NO20131417L - Fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom - Google Patents

Fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom

Info

Publication number
NO20131417L
NO20131417L NO20131417A NO20131417A NO20131417L NO 20131417 L NO20131417 L NO 20131417L NO 20131417 A NO20131417 A NO 20131417A NO 20131417 A NO20131417 A NO 20131417A NO 20131417 L NO20131417 L NO 20131417L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
safinamide
levodopa
parkinson
mao
inhibitor
Prior art date
Application number
NO20131417A
Other languages
English (en)
Other versions
NO335537B1 (no
Inventor
Luca Benatti
Patricia Salvati
Fariello Ruggero
Carlo Cattaneo
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33159845&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20131417(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20131417L publication Critical patent/NO20131417L/no
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of NO335537B1 publication Critical patent/NO335537B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Abstract

Ny bruk av safinamid, safinamidderivater og MAO-Binhibitorer i nye behandlingstyper for Parkinsons sykdom er beskrevet. Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom gjennom administrering av safinamid, et safinamidderivat eller en MAO-B-inhibitor, i kombinasjon med andre Parkinsons sykdom-midler eller behandlinger, slik som levodopa/PDI eller dopaminagonister.

Description

Område for oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører nye sammensetninger og fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom. Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom for administrasjon av safinamid, safinamid-derivat eller MAO-B-inhibitor i kombinasjon med andre midler eller behandlinger for Parkinsons sykdom, så som dopaminagonister eller levodopa.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Parkinsons sykdom (PD) berører for tiden omtrent 10 mil-lioner mennesker over hele verden. PD er en svært spesifikk degenerering av dopamininneholdende celler av substantia nigra i mellomhjernen. Degenerering av substantia nigra i Parkinsons sykdom forårsaker en dopaminmangel i striatumet. Effektiv håndtering av en pasient med PD er mulig de første 5-7 årene med behandling, etter hvilken tid det ofte forekommer en rekke svekkende komplikasjoner, til sammen referert til som senmotoriske fluktuasjoner (LMF) (Marsden og Parkes, Lancet II: 345349,1997). Det er antatt at behandling med levodopa, eller L-dopa, det mest effektive medikamentet mot Parkinson, kan muliggjøre eller til og med fremskynde inntreden av LMF. Dopaminagonister anvendes som et behandlingsalternativ, men de tilbyr ikke den samme graden av symptomatisk lindring for pasientene som L-dopa gjør (Chase, Drugs, 55 (suppl.l): 1-9,1998).
Symptomatiske terapier innebærer signaler og symptomer uten å innvirke på den underliggende sykdomstilstanden. Levodopa ((-)-L-alfa-amino-beta-(3,4-dihydroksybenzen) propansyre) øker dopaminkonsentrasjonen i striatumet, spesielt når dens periferiske metabolisme hindres av en peri-ferisk dekarboksylaseinhibitor (PDI). Levodopa/PDI-terapi brukes i stor grad til symptomatisk terapi for Parkinsons sykdom, slike som kombinasjoner med levodopa, med karbidopa ((-)-L-alfa-hydrazin-alfa-metyl-beta-(3,4- dihydroksybenzen) propansyremonohydrat), slik som SINEMET®; levodopa og kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa og benserazid (MADOPAR®, Prolopa), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (2-Amino-3-hydroksy-propionsyre N'-(2,3,4-trihydroksybenzyl)-hydrazid), MADOPAR-HBS.
COMT (catekol-O-metyltransferase) inhibitorer forhøyer levodopa-behandling ettersom de hemmer levodopas metabolisme, forhøyer dens biotilgjengelighet og derved gjør mer av medikamentet tilgjengelig i den synaptiske spalten i en lengre tidsperiode. Eksempler på COMT-inhibitorer inkluderer tolkapon (3,4-dihydroksy-4'-metyl-5-nitrobenzenfenon) og entakapon (E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl)-N,N-dietyl-2-propenamid).
Dopaminagonister tilveiebringer symptomatisk fordel ved å direkte stimulere post-synaptisk striatal dopaminreseptorer. Eksempler inkluderer bromkriptin ((5a)-2-Bromo-12'-hydroksy2'-(1-metyletyl)-5'-(2-metylpropyl)ergotaman-3',6',18-trion), pergolid (8B [(Metyltio)metyl]-6-propylergolin), ropinirol (4-[2-(Dipropylamino)etyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on), pramipeksol ( (S)-4,5,6,7-Tetrahydro N<6->propyl-2,6-benzotiazoldiamin), lisurid (N'-[(8 a)-9,10-didehydro-6-metylergolin-8-yl] N,N-dietylurea) , kabergolin ( (8(3) N-[3-(Dimetylamino) propyl] N-[(etylamino)karbonyl]-6-(2-propenyl)ergolin-8-karboksamid), apomorfin ((6aR)-5,6,6a,7-Tetrahydro-6-metyl-4H-dibenzo[de,g]kinolin-10,11-diol), sumanirol (5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo {4,5,1-ij} kinolin-2(lH)-on), rotigotin ((-)(S)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-tienyl)etyl]amino]-1-naftol), talipeksol (5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-propenyl)-4H-tiazolo[4, 5-d]azepin-2-amin), og dihydroergokriptin (ergotaman-3',6',18-trion,9,10-dihydro-12'-hydroksy-2'-metyl-5'-(fenylmetyl) (5'a)). Dopaminagonister er effektive som monoterapi tidlig i forløpet av Parkinsons sykdom og som et supplement til levodopa i mer fremskredne stadier. Til forskjell fra levodopa, stimulerer dopaminagonister direkte post-synaptiske dopaminreseptorer. De gjennomgår ikke oksidativ metabolisme og er ikke antatt å akselerere syk-domsprosessen. Faktisk ble dyr som ble foret med en diett som inkluderte pergolid funnet å få mindre alderdomsrela-tert tap av dopaminnevroner.
Amantidin 1((1 -Aminotricyklo (3,3,1,1<3,7>) dekan) er et an-tiviralt middel som ble oppdaget ved en tilfeldighet å ha anti-parkinsonsk aktivitet. Dens virkningsmekanisme i PD har ikke blitt etablert, men det ble opprinnelig antatt å virke ved å øke dopaminfrigivelsen (Bailey et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 216: 246-262, 19757. Pasienter som mottar amantidin enten som monoterapi eller i kombinasjon med levodopa viser forbedring i akinesia, rigiditet og risting (Mann et al., Neurology, 21: 958-962, 1971; og Parkes et al., Lancet, 21: 1083-1086, 1971).
Andre medikamenter som brukes i behandling av Parkinsons sykdom inkluderer MAO-B-inhibitorer. Hemming av L-dopa metabolisme gjennom inaktivering av monoaminooksidasetype B (MAO-B) er en effektiv måte å forhøye effektiviteten av bade det endogene residualdopamin og det som er eksogent avledet fra dens forløper, L-dopa (Youdim og Finberg, Bio-chem Pharmacol. 41: 155-162,1991). Selegilin (metyl-(l-metyl-2-fenyl-etyl)-prop-2-ynyl-amin) er en MAO-B-inhibitor. Det er bevis for at behandling med selegilin kan bremse ned sykdomsforløpet i PD ved å blokkere dannel-sen av frie radikaler avledet fra den oksidative metabolismen av dopamin (Heikkila et al., Nature 311:467-469,1984; Mytilineou et al., J Neurochem., 68: 33-39, 1997) En annen MAO-B-inhibitor under utvikling er rasagilin (N-propargyl-1-(R)arninoindan ,N-propargyl-1-(R)arninoindan, TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.) Andre eksempler på MAO-B-inhibitorer inkluderer lazabemid(N-(2-Aminoetyl)-5-klor-, 2-pyridinkarboksamid) og (karoksazon (2-Oxo-2H-l,3-benzoksazin-3(4H)-acetamid).
Sammendrag av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen er delvis basert på den uventede oppdagelsen at kombinasjonen av safinamid, et safinamidderivat, eller en MAO-B-inhibitor og andre midler for Parkinsons sykdom tilveiebringer en mer effektiv behandling for Parkinsons sykdom (PD) enn noen av komponentene alene. Oppfinnelsen inkluderer fremgangsmåter for å bruke slike sammensetninger for å behandle Parkinsons sykdom og farmasøytiske sammensetninger for behandling av PD som kan brukes i slike fremgangsmåter.
I en utførelse vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom gjennom administrasjon av safinamid, et safinamidderivat, eller en MAO-B-inhibitor i kombinasjon med andre midler eller behandlinger av Parkinsons sykdom, enten alene eller i kombinasjon, slik som levodopa/PDI, COMT-inhibitorer, amantidin, eller dopaminagonister. Når safinamid brukes i kombinasjon med andre medikamenttyper oppnås en uventet synergistisk effekt. Sym-ptomforbedringer og forsinkelse av sykdomsforløpet blir mer opplagt for pasienter som behandles med kombinasjoner av medikamenter enn de som behandles med en enkelt type av medikament alene. Når safinamid ble administrert alene, var det en forbedring hos pasientene med bare et gjennom-snitt på 6,9 %, hvormed når safinamid ble tilsatt i en stabilisert dosering for en rekke dopaminagonister, ble det oppnådd en gjennomsnittlig forbedring på 27,8 %.
I en utførelse beskriver fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom, hvori safinamid, et safinamidderivat, eller en MAO-B-inhibitor og et middel for Parkinsons sykdom administreres på et objekt som har Parkinsons sykdom, slik at Parkinsons sykdom blir behandlet eller i det minste delvis lindret. Safinamid, et safinamidderivat, eller en MAO-B-inhibitor og middel for Parkinsons sykdom kan administreres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombinasjonsterapi. Mengden av sa finamid, safinamidderivat, eller en MAO-B-inhibitor og et middel for Parkinsons sykdom er typisk effektiv for å redusere symptomene og muliggjøre en observasjon av reduksjon i symptomene.
Safinamid, eller safinamidderivat, kan administreres ved en dosering på generelt mellom omtrent 0,1 og omtrent 10 mg/kg/dag, mer foretrukket fra omtrent 0,5 til omtrent 1, 2, 3, 4 eller 5 mg/kg/dag.
MAO-B-inhibitorer kan administreres ved en dosering på generelt mellom omtrent 0,1 mg/dag og omtrent 50 mg/dag, mer foretrukket fra omtrent 1 mg/dag til omtrent 10 mg/dag.
Safinamid er et anti-PD-middel med flere virkningsmekanismer. En mekanisme ved safinamid kan være som en MAO-B-inhibitor. Andre MAO-B-inhibitorer som kan brukes i oppfinnelsen, i stedet for safinamid, inkluderer men er ikke begrenset til, selegilin, rasagilin, lazabernid, og karoksazon, farmasøytisk akseptable salter og estere derav, og kombinasjoner derav.
Parkinsons sykdom-midler som kan brukes med safinamid, et safinamidderivat, eller en MAO-B-inhibitor i de farmasøy-tiske sammensetningene, fremgangsmåtene og kombinasjonsterapiene i oppfinnelsen inkluderer en eller flere levodopa/PDI' er, dopaminagonister, amantidin og katechol-O-metyltransferase(COMT)-inhibitorer.
Levodopa/PDI'er inkluderer, men er ikke begrenset til, levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), og levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS).
Dopaminagonister inkluderer, men er ikke begrenset il, bromkriptin, pergolid, ropinirol, pramipeksol, lisurid, kabergolin, apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol og dihydroergokriptin.
COMT-inhibitorer inkluder, men er ikke begrenset til, tolkapon og entakapon.
Kombinasjoner av safinamid, et safinamidderivat eller MAO-B-inhibitor og levodopa/PDI kan også inkludere ytterligere Parkinsons sykdom-midler, slik som COMT-inhibitorer, amantidin og/eller dopaminagonister. En kombinasjon som kan brukes i farmasøytiske sammensetninger, fremgangsmåter og kombinasjonsterapier i oppfinnelsen inkluderer safinamid, et safinamidderivat eller en MAO-B-inhibitor og levodopa/PDI. En annen kombinasjon som kan brukes i de farmasøy-tiske sammensetningene, fremgangsmåtene og kombinasjonsterapiene i oppfinnelsen inkluderer safinamid eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, og en COMT-hibitor. En annen kombinasjon som kan brukes i farmasøytiske sammensetninger, fremgangsmåter og kombinasjonsterapier i oppfinnelsen inkluderer safinamid, et safinamidderivat, eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, og en dopaminagonist. En annen kombinasjon som kan brukes i de farmasøytiske sammensetningene, fremgangsmåtene og kombinasjonsterapiene i oppfinnelsen inkluderer safinamid, et safinamidderivat eller en MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, og en dopaminagonist. Enda en annen kombinasjon som kan brukes i de farmasøytiske sammensetningene, fremgangsmåtene og kom-binas j onsterapiene i oppfinnelsen inkluderer safinamid, et safinamidderivat eller MAOB-inhibitor, levodopa/PDI, en
COMT-inhibitor, en dopaminagonist, og amantidin.
I et aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid, et safinamidderivat (eller et safinamidderivat) og en dopaminagonist. I en utførelse inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid (eller et safinamidderivat) og en eller flere av bromkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol, dihydroergokriptin, og pramipeksol, for behandling av en pasient med behov for PD-behandling.
I et annet aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid (eller et safinamidderivat) og levodopa/PDI. I en utførelse inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid (eller et safinamidderivat) og en eller flere av levodopa/PDI'er slik som levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS) for behandling av en pasient med behov for PD-behandling .
I et annet aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid (eller et safinamidderivat), levodopa/PDI, og en COMT-inhibitor. I en utførelse, inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid (eller et safinamidderivat), eller en eller flere av levodopa/PDI'er slik som levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS) og en eller flere av entakapon og tolkapon, for behandling av en pasient med behov for PD-behandling .
I et aspekt, inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid (eller et safinamidderivat), levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, og en dopaminagonist for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. I en utførelse, inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid (eller et safinamidderivat), en eller flere av levodopa/PDI'er slik som levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS), en eller flere av entakapon og tolkapon, og en eller flere av bromkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, su manirol, rotigotin, talipeksol, dihydroergokriptin, og pramipeksol, for behandling av en pasient med behov for PD-behandling.
