones también pueden
emulsionarse.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen dispersiones o disoluciones acuosas estériles;
formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o
propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación
extemporánea de dispersiones o disoluciones inyectables estériles.
En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida
hasta el grado de que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser
estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe
conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos,
tales como bacterias y hongos.
Para administración parenteral en una disolución
acuosa, por ejemplo, la disolución debe tamponarse adecuadamente si
es necesario y hacer isotónico en primer lugar el diluyente líquido
con glucosa o solución salina suficiente. Estas disoluciones
acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este
aspecto, los expertos en la técnica conocerán los medios acuosos
estériles que pueden emplearse en vista de la presente descripción.
Pueden prepararse disoluciones de compuestos activos como sales
farmacológicamente aceptables o base libre en agua mezclada
adecuadamente con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa.
También pueden prepararse dispersiones en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites.
En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento
de microorganismos.
Los conservantes adecuados para su uso en una
disolución de este tipo incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio, clorobutanol, timerosal y similares. Los tampones
adecuados incluyen ácido bórico, bicarbonatos de sodio y potasio,
boratos de sodio y potasio, carbonato de sodio y potasio, acetato de
sodio, bifosfato de sodio y similares, en cantidades suficientes
para mantener el pH a entre aproximadamente pH 6 y pH 8, y
preferiblemente, entre aproximadamente pH 7 y pH 7,5. Agentes de
tonicidad adecuados son dextrano 40, dextrano 70, dextrosa,
glicerina, cloruro de potasio, propilenglicol, cloruro de sodio y
similares, de manera que el equivalente de cloruro de sodio de la
disolución oftálmica esté en el intervalo de 0,9 más o menos el
0,2%. Los estabilizadores y antioxidantes adecuados incluyen
bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfito de sodio,
tiourea y similares. Los agentes clarificantes y humectantes
adecuados incluyen polisorbato 80, polisorbato 20, poloxámero 282 y
tiloxapol. Los agentes que aumentan la viscosidad adecuados incluyen
dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulosa,
hidroximetilpropilcelulosa, lanolina, metilcelulosa, vaselina,
polietilenglicol, poli(alcohol vinílico),
polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y similares.
Las formulaciones adicionales adecuadas para
otros modos de administración incluyen supositorios. Para los
supositorios, los vehículos y aglutinantes tradicionales pueden
incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles o triglicéridos; tales
supositorios pueden formarse a partir de mezclas que contienen el
principio activo en el intervalo del 0,5% al 10%, preferiblemente
el 1%-2%.
Tras su formulación, los productos terapéuticos
se administrarán de una manera compatible con la formulación de
dosificación, y en una cantidad tal que sea farmacológicamente
eficaz. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad
de formas farmacéuticas, tales como el tipo de disoluciones
inyectables descrito anteriormente, aunque también pueden emplearse
cápsulas de liberación de fármacos y similares.
En este contexto, la cantidad de principios
activos y el volumen de composición que van administrarse depende
del animal huésped que va a tratarse. Las cantidades precisas de
compuesto activo requeridas para la administración dependen del
juicio del médico y son características para cada individuo.
Normalmente, se utiliza un volumen mínimo de una
composición requerida para dispersar los compuestos activos. Los
regímenes adecuados para la administración son también variables,
pero se tipificarían administrando inicialmente el compuesto y
monitorizando los resultados y administrando luego dosis controladas
adicionales a intervalos adicionales. Por ejemplo, para
administración parenteral, se prepararía una disolución acuosa
tamponada adecuadamente y, si es necesario, isotónica, y se usaría
para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso
intraperitoneal. Podría disolverse una dosificación en 1 ml de
disolución de NaCl isotónica y o bien añadirse a 1000 ml de fluido
de hipodermoclisis o bien inyectarse en el sitio de infusión
propuesto, (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences
15ª edición, páginas 1035-1038 y
1570-1580).
