ES2326373T3 - Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. Download PDF

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Carlo Cattaneo
Patricia Salvati
Luca Benatti
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Abstract

Uso de un primer agente seleccionado de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en combinación con levodopa/IDP, para la preparación de un medicamento como producto combinado para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Description

Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevas composiciones y métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Más específicamente, la invención se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Parkinson a través de la administración de safinamida en combinación con levodopa.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Parkinson (EP) afecta actualmente a aproximadamente 10 millones de personas en todo el mundo. La EP es una degeneración sumamente específica de las células que contienen dopamina de la sustancia negra del mesencéfalo. La degeneración de la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson provoca una deficiencia de dopamina en el cuerpo estriado. Es posible un manejo eficaz de un paciente con EP en los primeros 5-7 años de tratamiento, tiempo tras el cual se producen una serie de complicaciones a menudo debilitantes, denominadas conjuntamente fluctuaciones motoras tardías (FMT) (Marsden y Parkes, Lancet II: 345-349, 1997). Se cree que el tratamiento con levodopa, o L-dopa, el fármaco antiparkinsoniano más eficaz, puede facilitar o incluso promover la aparición de FMT. Se emplean agonistas de dopamina como tratamiento alternativo, pero no ofrecen el mismo grado de alivio sintomático a los pacientes que el que ofrece la L-dopa (Chase, Drugs, 55 (supl. 1): 1-9, 1998).
Los tratamientos sintomáticos mejoran los signos y síntomas sin afectar al estado patológico subyacente. La levodopa (ácido (-)-L-alfa-amino-beta-(3,4-dihidroxibenceno)propanoico) aumenta la concentración de dopamina en el cuerpo estriado, especialmente cuando se inhibe su metabolismo periférico mediante un inhibidor de la descarboxilasa periférica (IDP). El tratamiento con levodopa/IDP se usa ampliamente para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson, tal como combinaciones con levodopa, con carbidopa (ácido (-)-L-alfa-hidrazino-alfa-metil-beta-(3,4-dihidroxibenceno)propanoico monohidratado), tal como SINEMET®; levodopa y carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa y benserazida (MADOPAR®, Prolopa), levodopa más benserazida de liberación controlada (N-(2,3,4-trihidroxibenzil)-hidrazida del ácido 2-amino-3-hidroxi-propiónico), MADOPAR-HBS.
Los inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa) potencian el tratamiento con levodopa ya que inhiben el metabolismo de la levodopa, potenciando su biodisponibilidad y haciendo de ese modo que esté disponible más fármaco en la hendidura sináptica durante un periodo de tiempo más largo. Los ejemplos de inhibidores de la COMT incluyen tolcapona (3,4-dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona) y entacapona ((E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamida).
Los agonistas de dopamina proporcionan un beneficio sintomático estimulando directamente los receptores de dopamina del cuerpo estriado post-sinápticos. Los ejemplos incluyen bromocriptina ((5\alpha)-2-bromo-12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(2-metilpropil)ergotaman-3',6',18-triona), pergolida (8B-[(metiltio)metil]-6-propilergolina), ropinirol (4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona), pramipexol ((S)-4,5,6,7-tetrahidro-N^{6}-propil-2,6-benzotiazoldiamina), lisurida (N'-[(8\alpha)-9,10-didehidro-6-metilergolin-8-il]-N,N-dietilurea), cabergolina ((8\beta)-N-[3-(di-
metilamino)propil]-N-[(etilamino)carbonil]-6-(2-propenil)ergolina-8-carboxamida), apomorfina ((6aR)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10,11-diol), sumanirol (5-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo{4,5,1-ij}
quinolin-2(1H)-ona), rotigotina ((-)(S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol), talipexol (5,6,7,8-tetrahidro-6-(2-propenil)-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina) y dihidroergocriptina (ergotaman-3',6',18-triona-9,10-dihidro-12'-hidro-2'-metil-5'-fenilmetil)(5'\alpha)). Los agonistas de dopamina son eficaces como monoterapia temprana en el transcurso de la enfermedad de Parkinson y como coadyuvante para la levodopa en estadios más avanzados. A diferencia de la levodopa, los agonistas de dopamina estimulan directamente los receptores de dopamina post-sinápticos. No experimentan metabolismo oxidativo y se piensa que no aceleran el proceso de la enfermedad. De hecho, se encontró que animales alimentados con una dieta que incluía pergolida experimentaban menos pérdida de neuronas dopaminérgicas relacionada con la edad.
La amantidina (1-aminotriciclo(3,3,1,1^{3,7})decano) es un agente antiviral del que se descubrió por casualidad que tenía actividad antiparkinsoniana. Su mecanismo de acción en la EP no se ha establecido, pero se cree originalmente que funciona aumentando la liberación de dopamina (Bailey et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 216: 246-262, 1975). Los pacientes que reciben amantidina o bien como monoterapia o bien en combinación con levodopa muestran una mejora en la acinesia, la rigidez y el temblor (Mann et al., Neurology, 21: 958-962, 1971; y Parkes et al., Lancet, 21: 1083-1086, 1971).
Otros medicamentos usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen inhibidores de la MAO-B. La inhibición del metabolismo de la L-dopa a través de la inactivación de la monoaminooxidasa de tipo B (MAO-B) es un medio eficaz de potenciación de la eficacia tanto de la dopamina endógena residual como de la derivada exógenamente de su precursor, L-dopa (Youdim y Finberg, Biochem Pharmacol. 41: 155-162, 1991). La selegilina (metil-(1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-amina) es un inhibidor de la MAO-B. Existen pruebas de que el tratamiento con selegilina puede ralentizar la evolución patogénica en la EP bloqueando la formación de radicales libres derivados del metabolismo oxidativo de la dopamina (Heikkila et al., Nature 311: 467-469, 1984; Mytilineou et al., J Neurochem., 68: 33-39, 1997). Otro inhibidor de la MAO-B en desarrollo es la rasagilina (N-propargil-1-(R)aminoindano, TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.). Otros ejemplos de inhibidores de la MAO B incluyen lazabemida (N-(2-aminoetil)-5-cloro-2-piridincarboxamida) y caroxazona (2-oxo-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)acetamida).
Sumario de la invención
La presente invención se basa, en parte, en el hallazgo inesperado de que la combinación de safinamida y otros agentes contra la enfermedad de Parkinson proporcionan un tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson (EP) que cualquier componente solo. La invención incluye métodos de uso de tales compuestos para tratar la enfermedad de Parkinson y composiciones farmacéuticas para tratar la EP que pueden usarse en tales métodos.
En una realización, la invención se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Parkinson a través de la administración de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en combinación con levodopa/IDP, inhibidores de la COMT, amantidina. Cuando se usa safinamida en combinación con otros tipos de fármacos, se logra un efecto sinérgico inesperado. La mejora de los síntomas y el retardo de la evolución de la enfermedad son más evidentes en pacientes tratados con la combinación de fármacos que en aquellos tratados con un único tipo de fármaco solo. Cuando se administró safinamida sola, los pacientes mejoraron sólo en un promedio del 6,9%, mientras que cuando se añadió safinamida a una dosis estabilizada de una variedad de agonistas de dopamina, la mejora en promedio alcanzó el 27,8%.
En una realización, se dan a conocer métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en los que se administran safinamida y un agente contra la enfermedad de Parkinson a un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de manera que se trata la enfermedad de Parkinson o se alivia al menos parcialmente. La safinamida y el agente contra la enfermedad de Parkinson pueden administrarse como parte de una composición farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. La cantidad de safinamida y de agente contra la enfermedad de parkinson es normalmente eficaz para reducir los síntomas y permitir la observación de una reducción de los síntomas.
La safinamida es un agente anti-EP con múltiples mecanismos de acción. Un mecanismo de la safinamida puede ser como inhibidor de la MAO-B.
Los agentes contra la enfermedad de Parkinson que pueden usarse con la safinamida en las composiciones farmacéuticas, los métodos y las terapias de combinación de la invención incluyen levodopa/IDP.
La/los levodopa/PDI incluyen, pero no se limitan a, levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®) y levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS).