I et aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid (eller et safinamidderivat), levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, en dopaminagonist og amantidin for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. I en utførelse inkluderer en kombinasjonsterapi for PD safinamid, amantidin, en eller flere av levodopa/PDI'er slik som levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPARH-BS), og en eller flere av entakapon og tolkapon, en eller flere av bromkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol, dihydroergokriptin og pramipeksol, for behandling av en pasient med behov for PD-behandling.
I et aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av MAO-B-inhibitorer og en dopaminagonist. I en utførelse inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av selegilin, rasagilin, lazabemid og karoksazon og en eller flere av bromkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol, dihydroergokriptin og pramipeksol, for behandling av en pasient med behov for PD-behandling.
I et annet aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av MAO-B-inhibitorer og levodopa/PDI. I en utførelse inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av selegilin, rasagilin, lazabemid og karoksazon og en eller flere av levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®) , levodopa pluss benserazid (NIADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS).
I et annet aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av MAO-B-inhibitorer, levodopa/PDI og en COMT-inhibitor. I en utførelse inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av selegilin, rasagilin, lazabemid og karoksazon, en eller flere av levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS), og en eller flere av entakapon og tolkapon for behandling av en pasient med behov for PD-behandling .
I et aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av MAO-B-inhibitorer, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor og en dopaminagonist for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. I en utførelse inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av selegilin, rasagilin, lazabemid og karoksazon, en eller flere av levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS), en eller flere av entakapon og tolkapon, og en eller flere av bromkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol, dihydroergokriptin og pramipeksol, for behandling av en pasient med behov for PD-behandling.
I et aspekt inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere MAO-B-inhibitorer, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, en dopaminagonist og amantidin for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. I en utførelse inkluderer en kombinasjonsterapi for PD en eller flere av selegilin, rasagilin, lazabemid og karoksazon, amantidin, en eller flere av levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®) , levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS), en eller flere av entakapon og tolkapon, og en eller flere av bromkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol, dihydroergokriptin og pramipeksol, for behandling av en pasient med behov for PD-behandling.
Administrering av terapier og kombinasjonsterapier ved oppfinnelsen kan være oralt, topisk, subkutant, intramuskulært eller intravenøst.
Oppfinnelsen vedrører videre utstyrsesker ("kits"-) for behandling av pasienter som har Parkinsons sykdom. Slike utstyrsesker inkluderer en terapeutisk effektiv doseringer av et middel for behandling eller i det minste lindring av symptomene ved Parkinsons sykdom (for eksempel levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPARHBS), bromkriptin, pergolid, ropinirol, pramipeksol, lisurid, kabergolin, apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol, dihydroergokriptin, entakapon, tolkapon, amantidin) og safinamid (eller en safinamidderivat) , eller en MAO-B-inhibitor slik som selegilin, rasagilin, lazabemid eller karoksazon, enten i den samme innpak-ningen eller separat innpakning, og instruksjoner for
bruk.
Farmasøytiske sammensetninger inkluderer safinamid, et safinamidderivat eller en MAO-B-inhibitor og et Parkinsons sykdom-middel, i en effektiv mengde(r) for å behandle Parkinsons sykdom, er også inkludert i oppfinnelsen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Særtrekk og andre detaljer ved oppfinnelsen vil nå bli mer særskilt beskrevet og fremhevet i kravene. Det må forstås at særskilte utførelser beskrevet heri er vist for illus-trasjon og ikke som begrensninger ved oppfinnelsen. De prinsipielle særtrekkene ved oppfinnelsen kan anvendes i forskjellige utførelser uten å avvike fra oppfinnelsens omfang.
Safinamid, (+)-(S)-2-[[p-[(m-fluorbenzyl) oksy] - benzyl]amino]propionamid, (NW1015, FCE26743 eller PNU151774E), er et a-aminoamid, en kjemisk klasse forbindelser med en gunstig farmakologi- og trygghetsprofil. Safinamid og dens analoger eller derivater er tenkt å være multi-mekanisme-medikamenter som potensielt utøver biologisk aktivitet via en rekke mekanismer, inkludert natrium-og en kalsiumkanalblokade og dopamin-gjenopptakshindring (Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288:1151-1159,1999; US Patents 5,236,957; 5,391,577; 5,502,079; 5,502,658; 5,945,454; 6,306,903 og PCT-publikasjoner WO 90/14334; WO 97/05102; WO 99/35125. Safinamid er også en potent, reversibel inhibitor av MAO-B-aktivitet (Strolin Benedetti et al., J. Pharm. Pharmacol. 46:814-819, 1994). Safinamid har også vist seg å være et antikrampemiddel og neurobeskyttelsesmiddel og er under klinisk utvikling ad oral vei som antikrampemiddel og anti-Parkinson-middel.
Andre N-substituerte a-amino karboksamidderivater har gunstige farmakologiske egenskaper, for eksempel behandling og propylakse av slike sykdommer som kransarterie-sykdom og aterosklerose; videre er de nyttige i behandlingen av bestennelsestilstander slik som reumatoid ar-tritis. Britisk patent nr. 1140748. Ytterligere substituerte aminosyrederivater er kjente som enkefalinaseinhibi-torer, analgesiker og hypotensiver. EP-A-0038758. Enda flere substituerte glycin- og alaninderivater er beskrevet i U.S. Pat. nr. 4,049,663. Forbindelsene i henhold til dette dokumentet har nytte som orale analgesika.
Visse N-fenylalkyl-substituerte a-amino karboksamidderivater, inkludert safinamid, er beskrevet som aktive for an-ti-epileptisk, anti-Parkinson, neuroprotektivt, antide- pressivt middel, antispastisk, og/eller hypnotiske midler. Se for eksempel US-patenter 5,236,957; 5,391,577; 5,502,079; og PCT-publikasjon WO 90/14334.
Således er bruken av slike N-fenylalkylsubstituerte a-amino karbokasmidforbindelser, for eksempel safinamidderivater, kontemplert i fremgangsmåtene og sammensetningene ved oppfinnelsen.
Safinamidderivater inkluderer de som er beskrevet ved Formel I:
hvor:
R er et C1-C8-alkyl; et C3-C8cykloalkyl, furyl, tienyl eller pyridylring; eller en fenylring ikke-substituert eller substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoksy og trifluormetyl; A er en --(CH2)m--eller--(CH2)p—X—(CH2) q--gruppe, hvori m er et heltall fra 1 til 4, den ene av p og q er null og den andre er null eller et heltall fra 1 til 4, og X er --0--, --S—eller --NR4_ i hvilke R4er hydrogen eller C^-C^ alkyl; n er null eller 1;
hver av Rx og R2, uavhengig, er hydrogen eller C^-C^ alkyl; R3er hydrogen, C^-C^ alkyl ikke-substituert eller substituert med hydroksy eller ved en fenylring eventuelt substituert med 1 til 4 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoksy og trifluormetyl;
R3, er hydrogen; eller R3og R3, tatt sammen med det mots- tilte karbonatomet danner en C3-C6cykloalkylring;
hver av R5og R6er, uavhengig, hydrogen eller C^-Cg alkyl; og hvori når R er C^-Cg alkyl, da er A en --(CH2) --X--CH2) gruppe i hvilken p og q begge er null og X er som definert ovenfor.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle mulige op-tiske isomerer av forbindelsene ved formel (I) og deres blandinger, så vel som metabolittene ved forbindelsene i formel (I). Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også innen sitt omfang farmasøytisk akseptable bioforløpere og promedikamenter av forbindelsene i formel (I), det vil si forbindelser som har en formel forskjellig fra formel (I), men som ikke desto mindre er direkte eller indirekte kon-vertert in vivo til en forbindelse ved formel (1) ved administrering til et menneske.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene i formel (I) inkluderer syretilsatte salter med uorganiske syrer, for eksempel saltpeter-, salt-, hydrobrom-, svovel-, per-klor- og fosforsyre, eller organiske syrer, for eksempel eddik-, propion-, glykol-, melke-, oksal-, malon-, eple-, vin-, sitron-, benzo-, kanel-, mandel-, metansulfonisk- og salicyliske syrer.
Alkyl-, alkylamino-, alkyltio- og alkoksygruppene kan være forgrenede eller rettkjedete grupper. Når både R5og R6er alkylgrupper, kan alkylgruppen for R5være den samme som eller forskjellig fra alkylgruppen for R6.
Et halogenatom er fortrinnsvis fluor, klor eller brom, særlig fluor eller klor.
En C^-Cg alkylgruppe er fortrinnsvis en C^-Cg alkylgruppe. En C1- C6 alkylgruppe er fortrinnsvis en C-l-C^ alkylgruppe. En C1-C4alkylgruppe er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tertiær butyl, fortrinnsvis er det metyl eller etyl. En C±- C6 alkoksygruppe er for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller tertiær butoksy, fortrinnsvis er det metoksy eller etoksy. En C3-C8cykloalkylgruppe er fortrinnsvis en cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cycloheptylgruppe. En C3-C6cykloalkylring er fortrinnsvis en cyclopropyl- eller cyclopentyl-ring.
En tienylring er for eksempel en 2- eller 3-tienylring. En pyridylring er for eksempel en 2-, 3- eller 4-, spesielt en 3-pyridylring. En furylring er for eksempel en 2- eller 3-furylring.
En substituert fenylring er fortrinnsvis substituert ved en eller to substituenter valgt uavhengig fra halogen, Cx-C4alkyl og tri fluormetyl.
Når det i en --(CH2)m--eller--(CH2) p--X (CH2) q_gruppe, m, p og/eller q er større enn 1, kan en slik gruppe være for-grenet eller rett alkylenkjedet. En --(CH2)m--gruppe er for eksempel en --CH (R14)--gruppe i hvilken R14er hydrogen eller C^-C;, alkyl, eller det er en --CH2CH2-- eller --CH2CH2CH2—gruppe .
En C-l-C^ alkylgruppe substituert med hydroksy er fortrinnsvis en hydroksymetyl- eller 1-hydroksyetylgruppe. En C^-C^ alkylgruppe substituert av en fenylring er fortrinnsvis en benzyl- eller fenetylgruppe, og m er fortrinnsvis 1 eller 2. Både p og q er et heltall fra 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2.
Foretrukne forbindelser for oppfinnelsen er forbindelsene i formel (I), hvori R er en fenylring ikke-substituert eller substituert ved en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-C4-alkyl og trifluormetyl; A er en --(CH2)m— eller —(CH2)p—X—(CH2) q--gruppe, hvori m er 1 eller 2, enten p eller q er null og den andre er null, 1 eller 2, og X er --0--, --S-- eller --NH--; n er null eller 1; hver enkelt av Rx og R2, uavhengig, er hydrogen eller C1-C4alkyl; R3er hydrogen eller C1-C4alkyl eventuelt substituert med hydroksy; R3' er hydrogen; både R5og R6er uavhengig hydrogen eller C1- Ci alkyl; og de farmasøytisk akseptable saltene derav.
Mer foretrukne forbindelser i oppfinnelsen er forbindelsene i formel (I), hvori R er fenylring ikke-substituert eller substituert med halogen; A er en --(CH2)m-- eller
(CH2) p--X-- (CH2) q--gruppe, hvori m er 1 eller 2; enten p eller q er null og den andre er null eller 1 og X er --0--, --S-- eller --NH--; n er null; Rx er hydrogen; R2er hydrogen eller C1-C4alkyl; R3er hydrogen eller C^-C;, alkyl eventuelt substituert med hydroksy; R3' er hydrogen; både R5og R6er uavhengig hydrogen eller C^-C^ alkyl; og de far-masøytisk akseptable saltene derav.
Eksempler på særskilt foretrukne forbindelser i oppfinnelsen inkluderer følgende: (S)-2-(4-Benzyloksy-benzylamino)-propionamid; 2-[4-(3-klor-benzyloksy)-fenetyl]amino-acetamid; 2-{[4-(3-Klor-benzyloksy)-benzyl]-metylamino}-acetamid; 2-(4-(3-Klor-benzyloksy)-benzylamino)-acetamid; (S)-(+)-2-[4-(2-Fluor-benzyloksy)benzylamino]-propanamid; (S)-(+)-2-[4-(4-Fluor-benzyloksy)-benzylamino]-propanamid; (S)-(+)-2-[4-(3-Klor-benzyloksy)-benzylamino]-propanamid; (R)-(-)-2-[4-(3-Klorbenzyloksy)-benzylamino]-3-hydroksy-propanamid; (S)-(+)-2-{4-[2-(3-Fluorfenyl)-etyl]-oksybenzyl}-amino-propanamid; 2-[4-(3-Fluor-benzyloksy)-benzylamino]-2-metylpropanamid; og 2-[4-(3-Brom-benzyloksy)-benzylamino]-2-metyl-propanamid.
Disse forbindelsene og deres salter refereres til heri som "safinamidderivater".
Av hensiktsmessighet er visse uttrykk brukt i spesifika-sjonen, eksemplene og vedheftede krav vedheftet her.
"MAO-B-inhibitorer" inkluderer molekyler som er i stand til å virke som inhibitorer for MAO-B, og farmasøytisk ak-
septable salter og estere derav. Medlemmer av MAO-B-inhibitorfamilien inkluderer både naturlig forekommende og syntetiske molekyler. MAO-B-inhibitorer kan være for eksempel selegilin, rasagilin, lazabemid eller karoksazon. Safinamid kan også betraktes som en potent og selektiv (reversibel) MAO-B-inhibitor, men en som besitter ytterligere virkningsmekanismer slik som dopamin gjenopptaksinhi-bisjon og natrium- og kalsiumkanalblokade.
En "spesifikk MAO-B-inhibitor" eller "selektiv MAO-B-inhibitor" er en som hemmer MAO-B sterkere enn den hemmer MAO-A. En selektiv MAO-B-inhibitor skulle hemme MAO-B minst 10 ganger sterkere enn den hemmer MAO-A. Fortrinnsvis hemmer den selektive MAO-B-inhibitoren MAO-B, 100, 1000, 2500, 5000 eller 10000 ganger sterkere enn den hemmer MAO-A.
Et "derivat" av en særskilt forbindelse er en som struktu-relt skiller seg fra den opprinnelige (moder-) forbindelsen ved fem eller færre substitusjoner, eller ved modifikasjon av fem eller færre kjemiske bindinger, samtidig som den ønskede aktiviteten av moderforbindelsen oppretthol-des. Således inkluderer "safinamidderivater" molekyler hvis strukturer skiller seg fra den for safinamid ved 5 eller færre substitusjoner eller ved modifikasjon av fem eller færre kjemiske bindinger.
"Kombinasjonsterapi" (eller "ko-terapi") inkluderer administreringen av safinamid eller MAO-B-inhibitor og minst ett Parkinsons sykdom-middel som en del av et spesifikt behandlingsregime med hensikt å tilveiebringe den fordelaktige effekten ved samvirkning av disse terapeutiske midlene. Den fordelaktige effekten ved kombinasjonen, inkluderer, men er ikke begrenset til, farmakokinetisk eller farmakodynamisk samvirkning resulterende fra kombinasjonen av terapeutiske midler. Administrering av disse terapeutiske midlene i kombinasjon utføres typisk over en definert tidsperiode (vanligvis minutter, timer, dager eller