El vehículo puede ser también un disolvente o
medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol
(por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y
similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso
de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento
del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y
mediante el uso de tensioactivos. Puede ocasionarse la prevención de
la acción de microorganismos mediante diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. Puede ocasionarse la
absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el
uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por
ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden formularse para administración oral, dispositivos
de inhalación, depósito, intraadiposa, por vía intravenosa, por vía
sublingual, por vía perilingual, por vía subcutánea, por vía rectal
o por vía transdérmica, o mediante cualquier otro medio médicamente
aceptable, pero preferiblemente por vía oral mezclando cada uno de
los compuestos anteriores con excipiente o vehículo
farmacológicamente aceptable. La cantidad de principio(s)
activo(s) que puede combinarse con material(es) de
vehículo deseado(s) para producir formas farmacéuticas
unitarias o múltiples variará dependiendo del huésped que necesita
las mismas y del modo de administración respectivo. Por ejemplo, una
formulación destinada para la administración oral de seres humanos
puede contener desde 0,01 mg hasta 500 mg de agente(s)
activo(s) combinado(s) con una cantidad conveniente
apropiada de material de vehículo que puede variar en la composición
desde aproximadamente el 1 al 99 por ciento de la composición
total. Antes de que los fármacos administrados por vía oral entren
en la circulación general del cuerpo humano, se absorben en los
capilares del tracto gastrointestinal superior y se transportan por
la vena porta hasta el hígado. Las actividades enzimáticas, el pH
encontrado en los tejidos o líquidos gastrointestinales, la ingesta
concurrente de alimentos y la agitación consecuente pueden inactivar
el fármaco o provocar que el fármaco se disuelva mal y en
consecuencia diminuye la conformidad, aumenta el riesgo de efectos
secundarios y se reduce sustancialmente la eficacia del fármaco. Las
formas farmacéuticas unitarias variables de la presente invención
comprenden safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en
combinación con un agente contra la enfermedad de Parkinson como
principios activos y han mostrado sorprendentemente un aumento en
la eficacia y para inhibir la evolución de la EP.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para inhibir la evolución de la EP y/o para tratar la
enfermedad comprenden safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5
mg/kg/día en combinación con un agente contra la enfermedad de
Parkinson como principios activos en forma(s)
farmacéutica(s) unitaria(s). En los casos en los que
la semivida biológica de la safinamida sea diferente a la del agente
contra la enfermedad de Parkinson, puede ser ventajoso administrar
los fármacos en composiciones separadas o mezcladas y puede usarse
una composición de liberación controlada para el/los
compuesto(s) activo(s) con la semivida biológica más
corta. Alternativamente, puede usarse una composición de comprimido
que permita una rápida liberación del/de los compuesto(s)
con la duración más larga y una liberación retardada del/de los
compuesto(s) con la duración más corta de la actividad.
Véase, por ejemplo, la patente estadounidense 6.500.867.
La composición farmacéutica para tratar o
prevenir la EP de la presente invención puede proporcionarse, por
ejemplo, en formas alternativas preparadas mediante los siguientes
procedimientos:
- (1)
- los compuestos anteriores se mezclan opcionalmente con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar mediante procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar una forma farmacéutica, (2) los compuestos respectivos se procesan independientemente, de manera opcional junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar, para usarse en combinaciones con formas farmacéuticas independientes, o (3) los compuestos respectivos se procesan independientemente, de manera opcional junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar, para proporcionar formas farmacéuticas preparadas independientemente como conjunto.
Si los compuestos respectivos se procesan
independientemente para proporcionar formas farmacéuticas preparadas
independientemente, cada compuesto de la composición farmacéutica
de la presente invención puede administrarse a un paciente o a un
posible paciente de manera concurrente o consecutiva, y la cantidad
y el periodo de dosificación de los compuestos respectivos no
necesitan ser iguales.