Los inhibidores de la COMT incluyen, pero no se limitan a, tolcapona y entacapona.
Las combinaciones de safinamida, desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día, y levodopa/IDP pueden incluir también agentes contra la enfermedad de Parkinson adicionales tales como inhibidores de la COMT, amantidina y/o agonistas de dopamina. Una combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas, los métodos y las terapias de combinación de la invención incluye safinamida y levodopa/IDP. Otra combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas, métodos y terapias de combinación de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT. Otra combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas, los métodos y las terapias de combinación de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina. Aún otra combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas, los métodos y las terapias de combinación de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina y amantidina.
En otro aspecto, una terapia de combinación para la EP incluye safinamida y levodopa/IDP. En una realización, una terapia de combinación para la EP incluye safinamida y uno o más de levodopa/IDP tales como levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS) para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP.
En otro aspecto, una terapia de combinación para la EP incluye safinamida, levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT. En una realización, una terapia de combinación para la EP incluye safinamida, levodopa/IDP tales como levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS) y uno o más de entacapona y tolcapona, para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP.
En un aspecto, una terapia de combinación para la EP incluye safinamida a las dosificaciones anteriores, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. En una realización, una terapia de combinación para la EP incluye safinamida (o un derivado de safinamida), uno o más de levodopa/IDP tales como levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS), uno o más de entacapona y tolcapona, y uno o más de bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, ropinirol, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol, dihidroergocriptina y pramipexol, para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP.
En un aspecto, una terapia de combinación para la EP incluye safinamida según la invención, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina y amantidina para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. En una realización, una terapia de combinación para la EP incluye safinamida, amantidina, uno o más de levodopa/IDP tales como levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS) y uno o más de entacapona y tolcapona, uno o más de bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, ropinirol, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol, dihidroergocriptina y pramipexol, para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP.
La administración de los tratamientos y las terapias de combinación de la invención puede ser por vía oral, por vía tópica, por vía subcutánea, por vía intramuscular o por vía intravenosa.
La invención se refiere además a kits para tratar a pacientes que tienen la enfermedad de Parkinson. Tales kits incluyen una dosis terapéuticamente eficaz de un agente para tratar o aliviar al menos parcialmente los síntomas de la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS), bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol, lisurida, cabergolina, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol, dihidroergocriptina, entacapona, tolcapona, amantidina) y safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día o bien en el mismo envase o bien en envases separados, e instrucciones para su uso.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen safinamida, desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y agentes contra la enfermedad de Parkinson, en cantidad(es) eficaz/eficaces para tratar la enfermedad de Parkinson, también se incluyen en la invención.
Descripción detallada de la invención
Las características y otros detalles de la invención se señalarán y describirán más particularmente en las reivindicaciones. Se entenderá que las realizaciones particulares descritas en el presente documento se muestran a modo de ilustración y no como limitaciones de la invención. Las principales características de esta invención pueden emplearse en diversas realizaciones sin apartarse del alcance de la invención.
La safinamida, (+)-(S)-2=[[p-[(m-fluorobencil)oxi]-bencil]amino]propionamida, (NW-1015, FCE26743 o PNU
151774E), es una \alpha-aminoamida,\beta una clase química de compuestos con un perfil de seguridad y farmacológico favorable. Se piensa que la safinamida y sus análogos o derivados son fármacos de mecanismo múltiple que ejercen posiblemente actividad biológica por medio de una variedad de mecanismos, incluyendo el bloqueo de los canales de sodio y calcio y la inhibición de la recaptación de dopamina (Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1151-1159, 1999; patentes estadounidenses 5.236.957; 5.391.577; 5.502.079; 5.502.658; 5.945.454; 6.306.903, y publicaciones PCT WO 90/14334; WO 97/05102; WO 99/35125. La safinamida es también un potente inhibidor reversible de la actividad de MAO-B (Strolin Benedetti et al., J. Pharm. Pharmacol. 46: 814-819, 1994). Se ha mostrado que la safinamida es un agente neuroprotector y anticonvulsivo y está en desarrollo clínico por vía oral como agente antiparkinsoniano y anticonvulsivo.
Otros derivados de \alpha-aminocarboxamida N-sustituida tienen propiedades farmacológicas favorables, por ejemplo, el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tales como arteriopatía coronaria y aterosclerosis; además, son útiles en el tratamiento de estados inflamatorios tales como artritis reumatoide. Patente británica número 1140748. Se conocen derivados de aminoácidos sustituidos adicionales como inhibidores de encefalinasa, analgésicos e hipotensores. Documento EP-A-0038758. Se dan a conocer todavía otros derivados de glicina y alanina sustituidas mediante la patente estadounidense número 4.049.663. Los compuestos según este documento tienen utilidad como analgésicos orales.
Ciertos derivados de \alpha-aminocarboxamida N-fenilalquilo-sustituida, incluyendo safinamida, se describen como agentes antiepilépticos, antiparkinsonianos, neuroprotectores, antidepresivos, antiespásticos y/o hipnóticos. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses 5.236.957; 5.391.577; 5.502.079; y la publicación PCT WO 90/14334.
Por tanto, se contempla el uso de tales compuestos de \alpha-aminocarboxamida N-fenilalquilo-sustituida, por ejemplo, derivados de safinamida, en los métodos y las composiciones de la invención.
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Los derivados de safinamida incluyen los descritos por la fórmula I:
1
en la que:
\quad
R es alquilo C_{1}-C_{8}; un anillo de piridilo, tienilo, furilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o un anillo de fenilo no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
\quad
A es un grupo -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}-, en el que m es un número entero de 1 a 4, uno de p y q es cero y el otro es cero o un número entero de 1 a 4, y X es -O-, -S- o NR_{4}- en el que R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; n es cero o 1;
\quad
cada uno de R_{1} y R_{2}, independientemente, es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} no sustituido o sustituido con hidroxilo o con un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
\quad
R_{3'} es hidrógeno; o R_{3} y R_{3'} tomados junto con el átomo de carbono adyacente forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6};
\quad
cada uno de R_{5} y R_{6}, independientemente, es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y en la que cuando R es alquilo C_{1}-C_{8}, entonces A es un grupo -(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}- en el que p y q son ambos cero y X es tal como se definió anteriormente.
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La presente invención incluye todos los posibles isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, así como los metabolitos de los compuestos de fórmula (I). La presente invención también incluye dentro de su alcance profármacos y bioprecursores farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos que tienen una fórmula diferente a la fórmula (I) pero que no obstante se convierten directa o indirectamente in vivo en un compuesto de fórmula (I) tras su administración a un ser humano.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico y fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico y salicílico.
Los grupos alquilo, alquilamino, alquiltio y alcoxilo pueden ser grupos de cadena lineal o ramificada. Cuando R_{5} y R_{6} son ambos grupos alquilo, el grupo alquilo para R_{5} puede ser igual o diferente del grupo alquilo para R_{6}.
Un átomo de halógeno es preferiblemente flúor, cloro o bromo, en particular flúor o cloro.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{8} es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. Un grupo alquilo C_{1}-C_{6} es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}. Un grupo alquilo C_{1}-C_{4} es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo, preferiblemente es metilo o etilo. Un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} es por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo o terc-butoxilo, preferiblemente es metoxilo o etoxilo. Un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} es preferiblemente un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{6} es preferiblemente un anillo de ciclopropilo o ciclopentilo.
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Un anillo de tienilo es por ejemplo un anillo de 2- ó 3-tienilo. Un anillo de piridilo es por ejemplo un anillo de 2-, 3- ó 4-piridilo, en particular un anillo de 3-piridilo. Un anillo de furilo es por ejemplo un anillo de 2- ó 3-furilo.
Un anillo de fenilo sustituido está sustituido preferiblemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo.
Cuando en un grupo -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{p}-X - -(CH_{2})_{q}-, m, p y/o q es superior a 1, entonces tal grupo puede ser una cadena de alquileno lineal o ramificada. Un grupo -(CH_{2})_{m}- es por ejemplo un grupo - -CH(R_{14})- en el que R_{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o es un grupo - -CH_{2}CH_{2}- o - -CH_{2}CH_{2}CH_{2} - -.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con hidroxilo es preferiblemente un grupo hidroximetilo o 1-hidroxietilo. Un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con un anillo de fenilo es preferiblemente un grupo bencilo o fenetilo, y m es preferiblemente 1 ó 2. Cada uno de p y q, siendo un número entero de 1 a 4, es preferiblemente 1 ó 2.
Compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I), en la que R es un anillo de fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo; A es un grupo - -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}-, en el que m es 1 ó 2, uno de p y q es cero y el otro es cero, 1 ó 2, y X es -O-, -S- o -NH-; n es cero o 1; cada uno de R_{1} y R_{2}, independientemente, es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con hidroxilo; R_{3'} es hidrógeno; cada uno de R_{5} y R_{6} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I), en la que R es un anillo de fenilo no sustituido o sustituido con halógeno; A es un grupo -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q} - -, en el que m es 1 ó 2; uno de p y q es cero y el otro es cero o 1 y X es - - O - -, -S- o -NH-; n es cero; R_{1} es hidrógeno; R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con hidroxilo; R_{3'} es hidrógeno; cada uno de R_{5} y R_{6} independientemente es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen los siguientes: (S)-2-(4-benciloxi-bencilamino)-propionamida; 2-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenetil]-amino-acetamida; 2-{[4-(3-cloro-benciloxi)-bencil]-metilamino}-acetamida; 2-(4-(3-cloro-benciloxi)-bencilamino)-acetamida; (S)-(+)-2-[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencilamino]-propanamida; (S)-(+)-2-[4-(4-fluoro-benciloxibencilamino]-propanamida; (S)-(+)-2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; (R)-(-)-2-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; (S)-(+)-2-{4-[2-(3-
fluorofenil)-etil]-oxibencil}-amino-propanamida; 2-[4-(3-fluoro-benciloxi)-bencilamino]-2-metilpropanamida; y 2-[4-(3-bromo-benciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida.
Estos compuestos y sus sales se denominan en el presente documento "derivado de safinamida".
Por comodidad, ciertos términos usados en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas se recogen aquí.
La safinamida puede considerarse también un inhibidor de la MAO-B potente y selectivo (reversible), aunque uno que posee mecanismos adicionales de acción tales como inhibición de la recaptación de dopamina y bloqueo de los canales de sodio y calcio.
Un "inhibidor de la MAO-B específico" o "inhibidor de la MAO-B selectivo" es uno que inhibe la MAO-B más intensamente de lo que inhibe la MAO-A. Un inhibidor de la MAO-B selectivo debe inhibir la MAO-B al menos 10 veces más intensamente de lo que inhibe la MAO-A. Preferiblemente, el inhibidor de la MAO-B selectivo inhibe la MAO-B 100, 1000, 2500, 5000 ó 10.000 veces más intensamente de lo que inhibe la MAO-A.
"Terapia de combinación" (o "co-terapia") incluye la administración de safinamida y al menos un agente contra la enfermedad de Parkinson como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo normalmente a lo largo de un periodo de tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). Se da a conocer un ejemplo de terapia de combinación para tratar la enfermedad de Parkinson con nicotinamida adenina dinucleótido y otro agente contra la EP en la patente estadounidense 4.970.200.
"Terapia de combinación" puede pretender abarcar, aunque generalmente no, la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que de manera casual y arbitraria dan como resultado las combinaciones de la presente invención. "Terapia de combinación" pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea. Puede conseguirse una administración sustancialmente simultánea, por ejemplo, administrando al sujeto una única cápsula que tiene una razón fijada de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. Puede efectuarse la administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico por cualquier vía apropiada incluyendo, pero sin limitarse a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, puede administrarse un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral.
Alternativamente, por ejemplo, pueden administrarse todos los agentes terapéuticos por vía oral o pueden administrarse todos los agentes terapéuticos mediante inyección intravenosa. La secuencia en la que se administran los agentes terapéuticos no es limitadamente crítica. "Terapia de combinación" también abarca la administración de los agentes terapéuticos tal como se describió anteriormente en combinación adicional con otros principios biológicamente activos y tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, cirugía). Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico puede realizarse en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso se logra todavía cuando el tratamiento no farmacológico se suprime temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizá por días o incluso semanas. Una terapia de combinación para la EP puede incluir levodopa/IDP (con o sin amantidina, inhibidores de la COMT y/o agonistas de dopamina) y safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día. Alternativamente, o además, la terapia de combinación para la EP puede incluir levodopa/IDP (con o sin amantidina, inhibidores de la COMT y/o agonistas de dopamina) y un inhibidor de la MAO-B.
"Agentes contra la enfermedad de Parkinson" incluyen levodopa/IDP tales como levodopa más carbidopa
(SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida
(MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS); inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa) tales como tolcapona y entacapona; agonistas de dopamina, tales como bromocriptina, pergolida, ropinirol, pramipexol, lisurida, cabergolina, apomorfina, sumanirol, rotigotina, talipexol y dihidroergocriptina; y adamantidina.
La terapia de combinación incluye la administración de safinamida tal como se definió anteriormente y levodopa/IDP, con o sin inhibidores de la COMT y amantidina. Otra terapia de combinación de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT. Otra terapia de combinación de la invención incluye safinamida tal como se definió anteriormente, levodopa/IDP y un agonista de dopamina. Otra terapia de combinación de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina. Aún otra terapia de combinación de la invención incluye safinamida tal como se definió anteriormente, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, amantidina y un agonista de dopamina.
La presente invención proporciona un método de tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson, y composiciones farmacéuticas para tratar la EP que pueden usarse en tales métodos. Los métodos y las composiciones farmacéuticas de la invención se usan para tratar síntomas asociados a la EP. Además, los métodos y las composiciones farmacéuticas de la invención se usan para ralentizar la evolución de la EP.
"Síntomas de la enfermedad de Parkinson" incluye los síntomas observados comúnmente de la enfermedad de Parkinson, tales como los descritos en: Sulkava, Adv Neurol, 91:411-413, 2003; Facca y Koller, Adv Neurol, 91:383-396, 2003; Marjama-Lyons y Koller, Geriatrics Aug; 56(8):24-25, 29-30 y 33-35, 2001; Siderowf, Neurol Clin Aug; 19(3):565-578, 2001; y Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun; 6(3):333-338, 1993.
Algunos síntomas de la EP incluyen bradicinesia, o lentitud en el movimiento voluntario, que produce dificultad para iniciar el movimiento así como dificultad para completar el movimiento una vez que está en curso. La transmisión retardada de señales desde el cerebro hasta el músculo esquelético, debido a la disminución de dopamina, produce bradicinesia. Otros síntomas incluyen temblores en las manos, dedos, antebrazo o pie, que tienden a producirse cuando la extremidad está en reposo pero no cuando se realizan tareas. El temblor también puede producirse en la boca y la barbilla. Otros síntomas de la EP incluyen rigidez, o músculos agarrotados, lo que puede producir dolor muscular y un rostro similar a una máscara, sin expresión. La rigidez tiende a aumentar durante el movimiento. Otras indicaciones de la EP incluyen mal equilibrio, debido al deterioro o la pérdida de los reflejos que ajustan la postura con el fin de mantener el equilibrio. Las caídas son comunes en las personas con Parkinson.
La marcha parkinsoniana es la manera de caminar vacilante distintiva asociada con la enfermedad de Parkinson. Hay una tendencia a inclinarse de manera no natural hacia atrás o hacia delante, y a desarrollar una postura encorvada, con la cabeza hacia abajo y los hombros caídos. La oscilación de los brazos disminuye o está ausente y la gente con Parkinson tiende a dar pequeños pasos arrastrando los pies (denominado festinación). Alguien con Parkinson puede tener problemas al comenzar a caminar ya que parece que van a caerse hacia delante a medida que caminan, se paralizan a mitad de la zancada y tienen dificultad para hacer un giro.