uker avhengig av den valgte kombinasjonen). Et eksempel på kombinasjonsterapi for behandling av Parkinsons sykdom med nikotinamidadenindinukleotid og annet PD-middel er vist i U.S. patent 4,970,200, spesifikt inkorporert heri ved referanse .
"Kombinasjonsterapi" kan, men er generelt ikke, ment å omfatte administrering av to eller flere av terapeutiske midlene som en del av separate monoterapiregimer som til-feldigvis resulterer i kombinasjoner av den foreliggende oppfinnelsen. "Kombinasjonsterapi" er ment å omfatte administrering av disse terapeutiske midlene i et sekvensielt mønster, det vil si hvori hvert terapeutisk middel administreres ved forskjellig tid, så vel som administrering av disse terapeutiske midlene, eller minst to av de terapeutiske midlene, i et vesentlig samtidig mønster. Vesentlig samtidig administrering kan gjennomføres, for eksempel ved administrering overfor objektet en enkelt kapsel som har et bestemt forhold av hvert terapeutisk middel eller i flere, enkle kapsler for hvert av de terapeutiske midlene. Sekvensiell eller vesentlig samtidig administrering av hvert terapeutisk middel kan effektueres ved en hvilken som helst passende rute inkludert, men ikke begrenset til, orale ruter, intravenøse ruter, intramuskulære ruter, og direkte absorpsjon gjennom slimhinnevev. De terapeutiske midlene kan administreres ved den samme ruten eller ved forskjellige ruter. For eksempel kan et første terapeutisk middel av kombinasjonen valgt administreres ved intravenøs injeksjon mens de andre terapeutiske midlene ved kombinasjonen kan administreres oralt.
Alternativt kan for eksempel alle terapeutiske midler administreres oralt eller alle terapeutiske midlene kan administreres ved intravenøs injeksjon. Sekvensen i hvilken de terapeutiske midlene administreres er ikke kritisk smalt. "Kombinasjonsterapi" omfatter også administrering av de terapeutiske midlene som beskrevet ovenfor i videre kombinasjon med andre biologisk aktive ingredienser og ik- ke-medikamentelle terapier (for eksempel kirurgi). Hvor kombinasjonsterapien videre omfatter en ikke-medikamentell behandling, kan ikke-medikamentelle behandlingen gjennom-føres ved en hvilken som helst passende tid så lenge som det oppnås en fordelaktig effekt fra samvirkningen ved kombinasjonen av de terapeutiske midlene og den ikke-medikamentelle behandlingen. For eksempel, i passende tilfeller, oppnås den fordelaktige effekten fortsatt når ik-ke-medikamentell behandling midlertidig fjernes fra administreringen av de terapeutiske midlene, kanskje for dager eller til og med uker. En kombinasjonsterapi for PD kan inkludere levodopa/PDI (med eller uten amantidin, COMT-inhibitorer og/eller dopaminagonister) og safinamid (eller et safinamidderivat). Alternativt, eller i tillegg til, kan en kombinasjonsterapi for PD inkludere levodopa/PDI (med eller uten amantidin, COMT-inhibitorer og/eller dopaminagonister) og en MAO-B-inhibitor.
"Parkinsons sykdom-midler" inkluderer levodopa/PDI'er så som levodopa pluss karbidopa (SINEMET®), levodopa pluss kontrollert frigivelse karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa pluss benserazid (MADOPAR®), levodopa pluss kontrollert frigivelse benserazid (MADOPAR-HBS); COMT (katechol-O-metyltransferase)-inhibitorer slik som tolkapon og entakapon; dopaminagonister, slik som bromkriptin, pergolid, ropinirol, pramipeksol, lisurid, kabergolin, apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol og dihydroergokriptin; og adamantidin.
Kombinasjonsterapi inkluderer administrering av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og en
eller flere dopaminagonister og/eller levodopa/PDI'er, med eller uten COMT-inhibitorer og amantidin. En kombinasjonsterapi i oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og levodopa/PDI. En
annen kombinasjonsterapi i oppfinnelsen inkluderer safinamid eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, og en COMT-inhibitor. En annen kombinasjonsterapi ved oppfinnelsen
inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI og en dopaminagonist. En annen kombinasjonsterapi ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor,
levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, og en dopaminagonist. En-da en annen kombinasjonsterapi ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, amantidin og en dopaminagonist.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en mer effektiv fremgangsmåte for behandling av Parkinsons sykdom, og de farmasøytiske sammensetningene for behandling av PD som kan brukes i slike fremgangsmåter. Fremgangsmåtene og de farmasøytiske sammensetninger ved oppfinnelse brukes til å behandle symptomer assosiert med PD. Videre brukes fremgangsmåtene og de farmasøytiske sammensetningene ved oppfinnelsen til å bremse progresjonen av PD.
"Parkinsons sykdom-symptomer" inkluderer de vanlig observerte symptomene ved Parkinsons sykdoms, slik som de beskrevet i Sulkava, Adv Neurol, 91:411-413, 2003; Facca og Koller, Adv Neurol, 91:383-396,2003; Marjama-Lyons og Koller, Geriatrics Aug;56(8):24-25, 29-30, og 33-35,2001; Siderowf Neurol Clin Aug;19(3):565-578, 2401; og Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun;6(3):333-338,1993.
Noen symptomer for PD inkluderer bradykinesia, eller lang-somhet i frivillig bevegelse, som gir vanskeligheter med å initiere bevegelse så vel som vanskeligheter med å fullfø-re bevegelsen straks den er i gang. Den forsinkede overfø-ringen av signaler fra hjernen til skjelettmusklene, på grunn av minket dopamin, fremkaller bradykinesia. Andre symptomer inkluderer skjelvinger i hendene, fingrene, un-derarmen eller foten, som har en tendens til å forekomme når lemmet er i hvileposisjon, men ikke når det utfører oppgaver. Skjelving kan forekomme i munnen og kinnene også. Andre symptomer ved PD inkluderer stivhet, eller stive muskler, som kan gi muskelsmerter og et uttrykks-løst, maskelignende ansikt. Stivhet har en tendens til å øke ved bevegelse. Andre indikasjoner ved PD inkluderer dårlig balanse, på grunn av skade eller tap av reflekser som justerer holdningen for å opprettholde balansen. Fall er vanlig for folk med Parkinsons.
Parkinsons gange er den karakteristiske ustødige måten å gå på assosiert med Parkinsons sykdom. Det er en tendens til å lene seg bakover eller forover på en unaturlig måte, og utvikle en lutet, hode-ned, nedsunkede skuldre stil-ling. Armsvingning er svekket eller fraværende og folk med Parkinsons har en tendens til å ta korte, slepende skritt (kalt festinasjon). Noen med Parkinsons kan ha problemer med å begynne å gå, synes å falle forover mens de går, fryse midt i steget, og ha vanskeligheter med å snu.
Det progressive tapet av frivillig og ikke-frivillig mus-kelkontroll fremkaller et antall sekundærsymptomer assosiert med Parkinsons. De fleste pasientene merker ikke alle disse, og symptomene varierer i intensitet fra person til person. Noen sekundærsymptomer ved Parkinsons sykdom inkluderer: bradyfrenia (treg respons på spørsmål); forstop-pelse; demens (tap av intellektuell kapasitet)- sent under sykdommen; dysfagia (vanskeligheter med å svelge) -spytt og mat som samler seg i munnen eller bak i halsen kan forårsake kvelning, hosting eller sikling; hyperhidrose (overstadig svetting); hypersalivering (overstadig spytt-dannelse); hypofonia (myk, hviskende stemme); inkontinens (tap av blære- og/eller tarmkontroll); mikrografia (liten, krampaktig håndskrift); og psykososialt symptom slik som: engstelse, depresjon, isolasjon; og seborrhea (avskallen-de, tørr hud i ansiktet og hodebunnen). For å evaluere hvorvidt en pasient har fordel av PD-behandlingen, vil man undersøke pasientens symptomer på en kvantitativ måte. I en vellykket behandling, vil pasientens tilstand forbedres (det vil si symptomene minker), eller progresjonen bremses (for eksempel kan pasientens tilstand stabiliseres). Pasi entens neuroner blir også evaluert, og en fordelaktig pasient vil utvise neuronisk beskyttelse fra den oksidative skaden (for eksempel ved magnetisk resonans-avbildning (MRI)-oppførsel i regelmessige, serielle MRI-studier og sammenligne pasientens tilstandsmåling før og etter behandling) , SPECT- eller PET-avbildningsteknikker som de-monstrerer knapphet på pre- eller postsynaptiske dopami-nergiske terminaler.
Det er en rekke standard vurderingsskalaer for kvanitifi-sering av ekstra-pyramidale neurologiske mangler. Den mest fullstendige og validerte vurderingen er the Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS). Den er oppdelt i 6 seksjoner. Del III tilsvarer utfallet av en fysisk eksami-nasjon av den motoriske funksjonen og er basert på den gamle "Columbia Scale".
Symptomene ved Parkinsons sykdom inkluderer også endringer i substantia nigra i hjernen.
I en utførelse vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom ved administrering av safinamid, et safinamidderivat eller en MAO-B-inhibitor i kombinasjon med andre Parkinsons sykdom-midler eller behandlinger. Oppfinnerne har oppdaget at når safinamid brukes i kombinasjon med andre medikamenttyper, oppnås en uventet synergistisk effekt. Forbedringen i symptomer og mulig forsinkelse av sykdomsforløpet er mer opplagt for pasienter behandlet med kombinasjonen av medikamenter enn de som behandles med en enkelt type medikament alene. Den uventede synergistiske effekten ved behandling med safinamid i kombinasjon med andre PD-midler tilveiebringer et vitenskapelig fornuftsgrunnlag for bruken av disse ko-terapiene som ny PD-terapi.
I en utførelse beskrives fremgangsmåter for behandling av Parkinsons sykdom, hvori safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og Parkinsons sykdom- middel (midler) administreres på et objekt som har Parkinsons sykdom, slik at symptomene ved Parkinsons sykdom behandles eller i det minste lindres delvis. Safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og Parkinsons sykdom-middel kan administreres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombi-nas jonsterapi. I en annen utførelse blir pasienten dia-gnostisert, for eksempel for å bestemme om behandling er nødvendig, hvorpå en kombinasjonsterapi i samsvar med oppfinnelsen administreres for å behandle pasienten. Mengden av safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og Parkinsons sykdom middel (midler) er typisk effektiv for å redusere symptomene og muliggjøre en observasjon av reduksjon i symptomene.
Fremgangsmåtene vist for behandling av Parkinsons sykdom inkluderer heri administrering av safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og en dopaminagonist og/eller levodopa/PDI og/eller COMT-inhibitorer, og/eller amantidin slik at symptomene ved Parkinsons sykdom blir behandlet eller i det minste delvis lindret. En kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og levodopa/PDI. En annen kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, og en COMT-inhibitor. En annen kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelse inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, og en dopaminagonist. En annen kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, og en dopaminagonist. Enda en annen kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, en dopaminagonist og amantidin.
Administrering av behandlingen i samsvar med fremgangsmåtene ved oppfinnelsen gjøres på et objekt som har Parkinsons sykdom, slik at symptomene ved Parkinsons sykdom blir behandlet eller i det minste delvis lindret. Safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og PD-middel kan administreres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombinasjonsterapi. I en annen utførelse diagnostiseres pasienten, for eksempel for å bestemme om behandling er nødvendig, hvorpå en kombinasjonsterapi i samsvar med oppfinnelsen administreres for å behandle pasienten. Mengden av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og PD-middel (-midler) er typisk effektive for å redusere symptomene og for å muliggjøre en observasjon av reduksjon i symptomene.
I en utførelse er fremgangsmåtene for behandling av Parkinsons sykdom vist, hvori safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og en Parkinsons sykdom-middel administreres på et objekt som har Parkinsons sykdom, slik at forløpet for Parkinsons sykdom blir i det minste delvis gjort langsommere. Safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og Parkinsons sykdom-middel (-midler) kan administreres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombi-nas j onsterapi . Mengden av safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og Parkinsons sykdom-middel (-midler) er typisk effektiv for å hemme forløpet av PD for å muliggjøre en observasjon av stabilisering i symptomene.
De viste fremgangsmåtene for behandling av Parkinsons sykdom, inkluderer heri administrering av safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og en dopaminagonist og/eller levodopa/PDI og/eller COMT-inhibitorer og/eller amantidin på et objekt som har Parkinsons sykdom, slik at forløpet i Parkinsons sykdom blir i det minste delvis hemmet. Safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og PD-middel (-midler) kan administreres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombinasjonsterapi. Mengden av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og PD-middel (midler) er typisk effektive for å hemme forløpet av PD og for å muliggjøre en observasjon av stabilisering i symptomene. En kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og levodopa/PDI. En annen kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI og en COMT-inhibitor. En annen kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI og en dopaminagonist. En annen kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, og en dopaminagonist. Enda en annen kombinasjon som kan brukes i fremgangsmåtene ved oppfinnelsen inkluderer safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, en dopaminagonist og amantidin.
Administrering av behandling i samsvar med fremgangsmåtene ved oppfinnelsen gjøres på et objekt som har Parkinsons sykdom, slik at symptomene ved Parkinsons sykdom behandles eller i det minste delvis lindres. Safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og PD-middel (-midler) kan administreres som en del av en farmasøytisk sammensetning, eller som en del av en kombinasjonsterapi.