La composición farmacéutica de la presente
invención para tratar y/o prevenir la EP puede proporcionarse en
cualquiera y todas las formas farmacéuticas que pueden administrarse
a pacientes mediante la vía oral, tales como comprimidos, gránulos
finos, cápsulas y gránulos, y otros. Las formas preferidas son los
comprimidos.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede fabricarse usando un excipiente, aglutinante,
disgregante, lubricante y/u otros aditivos de formulación. La
composición puede proporcionarse en formas farmacéuticas de
liberación sostenida. Las formas farmacéuticas pueden fabricarse
recubriendo los comprimidos, gránulos, gránulos finos, cápsulas,
etc. con sustancias oleaginosas incluyendo, pero sin limitarse a,
triglicéridos, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol e
hidroxipropilcelulosa.
Estudios preclínicos de safinamida, incluyendo
estudios de farmacología específicos y generales sobre el mecanismo
de acción, la toxicología, la farmacocinética y el metabolismo,
probaron que la safinamida tiene un amplio espectro de actividad
anticonvulsiva, con una potencia comparable o superior a la mayoría
de los fármacos antiepilépticos clásicos, sin pruebas de efecto
proconvulsivo y con un índice de seguridad muy grande (Chazot,
Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6):
809-813, 2001).
En roedores, la administración de safinamida
previno el agotamiento de la dopamina neoestriatal cuando se
administró antes de la administración del xenobiótico que produce
Parkinson
metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(MPTP). Además, en el mismo modelo, cuando se administró 4 h tras
la administración de la toxina, en un momento en el que se ha
producido toda la conversión de MPTP a MPP^{+}
(1-metil-4-fenil-piridina),
la safinamida puede prevenir la muerte de neuronas de la sustancia
negra. En un modelo animal de esfumación de la respuesta, la
safinamida restaura la eficacia y la duración del efecto motor en
respuesta a L-dopa, que había disminuido tras 28
días de tratamiento continuo. En estudios toxicológicos en primates
tras 12 semanas de administración diaria de safinamida, se observó
un aumento significativo de la dopamina neoestriatal con un aumento
del recambio (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs,
2(6): 809-813, 2001).
Estudios clínicos de fase I en 71 voluntarios
sanos revelaron que dosis únicas de 10 mg/kg o 7 días de dosis
repetidas de 5 mg/kg/día no produjeron ningún efecto secundario
clínicamente relevante. En general, el fármaco se toleró muy bien,
sin signos objetivos de toxicidad y sólo quejas subjetivas menores.
Se realizó una prueba de presión de tiramina en 8 voluntarios
sanos. Para elevar la TA en 30 mm Hg, se requirió una cantidad igual
o mayor de tiramina i.v. tras safinamida 2,0 mg/kg en comparación
con el placebo, demostrando la falta de "efecto queso," una
reacción hipertensiva peligrosa provocada por la captación neural de
tiramina a partir de alimentos que contienen tiramina como quesos
viejos, ciertos vinos, levadura, judías, hígado de pollo y arenque
(Chazot PL, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6):
809-813, 2001).
Se realizó un estudio de fase II controlado por
placebo, doble ciego, de hallazgo de la dosis, para investigar la
eficacia y seguridad de la safinamida, un inhibidor de la
MAO-B, en pacientes afectados por la enfermedad de
Parkinson temprana idiopática. El objetivo de este estudio era
evaluar la eficacia y seguridad de la safinamida administrada por
vía oral a dos dosis diferentes (0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg) en pacientes
con Parkinson de novo o tratados con un único agonista de
dopamina a una dosis estable. Este fue un ensayo de 12 semanas,
multinacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo,
doble ciego, de hallazgo de la dosis que comparó dos dosis de
safinamida (0,50 y 1,00 mg/kg) fren-
te al placebo como monoterapia o como tratamiento coadyuvante con respecto a un único agonista de dopamina.
te al placebo como monoterapia o como tratamiento coadyuvante con respecto a un único agonista de dopamina.