La pérdida progresiva del control de los músculos voluntarios e involuntarios produce varios síntomas secundarios asociados con el Parkinson. La mayoría de los pacientes no experimentan todos, y los síntomas varían en intensidad de persona a persona. Algunos síntomas secundarios de la enfermedad de Parkinson incluyen: bradifrenia (respuesta lenta a las preguntas); estreñimiento; demencia (pérdida de capacidad intelectual), más tarde en la enfermedad; disfagia (dificultad para tragar), la saliva y los alimentos que se acumulan en la boca o la parte de atrás de la garganta pueden provocar asfixia, tos o babeo; hiperhidrosis (sudoración excesiva); hipersalivación (salivación excesiva); hipofonia (voz baja, susurrante); incontinencia (pérdida de control de la vejiga y/o el intestino); micrografía (letra pequeña, apretada); y síntomas psicosociales tales como: ansiedad, depresión, aislamiento; y seborrea (piel escamosa, seca en el rostro y el cuero cabelludo).
Para evaluar si un paciente está beneficiándose del tratamiento de la EP, se examinarían los síntomas del paciente de manera cuantitativa. En un tratamiento satisfactorio, el estado del paciente habrá mejorado (es decir, los síntomas habrán disminuido), o la evolución se habrá retrasado (por ejemplo, el estado del paciente se habrá estabilizado). Las neuronas del paciente también se evalúan, y un paciente beneficiado presentará protección neuronal frente al daño oxidativo (por ejemplo, mediante el comportamiento de la obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI) en estudios de MRI frecuentes, en serie y comparación de la medición del estado del paciente antes y tras el tratamiento), técnicas de obtención de imágenes por SPECT o PET que demuestran la conservación de terminales dopaminérgicos pre- y post-sinápticos.
Existen varias escalas de clasificación convencionales para la cuantificación de déficits neurológicos extrapiramidales. La escala más completa y validada es la Escala de Clasificación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS). Está subdividida en 6 secciones. La parte III corresponde al desenlace de un examen físico de la función motora y se basa en la antigua "escala Columbia".
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson incluyen también cambios en la sustancia negra del cerebro.
En una realización, la invención se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Parkinson a través de la administración de safinamida, desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en combinación con otros tratamientos o agentes contra la enfermedad de Parkinson. Los inventores han descubierto que cuando se usa safinamida en combinación con otros tipos de fármacos, se logra un efecto sinérgico inesperado. La mejora de los síntomas y posiblemente el retraso de la evolución de la enfermedad es más evidente en pacientes tratados con la combinación de fármacos que en aquellos tratados con un único tipo de fármaco solo. El efecto sinérgico inesperado de tratamiento con safinamida en combinación con otros agentes contra la EP proporciona un fundamento científico para el uso de estas co-terapias como tratamiento novedoso de la EP.
En una realización, se dan a conocer métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en los que se administran safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y agente(s) contra la enfermedad de Parkinson a un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de manera que se tratan los síntomas de la enfermedad de Parkinson o se alivian al menos parcialmente. La safinamida y el agente contra la enfermedad de Parkinson pueden administrarse como parte de una composición farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. En otra realización, se diagnostica a un paciente, por ejemplo, para determinar si es necesario el tratamiento, tras lo que se administra una terapia de combinación según la invención para tratar al paciente. La cantidad de safinamida según la invención y de agente(s) contra la enfermedad de Parkinson es normalmente eficaz para reducir los síntomas y permitir la observación de una reducción de los síntomas.
Los métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson dados a conocer en el presente documento incluyen la administración de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y levodopa/IDP de manera que se tratan los síntomas de la enfermedad de Parkinson o se alivian al menos parcialmente. Una combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida y levodopa/IDP. Otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida según la invención, levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT. Otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida según la invención, levodopa/IDP y un agonista de dopamina. Otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida según la invención, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina. Aún otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida según la invención, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina y amantidina.
La administración del tratamiento según los métodos de la invención se realiza a un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de manera que se tratan los síntomas de la enfermedad de Parkinson o se alivian al menos parcialmente. La safinamida y el agente contra la EP pueden administrarse como parte de una composición farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. En otra realización, se diagnostica a un paciente, por ejemplo, para determinar si es necesario el tratamiento, tras lo que se administra una terapia de combinación según la invención para tratar al paciente. La cantidad de safinamida de desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y de agente(s) contra la EP es normalmente eficaz para reducir los síntomas y permitir la observación de una reducción de los síntomas.
En una realización, se dan a conocer métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en los que se administran safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y un agente contra la enfermedad de Parkinson a un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de manera que se ralentiza al menos parcialmente la evolución de la enfermedad de Parkinson. La safinamida y el/los agente(s) contra la enfermedad de Parkinson pueden administrarse como parte de una composición farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. La cantidad de safinamida de desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y de agente(s) contra la enfermedad de Parkinson es normalmente eficaz para retrasar la evolución de la EP o permitir la observación de una estabilización de los síntomas.
Los métodos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson dados a conocer en el presente documento incluyen la administración de safinamida según la invención y levodopa/IDP y/o inhibidores de la COMT y/o amantidina a un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de manera que se retrasa al menos parcialmente la evolución de la enfermedad de Parkinson. La safinamida según la invención y el/los agente(s) contra la EP pueden administrarse como parte de una composición farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. La cantidad de safinamida de desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y de agente(s) contra la EP es normalmente eficaz para retrasar la evolución de la EP y permitir la observación de una estabilización de los síntomas. Una combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida y levodopa/IDP. Otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT. Otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP y un agonista de dopamina. Otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina. Aún otra combinación que puede usarse en los métodos de la invención incluye safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina y amantidina.
La administración del tratamiento según los métodos de la invención se realiza a un sujeto que tiene la enfermedad de Parkinson, de manera que se tratan los síntomas de la enfermedad de Parkinson o se alivian al menos parcialmente. La safinamida y el/los agente(s) contra la EP pueden administrarse como parte de una composición farmacéutica, o como parte de una terapia de combinación. En otra realización, se diagnostica a un paciente, por ejemplo, para determinar si es necesario el tratamiento, tras lo que se administra una terapia de combinación según la invención para tratar al paciente. La cantidad de safinamida y de agente(s) contra la enfermedad de Parkinson es normalmente eficaz para retrasar la evolución de la EP o permitir la observación de una estabilización de los síntomas.
La safinamida puede administrarse a una dosificación generalmente de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día. Puede administrarse bromocriptina desde 0,5 hasta 80 mg/día paciente: cabergolina desde 0,1 hasta 50 mg/día/paciente, dihidroergocriptina desde 1 hasta 120 mg/día/paciente; lisurida desde 0,01 hasta 20 mg/día paciente; pergolida desde 0,1 hasta 20 mg/día/paciente; apomorfina desde 1 hasta 200 mg/día/paciente; pramipexol desde 0,1 hasta 20 mg/día/paciente; ropinirol desde 0,1 hasta 50 mg/día/paciente; tolcapona desde 10 hasta 600 mg/día/paciente; entacapona desde 10 hasta 600 mg/día/paciente; levodopa más carbidopa (SINEMET®) desde 20 hasta 2000 mg/día/paciente y desde 10 hasta 300 mg/día/paciente respectivamente; levodopa más carbidopa retardada (SINEMET-CR®) desde 40 hasta 2400 mg/día y desde 10 hasta 200 mg/día/paciente respectivamente; levodopa más benserazida (MADOPAR®) desde 50 hasta 1500 mg/día y desde 10 hasta 200 mg/día paciente respectivamente; levodopa más benserazida retardada (MADOPAR-HBS) desde 50 hasta 11500 mg/día y desde 10 hasta 200 mg/día/paciente respectivamente; L-dopa metil clorhidrato desde 200 hasta 800 mg; selegilina desde 0,1 hasta 50 mg/día/paciente; rasagilina desde 0,1 hasta 10 mg/día/paciente, pueden administrarse otros inhibidores de la MAO-B a una dosificación de generalmente entre aproximadamente 0,1 mg/día y aproximadamente 50 mg/día, más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 10 mg/día; amantidina desde 1 hasta 2000 mg/día/paciente.