I en annen utførelse diagnostiseres pasienten, for eksempel for å bestemme om behandling er nødvendig, hvorpå en kombinasjonsterapi i samsvar med oppfinnelsen administreres for å behandle pasienten. Mengden av safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og Parkinsons sykdom-middel (-midler) er typisk effektiv for å hemme forløpet av PD eller for å muliggjøre en observasjon av stabilisering i symptomene.
Safinamid (eller et safinamidderivat) kan administreres ved en dosering på generelt mellom omtrent 1 og omtrent 700 mg/dag, fortrinnsvis fra omtrent 10 til omtrent 300 mg per dag, mer foretrukket fra omtrent 10 til omtrent 70 eller 80 eller 150 eller 200 eller 300 mg/dag. For eksempel kan safinamid (eller et safinamidderivat) administreres ved en dosering på generelt mellom omtrent 0,1 og omtrent 5 mg/kg/dag, mer foretrukket fra omtrent 0,5 til omtrent 1, 2, 3, 4 eller 5 mg/kg/dag. Bromkriptin kan administreres fra 0,5 til 80 mg/dag pasient: kabergolin fra 0,1 til 50 mg/dag pasient, dihydroergokriptin fra 1 til 120 mg/dag/ pasient; lisurid fra 0,01 til 20 mg/dag pasient; pergolid fra 0,1 til 20 mg/dag/pasient; apomorfin fra 1 to 200 mg/dag/pasient; pramipeksol fra 0,1 to 20 mg/dag/pasient; ropinirol fra 0,1 til 50 mg/dag/pasient; tolkapon fra 10 til 600 mg/dag/pasient; entakapon fra 10 til 600 mg/dag/ pasient; levodopa pluss karbidopa (SINEMET®) fra 20 til 2000 mg/dag/pasient og fra 10 til 300 mg/dag/pasient, henholdsvis; levodopa pluss karbidopa-bremser (SINEMET-CR®) fra 40 til 2400 mg/dag og fra 10 til 200 mg/dag/pasient henholdsvis; levodopa pluss benserazid (MADOPAR®) fra 50 til 1500 mg/dag og fra 10 til 200 mg/dag pasient henholdsvis; levodopa pluss benserazid-bremser (MADOPAR-HBS) fra 50 til 1500 mg/dag og fra 10 til 200 mg/dag/pasient, henholdsvis; L-dopa metylkloridat fra 200 til 800 mg; selegilin fra 0,1 til 50 mg/dag/pasient; rasagilin fra 0,1 til 10 mg/dag/pasient, andre MAO-B-inhibitorer kan administreres ved en dosering på generelt mellom omtrent 0,1 mg/dag og omtrent 50 mg/dag, mer foretrukket fra omtrent 1 mg/dag til omtrent 10 mg/dag; amantidin fra 1 til 2000 mg/dag/pasient.
Som for ethvert medikament er doseringen en viktig del av suksessen for behandlingen og helsen til pasienten. Effek-tivitetsgraden som PD-behandling avhenger av den særskilte medikamentkombinasjonen. I hvert tilfelle, i det spesifi-serte området, må legen bestemme den beste doseringen for en gitt pasient, i henhold til kjønn, alder, vekt, patolo- gisk tilstand og andre parametere. Avhengig av den valgte kombinasjonen må den gitte mengden til objektet være passende, spesielt effektivt for å spesifikt behandle symptomer assosiert med PD, for å hemme forløpet av sykdommen, for å stabilisere de observerte symptomene, eller for å fremskaffe de ønskede neurobeskyttende effekter.
Administrering kan være, for eksempel intralesionært, intraperitonisk, intramuskulært eller intravenøs injeksjon; infusjon; eller topisk, transdermisk, transkutant, nasalt, oralt, okulart eller otisk leveranse. En særskilt hensiktsmessig frekvens for administrering av kombinasjonen er en gang daglig.
Som bemerket ovenfor er kombinasjonsterapiene en del av oppfinnelsen. Kombinasjonsterapiene ved oppfinnelsen kan administreres på en hvilken som helst passende måte for å oppnå den ønskede behandlingen av PD i pasienten. En måte i hvilken dette kan oppnås er å foreskrive et regime av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor for å "forbehandle" pasienten for å oppnå effek-tene av safinamid (eller et safinamidderivat) deretter følge med et PD-middel som en del av et spesifikt behandlingsregime, for eksempel en standard administrering av levodopa/PDI (med eller uten en COMT-inhibitor og/eller amantidin) og/eller en dopaminagonist, for å tilveiebringe fordelen ved samvirkningen av de terapeutiske midlene.
Kombinasjonsterapier ved oppfinnelsen inkluderer denne sekvensielle administreringen så vel som administrering av disse terapeutiske midlene, eller i det minste to av de terapeutiske midlene, i et vesentlig samtidig mønster. Vesentlig samtidig administrering kan gjennomføres for eksempel ved å administrere på objektet en enkelt kapsel, pille eller injeksjon som har et bestemt forhold av safinamid (eller et safinamidderivat) og for eksempel en dopaminagonist eller i flere, enkle kapsler eller injeksjoner. Komponentene ved kombinasjonsterapiene, som bemerket oven for, kan administreres ved samme rute eller ved forskjellige ruter. For eksempel kan safinamid administreres oralt, mens det andre PD-midlet kan administreres intramuskulært eller subkutant; eller alle terapeutiske midler kan administreres oralt eller alle terapeutiske midler kan administreres ved intravenøs injeksjon. Sekvensen i hvilken de terapeutiske midlene administreres er ikke antatt å være kritisk.
Administrering av terapiene og kombinasjonsterapiene ved oppfinnelsen kan administreres (begge eller individuelt) oralt, topisk, subkutant, intramuskulært eller intrave-nøst .
Oppfinnelsen vedrører videre utstyrspakker for behandling av pasienter som har PD, omfattende en terapeutisk effektiv dosering av et middel for behandling eller i det minste delvis lindring av symptomene ved PD (for eksempel levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, en dopaminagonist, amantidin og safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor) enten i den samme eller i separat innpakning, og instruksjoner for dens bruk.
I et aspekt, inkluderer en utstyrspakke terapeutiske doseringer av et eller flere PD-middel (-midler) og safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor, for behandling av en pasient med behov for PD-behandling, og instruksjoner for bruk. I en annen utførelse inkluderer en utstyrspakke terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og en eller flere dopaminagonister for behandling av en pasient med behov for PD-behandling, og instruksjoner for bruk. I en annen utførelse inkluderer en utstyrspakke terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og en eller flere av levodopa/PDI for behandling av en pasient med behov for PD-behandling, og instruksjoner for bruk. I en annen utførelse inkluderer en utstyrspakke terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og en eller flere levodopa/PDI og/eller COMT-inhibitorer for behandling av en pasient med behov for PD-behandling, og instruksjoner for bruk. I en annen utførelse inkluderer en utstyrspakke terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og en eller flere levodopa/PDI og/eller COMT-inhibitorer og/eller amantidin for behandling av en pasient med behov for PD-behandling, og instruksjoner for bruk. I en annen utførel-se inkluderer en utstyrspakke terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og en eller flere levodopa/PDI og/eller COMT-inhibitorer og/eller amantidin og/eller dopaminagonister for behandling av en pasient med behov for PD-behandling, og instruksjoner for bruk.
Farmasøytiske sammensetninger omfattende safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor og en Parkinsons sykdom-middel (-midler), i en effektiv mengde(r) for å behandle Parkinsons sykdom, er også inkludert i oppfinnelsen .
I en utførelse inkluderer en farmasøytisk sammensetning terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og/eller levodopa/PDI og/eller dopaminagonister kan inkludere ytterligere Parkinsons sykdom-midler slike som COMT-inhibitorer og/eller amantidin for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. En kombinasjon som kan brukes i de farmasøy-tiske sammensetningene ved oppfinnelsen inkluderer terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor og levodopa/PDI for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. En annen kombinasjon som kan brukes i de farmasøytiske sammensetningene ved oppfinnelsen inkluderer terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, og en COMT-inhibitor for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. En annen kombinasjon som kan brukes i de farmasøytiske sammensetningene ved oppfinnelsen inkluderer terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B inhibitor, levodopa/PDI, og en dopaminagonist for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. En annen kombinasjon som kan brukes i de farmasøytiske sammensetningene av oppfinnelse inkluderer terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor og en dopaminagonist for behandling av en pasient med behov for PD-behandling. Enda en annen kombinasjon som kan brukes i de farmasøytiske sammensetningene ved oppfinnelsen inkluderer terapeutiske doseringer av safinamid (eller et safinamidderivat) eller MAO-B-inhibitor, levodopa/PDI, en COMT-inhibitor, en dopaminagonist og amantidin for behandling av en pasient med behov for PD-behandling.
Fortrinnsvis bør behandlingen fortsette så lenge som det observeres eller mistenkes Parkinsons sykdom-symptomer.
Fremstillingen av farmasøytiske eller farmakologiske sammensetninger vil være kjent for de som er fagpersoner i lys av den foreliggende avsløringen. Typisk kan slike sammensetninger fremstilles som injiserbare, enten som væskeløsninger eller som suspensjoner, faste former passende for oppløsning i, eller suspensjon i, væske før injeksjon; som tabletter eller andre faste former for oral administrering; slik som tidsfrigitte kapsler; liposomfor-muleringer; eller på en hvilken som helst annen form som brukes, inkludert stikkpiller, kremer, losjoner, munns-kyllemidler, inhaleringsmidler og lignende.
Sammensetningene og kombinasjonsterapiene ved oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med en rekke farmasøytiske eksipienter, inkludert stabiliseringsmidler, bærere og/eller innkapslingsformuleringer som beskrevet heri. Sammensetninger ved oppfinnelsen kan administreres til en PD-pasient som farmasøytisk akseptable salter og/eller i en farmasøytisk akseptabel bærer. "Farmasøytisk" eller "farmakologisk akseptabel" inkluderer molekylære helheter og sammensetninger som ikke fremkaller en uheldig, aller-gisk eller annen kjedelig reaksjon ved administrering på et dyr eller et menneske, som passende. "Farmasøytisk akseptabel bærer" inkluderer en hvilken som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedia, belegg, antibakterielle-og antisoppmidler, isotoniske- og absorpsjonsforsinkende midler og lignende.
Objektet som behandles ved fremgangsmåtene beskrevet heri er et pattedyr, mer fortrinnsvis et menneske. De følgende egenskapene eller applikasjonen av disse fremgangsmåtene vil i hovedsak være beskrevet for mennesker selv om de også kan anvendes på ikke-menneskelige pattedyr, for eksempel menneskeaper, aper, hunder, mus og så videre. For menneske-administrering bør preparatene imøtekomme stan-dardene som kreves ved FDA Office of Biologics standards med hensyn til sterilitet, pyrogenitet, generell sikkerhet og renslighet.
Farmasøytisk akseptable bærere inkluderer en hvilken som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedia, belegg, antibakterielle- og antisoppmidler, isotoniske- og absorpsjonsforsinkende midler og lignende. Bruken av slike media og midler for farmasøytisk aktive substanser er velkjente i teknikken. Unntatt i den grad konvensjonelle medier eller midler er inkompatible med den aktive ingrediensen, kontempleres dens bruk i de terapeutiske sammensetningene. Supplementære aktive ingredienser kan også inkorporeres inn i sammensetningene.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjons-salter og som dannes med uorganiske syrer slike som, for eksempel salt- eller fosforsyrer, eller slike organiske syrer som eddik-, oksal-, vin-, mandelsyre og lignende. Salter som dannes med de frie karboksylgruppene kan også avledes fra uorganiske baser slike som for eksempel na trium-, kalium-, ammonium-, kalsium- eller jernhydroksi-der, og slike organiske baser slike som isopropylamin, trimetylamin, histidin, prokain og lignende.
Terapeutiske eller farmakologiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelsen vil generelt omfatte en effektiv mengde av komponent(er) for kombinasjonsterapien, oppløst eller dispergert i et farmasøytisk akseptabelt medium. Farmasøytisk akseptable media eller bærere inkluderer et hvilket som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedia, belegg, antibakterielle- og antisoppmidler, isotoniske og absorpsjonsforsinkende midler og lignende. Bruken av slike media og midler for farmasøytisk aktive substanser er velkjente i teknikken. Supplementære aktive ingredienser kan også inkorporeres inn i de terapeutiske sammensetningene av den foreliggende oppfinnelsen.
I visse utførelser kan de aktive forbindelsene administreres oralt. Slike forbindelser kontempleres til å inkludere kjemisk designede eller modifiserte midler og liposomale formuleringer i tidsfrigivende kapsler for å unngå degra-dering.
Orale formuleringer inkluderer slike normalt anvendte eksipienter som, for eksempel farmasøytiske graderinger av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriums-akkarin, cellulose, magnesiumkarbonat og lignende. Disse sammensetningene antar formen av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, vedvarende frigivelsesformule-ringer eller pulvere.
I visse definerte utførelser vil orale farmasøytiske sammensetninger omfatte en inert fortynner eller fordøybar spiselig bærer, eller de kan være omsluttet i et hardt eller mykt skall av gelatinkapsel, eller de kan være kompri-mert til tabletter, eller de kan være inkorporert direkte med diettens mat. For oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene inkorporeres med eksipienter og brukes i form av inntakbare tabletter, munntabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks og lignende. Slike sammensetninger og preparater bør inneholde minst 0,1 % av aktiv forbindelse. Prosentdelen av sammensetningene og preparatene kan naturligvis variere og kan passende være mellom omtrent 2 til omtrent 75 % av enhetsvekten, eller fortrinnsvis mellom 25-60 %. Mengden av aktive forbindelser i slike terapeutisk nyttige sammensetninger er slik at en passende dosering oppnås.