El número de pacientes planeado fue de 150
pacientes (50 pacientes por grupo); el número de pacientes
seleccionados fue de 196 pacientes; el número de pacientes
aleatorizados fue: 172 pacientes; número de pacientes que recibieron
placebo: 58 pacientes; número de pacientes que recibieron
safinamida 0,5 mg/kg: 57 pacientes; número de pacientes que
recibieron safinamida: 1,0 mg/kg: 57 pacientes. Cohorte de seguridad
analizada: 168 pacientes; placebo: 56 pacientes; safinamida 0,5
mg/kg: 56 pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 56 pacientes; cohorte de
ITT: 167 pacientes; placebo: 56 pacientes; safinamida 0,5 mg/kg: 55
pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 56 pacientes; cohorte de PP: 156
pacientes; placebo: 51 pacientes; safinamida 0,5 mg/kg: 54
pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 51 pacientes;
Los pacientes seleccionados fueron pacientes
externos masculinos o femeninos caucásicos; de 30 a 72 años de
edad; no fumadores; afectados por enfermedad de Parkinson idiopática
desde como máximo cinco años, estadios I-II de
Hoehn y Yahr; pacientes de novo que respondían a
L-dopa o apomorfina, definidos como pacientes nunca
tratados con ningún fármaco parkinsoniano ni tratados con levodopa
(+ un inhibidor de descarboxilasa) o un único agonista de dopamina
durante menos de cuatro semanas antes de la visita de selección;
pacientes ya tratados con un único agonista de dopamina a dosis
estables durante al menos cuatro semanas antes de la visita de
selección; proporcionaron el consentimiento informado por
escrito.
El modo de administración fue oral, una vez al
día; y la duración del tratamiento fue de 12 semanas. La eficacia
primaria variable en este estudio fue la proporción de pacientes que
se consideró que habían logrado una respuesta definida como una
mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la
Escala de Clasificación Unificada de la Enfermedad de Parkinson
(UPDRS) entre la visita inicial (visita 2) y el final del estudio
(visita 9 o terminación temprana del estudio).
Los criterios secundarios incluyeron el
porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la
puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial
(visita 2) y la visita 5 y la visita 7; cambios en las puntuaciones
de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita inicial
(visita 2) y la visita 5, la visita 7 y el final del estudio
(visita 9 o la terminación temprana del estudio); impresión clínica
global (ICG) del investigador durante el transcurso del estudio;
cambio en la escala de clasificación de Hamilton para la depresión
(HAMD) entre la selección (visita 1) y el final del estudio (visita
9 o terminación temprana del estudio).
Se monitorizó la seguridad mediante los
acontecimientos adversos, los signos vitales, el ECG de 12
derivaciones y las variables de laboratorio clínico.
Se definió la cohorte de intención de tratar
(ITT) como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al
menos una dosis de medicamento de estudio y para los que estaba
disponible al menos una evaluación de la sección III de la UPDRS
tras el tratamiento.
El análisis basado en la cohorte de ITT se
consideró un análisis primario y se realizó para todos los
parámetros excepto para los parámetros de seguridad.
Se definió la cohorte de por protocolo (PP) como
todos los pacientes que completaron el estudio sin violaciones
importantes del protocolo. Las violaciones menores que no condujeron
a la exclusión de la cohorte de PP se definieron durante una
reunión de revisión ciega tras la limpieza de datos. Los que
abandonaron debido a la falta de eficacia y debido a
acontecimientos adversos no se excluyeron de la cohorte de PP.
Se realizó el análisis de PP para determinar el
parámetro de eficacia primaria, los datos demográficos y las
características iniciales más importantes que se definieron en el
plan de análisis.
Se definió la cohorte de seguridad (S) como
todos los pacientes que recibieron una dosis de medicamento de
estudio y tuvieron al menos una evaluación de la seguridad tras el
tratamiento. Los pacientes se asignaron al grupo de tratamiento de
estudio como aleatorizados.
Se realizaron los análisis basados en la cohorte
de seguridad para determinar los parámetros de seguridad, los datos
demográficos y las características iniciales más importantes que se
definieron en el plan de análisis.