En lo que respecta a cada fármaco, la dosificación es una parte importante del éxito del tratamiento y de la salud del paciente. El grado de eficacia como tratamiento de la EP depende de la combinación de fármacos particular. En cada caso, en el intervalo especificado, el médico tiene que determinar la mejor dosificación para un paciente dado, según su sexo, edad, peso, estado patológico y otros parámetros. Dependiendo de la combinación elegida, la cantidad administrada al sujeto debe ser apropiada, particularmente eficaz para tratar específicamente los síntomas asociados con la EP, ralentizar la evolución de la enfermedad, estabilizar los síntomas observados o producir los efectos neuroprotectores deseados.
La administración puede ser, por ejemplo, inyección intralesional, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa; infusión; o administración tópica, transdérmica, transcutánea, nasal, oral, ocular u ótica. Una frecuencia particularmente conveniente para la administración de la combinación es una vez al día.
Tal como se indicó anteriormente, las terapias de combinación son parte de la invención. Las terapias de combinación de la invención pueden administrarse de cualquier modo adecuado para obtener el tratamiento deseado de la EP en el paciente. Una forma en la que puede lograrse esto es prescribir un régimen de safinamida de modo que se "trate previamente" al paciente para obtener los efectos de la safinamida, seguido luego por el agente contra la EP como parte de un régimen de tratamiento específico, por ejemplo, una administración convencional de levodopa/IDP (con o sin un inhibidor de la COMT y/o amantidina) para proporcionar el beneficio de la acción conjunta de los agentes terapéuticos.
Las terapias de combinación de la invención incluyen esta administración secuencial, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea. Puede conseguirse una administración sustancialmente simultánea, por ejemplo, administrando al sujeto una única cápsula, pastilla o inyección que tiene una razón fijada de safinamida en múltiples inyecciones o cápsulas individuales. Los componentes de las terapias de combinación, tal como se indicó anteriormente, pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, la safinamida puede administrarse por vía oral, mientras que el otro agente contra la EP puede administrarse por vía intramuscular o por vía subcutánea; o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante inyección intravenosa. Se cree que la secuencia en la que se administran los agentes terapéuticos no es crítica.
La administración de los tratamientos y las terapias de combinación de la invención pueden administrarse (ambos o individualmente) por vía oral, por vía tópica, por vía subcutánea, por vía intramuscular o por vía intravenosa.
La invención se refiere además a kits para tratar a pacientes que tienen la EP, que comprenden una dosis terapéuticamente eficaz de levodopa/IDP, safinamida o bien en el mismo envase o bien en envases separados, e instrucciones para su uso.
En un aspecto, un kit incluye dosis terapéuticas de uno o más agente(s) contra la EP y safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP, e instrucciones para su uso. En otra realización, un kit incluye dosis terapéuticas de safinamida y uno o más levodopa/IDP para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP, e instrucciones para su uso. En otra realización, un kit incluye dosis terapéuticas de safinamida y uno o más levodopa/IDP e inhibidores de la COMT para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP, e instrucciones para su uso. En otra realización, un kit incluye dosis terapéuticas de safinamida y uno o más levodopa/IDP e inhibidores de la COMT y/o amantidina para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP, e instrucciones para su uso. En otra realización, un kit incluye dosis terapéuticas de safinamida y uno o más levodopa/IDP e inhibidores de la COMT y/o amantidina y/o agonistas de dopamina para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP, e instrucciones para su uso.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y agente(s) contra la enfermedad de Parkinson, en cantidad(es) eficaz/eficaces para tratar la enfermedad de Parkinson, se incluyen también en la invención.
En una realización, una composición farmacéutica que incluye dosis terapéuticas de safinamida y levodopa/IDP puede incluir un agente contra la enfermedad de Parkinson adicional tal como inhibidores de la COMT y/o amantidina para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. Una combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluye dosis terapéuticas de safinamida y levodopa/IDP para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. Otra combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluye dosis terapéuticas de safinamida, levodopa/IDP y un inhibidor de la COMT para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. Otra combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluye dosis terapéuticas de safinamida, levodopa/IDP y un agonista de dopamina para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. Otra combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluye dosis terapéuticas de safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT y un agonista de dopamina para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP. Aún otra combinación que puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluye dosis terapéuticas de safinamida, levodopa/IDP, un inhibidor de la COMT, un agonista de dopamina, adamantidina para tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EP.
Preferiblemente, el tratamiento debe continuar siempre que se observen o sospechen síntomas de la enfermedad de Parkinson.
Los expertos en la técnica conocerán la preparación de composiciones farmacéuticas o farmacológicas en vista de la presente descripción. Normalmente, tales composiciones pueden prepararse como inyectables, como o bien suspensiones o bien disoluciones líquidas; formas sólidas adecuadas para disolución en, o suspensión en, líquido antes de la inyección; como comprimidos u otros sólidos para administración oral; como cápsulas de liberación prolongada; formulaciones de liposomas; o muchas otras formas usadas actualmente, incluyendo supositorios, cremas, lociones, colutorios, productos inhalantes y similares.
Las composiciones y terapias de combinación de la invención pueden administrarse en combinación con una variedad de excipientes farmacéuticos, incluyendo agentes estabilizantes, vehículos y/o formulaciones de encapsulación tal como se describen en el presente documento. Las composiciones de la invención pueden administrarse a un paciente con EP como sales farmacéuticamente aceptables y/o en un vehículo farmacéuticamente aceptable. "Farmacéutica" o "farmacológicamente aceptable" incluye composiciones y entidades moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u desfavorable de otra manera cuando se administran a un animal o un ser humano, según sea apropiado. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que retrasan la absorción y similares.
El sujeto tratado mediante los métodos descritos en el presente documento es un mamífero, más preferiblemente un ser humano. Las siguientes propiedades o aplicaciones de estos métodos se describirán esencialmente para seres humanos, aunque también pueden aplicarse a mamíferos no humanos, por ejemplo, simios, monos, perros, ratones, etc. Para su administración a seres humanos, las preparaciones deben cumplir los criterios de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza requeridos por las normas de la Oficina de Productos Biológicos de la FDA.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que retrasan la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en cuanto que cualquier agente o medio convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composi-
ciones.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína y similares.
Las composiciones terapéuticas o farmacológicas de la presente invención comprenderán generalmente una cantidad eficaz del/de los componente(s) de la terapia de combinación, disueltos o dispersados en un medio farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o medios farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y que retrasan la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias activas farmacéuticas se conoce bien en la técnica. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones terapéuticas de la presente invención.
En ciertas realizaciones, pueden administrarse compuestos activos por vía oral. Se contempla que tales compuestos incluyan agentes modificados o diseñados químicamente y formulaciones liposómicas en cápsulas de liberación prolongada para evitar la degradación.
Las formulaciones orales incluyen excipientes empleados normalmente tales como, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y similares. Estas composiciones toman la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida o polvos.
En ciertas realizaciones definidas, las composiciones farmacéuticas orales comprenderán un diluyente inerte o vehículo comestible asimilable, o pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de vaina dura o blanda, o pueden comprimirse para dar comprimidos, o pueden incorporarse directamente a los alimentos de la dieta. Para administración terapéutica oral, los compuestos activos pueden incorporarse a excipientes y usarse en forma de comprimidos, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas ingeribles y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variarse y puede ser de manera conveniente de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 75% del peso de la unidad, o preferiblemente entre el 25-60%. La cantidad de compuestos activos en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también lo siguiente: un aglutinante, tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina; puede añadirse un agente aromatizante, tal como menta, aceite de gaulteria; o aroma de cereza. Cuando la forma farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimiento o para modificar de otra forma la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos, píldoras o cápsulas con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe de elixir puede contener los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aroma, tal como aroma de cereza o naranja.
Las composiciones y terapias de combinación de la invención pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, formularse para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea, intralesional o incluso intraperitoneal. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de una composición acuosa que contiene una composición de la invención o un principio o componente activo en vista de la presente descripción. Normalmente, tales composiciones pueden prepararse como inyectables, como o bien suspensiones o bien disoluciones líquidas; también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para su uso para preparar disoluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también pueden emulsionarse.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen dispersiones o disoluciones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o disoluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado de que exista una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
Para administración parenteral en una disolución acuosa, por ejemplo, la disolución debe tamponarse adecuadamente si es necesario y hacer isotónico en primer lugar el diluyente líquido con glucosa o solución salina suficiente. Estas disoluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este aspecto, los expertos en la técnica conocerán los medios acuosos estériles que pueden emplearse en vista de la presente descripción. Pueden prepararse disoluciones de compuestos activos como sales farmacológicamente aceptables o base libre en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.