Tablettene, pastillene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde følgende: et bindemiddel, slik som gummi-tragant, akasia, maisstivelse eller gelatin; eksipienter, slike som dikalsiumfosfat; et oppløselig middel, slik som maisstivelse, potetstivelse, alginisyre og lignende; en lubrikant, slik som magnesiumstearat; og et søtningsmid-del, slik som sukrose; laktose eller sakkarin kan tilset-tes eller et smakstilsettingsmiddel, slik som peppermynte, vintergrønnolje, eller kirsebærsmak. Når doseringsenhets-formen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til ovenstående materialtyper, en væskebærer. En rekke andre materialer kan være til stede som belegg eller for på annen måte å modifisere den fysiske formen av doseringsenhe-ten. For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler være belagt med shellac, sukker eller begge deler. En sirup av eliksir kan inneholde de aktive forbindelsene sukrose som et søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, et fargemiddel og smaksmiddel, slik som kir-sebær- eller appelsinsmak.
Sammensetningene og kombinasjonsterapiene ved oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering, for eksempel formulert for injeksjon via intravenøse, intramuskulære, subkutane, intralesionale eller til og med intraperitonis-ke ruter. Prepareringen av en vandig forbindelse som inne-holder en sammensetning av oppfinnelsen eller en aktiv komponent eller ingrediens vil være kjent for de som er fagpersoner i lys av den foreliggende avsløringen. Typisk kan slike sammensetninger prepareres som injiserbare, enten som væskeløsninger eller suspensjoner; faste former passende for bruk i å fremstille løsninger eller suspensjoner ved tilsats av en væske i forkant av en injeksjon kan også fremstilles; og preparatene kan også emulgeres.
De farmasøytiske formene passende for injiseringsbruk inkluderer sterile vandige løsninger eller dispersjoner; formuleringer inkludert sesamolje, peanøttolje eller vandig propylenglykol; og sterile pulvere for improvisert fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og må være fluid i den utstrekning at det er lett å bruke i en sprøyte. Den må være stabil under de betingelsene som gjelder for tilvirkning og lagring og må konserveres mot kontamineringsvirkning av mikroorganismer, slik som bakte-rier og sopp.
For parenteral administrering i en vandig løsning burde løsningen for eksempel være passende bufret dersom det er nødvendig og væskefortynningsmidlet først er gjort isotonisk med tilstrekkelig salt eller glukose. Disse særskilte vandige løsningene er spesielt passende for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperiton administrering. I denne forbindelsen vil sterile vandige media som kan anvendes være kjent for fagpersoner i lys av den foreliggende avsløringen. Aktive forbindelser som fri base eller farmakologisk akseptable salter kan prepareres i vann passende blandes med et overflatemiddel, slik som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også prepareres i glyserol, flytende polyetylenglykoler, og blandinger derav og i oljer. Under normale betingelser for lagring og bruk in-neholder disse preparatene et konserveringsmiddel for å
forhindre vekst av mikroorganismer.
Passende konserveringsmidler for bruk i en slik løsning inkluderer benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, klorbutanol, timerosal og lignende. Passende buffere inklude rer borsyre, natrium- og kaliumbikarbonat, natrium- og ka-liumborater, natrium- og kaliumkarbonat, natriumacetat, natriumbifosfat og lignende, i mengder tilstrekkelig for å opprettholde pH'en ved mellom omtrent pH 6 og pH 8, og fortrinnsvis mellom omtrent pH 7 og pH 7,5. Passende to-nicitetsmidler er dekstran 40, dekstran 70, dekstrose, glyserin, kaliumklorid, propylenglykol, natriumklorid, og lignende, slik som natriumklorid tilsvarende den oftalmis-ke løsningen er i området 0,9 pluss eller minus 0,2 %. Passende antioksidanter og stabiliseringsmidler inkluderer natriumbisulfitt, natriummetabisulfitt, natriumtiosulfitt, tiourea og lignende. Passende fuktings- og klarningsmidler inkluderer polysorbat 80, polysorbat 20, poloksamer 282 og tyloksapol. Passende viskositetsøkende midler inkluderer dekstran 40, dekstran 70, gelatin, glyserin, hydroksyetyl-cellulose, hydroksymetylpropylcellulose, lanolin, metyl-cellulose, petrolatum, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose og lignende.
Ytterligere formuleringer passende for andre administre-ringsmåter inkluderer stikkpiller. For stikkpiller kan tradisjonelle bindemidler og bærere inkludere, for eksempel polyalkylenglykoler eller triglycerider; slike stikkpiller kan dannes fra blandinger inneholdende den aktive ingrediensen i området av 0,5 % til 10 %, fortrinnsvis 1 % -9 3-
Ved formulering vil terapier administreres på en måte som er kompatibelt med doseringsformuleringen, og i en slik mengde som er farmakologisk effektiv. Formuleringene administreres lett i en rekke doseringsformer, slik som den type av injiserbare løsninger beskrevet ovenfor, men medi-kamentfrigivelseskapsler og lignende kan også anvendes.
I denne sammenheng avhenger mengden av den aktive ingrediensen og volumet av sammensetningen som skal administreres av vertsdyret som skal behandles. Presise mengder av aktive forbindelse påkrevd for administrering avhenger av den praktiserende leges vurdering og er særskilt for hvert in-divid.
Et minimumsvolum av en sammensetning påkrevd for å disper-gere de aktive forbindelsene blir typisk benyttet. Passende regimer for administrering er også variable, men vil være typifisert ved initiell administrering av forbindelsen og overvåking av resultatene og deretter gi ytterligere regulerte doseringer ved ytterligere intervaller. For eksempel for parenteral administrering ville en passende bufret og hvis nødvendig, isotonisk vandig løsning prepareres og brukes for intravenøs, intramuskulær, subkutan eller til og med intraperitonisk administrering. En dosering kan oppløses i 1 ml isotonisk NaCl-løsning og enten tilsatt 1000 ml hypodermolysefluid eller injiseres ved det foreslåtte infusjonsstedet, (se for eksempel, Remington' s Pharmaceutical Sciences 15. utgave, sider 1035-1038 og 1570-1580) .
Bæreren kan også være et løsningsmiddel eller dispersjons-medium inneholdende, for eksempel vann, etanol, polyol (for eksempel, glyserol, propylenglykol, og flytende polyetylenglykol, og lignende), passende blandinger derav, og vegetabilske oljer. Den riktige fluiditeten kan opprett-holdes for eksempel ved bruk av et belegg, slik som leci-tin, ved opprettholdelse av den påkrevde partikkelstørrel-sen i tilfelle av dispersjon og ved bruk av overflatestof-fer. Forebyggingen av virkningen fra mikroorganismer kan overbringes ved forskjellige antibakterielle- og antisoppmidler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sor-binsyre, timerosal og lignende. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotoniske midler, for eksempel sukkere eller natriumklorid. Forlenget absorpsjon av de injiserbare sammensetningene kan overbringes ved bruk av sammensetningene av stoffene som forsinker absorpsjon, for eksempel aluminummonostearat og gelatin.
De farmasøytiske sammensetningene ved den foreliggende
oppfinnelsen kan formuleres for oral administrering, inha-leringsanordninger, depot, intraadipose, intravenøst, sub-linguelt, perilinguelt, subkutant, rektalt eller transder-malt, eller på annen medisinsk akseptabel måte, men fortrinnsvis oralt ved å blande hver av forbindelsene ovenfor med en farmakologisk akseptabel bærer eller eksipient. Mengden av aktive ingrediens(er) som kan kombineres med ønskede bærermaterial(er) for å fremskaffe enkle eller multiple doseringsformer vil variere avhengig av verten med behov derav og den respektive administreringsmåten. For eksempel kan en formulering ment for oral administrering av mennesker inneholde fra 0,01 mg til 500 mg av aktive stoff(er) satt sammen med en passende hensiktsmessig mengde av bærermateriale som kan variere i sammensetning fra omtrent 1 til 99 prosent av den totale sammensetningen. Før oralt administrerte medikamenter går inn i den generelle sirkuleringen i menneskekroppen absorberes de inn i kapillarer i den øvre gastrointestinale trakten gjennom portalblodåren til leveren. Enzymaktiviteter, pH funnet i gastrointestinale fluider eller vev, samtidig inntak av mat og påfølgende agitering kan gjøre medikamentet inaktivt og forårsake dårlig oppløsning av medikamentet og således få nedsatt føyelighet, øket risiko for bieffekter og vesentlig redusere medikamentets effektivitet. Varierende doseringsenhetsformer ved den foreliggende oppfinnelsen omfatter safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor i kombinasjon med et Parkinsons sykdom-middel som aktive ingredienser og har overraskende blitt funnet å øke effektiviteten og hemmingen av progresjonen for PD.
De farmasøytiske sammensetningene ved den foreliggende oppfinnelsen for å hemme progresjonen av PD og/eller for behandling av sykdommen, omfatter safinamid (eller et safinamidderivat) eller en MAO-B-inhibitor i kombinasjon med et Parkinsons sykdom-middel som aktive ingredienser i do-seringsenhetsform(er). I tilfeller hvor den biologiske halveringstiden av safinamid (eller et safinamid derivat) eller en MAO-B-inhibitor er forskjellig fra Parkinsons sykdom-midlet, kan det være fordelaktig å administrere me-dikamentene i separate eller blandede sammensetninger og kontrollert frigivelsessammensetning kan brukes for de(n) aktiv(e) forbindelsen(e) med kortest biologisk halverings-tid. Alternativt kan en tablettsammensetning brukes som tillater rask frigivelse av forbindelse(n) med lengst varighet og forsinket frigivelse av forbindelsen(e) med kortest varighet i aktiviteten. Se for eksempel U.S. patent 6,500,867, heri inkorporert ved referanse.
Doseringsformenhetene vil generelt inneholde mellom fra omtrent 0,1, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0 til omtrent 200 mg/kg/dag av safinamid (eller et safinamidderivat) eller av en MAO-B-inhibitor og fra omtrent 0,1 mg til 2000 mg av Parkinsons sykdom-middel.
Den farmasøytiske sammensetning for behandling eller forebygging av PD med den foreliggende oppfinnelsen kan tilveiebringes for eksempel i alternative former tilvirket ved følgende fremgangsmåter: (1) ovenstående forbindelser blandes, eventuelt med en farmasøytisk akseptabel eksipient eller lignende, ved fremgangsmåter kjent i teknikken for å tilveiebringe en doseringsform, (2) de respektive forbindelsene prosesseres uavhengig av hverandre, eventuelt sammen med en farmasøy-tisk akseptabel eksipient eller lignende, for bruk i kombinasjon med uavhengige doseringsformer, eller (3) de respektive forbindelsene prosesseres uavhengig, eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptable eksipient eller lignende, for å tilveiebringe uavhengig fremstilte doseringsformer som et sett.
Dersom de respektive forbindelsene prosesseres uavhengig for å tilveiebringe uavhengig fremstilte doseringsformer, kan hver forbindelse av den farmasøytiske sammensetningen i den foreliggende oppfinnelsen administreres på en pasient eller en forventet pasient samtidig eller etterfølgen-de hverandre, og mengden og perioden for dosering av de respektive forbindelsene trenger ikke være like.
Den farmasøytiske sammensetningen i den foreliggende oppfinnelsen for behandling og/eller forebygging av PD kan tilveiebringes i en hvilken som helst og alle doseringsformer som kan administreres på pasienter ved oral rute, slik som tabletter, fine granulater, kapsler og granuler, og andre. Foretrukne former er tabletter.
Den farmasøytiske sammensetningen ved den foreliggende oppfinnelsen kan tilvirkes ved bruk av en eksipient, et bindemiddel, en desintegrator, lubrikant, og/eller andre formuleringsadditiver. Sammensetningen kan tilveiebringes i vedvarende frigivelse-doseringsformer. Doseringsformene kan tilvirkes ved belegging av tablettene, granulene, de fine granulene, kapslene, og så videre med oljeaktige stoffer inkludert, men ikke begrenset til, triglycerider, polyglycerolfettsyreestere og hydroksypropylcellulose.
EKSEMPLER
SAFINAMID
Prekliniske studier av safinamid, inkludert generelle og spesifikke farmakologiske studier på virkningsmekanismen, toksikologien, farmakokinetikken og metabolismen har vist at safinamid har et bredt spekter av antikrampeaktivitet, med et potensial sammenlignbart med eller overlegent i forhold til de fleste klassiske antiepileptiske medikamen-tene, uten bevis for krampefremmende effekt og med en svært høy sikkerhetsindeks (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).
Hos gnagere forhindret safinamidadministrering utpining av neostriatal dopamin når gitt før administrering av Parkin son-genisk xenobiotisk metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP). Videre i den samme modellen, når gitt 4 timer etter toksinadministrering, ved en tid når all konvertering av MPTP til MPP<+>(l-metyl-4-fenylpyridin) har skjedd, er safinamid i stand til å forhindre nigral neuronisk død. I en dyremodell for uttæring, gjenvinner safinamid effektiviteten og varigheten av den motoriske effekten i respons til L-dopa, som hadde forsvunnet etter 28 dager kontinuerlig behandling. I toksikologiske studier av primater etter 12 ukers daglig administrering av safinamid, ble det observert en signifikant økning av neostriatal dopamin med øket omsetningshastighet (Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).
Fase I kliniske studier hos 71 friske frivillige avslørte at enkeltdoseringer av 10 mg/kg eller 7 dager av gjentatte doseringer med 5 mg/kg/dag ikke produserte noen klinisk relevante bieffekter. I det hele ble medikamentet meget godt tolerert, uten objektive tegn på forgiftning og kun mindre subjektive klager. En tyramintrykkstest ble utført på 8 friske frivillige. For å øke BP med 30 mm Hg, var det nødvendig med en lik eller større mengde av i.v. tyramin etter safinamid 2,0 mg/kg sammenlignet med placebo, som viser mangel på "osteef f ekt"-, en farlig hyperspent reaksjon forårsaket ved neuralt opptak av tyramin fra tyramin-inneholdende mat som gamle oster, visse viner, jern, bøn-ner, kyllinglever og sild (Chazot PL, Current Opinion in Invest. Drugs, 2(6): 809-813, 2001).
Safinamid fase II