Se resumieron los datos demográficos (edad,
sexo, raza, etc.), las características de los pacientes iniciales,
la historia médica pasada y las enfermedades concomitantes mediante
los grupos de tratamiento para evaluar diferencias entre grupos de
tratamiento y entre cohortes de estudio y para caracterizar la
población de estudio como un todo.
La variable de eficacia primaria era el
porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la
puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial
(visita 2) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana
del estudio). Se realizó la comparación entre los grupos de
tratamiento en la cohorte de análisis de ITT (análisis primario)
usando un modelo de regresión logística que tenía en cuenta la
puntuación de la sección III de la UPDRS en la visita inicial, la
historia de tratamiento del paciente (de novo, único
agonista de dopamina solo, agonistas de dopamina únicos con un
tratamiento contra la enfermedad de Parkinson previo) y el país. En
caso de un resultado estadísticamente significativo (p < 0,05),
se realizaron comparaciones por parejas adicionales entre grupos de
tratamiento usando el mismo modelo estadístico.
Las variables de eficacia secundaria eran el
porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la
puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial
(visita 2) y la visita 5 y la visita 7, los cambios en las
puntuaciones de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita
inicial (visita 2) y la visita 5, la visita 7 y el final del
estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio), la ICG
durante el transcurso del estudio y el cambio en las puntuaciones
de HAMD entre la selección (visita 1) y el final del estudio
(visita 9 o terminación temprana del estudio).
Se analizó el porcentaje de pacientes con una
mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la
UPDRS en las visitas 5 y 7 usando los mismos métodos que para las
variables de eficacia primaria. Se evaluaron los cambios en las
puntuaciones de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita
inicial (visita 2) y visitas adicionales así como el cambio en la
puntuación de HAMD entre la visita inicial (visita 2) y la visita
final (visita 9 o terminación temprana del estudio) para determinar
las diferencias entre grupos usando el procedimiento de
Kruskal-Wallis. Se evaluó la normalidad de la
distribución de datos para determinar los cambios en las
puntuaciones de la UPDRS y HAMD durante el estudio usando la prueba
de Shapiro-Wilk. Se evaluaron las diferencias de
tratamiento para la ICG durante la realización del estudio usando la
prueba exacta de Fisher. Se calcularon las incidencias de
acontecimientos adversos globalmente, mediante el sistema corporal
y el término preferido. Se compararon las mediciones de signos
vitales en la visita inicial (visita 2) con visitas adicionales
usando la prueba de Kruskal-Wallis. Todas las otras
variables de seguridad se analizaron de manera descriptiva.
El porcentaje de pacientes con una mejora de al
menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre
la visita inicial (visita 2) y el final del estudio (visita 9 o
terminación temprana del estudio) y los resultados del análisis
estadístico de la variable de eficacia primaria se presentan en la
tabla 1.
En la visita final, la tasa de pacientes que
responden al tratamiento fue superior en los grupos de safinamida
que en el grupo de placebo. Dentro de los grupos de safinamida, una
dosis más alta dio como resultado una tasa de pacientes que
responden al tratamiento más alta que en una dosis más baja.
Se observó una diferencia estadísticamente
significativa entre el grupo de safinamida 1,0 mg/kg y el grupo de
placebo para el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos
el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la
visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación
temprana del estudio). Por tanto, se demostró la superioridad de la
safinamida 1,0 mg/kg con respecto al placebo mediante el análisis
de la variable de eficacia primaria en este estudio. La diferencia
observada en la variable de eficacia primaria entre la safinamida
0,5 mg/kg y el placebo no fue estadísticamente significativa. Los
resultados de la cohorte de PP concordaban con el análisis de
ITT.