Los conservantes adecuados para su uso en una disolución de este tipo incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, timerosal y similares. Los tampones adecuados incluyen ácido bórico, bicarbonatos de sodio y potasio, boratos de sodio y potasio, carbonato de sodio y potasio, acetato de sodio, bifosfato de sodio y similares, en cantidades suficientes para mantener el pH a entre aproximadamente pH 6 y pH 8, y preferiblemente, entre aproximadamente pH 7 y pH 7,5. Agentes de tonicidad adecuados son dextrano 40, dextrano 70, dextrosa, glicerina, cloruro de potasio, propilenglicol, cloruro de sodio y similares, de manera que el equivalente de cloruro de sodio de la disolución oftálmica esté en el intervalo de 0,9 más o menos el 0,2%. Los estabilizadores y antioxidantes adecuados incluyen bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, tiourea y similares. Los agentes clarificantes y humectantes adecuados incluyen polisorbato 80, polisorbato 20, poloxámero 282 y tiloxapol. Los agentes que aumentan la viscosidad adecuados incluyen dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, lanolina, metilcelulosa, vaselina, polietilenglicol, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y similares.
Las formulaciones adicionales adecuadas para otros modos de administración incluyen supositorios. Para los supositorios, los vehículos y aglutinantes tradicionales pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles o triglicéridos; tales supositorios pueden formarse a partir de mezclas que contienen el principio activo en el intervalo del 0,5% al 10%, preferiblemente el 1%-2%.
Tras su formulación, los productos terapéuticos se administrarán de una manera compatible con la formulación de dosificación, y en una cantidad tal que sea farmacológicamente eficaz. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas, tales como el tipo de disoluciones inyectables descrito anteriormente, aunque también pueden emplearse cápsulas de liberación de fármacos y similares.
En este contexto, la cantidad de principios activos y el volumen de composición que van administrarse depende del animal huésped que va a tratarse. Las cantidades precisas de compuesto activo requeridas para la administración dependen del juicio del médico y son características para cada individuo.
Normalmente, se utiliza un volumen mínimo de una composición requerida para dispersar los compuestos activos. Los regímenes adecuados para la administración son también variables, pero se tipificarían administrando inicialmente el compuesto y monitorizando los resultados y administrando luego dosis controladas adicionales a intervalos adicionales. Por ejemplo, para administración parenteral, se prepararía una disolución acuosa tamponada adecuadamente y, si es necesario, isotónica, y se usaría para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Podría disolverse una dosificación en 1 ml de disolución de NaCl isotónica y o bien añadirse a 1000 ml de fluido de hipodermoclisis o bien inyectarse en el sitio de infusión propuesto, (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences 15ª edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580).
El vehículo puede ser también un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede ocasionarse la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. Puede ocasionarse la absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para administración oral, dispositivos de inhalación, depósito, intraadiposa, por vía intravenosa, por vía sublingual, por vía perilingual, por vía subcutánea, por vía rectal o por vía transdérmica, o mediante cualquier otro medio médicamente aceptable, pero preferiblemente por vía oral mezclando cada uno de los compuestos anteriores con excipiente o vehículo farmacológicamente aceptable. La cantidad de principio(s) activo(s) que puede combinarse con material(es) de vehículo deseado(s) para producir formas farmacéuticas unitarias o múltiples variará dependiendo del huésped que necesita las mismas y del modo de administración respectivo. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral de seres humanos puede contener desde 0,01 mg hasta 500 mg de agente(s) activo(s) combinado(s) con una cantidad conveniente apropiada de material de vehículo que puede variar en la composición desde aproximadamente el 1 al 99 por ciento de la composición total. Antes de que los fármacos administrados por vía oral entren en la circulación general del cuerpo humano, se absorben en los capilares del tracto gastrointestinal superior y se transportan por la vena porta hasta el hígado. Las actividades enzimáticas, el pH encontrado en los tejidos o líquidos gastrointestinales, la ingesta concurrente de alimentos y la agitación consecuente pueden inactivar el fármaco o provocar que el fármaco se disuelva mal y en consecuencia diminuye la conformidad, aumenta el riesgo de efectos secundarios y se reduce sustancialmente la eficacia del fármaco. Las formas farmacéuticas unitarias variables de la presente invención comprenden safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en combinación con un agente contra la enfermedad de Parkinson como principios activos y han mostrado sorprendentemente un aumento en la eficacia y para inhibir la evolución de la EP.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inhibir la evolución de la EP y/o para tratar la enfermedad comprenden safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en combinación con un agente contra la enfermedad de Parkinson como principios activos en forma(s) farmacéutica(s) unitaria(s). En los casos en los que la semivida biológica de la safinamida sea diferente a la del agente contra la enfermedad de Parkinson, puede ser ventajoso administrar los fármacos en composiciones separadas o mezcladas y puede usarse una composición de liberación controlada para el/los compuesto(s) activo(s) con la semivida biológica más corta. Alternativamente, puede usarse una composición de comprimido que permita una rápida liberación del/de los compuesto(s) con la duración más larga y una liberación retardada del/de los compuesto(s) con la duración más corta de la actividad. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense 6.500.867.
La composición farmacéutica para tratar o prevenir la EP de la presente invención puede proporcionarse, por ejemplo, en formas alternativas preparadas mediante los siguientes procedimientos:
(1)
los compuestos anteriores se mezclan opcionalmente con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar mediante procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar una forma farmacéutica, (2) los compuestos respectivos se procesan independientemente, de manera opcional junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar, para usarse en combinaciones con formas farmacéuticas independientes, o (3) los compuestos respectivos se procesan independientemente, de manera opcional junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable o similar, para proporcionar formas farmacéuticas preparadas independientemente como conjunto.
Si los compuestos respectivos se procesan independientemente para proporcionar formas farmacéuticas preparadas independientemente, cada compuesto de la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse a un paciente o a un posible paciente de manera concurrente o consecutiva, y la cantidad y el periodo de dosificación de los compuestos respectivos no necesitan ser iguales.
La composición farmacéutica de la presente invención para tratar y/o prevenir la EP puede proporcionarse en cualquiera y todas las formas farmacéuticas que pueden administrarse a pacientes mediante la vía oral, tales como comprimidos, gránulos finos, cápsulas y gránulos, y otros. Las formas preferidas son los comprimidos.
La composición farmacéutica de la presente invención puede fabricarse usando un excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante y/u otros aditivos de formulación. La composición puede proporcionarse en formas farmacéuticas de liberación sostenida. Las formas farmacéuticas pueden fabricarse recubriendo los comprimidos, gránulos, gránulos finos, cápsulas, etc. con sustancias oleaginosas incluyendo, pero sin limitarse a, triglicéridos, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol e hidroxipropilcelulosa.
Ejemplos Safinamida
Estudios preclínicos de safinamida, incluyendo estudios de farmacología específicos y generales sobre el mecanismo de acción, la toxicología, la farmacocinética y el metabolismo, probaron que la safinamida tiene un amplio espectro de actividad anticonvulsiva, con una potencia comparable o superior a la mayoría de los fármacos antiepilépticos clásicos, sin pruebas de efecto proconvulsivo y con un índice de seguridad muy grande (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).
En roedores, la administración de safinamida previno el agotamiento de la dopamina neoestriatal cuando se administró antes de la administración del xenobiótico que produce Parkinson metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Además, en el mismo modelo, cuando se administró 4 h tras la administración de la toxina, en un momento en el que se ha producido toda la conversión de MPTP a MPP^{+} (1-metil-4-fenil-piridina), la safinamida puede prevenir la muerte de neuronas de la sustancia negra. En un modelo animal de esfumación de la respuesta, la safinamida restaura la eficacia y la duración del efecto motor en respuesta a L-dopa, que había disminuido tras 28 días de tratamiento continuo. En estudios toxicológicos en primates tras 12 semanas de administración diaria de safinamida, se observó un aumento significativo de la dopamina neoestriatal con un aumento del recambio (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).