En fase II doseringsoppdagelse, dobbelblendet, placebo-regulert studie for å undersøke effektiviteten og sikkerheten ved safinamid, en MAO-B-inhibitor, på pasienter på-virket av idiopatisk tidlig Parkinsons sykdom ble utført. Hensikten med studiet var å evaluere effektiviteten og sikkerheten ved oralt administrert safinamid ved to forskjellige doseringer (0,5 mg/kg og 1,0 mg/kg) hos Parkin son-pasienter fra begynnelsen av eller behandlet med en enkel dopaminagonist ved stabil dosering. Dette var en doseringsoppdagelse, dobbelblendet, placebo-kontrollert, randomisert, multisentrert, multinasjonal, 12-ukers prø-ving, sammenlignende to doseringer saffinamid (0,50 og 1,00 mg/kg) versus placebo som monoterapi eller som hjel-peterapi til en enkel dopaminagonist.
Antall planlagte pasienter var 150 pasienter (50 pasienter per gruppe); antall pasienter sortert ut var 196 pasienter; antall pasienter randomisert var: 172 pasienter; antall pasienter som mottok placebo: 58 pasienter; antall pasienter som mottok safinamid 0,5 mg/kg: 57 pasienter; antall pasienter som mottok safinamid 1,0 mg/kg: 57 pasienter .
Analysert sikkerhetsgruppe: 168 pasienter; Placebo: 56 pasienter; Safinamid 0,5 mg/kg: 56 pasienter; Safinamid 1,0 mg/kg: 56 pasienter; ITT-gruppe: 167 pasienter; Placebo: 56 pasienter; Safinamid 0,5 mg/kg: 55 pasienter; Safinamid 1,0 mg/kg: 56 pasienter; PP-gruppe: 156 pasienter; Placebo: 51 pasienter; Safinamid 0,5 mg/kg: 54 pasienter; Safinamid 1,0 mg/kg: 51 pasienter;
Valgte pasienter var kaukasisk mannlig eller kvinnelig po-likliniske pasienter; 30 til 72 år gamle; ikke-røkere; på-virket av idiopatisk Parkinsons sykdom siden inntil fem år tilbake, Hoehn og Yahr-trinn I-II; fra begynnelsen av pasienter responderende til L-dopa eller apomorfin, definert som pasienter aldri behandlet med noe Parkinson-medikament eller behandlet med levodopa (+ en dekarboksylaseinhibitor) eller en enkelt dopaminagonist i mindre enn fire uker før utsorteringsbesøket; pasienter allerede behandlet med en enkel dopaminagonist ved stabile doseringer i minst fire uker før utsorteringsbesøket; tilveiebrakt med skriftlig informert samtykke.
Administreringsmåten var oral, en gang daglig; og behand-lingsvarigheten var 12 uker. Den primære effektivitetsva riablen i denne studien var andelen av pasienter som ble antatt å ha oppnådd en respons definert som en forbedring på minst 30 % i den unifiserte Parkinsons sykdom vurderingsskala (UPDRS) seksjon III poengtall mellom grunnline (Besøk 2) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studieterminering).
Sekundære kriteria inkluderte prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjon III poengtall mellom grunnlinjen (Besøk 2) og Besøk 5 og Besøk 7; endringer i UPDRS-seksjonene II og III poengtall mellom grunnelinjen (Besøk 2) og Besøk 5, Besøk 7 og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering); klinisk global impresjon (CGI) av undersøkeren i løpet av studien, endring i Hamilton vurderingsskala for depresjon (HAMD) mellom utsortering (Besøk 1) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering).
Sikkerheten ble overvåket ved uheldige hendelser, vitale signaler, 12-ledet ECG og kliniske laboratorievariabler.
Statistiske metoder:
Ment- å- behandle- gruppe
Ment-å-behandle(ITT)-gruppen ble definert som totalt ran-domiserte pasienter som mottok minst én dosering av det undersøkte medikamentet og for hvilke minst én UPDRS-seksjon III-vurdering etter behandling var tilgjengelig.
Analysen basert på ITT-gruppen ble betraktet som en primæranalyse og ble utført for alle parameterne unntatt sik-kerhets-parametere.
Per- protokoll- gruppe
Per-protokoll (PP)-gruppen ble definert som alle pasienter som fullførte studien uten større protokollbrudd. Mindre brudd som ikke førte til utestenging fra PP-gruppen ble definert under et blindgranskningsmøte etter data-opprensning. Frafall på grunn av mangel på effektivitet og på grunn av uheldige hendelser ble ikke utestengt fra PP-gruppen .
PP-analysen ble utført for den primære effektivitetsparameteren, demografiske data og de viktigste grunnlinjekarakteristika som ble definert i analyseplanen.
Sikkerhet s- gruppe
Sikkerhets(S)-gruppen ble definert som alle pasienter som mottok en dosering av det undersøkte medikamentet og har minst én sikkerhetsvurdering etter behandling. Pasienter ble tilfeldig pålagt studiebehandlingsgruppen.
Analysene basert på sikkerhetsgruppen ble utført for sik-kerhetsparameterne, demografiske data og de viktigste grunnlinjekarakteristika som ble definert i analyseplanen.
Demografiske data (alder, kjønn, rase og så videre), grunnlinje-pasientkarakteristika, tidligere medisinsk his-torie og medfølgende sykdommer ble oppsummert ved behand-lingsgrupper for å vurdere forskjeller mellom behandlingsgruppene og mellom studiegruppene og for å karakterisere studiepopulasjonen som en helhet.
Den primære effektivitetsvariablen var prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studieterminering). Sammenligning mellom behandlingsgruppene ble utført i ITT-analysegruppen (primæranalyse) ved bruk av en logis tisk regresjonsmodell tatt hensyn til UPDRS-seksjonen III poengtall ved grunnlinje, pasientens behandlingshistorie (fra begynnelsen av, enkel dopaminagonist alene, enkel dopaminagonister med en behandling før Parkinsons sykdom) og landet. I tilfellet av et statistisk signifikant resultat (p < 0,05), ble ytterligere parvise sammenligninger mellom behandlingsgruppene utført ved bruk av den samme statistiske modellen.
Sekundære effektivitetsvariabler var prosentandelene av pasientene med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og Be-søk 5 og Besøk 7, endringer i UPDRS-seksjon II og III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøk 5, Besøk 7 og slutten på studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering) , CGI'en i løpet av studien og endringen i HAMD-poengtall mellom utsortering (Besøk 1) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering).
Prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III poengtall ved Besøkene 5 og 7 ble analysert ved bruk av de samme metodene som ved den primære effektivitetsvariablen.
Endringer i UPDRS-seksjonene II og III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og ytterligere besøk såvel som endringen i HAMD poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og det siste besøket (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering) ble vurdert for mellom-gruppe-forskjeller ved bruk av Kruskal-Wallis prosedyre. Normaliteten ved datafordelingen for endringene i UPDRS og HAMD-poengtallene under studien ble vurdert ved bruk av Shapiro-Wilk-testen.
Behandlingsforskjeller for CGI under forløpet av studien ble vurdert ved bruk av Fishers eksakte test.
Forekomster av uheldige hendelser ble kalkulert over det hele, ved kroppssystem og foretrukket tid. Vitale signaler ved grunnlinjen (Besøk 2) ble sammenlignet med ytterligere besøk ved bruk av Kruskal-Wallis-testen. Alle andre sik-kerhetsvariabler ble analysert på en beskrivende måte.
Effektivitetsresultater:
Prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjon III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og slutten av studien (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering) og resultatene fra den statistiske analysen av den primære effektivitetsvariablen er vist i Tabell 1. 1 responder ble definert som en pasient med en forbedring på minst 3 % i UPDRS-seksjon III fra grunnlinje til det siste besøket;<2>Besøk 9 eller tidlig studie-terminering.
Ved det siste besøket var responderraten høyere i safinamid-gruppene enn i placebogruppen. Innenfor safinamid-gruppene resulterte den høyere doseringen i en høyere responderrate i den lavere doseringen.
En statistisk signifikant forskjell ble observert mellom safinamid 1,0 mg/kg-gruppen og placebogruppen for the prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III-poengtallet mellom grunnlinje (Besøk 2) og det sluttbesøket (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering) . Således ble overlegenheten ved safinamid 1,0 mg/kg i forhold til placebo vist ved analyse av den primære effektivitetsvariablen in denne studien. Den observerte forskjellen i den primære effektivitetsvariablen mellom safinamid 0,5 mg/kg og placebo var ikke statistisk signifikant. Resultatene i PP-gruppen var konsistente med ITT-analysen.
For de sekundære effektivitetsvariablene ble det sett en differanse (p = 0,049, Fishers eksakte test) mellom de tre behandlingsgruppene med hensyn til endringer i CGI-del I mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøk 6 på grunn av det bedre utfallet i safinamid 0,5 mg/kg-gruppen. En første tre-subgruppeanalyse av pasientens behandlingshistorie (fra begynnelsen av, enkel dopaminagonist alene, og enkel dopaminagonist og en tidligere Parkinsons sykdom-behandling) viste at det var ingen forskjell i responderraten, definert som en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III-poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og sluttbesøket (Besøk 9 eller tidlig studie-terminering), mellom behandlingsgruppene innenfor subgruppen fra-begynnelsen-av-pasienter (placebo: 22,7 %, 0,5 mg safinamid: 22,7 %, 1,0 mg safinamid: 22,7 %) ved sluttbesøket. Blant pasienter som mottok en enkel dopaminagonist alene
(placebo: 25,0 %, 0,5 mg safinamid: 33,3 %, 1,0 mg safinamid: 50,0 %) eller en dopaminagonist med tidligere Parkinsons sykdom-behandling (placebo: 14,3 %, 0,5 mg safinamid: 40,0 %, 1,0 mg safinamid: 43,8 %), hadde responderraten en tendens til å være høyere i safinamidgruppene enn i placebo-gruppen. For pasienter behandlet med en enkel dopaminagonist resulterte den høyere safinamiddoseringen i en høy-ere responderrate sammenlignet med den lavere safinamiddoseringen. Ved de tidligere besøkene hadde responderraten
en tendens til å være høyere i safinamid-gruppene enn i placebo-gruppen. Den logistiske regresjonsmodellen som inkluderte alle behandlingsgruppene viste ikke en forskjell i responderraten mellom de tre behandlingsgruppene ved sluttbesøket (p ^ 0,05, logistisk regresjon). Imidlertid ble ikke studien igangsatt for denne type subgruppea-
nalyse på grunn av det lille antallet pasienter i studie-behandlingsgruppene i subgruppene. Det var ingen forskjeller mellom behandlingsgruppene med hensyn til endringer i UPDRS-seksjon III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøkene 5, 7 og sluttbesøket i noen av subgruppene (P 0,05, Kruskal-Wallis-testen).
En ytterligere to-subgruppeanalyse av pasientens behandlingshistorie (fra begynnelsen av versus enkel dopaminagonist) ga generelt tilsvarende resultater for de i den første subgruppeanalysen. Imidlertid, i den andre subgruppeanalysen, viste den logistiske regresjonsmodellen inkludert alle behandlingsgruppene en statistisk signifikant forskjell mellom safinamid 1,0 mg/kg og placebo for responderratene ved sluttbesøket i subgruppen av enkelt dopaminagonist-pasienter (p = 0,024). Det var ingen relevante forskjeller i responderratene mellom safinamid 0,5 mg/kg og placebo i enkelt dopaminagonist-subgruppen eller mellom de tre behandlingsgruppene fra begynnelsen-av-subgruppen. Egentlig, mens de fra begynnelsen-av-pasientene (det vil si pasienter som enten tok placebo eller safinamid alene) var det ingen forskjell i responderratene i de 3 studiedelene; pasienter under stabile dopaminagonist-behandling hadde en responderrate på 20,6 % i placebo-gruppen; på 36,4 % i safinamid 0,5 mg/kg-gruppen og mer enn det dobbelte av placebo (47,1 %) i safinamid 1,0 mg/kg.
Sikkerhetsresulta ter:
Man så forskjeller mellom behandlingsgruppene for prosentandelen av pasienter med uheldige hendelser som var høyere i placebo-gruppen (50,0 % av pasientene) enn i safinamid 0,5 mg/kg (37,5 % av pasientene) og 1,0 mg/kg (32,1 % av pasientene)-gruppene. Pasientene erfarte oftest nervesystemforstyrrelser i placebo-gruppen (svimmelhet: 5,4 % av pasientene) og i safinamid 0,5 mg/kg-gruppen (forverret skjelving: 3,6 % av pasientene), hvormed i safinamid 1,0 mg/kg-gruppen gastrointestinal-systemforstyrrelser (kvalme: 3,6 % av pasientene) var de som oftest ble rapportert. De mest ugunstige hendelsene var av mild intensitet. Mer relaterte uheldige hendelser ble rapportert for placebo-gruppen (25,0 % av pasientene) sammenlignet med safinamid 0,5 mg/kg (12,5 % av pasientene) -gruppen og safinamid 1,0 mg/kg (10,7 % av pasientene) -gruppen. Ingen dødsfall ble rapportert i denne stu dien. To pasienter i safinamid 0,5 mg/kg-gruppe (atriell fibrillering, svangerskap) og en pasient i safinamid 1,0 mg/kg-gruppen (myasthenia gravis) erfarte alvorlige uheldige hendelser.
Alle disse alvorlige, uheldige hendelsene ble vurdert som ikke sannsynlig relatert (atriell fibrillering) eller ik-ke-relatert (svangerskap, myasthenia gravis) til den stu-derte medikasjonen. To pasienter ble trukket tilbake på grunn av alvorlige uheldige hendelser (atriell fibrillering, myasthenia gravis). Ytterligere to pasienter i placebo-gruppen (abdominal smerte, svimmelhet/forvirring) og tre pasienter i safinamid 0,5 g/kg (hallusina-sjon/polynocturia, svimmelhet, forsterket skjelving) trakk seg tilbake fra studien på grunn av ikke-alvorlige, uheldige hendelser. Det ble sett forskjeller mellom behandlingsgruppene med hensyn til endringer i pulsraten mellom grunnlinje (Besøk 2) og Besøk 6 (p = 0,020) såvel som mellom grunnlinje (Besøk 2) og sluttbesøk (p = 0,037, Kruskal-Wallis-testen). I safinamid 1,0 mg/kg-gruppen, øket den midlere pulshastigheten fra grunnlinje til slutt-besøket, mens en nedgang ble observert i de andre behandlingsgruppene. I det hele ble ingen fremhevede forskjeller observert mellom behandlingsgruppene for andre vitale signaler, ECG-registreringer og laboratorie-parametere. Således ble ingen sikkerhetsbetraktninger reist under denne
studien.
I denne studien ble overlegenheten av safinamid 1,0 mg/kg demonstrert i forhold til placebo for den prosentandelen av pasienter med en forbedring på minst 30 % i UPDRS-seksjonen III poengtall mellom grunnlinje (Besøk 2) og sluttbesøket (Besøk 9 eller tidlig studieterminering), den primære effektivitetsparameteren. Forbedringen i responderratene som ble sett i den totale populasjonen syntes å være på grunn av en tilleggseffekt av safinamid i subgruppen av pasienter behandlet med en enkelt dopaminagonist. Raten av pasienter med uheldige hendelser var lavere i sa finamid-gruppene enn i placebo-gruppen. Det var ingen sikkerhetsbetraktninger assosiert med resultatene av labora-torieparameterne, vitale signaler og ECG-registreringer målt under studien.