Para las variables de eficacia secundaria, se
observó una diferencia (p = 0,049, prueba exacta de Fisher) entre
los tres grupos de tratamiento con respecto a los cambios en la
parte I de la ICG entre la visita inicial (visita 2) y la visita 6
debido al mejor desenlace en el grupo de safinamida 0,5 mg/kg. Un
primer análisis de tres subgrupos mediante la historia de
tratamiento del paciente (de novo, único agonista de dopamina
solo, y único agonista de dopamina y un tratamiento contra la
enfermedad de Parkinson previo) mostró que no había diferencia en
la tasa de pacientes que responden al tratamiento, definida como una
mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la
UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita
9 o terminación temprana del estudio), entre los grupos de
tratamiento dentro del subgrupo de pacientes de novo
(placebo: 22,7%, 0,5 mg de safinamida: 22,7%, 1,0 mg de safinamida:
22,7%) en la visita final. Entre los pacientes que recibieron un
único agonista de dopamina solo (placebo: 25,0%, 0,5 mg de
safinamida: 33,3%, 1,0 mg de safinamida: 50,0%) o un agonista de
dopamina con un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson
previo (placebo: 14,3%, 0,5 mg de safinamida: 40,0%, 1,0 mg de
safinamida: 43,8%), la tasa de pacientes que responden al
tratamiento tendía a ser más alta en los grupos de safinamida que en
el grupo de placebo. En pacientes tratados con un único agonista de
dopamina, una dosis de safinamida más alta dio como resultado una
tasa de pacientes que responden al tratamiento más alta en
comparación con una dosis de safinamida más baja. En visitas más
tempranas, la tasa de pacientes que responden al tratamiento tendía
a ser más alta en los grupos de safinamida que en el grupo de
placebo. El modelo de regresión logística que incluía todos los
grupos de tratamiento no mostró una diferencia en la tasa de
pacientes que responden al tratamiento entre los tres grupos de
tratamiento en la visita final (p \geq 0,05, regresión logística).
Sin embargo, el estudio no estaba capacitado para este tipo de
análisis de subgrupos debido al pequeño número de pacientes en los
grupos de tratamiento de estudio de los subgrupos. No hubo
diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los
cambios en las puntuaciones de la sección III de la UPDRS entre la
visita inicial (visita 2) y las visitas 5, 7 y la visita final en
cualquiera de los subgrupos (p \geq 0,05, prueba de
Kruskal-Wallis).
Un análisis de dos subgrupos adicional mediante
la historia de tratamiento del paciente (de novo frente a
agonista de dopamina único) produjo generalmente resultados
similares a los del primer análisis de subgrupos. Sin embargo, en
el segundo análisis de subgrupos, el modelo de regresión logística
que incluía todos los grupos de tratamiento mostró una diferencia
estadísticamente significativa entre la safinamida 1,0 mg/kg y el
placebo para las tasas de pacientes que responden al tratamiento en
la visita final en el subgrupo de pacientes con agonista de
dopamina único (p = 0,024). No hubo diferencias relevantes en las
tasas de pacientes que responden al tratamiento entre la safinamida
0,5 mg/kg y el placebo en el subgrupo de agonista de dopamina único
o entre los grupos de tratamiento en el subgrupo de novo. En
esencia, mientras que en los pacientes de novo (es decir,
pacientes que tomaban o bien placebo o bien safinamida sola) no hubo
diferencia en la tasa de pacientes que responden al tratamiento en
las 3 ramas del estudio; los pacientes con tratamiento con agonista
de dopamina estable tenían una tasa de pacientes que responden al
tratamiento del 20,6% en el grupo de placebo; del 36,4% en el grupo
de safinamida 0,5 mg/kg y más del doble del placebo (47,1%) en la
safinamida 1,0 mg/kg.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se observaron diferencias entre los grupos de
tratamiento para el porcentaje de pacientes con acontecimientos
adversos, que fue superior en el grupo de placebo (50,0% de los
pacientes) que en los grupos de safinamida 0,5 mg/kg (37,5% de los
pacientes) y 1,0 mg/kg (32,1% de los pacientes). Los pacientes
experimentaron lo más a menudo trastornos del sistema nervioso en
el grupo de placebo (mareo: 5,4% de los pacientes) y en los grupos
de safinamida 0,5 mg/kg (temblor agravado: 3,6% de los pacientes),
mientras que en el grupo de safinamida 1,0 mg/kg los trastornos del
sistema gastrointestinal (náuseas: 3,6% de los pacientes) fueron los
más frecuentemente notificados. La mayoría de los acontecimientos
adversos fueron de intensidad leve. Se notificaron más
acontecimientos adversos relacionados para el grupo de placebo
(25,0% de los pacientes) en comparación con el grupo de safinamida
0,5 mg/kg (12,5% de los pacientes) y el grupo de safinamida 1,0
mg/kg (10,7% de los pacientes). No se notificaron muertes en este
estudio. Dos pacientes en el grupo de safinamida 0,5 mg/kg
(fibrilación auricular, embarazo) y un paciente en el grupo de
safinamida 1,0 mg/kg (miastenia grave) experimentaron
acontecimientos adversos graves.