Estudios clínicos de fase I en 71 voluntarios sanos revelaron que dosis únicas de 10 mg/kg o 7 días de dosis repetidas de 5 mg/kg/día no produjeron ningún efecto secundario clínicamente relevante. En general, el fármaco se toleró muy bien, sin signos objetivos de toxicidad y sólo quejas subjetivas menores. Se realizó una prueba de presión de tiramina en 8 voluntarios sanos. Para elevar la TA en 30 mm Hg, se requirió una cantidad igual o mayor de tiramina i.v. tras safinamida 2,0 mg/kg en comparación con el placebo, demostrando la falta de "efecto queso," una reacción hipertensiva peligrosa provocada por la captación neural de tiramina a partir de alimentos que contienen tiramina como quesos viejos, ciertos vinos, levadura, judías, hígado de pollo y arenque (Chazot PL, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).
Estudio de fase II de safinamida
Se realizó un estudio de fase II controlado por placebo, doble ciego, de hallazgo de la dosis, para investigar la eficacia y seguridad de la safinamida, un inhibidor de la MAO-B, en pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson temprana idiopática. El objetivo de este estudio era evaluar la eficacia y seguridad de la safinamida administrada por vía oral a dos dosis diferentes (0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg) en pacientes con Parkinson de novo o tratados con un único agonista de dopamina a una dosis estable. Este fue un ensayo de 12 semanas, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego, de hallazgo de la dosis que comparó dos dosis de safinamida (0,50 y 1,00 mg/kg) fren-
te al placebo como monoterapia o como tratamiento coadyuvante con respecto a un único agonista de dopamina.
El número de pacientes planeado fue de 150 pacientes (50 pacientes por grupo); el número de pacientes seleccionados fue de 196 pacientes; el número de pacientes aleatorizados fue: 172 pacientes; número de pacientes que recibieron placebo: 58 pacientes; número de pacientes que recibieron safinamida 0,5 mg/kg: 57 pacientes; número de pacientes que recibieron safinamida: 1,0 mg/kg: 57 pacientes. Cohorte de seguridad analizada: 168 pacientes; placebo: 56 pacientes; safinamida 0,5 mg/kg: 56 pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 56 pacientes; cohorte de ITT: 167 pacientes; placebo: 56 pacientes; safinamida 0,5 mg/kg: 55 pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 56 pacientes; cohorte de PP: 156 pacientes; placebo: 51 pacientes; safinamida 0,5 mg/kg: 54 pacientes; safinamida 1,0 mg/kg: 51 pacientes;
Los pacientes seleccionados fueron pacientes externos masculinos o femeninos caucásicos; de 30 a 72 años de edad; no fumadores; afectados por enfermedad de Parkinson idiopática desde como máximo cinco años, estadios I-II de Hoehn y Yahr; pacientes de novo que respondían a L-dopa o apomorfina, definidos como pacientes nunca tratados con ningún fármaco parkinsoniano ni tratados con levodopa (+ un inhibidor de descarboxilasa) o un único agonista de dopamina durante menos de cuatro semanas antes de la visita de selección; pacientes ya tratados con un único agonista de dopamina a dosis estables durante al menos cuatro semanas antes de la visita de selección; proporcionaron el consentimiento informado por escrito.
El modo de administración fue oral, una vez al día; y la duración del tratamiento fue de 12 semanas. La eficacia primaria variable en este estudio fue la proporción de pacientes que se consideró que habían logrado una respuesta definida como una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la Escala de Clasificación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) entre la visita inicial (visita 2) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio).
Los criterios secundarios incluyeron el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita 5 y la visita 7; cambios en las puntuaciones de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita 5, la visita 7 y el final del estudio (visita 9 o la terminación temprana del estudio); impresión clínica global (ICG) del investigador durante el transcurso del estudio; cambio en la escala de clasificación de Hamilton para la depresión (HAMD) entre la selección (visita 1) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio).
Se monitorizó la seguridad mediante los acontecimientos adversos, los signos vitales, el ECG de 12 derivaciones y las variables de laboratorio clínico.
Métodos estadísticos Cohorte de intención de tratar
Se definió la cohorte de intención de tratar (ITT) como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de medicamento de estudio y para los que estaba disponible al menos una evaluación de la sección III de la UPDRS tras el tratamiento.
El análisis basado en la cohorte de ITT se consideró un análisis primario y se realizó para todos los parámetros excepto para los parámetros de seguridad.
Cohorte de por protocolo
Se definió la cohorte de por protocolo (PP) como todos los pacientes que completaron el estudio sin violaciones importantes del protocolo. Las violaciones menores que no condujeron a la exclusión de la cohorte de PP se definieron durante una reunión de revisión ciega tras la limpieza de datos. Los que abandonaron debido a la falta de eficacia y debido a acontecimientos adversos no se excluyeron de la cohorte de PP.
Se realizó el análisis de PP para determinar el parámetro de eficacia primaria, los datos demográficos y las características iniciales más importantes que se definieron en el plan de análisis.
Cohorte de seguridad
Se definió la cohorte de seguridad (S) como todos los pacientes que recibieron una dosis de medicamento de estudio y tuvieron al menos una evaluación de la seguridad tras el tratamiento. Los pacientes se asignaron al grupo de tratamiento de estudio como aleatorizados.
Se realizaron los análisis basados en la cohorte de seguridad para determinar los parámetros de seguridad, los datos demográficos y las características iniciales más importantes que se definieron en el plan de análisis.
Se resumieron los datos demográficos (edad, sexo, raza, etc.), las características de los pacientes iniciales, la historia médica pasada y las enfermedades concomitantes mediante los grupos de tratamiento para evaluar diferencias entre grupos de tratamiento y entre cohortes de estudio y para caracterizar la población de estudio como un todo.
La variable de eficacia primaria era el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio). Se realizó la comparación entre los grupos de tratamiento en la cohorte de análisis de ITT (análisis primario) usando un modelo de regresión logística que tenía en cuenta la puntuación de la sección III de la UPDRS en la visita inicial, la historia de tratamiento del paciente (de novo, único agonista de dopamina solo, agonistas de dopamina únicos con un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson previo) y el país. En caso de un resultado estadísticamente significativo (p < 0,05), se realizaron comparaciones por parejas adicionales entre grupos de tratamiento usando el mismo modelo estadístico.
Las variables de eficacia secundaria eran el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita 5 y la visita 7, los cambios en las puntuaciones de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita 5, la visita 7 y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio), la ICG durante el transcurso del estudio y el cambio en las puntuaciones de HAMD entre la selección (visita 1) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio).
Se analizó el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS en las visitas 5 y 7 usando los mismos métodos que para las variables de eficacia primaria. Se evaluaron los cambios en las puntuaciones de las secciones II y III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y visitas adicionales así como el cambio en la puntuación de HAMD entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio) para determinar las diferencias entre grupos usando el procedimiento de Kruskal-Wallis. Se evaluó la normalidad de la distribución de datos para determinar los cambios en las puntuaciones de la UPDRS y HAMD durante el estudio usando la prueba de Shapiro-Wilk. Se evaluaron las diferencias de tratamiento para la ICG durante la realización del estudio usando la prueba exacta de Fisher. Se calcularon las incidencias de acontecimientos adversos globalmente, mediante el sistema corporal y el término preferido. Se compararon las mediciones de signos vitales en la visita inicial (visita 2) con visitas adicionales usando la prueba de Kruskal-Wallis. Todas las otras variables de seguridad se analizaron de manera descriptiva.
Resultados de eficacia
El porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y el final del estudio (visita 9 o terminación temprana del estudio) y los resultados del análisis estadístico de la variable de eficacia primaria se presentan en la tabla 1.
TABLA 1 Tasa de pacientes que responden al tratamiento^{1} en la visita final^{2} (cohorte de ITT, N = 167)
2
En la visita final, la tasa de pacientes que responden al tratamiento fue superior en los grupos de safinamida que en el grupo de placebo. Dentro de los grupos de safinamida, una dosis más alta dio como resultado una tasa de pacientes que responden al tratamiento más alta que en una dosis más baja.
Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de safinamida 1,0 mg/kg y el grupo de placebo para el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio). Por tanto, se demostró la superioridad de la safinamida 1,0 mg/kg con respecto al placebo mediante el análisis de la variable de eficacia primaria en este estudio. La diferencia observada en la variable de eficacia primaria entre la safinamida 0,5 mg/kg y el placebo no fue estadísticamente significativa. Los resultados de la cohorte de PP concordaban con el análisis de ITT.
Para las variables de eficacia secundaria, se observó una diferencia (p = 0,049, prueba exacta de Fisher) entre los tres grupos de tratamiento con respecto a los cambios en la parte I de la ICG entre la visita inicial (visita 2) y la visita 6 debido al mejor desenlace en el grupo de safinamida 0,5 mg/kg. Un primer análisis de tres subgrupos mediante la historia de tratamiento del paciente (de novo, único agonista de dopamina solo, y único agonista de dopamina y un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson previo) mostró que no había diferencia en la tasa de pacientes que responden al tratamiento, definida como una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio), entre los grupos de tratamiento dentro del subgrupo de pacientes de novo (placebo: 22,7%, 0,5 mg de safinamida: 22,7%, 1,0 mg de safinamida: 22,7%) en la visita final. Entre los pacientes que recibieron un único agonista de dopamina solo (placebo: 25,0%, 0,5 mg de safinamida: 33,3%, 1,0 mg de safinamida: 50,0%) o un agonista de dopamina con un tratamiento contra la enfermedad de Parkinson previo (placebo: 14,3%, 0,5 mg de safinamida: 40,0%, 1,0 mg de safinamida: 43,8%), la tasa de pacientes que responden al tratamiento tendía a ser más alta en los grupos de safinamida que en el grupo de placebo. En pacientes tratados con un único agonista de dopamina, una dosis de safinamida más alta dio como resultado una tasa de pacientes que responden al tratamiento más alta en comparación con una dosis de safinamida más baja. En visitas más tempranas, la tasa de pacientes que responden al tratamiento tendía a ser más alta en los grupos de safinamida que en el grupo de placebo. El modelo de regresión logística que incluía todos los grupos de tratamiento no mostró una diferencia en la tasa de pacientes que responden al tratamiento entre los tres grupos de tratamiento en la visita final (p \geq 0,05, regresión logística). Sin embargo, el estudio no estaba capacitado para este tipo de análisis de subgrupos debido al pequeño número de pacientes en los grupos de tratamiento de estudio de los subgrupos. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los cambios en las puntuaciones de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y las visitas 5, 7 y la visita final en cualquiera de los subgrupos (p \geq 0,05, prueba de Kruskal-Wallis).
Un análisis de dos subgrupos adicional mediante la historia de tratamiento del paciente (de novo frente a agonista de dopamina único) produjo generalmente resultados similares a los del primer análisis de subgrupos. Sin embargo, en el segundo análisis de subgrupos, el modelo de regresión logística que incluía todos los grupos de tratamiento mostró una diferencia estadísticamente significativa entre la safinamida 1,0 mg/kg y el placebo para las tasas de pacientes que responden al tratamiento en la visita final en el subgrupo de pacientes con agonista de dopamina único (p = 0,024). No hubo diferencias relevantes en las tasas de pacientes que responden al tratamiento entre la safinamida 0,5 mg/kg y el placebo en el subgrupo de agonista de dopamina único o entre los grupos de tratamiento en el subgrupo de novo. En esencia, mientras que en los pacientes de novo (es decir, pacientes que tomaban o bien placebo o bien safinamida sola) no hubo diferencia en la tasa de pacientes que responden al tratamiento en las 3 ramas del estudio; los pacientes con tratamiento con agonista de dopamina estable tenían una tasa de pacientes que responden al tratamiento del 20,6% en el grupo de placebo; del 36,4% en el grupo de safinamida 0,5 mg/kg y más del doble del placebo (47,1%) en la safinamida 1,0 mg/kg.
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TABLA 2
3
Resultados de seguridad
Se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento para el porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos, que fue superior en el grupo de placebo (50,0% de los pacientes) que en los grupos de safinamida 0,5 mg/kg (37,5% de los pacientes) y 1,0 mg/kg (32,1% de los pacientes). Los pacientes experimentaron lo más a menudo trastornos del sistema nervioso en el grupo de placebo (mareo: 5,4% de los pacientes) y en los grupos de safinamida 0,5 mg/kg (temblor agravado: 3,6% de los pacientes), mientras que en el grupo de safinamida 1,0 mg/kg los trastornos del sistema gastrointestinal (náuseas: 3,6% de los pacientes) fueron los más frecuentemente notificados. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve. Se notificaron más acontecimientos adversos relacionados para el grupo de placebo (25,0% de los pacientes) en comparación con el grupo de safinamida 0,5 mg/kg (12,5% de los pacientes) y el grupo de safinamida 1,0 mg/kg (10,7% de los pacientes). No se notificaron muertes en este estudio. Dos pacientes en el grupo de safinamida 0,5 mg/kg (fibrilación auricular, embarazo) y un paciente en el grupo de safinamida 1,0 mg/kg (miastenia grave) experimentaron acontecimientos adversos graves.
Todos estos acontecimientos adversos graves se evaluaron como probablemente no relacionados (fibrilación auricular) o no relacionados (embarazo, miastenia grave) con el medicamento de estudio. Dos pacientes se retiraron debido a acontecimientos adversos graves (fibrilación auricular, miastenia grave). Dos pacientes adicionales en el grupo de placebo (dolor abdominal, mareo/confusión) y tres pacientes en el grupo de safinamida 0,5 g/kg (alucinación/polinocturia, mareo, temblor agravado) se retiraron del estudio debido a acontecimientos adversos no graves. Se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los cambios en la frecuencia cardiaca entre la visita inicial (visita 2) y la visita 6 (p = 0,020) así como entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (p = 0,037, prueba de Kruskal-Wallis). En el grupo de safinamida 1,0 mg/kg, la frecuencia cardiaca media aumentó desde la visita inicial hasta la visita final, mientras que se observó una disminución en los otros grupos de tratamiento. Globalmente, no se observaron diferencias pronunciadas entre los grupos de tratamiento para otros signos vitales, registros de ECG y parámetros de laboratorio. Por tanto, no surgieron problemas de seguridad durante este estudio.
En este estudio, se demostró la superioridad de la safinamida 1,0 mg/kg con respecto al placebo para el porcentaje de pacientes con una mejora de al menos el 30% en la puntuación de la sección III de la UPDRS entre la visita inicial (visita 2) y la visita final (visita 9 o terminación temprana del estudio), el parámetro de eficacia primaria. La mejora en las tasas de pacientes que responden al tratamiento observada en la población global parecía deberse a un efecto añadido de la safinamida en el subgrupo de pacientes tratados con un único agonista de dopamina único. La tasa de pacientes con acontecimientos adversos era inferior en los grupos de safinamida que en el grupo de placebo. No hubo problemas de seguridad asociados con los resultados de los parámetros de laboratorio, los signos vitales y los registros de ECG medidos durante el estudio.

Claims (8)

1. Uso de un primer agente seleccionado de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día en combinación con levodopa/IDP, para la preparación de un medicamento como producto combinado para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha/o levodopa/IDP se selecciona de un grupo que consiste en levodopa más carbidopa (SINEMET®), levodopa más carbidopa de liberación controlada (SINEMET-CR®), levodopa más benserazida (MADOPAR®), levodopa más benserazida de liberación controlada (MADOPAR-HBS).
3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende además un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que dicho inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa es tolcapona o entacapona.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende además amantidina.
6. Kit para tratar a un paciente que tiene la enfermedad de Parkinson, que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de una primera composición que comprende safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y una segunda composición que comprende levodopa/IDP, o bien en el mismo envase o bien en envases separados, e instrucciones para su uso.
7. Composición farmacéutica que comprende cantidades eficaces de safinamida desde 0,5 hasta 1, 2, 3, 4 ó 5 mg/kg/día y de levodopa/IDP.
8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 7, que comprende además un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa.
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