Claims (3)

1. Farmasøytisk sammensetning i kombinert form omfattende safinamid som et første middel og en dopaminagonist som et andre middel, for anvendelse til behandling av sekundære og psykososiale symptomer på Parkinsons sykdom.
2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte sekundære og psykososiale symptomer er valgt fra bradyfreni, for-stoppelse, demens, dysfagi, hyperhidrose, hyperspytt-dannelse, hypofoni, inkontinens, mikrografi, angst, depresjon, isolasjon, seborrhé.
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter safinamid som et første middel og en dopaminagonist som et andre middel for anvendelse ved begrensning av skadelige hendelser hos pasienter med Parkinsons sykdom og som mottar en dopamin-agonist.
NO20131417A 2003-04-11 2013-10-28 Anvendelse av safinamid for fremstilling av medikamenter til behandling av Parkinsons sykdom NO335537B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46220503P 2003-04-11 2003-04-11
PCT/IB2004/001408 WO2004089353A2 (en) 2003-04-11 2004-04-08 Methods for treatment of parkinson's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20131417L true NO20131417L (no) 2005-12-09
NO335537B1 NO335537B1 (no) 2014-12-22

Family

ID=33159845

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054640A NO334316B1 (no) 2003-04-11 2005-10-10 Anvendelse av safinamid i kombinasjon med levodopa/PDI for fremstilling av medikamenter til behandling av Parkinsons sykdom
NO20131417A NO335537B1 (no) 2003-04-11 2013-10-28 Anvendelse av safinamid for fremstilling av medikamenter til behandling av Parkinsons sykdom
NO2015018C NO2015018I1 (no) 2003-04-11 2015-07-23 Safinamid for anvendelse i kombinasjon med levodopa/DPI samt eventuelt med andre PD medisinske produkter for behandling av Parkinsons sykdom