Todos estos acontecimientos adversos graves se
evaluaron como probablemente no relacionados (fibrilación auricular)
o no relacionados (embarazo, miastenia grave) con el medicamento de
estudio. Dos pacientes se retiraron debido a acontecimientos
adversos graves (fibrilación auricular, miastenia grave). Dos
pacientes adicionales en el grupo de placebo (dolor abdominal,
mareo/confusión) y tres pacientes en el grupo de safinamida 0,5 g/kg
(alucinación/polinocturia, mareo, temblor agravado) se retiraron
del estudio debido a acontecimientos adversos no graves. Se
observaron diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto
a los cambios en la frecuencia cardiaca entre la visita inicial
(visita 2) y la visita 6 (p = 0,020) así como entre la visita
inicial (visita 2) y la visita final (p = 0,037, prueba de
Kruskal-Wallis). En el grupo de safinamida 1,0
mg/kg, la frecuencia cardiaca media aumentó desde la visita inicial
hasta la visita final, mientras que se observó una disminución en
los otros grupos de tratamiento. Globalmente, no se observaron
diferencias pronunciadas entre los grupos de tratamiento para otros
signos vitales, registros de ECG y parámetros de laboratorio. Por
tanto, no surgieron problemas de seguridad durante este
estudio.
En este estudio, se demostró la superioridad de
la safinamida 1,0 mg/kg con respecto al placebo para el porcentaje
de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de
la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la
visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio), el
parámetro de eficacia primaria. La mejora en las tasas de pacientes
que responden al tratamiento observada en la población global
parecía deberse a un efecto añadido de la safinamida en el subgrupo
de pacientes tratados con un único agonista de dopamina único. La
tasa de pacientes con acontecimientos adversos era inferior en los
grupos de safinamida que en el grupo de placebo. No hubo problemas
de seguridad asociados con los resultados de los parámetros de
laboratorio, los signos vitales y los registros de ECG medidos
durante el estudio.
Claims (8)
1. Uso de un primer agente seleccionado de
safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en combinación
con levodopa/IDP, para la preparación de un medicamento como
producto combinado para uso simultáneo, separado o secuencial para
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicha/o levodopa/IDP se selecciona de un grupo que consiste en
levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de
liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más
benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación
controlada (MADOPAR-HBS).
3. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho medicamento comprende además un inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que
dicho inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa es
tolcapona o entacapona.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho medicamento comprende además amantidina.
6. Kit para tratar a un paciente que tiene la
enfermedad de Parkinson, que comprende una dosis terapéuticamente
eficaz de una primera composición que comprende safinamida desde 0,5
hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y una segunda composición que
comprende levodopa/IDP, o bien en el mismo envase o bien en envases
separados, e instrucciones para su uso.
7. Composición farmacéutica que comprende
cantidades eficaces de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5
mg/kg/día y de levodopa/IDP.
8. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, que comprende además un inhibidor de la
catecol-O-metiltransferasa.
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