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054640A NO334316B1 (no) 2003-04-11 2005-10-10 Anvendelse av safinamid i kombinasjon med levodopa/PDI for fremstilling av medikamenter til behandling av Parkinsons sykdom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2015018C NO2015018I1 (no) 2003-04-11 2015-07-23 Safinamid for anvendelse i kombinasjon med levodopa/DPI samt eventuelt med andre PD medisinske produkter for behandling av Parkinsons sykdom

Country Status (28)

Country Link
US (3) US8283380B2 (no)
EP (2) EP1613296B1 (no)
JP (2) JP2006522800A (no)
KR (2) KR20110070929A (no)
CN (2) CN102274517B (no)
AR (1) AR044007A1 (no)
AT (1) ATE435012T1 (no)
AU (1) AU2004228782B2 (no)
BR (1) BRPI0409364A (no)
CA (1) CA2523188C (no)
CY (3) CY1109295T1 (no)
DE (1) DE602004021790D1 (no)
DK (2) DK1613296T3 (no)
ES (2) ES2326373T3 (no)
FR (1) FR15C0054I2 (no)
HU (1) HUS1500043I1 (no)
IL (2) IL171331A (no)
LU (1) LU92782I2 (no)
MX (1) MXPA05010873A (no)
NL (1) NL300752I2 (no)
NO (3) NO334316B1 (no)
NZ (1) NZ542910A (no)
PL (2) PL1613296T3 (no)
PT (2) PT1613296E (no)
RU (1) RU2342929C2 (no)
SI (2) SI1613296T1 (no)
TW (1) TWI340640B (no)
WO (1) WO2004089353A2 (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
EP1423168B1 (en) * 2001-09-03 2006-02-08 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
ES2339021T3 (es) * 2003-08-25 2010-05-14 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Derivados de alfa-aminoamida utiles como agentes antiinflamatorios.
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
AU2005282028B2 (en) * 2004-09-10 2011-03-24 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (halobenzyloxy) benzylamino-propanamides as sodium and/or calcium channel selective modulators
US20070004639A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Bodybio, Inc. Methods and compositions for treating Parkinson's disease
EP1954256A2 (en) * 2005-11-09 2008-08-13 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent
NZ567540A (en) * 2005-12-22 2010-07-30 Newron Pharm Spa 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
CN101032474B (zh) * 2006-03-06 2011-02-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
US8106056B2 (en) * 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
DK2474521T3 (en) * 2006-06-19 2016-10-31 Newron Pharm Spa High-purity 2- [4- (3- and 2-fluorobenzyloxy) benzylamino] propanamides for use as pharmaceuticals and pharmaceutical formulations thus
DE102007014947B4 (de) * 2007-03-23 2010-05-27 Axxonis Pharma Ag Stabilisierte wässrige Lösungen von Ergolinverbindungen
JP2010525018A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プラミペキソール又はその医薬的に許容できる塩を含有する徐放性錠剤型製剤との組成物
DK2155663T3 (en) 2007-06-15 2018-01-22 Newron Pharm Spa SUBSTITUTED 2- [2- (PHENYL) ETHYLAMINO] ALKANAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SODIUM AND / OR CALCIUM CHANNEL MODULATORS
GB2453770A (en) * 2007-10-19 2009-04-22 Reckitt Benckiser Healthcare Oral composition comprising a cooling agent
US20090149544A1 (en) * 2007-10-22 2009-06-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoamide derivatives
BRPI0820657A2 (pt) 2007-12-11 2015-06-16 Newron Pharm Spa Processo para a produção de 2-[4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro-panamidas com alto grau de pureza
AU2008340552B2 (en) * 2007-12-19 2013-08-22 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders
WO2009122351A2 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Kangwon National University Anti-parkinsonian compounds mppe
WO2009147430A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Generics [Uk] Limited A process for the preparation of enantiomerically pure amines
CN102203053B (zh) * 2008-06-02 2015-11-25 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备胺的改进方法
RU2540470C9 (ru) * 2008-06-06 2015-07-20 Фарма Ту Б Лтд. Фармацевтические композиции для лечения болезни паркинсона
BRPI0909894A2 (pt) * 2008-06-13 2015-07-28 Teva Pharma "método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson, método de atraso da necessidade de terapia antiparkinsoniana sintomática em um paciente de mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do risco de um paciente com mal de parkinson que necessita de terapia antiparkinsoniana, método de redução do declínio funcional de um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do declínio funcional em um paciente com mal de parkinson, método de tratamento de um paciente que exibe sinais iniciais de mal de parkinson, método de redução da fadiga em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão clínica e tratamento de sintomas de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson, rasagilina ou um sal farmaceuticamente aceitável de rasagilina, composição farmacêutica.
WO2010010138A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising pramipexole and a calcium channel blocker for the treatment of parkinson's disease
US20100189791A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation
EP2218444A3 (en) * 2009-01-23 2010-08-25 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
CN102048717B (zh) 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
WO2011098456A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Merck Serono S.A. Safinamide in the treatment of dyskinesia
AU2011246707B2 (en) 2010-04-27 2014-11-20 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers
UA103851C2 (en) 2010-04-30 2013-11-25 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Propylaminoindan transdermal composition
WO2012129429A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
CA2845854A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 The Trustees Of Princeton University C-halogen bond formation
US20150031768A1 (en) * 2011-08-19 2015-01-29 The Trustees Of Princeton University C-halogen bond formation
JP5913614B2 (ja) 2011-11-09 2016-04-27 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 皮膚新生物の処置方法
WO2014070622A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Teikoku Pharma Usa, Inc. Propynylaminoindan transdermal compositions
US9155695B2 (en) 2013-03-14 2015-10-13 Medtronic, Inc. Injectable ropinirole compositions and methods for making and using same
KR20160026897A (ko) * 2013-06-27 2016-03-09 세다르스-신나이 메디칼 센터 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료를 위한 아드레날린 수용체 길항제
US20170296498A1 (en) * 2014-04-21 2017-10-19 Civitas Therapeutics, Inc. Rapid Relief of Motor Fluctuations in Parkinson's Disease
US10676425B2 (en) 2014-10-02 2020-06-09 Megabiowood Co., Ltd Alpha-aminoamide derivative compound and pharmaceutical composition comprising same
HUE047531T2 (hu) * 2015-08-27 2020-04-28 Prexton Therapeutics Sa Levodopa indukálta diszkinézia kezelésére alkalmas, agyba bejutni képes kromon oxim-származék
KR20230038214A (ko) * 2016-03-17 2023-03-17 더 존스 홉킨스 유니버시티 Paris의 파네실화에 의해 파킨슨병을 예방 또는 치료하기 위한 방법
ITUA20163981A1 (it) 2016-05-31 2017-12-01 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti safinamide
WO2018132746A1 (en) * 2017-01-14 2018-07-19 Mischley Laurie Kathern Method of using human excrement and secretions for early detection of parkinson's disease
CN109251155A (zh) * 2017-07-14 2019-01-22 广东东阳光药业有限公司 α-氨基酰胺衍生物及其用途
CA3072994A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Zi-Qiang Gu Pamoate salt of monoamine anti-parkinson's agents, method of preparation and use thereof
AU2018357886B2 (en) 2017-11-02 2024-04-18 Zambon S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising safinamide
KR102005019B1 (ko) * 2018-04-04 2019-07-31 한국과학기술연구원 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물
CN110938014A (zh) * 2019-11-28 2020-03-31 岳千奥 取代苯氧酰胺衍生物、应用及用于治疗帕金森病的药物
EP4070793A4 (en) * 2019-12-06 2023-06-14 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMPLEMENTARY KIT AND ITS APPLICATION
CN110999980A (zh) * 2019-12-19 2020-04-14 新疆石河子职业技术学院（石河子市技工学校） 一种葡萄酒洗浸奶酪加工方法
US20230181508A1 (en) * 2020-08-31 2023-06-15 Purdue Pharma L.P. Compositions and methods for levodopa delivery

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US3795739A (en) * 1972-02-14 1974-03-05 Hoffmann La Roche Treatment of parkinson disease
US4049663A (en) 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4935429A (en) 1985-10-25 1990-06-19 Dackis Charles A Method of treating psychostimulant addiction
ATE76747T1 (de) * 1986-06-10 1992-06-15 Chiesi Farma Spa Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.
CA1336169C (en) 1988-03-01 1995-07-04 Walther Birkmayer Agent for treatment of parkinson's disease
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
US5221536A (en) * 1990-05-07 1993-06-22 Alza Corporation Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement
US5502658A (en) 1990-12-27 1996-03-26 Relin; Arkadi Sampled-continuous probability method of velocity measurement of the object having informatively-structural inhomogeneity
GB9306886D0 (en) 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
IL111240A (en) * 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
RU2176145C2 (ru) * 1995-05-26 2001-11-27 Пфайзер Инк. Синергическое лечение паркинсонизма
GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US20020019421A1 (en) * 2000-07-05 2002-02-14 Roni Biberman Compositions and therapy for substance addiction
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
FR2829027A1 (fr) * 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson

Also Published As

Publication number Publication date
FR15C0054I1 (fr) 2015-11-09
WO2004089353A3 (en) 2004-12-16
NO335537B1 (no) 2014-12-22
IL171331A (en) 2012-03-29
IL216403A (en) 2015-01-29
NO20054640L (no) 2005-12-09
US20070093495A1 (en) 2007-04-26
CY2015025I1 (el) 2016-04-13
CN102274517A (zh) 2011-12-14
AR044007A1 (es) 2005-08-24
RU2005131422A (ru) 2006-04-27
DK1613296T3 (da) 2009-10-05
ES2454272T3 (es) 2014-04-10
NO20054640D0 (no) 2005-10-10
ATE435012T1 (de) 2009-07-15
FR15C0054I2 (fr) 2018-01-26
CY1109295T1 (el) 2014-07-02
CY2015025I2 (el) 2016-04-13
NO2015018I2 (no) 2015-07-23
EP1613296A2 (en) 2006-01-11
US20130053368A1 (en) 2013-02-28
KR20060010745A (ko) 2006-02-02
PT2070526E (pt) 2014-03-31
EP2070526A1 (en) 2009-06-17
PL2070526T3 (pl) 2014-08-29
HUS1500043I1 (hu) 2018-11-28
NZ542910A (en) 2007-10-26
CN1771030A (zh) 2006-05-10
DK2070526T3 (da) 2014-03-24
EP2070526B1 (en) 2014-02-26
MXPA05010873A (es) 2006-03-21
SI1613296T1 (sl) 2009-10-31
NO334316B1 (no) 2014-02-03
JP2006522800A (ja) 2006-10-05
TW200505423A (en) 2005-02-16
CA2523188A1 (en) 2004-10-21
KR20110070929A (ko) 2011-06-24
SI2070526T1 (sl) 2014-05-30
ES2326373T3 (es) 2009-10-08
US8283380B2 (en) 2012-10-09
US8901176B2 (en) 2014-12-02
TWI340640B (en) 2011-04-21
WO2004089353A2 (en) 2004-10-21
WO2004089353A8 (en) 2005-09-01
US20150150833A1 (en) 2015-06-04
BRPI0409364A (pt) 2006-04-25
CN102274517B (zh) 2018-08-31
KR101129015B1 (ko) 2012-04-20
EP1613296B1 (en) 2009-07-01
CA2523188C (en) 2012-09-25
CY1115286T1 (el) 2017-01-04
DE602004021790D1 (de) 2009-08-13
RU2342929C2 (ru) 2009-01-10
PL1613296T3 (pl) 2009-12-31
JP2013067647A (ja) 2013-04-18
US9492410B2 (en) 2016-11-15
IL216403A0 (en) 2011-12-29
PT1613296E (pt) 2009-07-30
AU2004228782B2 (en) 2010-05-20
NO2015018I1 (no) 2015-08-03
LU92782I2 (fr) 2015-09-22
NL300752I2 (no) 2016-07-05
AU2004228782A1 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9492410B2 (en) Methods for treatment of Parkinson&#39;s disease
TWI494293B (zh) 用於治療認知障礙之α-胺基醯胺衍生物
WO2011127586A1 (en) Topical treatments for pain
US20200197388A1 (en) Treatments for depression and other diseases with a low dose agent
AU2007259256A1 (en) Combination preparations comprising bifeprunox and L-DOPA
US7915262B2 (en) Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
CA2654719A1 (en) Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa
WO2023210617A1 (ja) パーキンソン病治療用医薬組成物
US8106056B2 (en) Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist