CN1771030A - 治疗帕金森病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了safinamide、safinamide衍生物和MAO－B抑制剂在新类型帕金森病治疗中的新用途。更具体的说，本发明涉及通过施用safinamide、safinamide衍生物或 MAO－B抑制剂与其它帕金森病活性剂或疗法如左旋多巴/PDI或多巴胺激动剂的组合来治疗帕金森病的方法。

Description

治疗帕金森病的方法
                        发明领域
本发明涉及治疗帕金森病的新组合物和方法。更具体地说，本发明涉及通过施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂与其它帕金森病活性剂或治疗如多巴胺激动剂或左旋多巴的组合来治疗帕金森病的方法。
                        发明背景
帕金森病(PD)目前影响了全世界约1000万人。PD是中脑黑质中含多巴胺细胞的高度特异性变性。帕金森病中的黑质变性导致纹状体中多巴胺缺乏。在治疗的前5-7年有效控制患有PD的患者是可能的，此后发生一系列常见的虚弱性并发症，它们统称为迟发性运动起伏(Late MotorFluctuations)(LMF)(Marsden和Parkes，Lancet II：345-349，1997)。据信用最有效的抗帕金森药左旋多巴或L-多巴治疗可以有利于或乃至促进LMF出现。多巴胺激动剂被用作替代治疗，但它们不会对患者提供与L-多巴相同程度的症状缓解作用(Chase，Drugs，55(增刊1)：1-9，1998)。
对症治疗可改善体征和症状而不会影响潜在的疾病状态。左旋多巴((-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸)可增加纹状体中多巴胺浓度，尤其是当其外周代谢被外周脱羧酶抑制剂(PDI)抑制时更是如此。左旋多巴/PDI疗法广泛用于对帕金森病的对症治疗，如与左旋多巴组合、与卡比多巴((-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物)如SINEMET组合；左旋多巴和控释卡比多巴(SINEMET-CR(g))、左旋多巴和苄丝肼(MADOPAR，Prolopa)、左旋多巴+控释苄丝肼(2-氨基-3-羟基-丙酸N′-(2，3，4-三羟基-苄基)-酰肼)、MADOPAR-HBS。
COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)抑制剂可加强左旋多巴疗法，因为它们抑制左旋多巴代谢、提高其生物利用度从而使更多的药物更长期地于突触间隙可利用。COMT抑制剂的实例包括托卡朋(3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯酮)和恩他卡朋((E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺)。
多巴胺激动剂通过直接刺激突触后纹状体多巴胺受体提供对症状的有益作用。实例包括溴隐亭((5α)-2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)麦角胺(ergotaman)-3′，6′，18-三酮)、硫丙麦角林(8β-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麦角碱)、累匹利洛(4-[2-(二丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、普拉克索((S)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)、麦角乙脲(N′-[(8α)-9，10-双脱氢-6-甲基麦角碱-8-基]-N，N-二乙基脲)、卡麦角林((8β)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-[(乙基氨基)羰基]-6-(2-丙烯基)麦角碱-8-甲酰胺)、阿朴吗啡((6aR)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇)、sumanirole(5-(甲氨基)-5，6-二氢-4H-咪唑并{4，5，1-ij}喹啉-2(1H)-酮)、罗替戈汀(rotigotine)((-)(S)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚)、他利克索(5，6，7，8-四氢-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂-2-胺)和双氢麦隐亭(dihydroergocriptine)(麦角胺-3′，6′，18-三酮，9，10-二氢-12′-羟基-2′-甲基-5′-(苯基甲基)(5′α))。多巴胺激动剂在帕金森病程中的早期有效作为单一疗法并在更为晚期的阶段作为左旋多巴的辅助物。不同于左旋多巴，多巴胺激动剂直接刺激突触后多巴胺受体。它们不经历氧化代谢且不认为它们会加速疾病过程。事实上，发现以包括硫丙麦角林的膳食饲养的动物较少发生与年龄相关的多巴胺神经元损耗。
金刚烷胺(amantidine)(1-氨基三环(3，3，1，13，7)癸烷)为偶然发现具有抗帕金森活性的抗病毒药。它在PD中的作用机制尚未确立，但是最初认为它通过增加多巴胺释放起作用(Bailey等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，216：246-262，1975)。接受金刚烷胺作为单一疗法或与左旋多巴联用的患者表现出运动不能、强直和震颤的改善(Mann等，Neurology，21：958-962，1971；和Parkes等，Lancet，21：1083-1086，1971)。
用于治疗帕金森病的其它药物包括MAO-B抑制剂。通过使B型单氨基氧化酶(MAO-B)失活抑制L-多巴代谢是提高内源性残留多巴胺和自其前体L-多巴衍生的外源性多巴胺功效的有效方式(Youdim和Finberg，Biochem Pharmacol.41：155-162，1991)。司来吉兰(甲基-(1-甲基-2-苯基-乙基)-丙-2-炔基-胺)为MAO-B抑制剂。有证据显示用司来吉兰治疗可以通过阻断来自于多巴胺氧化代谢的自由基的形成而减缓PD的病情发展(Heikkila等，Nature 311：467-469，1984；Mytilineou等，J Neurochem.，68：33-39，1997)。正在研发中的另一种MAO-B抑制剂为雷沙吉兰(rasagiline)(N-炔丙基-1-(R)氨基茚满，TEVA Pharmaceutical Industries，Ltd.)。MAO B抑制剂的其它实例包括拉扎贝胺(N-(2-氨基乙基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺)和卡罗沙宗(2-氧代-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)-乙酰胺)。
                        发明概述
本发明部分基于令人意外的发现，即safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和其它帕金森病活性剂的组合可提供比各单独成分更为有效的对帕金森病(PD)的治疗。本发明包括使用这类化合物治疗帕金森病的方法和可用于这类方法的治疗PD的药物组合物。
本发明在一个实施方案中涉及通过施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂与其它帕金森病活性剂或治疗的组合来治疗帕金森病的方法，所述其它帕金森病活性剂或治疗为单独或组合的，如左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、金刚烷胺或多巴胺激动剂。当将safinamide与其它类型的药物联用时，获得了意想不到的协同作用。与使用单一类型的单独药物的患者相比，用所述药物组合治疗的患者在症状的改善和疾病发展的延缓方面更为显著。当单独施用safinamide时，患者的改善平均仅为6.9％，而当将safinamide加至稳定剂量的各种多巴胺激动剂时，平均改善达到27.8％。
在一个实施方案中，公开了治疗帕金森病的方法，其中对患有帕金森病的治疗对象施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂，使得帕金森病得到治疗或至少部分得到缓解。可以将safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂作为药物组合物的部分或作为联合疗法的部分施用。safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂的量一般可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
Safinamide或safinamide衍生物可以以一般约0.1-约10mg/kg/天、更优选约0.5-约1、2、3、4或5mg/kg/天的剂量施用。
MAO-B抑制剂可以以一般约0.1mg/天-约50mg/天、更优选约1mg/天-约10mg/天的剂量施用。
Safinamide是具有多重作用机制的抗-PD药。Safinamide的一种机制可以作为MAO-B抑制剂。可用于本发明的取代safinamide的其它MAO-B抑制包括但不限于司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗、其药学上可接受的盐和酯及其组合。
可以与safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂用于本发明药物组合物、方法和联合疗法中的帕金森病活性剂包括左旋多巴/PDI、多巴胺激动剂、金刚烷胺和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂中的一种或多种。
左旋多巴/PDI包括但不限于左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)和左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)。
多巴胺激动剂包括但不限于溴隐亭、硫丙麦角林、累匹利洛、普拉克索、麦角乙脲、卡麦角林、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索和双氢麦隐亭。
COMT抑制剂包括但不限于托卡朋和恩他卡朋。
safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和左旋多巴/PDI的组合还可以包括其它帕金森病活性剂，如COMT抑制剂、金刚烷胺和/或多巴胺激动剂。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的一种组合包括safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和左旋多巴/PDI。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的另一种组合包括safinamide或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的另一种组合包括safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和多巴胺激动剂。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的另一种组合包括safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。可用于本发明药物组合物、方法和联合疗法的再一种组合包括safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。
一方面，用于PD的联合疗法包括safinamide、safinamide衍生物(或safinamide衍生物)和多巴胺激动剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)以及溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。
另一方面，用于PD的联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)和左旋多巴/PDI。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)以及左旋多巴/PDI中的一种或多种，如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)，用于治疗需要PD治疗的患者。
另一方面，用于PD的联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)，左旋多巴/PDI中的一种或多种，如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)；和恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。
一方面，用于PD的联合疗法包括用于治疗需要PD治疗的患者的safinamide(或safinamide衍生物)、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)；左旋多巴/PDI中的一种或多种，如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)；恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种；和溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。
一方面，用于PD的联合疗法包括用于治疗需要PD治疗的患者的safinamide(或safinamide衍生物)、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括safinamide；金刚烷胺；左旋多巴/PDI中的一种或多种，如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(S1NEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)；和恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种；溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。
一方面，用于PD的联合疗法包括一种或多种MAO-B抑制剂和多巴胺激动剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种和溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。
另一方面，用于PD的联合疗法包括一种或多种MAO-B抑制剂和左旋多巴/PDI。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种和左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)中的一种或多种。
另一方面，用于PD的联合疗法包括一种或多种MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括：司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种；左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)中的一种或多种；和恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。
一方面，用于PD的联合疗法包括用于治疗需要PD治疗的患者的一种或多种MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括：司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种；左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)中的一种或多种；恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种；和溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。
一方面，用于PD的联合疗法包括用于治疗需要PD治疗的患者的一种或多种MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。在一个实施方案中，用于PD的联合疗法包括：司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗中的一种或多种；金刚烷胺；左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)中的一种或多种；恩他卡朋和托卡朋中的一种或多种；和溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索中的一种或多种，用于治疗需要PD治疗的患者。
可以通过口服、局部、皮下、肌内或静脉内施用本发明的疗法和联合疗法。
本发明进一步涉及用于治疗患有帕金森病的患者的药盒。这类药盒包括：治疗有效剂量的用于治疗或至少部分缓解帕金森病症状的活性剂(例如左旋多巴+卡比多巴(S1NEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(S1NEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)、溴隐亭、硫丙麦角林、累匹利洛、普拉克索、麦角乙脲、卡麦角林、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭、恩他卡朋、托卡朋、金刚烷胺)和safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂如司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺或卡罗沙宗，它们可以在同一包装或单独的包装中；及其使用说明书。
本发明还包括药物组合物，它包括有效治疗帕金森病量的safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂。
                       发明详述
现在更具体地描述本发明的特征和其它具体内容且在权利要求中指定。可以理解本文所述具体实施方案作为解释目的给出而非作为对本发明的限定。可以在不脱离本发明范围的情况下将本发明的基本特征用于不同
实施方案中。
Safinamide，即(+)-(S)-2-[[p-[(m-氟苄基)氧基]-苄基]氨基]丙酰胺(NW-1015、FCE26743或PNU151774E)，为α-氨基酰胺，它是具有有利药理和安全特性的化学类型的化合物。据信Safinamide及其类似物或衍生物是通过各种机制潜在发挥生物活性的多机制药物，包括钠和钙通道阻断和多巴胺重摄取抑制(Fariello等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，285：397-403，1998；Salvati等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，288：1151-1159，1999；美国专利US 5,236,957；US 5,391,577、US 5,502,079、US 5,502,658、US5,945,454、US 6,306,903；和PCT公开WO 90/14334、WO 97/05102、WO99/35125。Safinamide还是MAO-B活性的有效可逆抑制剂(StrolinBenedetti等，J.Pharm.Pharmacol.，46：814-819，1994)。已经证实Safinamide为抗惊厥药和神经保护剂且它作为口服途径的抗惊厥药和抗帕金森病药正处于临床研发中。
其它N-取代的α-氨基甲酰胺衍生物具有有利的药理学特性，例如，治疗和预防如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化这类疾病；此外，它们可用于治疗炎性疾病如类风湿性关节炎。英国专利No.1140748。其它取代的氨基酸衍生物已知作为脑啡肽酶抑制剂、止痛药和降血压药。EP-A-0038758。其它取代的甘氨酸和丙氨酸衍生物公开在美国专利US4,049,663中。该文件中的化合物具有作为口服止痛药的效用。
某些N-苯基烷基取代的α-氨基甲酰胺衍生物、包括safinamide被描述为具有与抗癫痫药、抗帕金森病药、神经保护药、抗抑郁药、解痉药和/或催眠药相同的活性。例如，参见：美国专利US 5,236,957；US 5,391,577；US 5,502,079；和PCT公开WO 90/14334。
因此，策划了这类N-苯基烷基取代的α-氨基甲酰胺化合物、例如safinamide衍生物在本发明方法和组合物中的应用。
Safinamide衍生物包括由式I所述的那些化合物：
                         式I
其中：
R为：C1-C8烷基；C3-C8环烷基、呋喃基、噻吩基或吡啶基环；或未被取代或被1-4个取代基取代的苯基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基；
A为--(CH2)m--或--(CH2)p--X--(CH2)q--基团，其中m为1-4的整数，p和q之一为0，而另一个为1-4的整数，且X为--O--、--S-或--NR4--，其中R4为氢或C1-C4烷基；n为0或1；
R1和R2各自独立为氢或C1-C4烷基；
R3为氢、未被取代或被羟基或被苯基环取代的C1-C4烷基，所述苯基环任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基；
R3’为氢；或R3和R3’与相邻碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
R5和R6各自独立为氢或C1-C6烷基；且其中当R为C1-C8烷基时，则A为--(CH2)p--X--(CH2)q--基团-，其中p和q均为0且X如上所定义。
本发明包括式(I)化合物的所有可能的旋光异构体及其混合物以及式(I)化合物的代谢物。
本发明在其范围内还包括式(I)化合物的药学上可接受的生物前体和前体药物，即具有不同于式(I)的通式但却可以在施用于人时在体内直接或间接被转化成式(I)化合物的化合物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的酸加成的盐，所述无机酸例如有硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸；所述有机酸例如有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水杨酸。
所述烷基、烷氨基、烷硫基和烷氧基可以为支链或直链基团。当R5和R6均为烷基时，R5的烷基与R6的烷基可以相同或不同。
卤原子优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。
优选C1-C8烷基为C1-C6烷基。优选C1-C6烷基为C1-C4烷基。C1-C4烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选为甲基或乙基。C1-C6烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选为甲氧基或乙氧基。优选C3-C8环烷基为环戊基、环己基或环庚基。优选C3-C6环烷基环为环丙基或环戊基环。
噻吩基环例如为2-或3-噻吩基环。吡啶基环例如为2-、3-或4-吡啶基环，特别是3-吡啶基环。呋喃基环例如为2-或3-呋喃基环。
取代的苯基环优选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基和三氟甲基。
当在--(CH2)m--或--(CH2)p--X--(CH2)q--基团中，m、p和/或q大于1时，则这类基团可以为支链或直链亚烷基链。--(CH2)m--基团例如为--CH(R14)--基团，其中R14为氢或C1-C3烷基，或为--CH2CH2--或--CH2CH2CH2--基团。
被羟基取代的C1-C4烷基优选为羟甲基或1-羟乙基。被苯基环取代的C1-C4烷基优选为苄基或苯乙基，且m优选为1或2。p和q各自为1-4的整数，优选1或2。
本发明优选的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R为未被取代或被一个或两个取代基取代的苯基环，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基和三氟甲基；A为--(CH2)m--或--(CH2)p--X--(CH2)q--基团，其中m为1或2，p和q之一为0，而另一个为0、1或2，且X为--O--、--S--或--NH--；n为0或1；R1和R2各自独立为氢或C1-C4烷基；R3为氢或任选被羟基取代的C1-C4烷基；R3’为氢；R5和R6各自独立为氢或C1-C4烷基。
本发明更优选的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R为未被取代或被卤素取代的苯基环；A为--(CH2)m--或--(CH2)p--X--(CH2)q--基团，其中m为1或2，p和q之一为0，而另一个为0或1，且X为--O--、--S--或--NH--；n为0；R1为氢；R2为氢或C1-C4烷基；R3为氢或任选被羟基取代的C1-C2烷基；R3’为氢；R5和R6各自独立为氢或C1-C4烷基。
本发明特别优选的化合物的实例包括如下化合物：(S)-2-(4-苄氧基-苄氨基)-丙酰胺；2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯乙基]-氨基-乙酰胺；2-{[4-(3-氯-苄氧基)-苄基]-甲氨基}-乙酰胺；2-(4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基)-乙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(4-氟-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(R)-(-)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；(S)-(+)-2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]-氧基苄基}-氨基-丙酰胺；2-[4-(3-氟-苄氧基)-苄氨基]-2-甲基-丙酰胺；和2-[4-(3-溴-苄氧基)-苄氨基]-2-甲基-丙酰胺。
这些化合物及其盐在本文中称作“safinamide衍生物”。
为方便起见，本文汇集了说明书、实施例和所附权利要求中所用的某些术语。
“MAO-B抑制剂”包括能够起MAO-B抑制剂作用的分子及其药学上可接受的盐和酯。MAO-B抑制剂族中的成员包括天然存在和合成的分子。MAO-B抑制剂可以为例如司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺或卡罗沙宗。Safinamide也可以被看作有效的和选择性(可逆)MAO-B抑制剂，但它具有其它作用机制，如多巴胺重摄取抑制以及钠和钙通道阻断。
“特异性MAO-B抑制剂”或“选择性MAO-B抑制剂”是对MAO-B的抑制强于对MAO-A的抑制的抑制剂。选择性MAO-B抑制剂对MAO-B的抑制至少应比它对MAO-A的抑制强10倍。优选选择性MAO-B抑制剂对MAO-B的抑制比它对MAO-A的抑制强100、1000、2500、5000或10,000倍。
特定化合物的“衍生物”是在结构上不同于原始(母体)化合物的方面在于5种或5种以下取代或5种或5种以下化学键修饰，而保持母体化合物的所需活性的化合物。因此，“safinamide衍生物”包括结构不同于safinamide的方面在于5种或5种以下取代或5种或5种以下化学键修饰的分子。
“联合疗法”(或“共同疗法”)包括施用safinamide或MAO-B抑制剂和至少一种帕金森病活性剂作为具体治疗方案的组成部分以便提供来自这些治疗剂共同作用的有益效果。这种组合的有益效果包括但不限于因治疗剂组合而产生的药动学或药效学共同作用。一般，在确定时间期限内施用这些治疗剂的组合(通常为数分钟、数小时、数天或数周，这取决于所选择的组合)。使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和另一种PD活性剂治疗帕金森病的联合疗法的实例公开在美国专利US 4,970,200中，特别将该文献引入本文作为参考。
“联合疗法”可以但一般并不用以包括施用这些治疗剂中的两种或多种作为单独单一疗法方案组成部分，而偶然和任意产生本发明组合。“联合疗法”用以包括：以依次方式施用这些治疗剂，即其中在不同时间施用各治疗剂；和以基本上同时的方式施用这些治疗剂或所述治疗剂中的至少两种。例如，可以通过对治疗对象施用具有固定比例的各治疗剂的单一胶囊或各治疗剂的多粒单一胶囊实现基本上同时施用。依次或基本上同时施用各治疗剂可以通过任意合适的途经进行，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。可以通过相同途径或不同途径施用所述治疗剂。例如，可以通过静脉内注射施用所选组合中的第一种治疗剂，而可以通过口服施用组合中是其他治疗剂。
或者，例如，可以通过口服施用所有治疗剂或可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。治疗剂的施用次序并没有严格限制。“联合疗法”还包括施用如上所述治疗剂与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术)的进一步组合。如果联合疗法进一步包括非药物疗法，那么可以在任意合适的时间实施非药物疗法，只要从治疗剂与非药物疗法的组合中获得有益作用即可。例如，在合适的情况下，当从施用治疗剂中暂时脱离非药物疗法可能数天乃至数周时，仍然可以获得有益作用。用于PD的联合疗法可以包括左旋多巴/PDI(与或不与金刚烷胺、COMT抑制剂和/或多巴胺激动剂)和safinamide(或safinamide衍生物)。或者或此外，用于PD的联合疗法可以包括左旋多巴/PDI(与或不与金刚烷胺、COMT抑制剂和/或多巴胺激动剂)和MAO-B抑制剂。
“帕金森病活性剂”包括：左旋多巴/PDI，如左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)；COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)抑制剂，如托卡朋和恩他卡朋；多巴胺激动剂，如溴隐亭、硫丙麦角林、累匹利洛、普拉克索、麦角乙脲、卡麦角林、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索和双氢麦隐亭和金刚烷胺(adamantidine)。
联合疗法包括施用safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种多巴胺激动剂和/或左旋多巴/PDI，任选还有COMT抑制剂和金刚烷胺。本发明的一种联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和左旋多巴/PDI。本发明的另一种联合疗法包括safinamide或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。本发明的另一种联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和多巴胺激动剂。本发明的另一种联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。本发明的再一种联合疗法包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、金刚烷胺和多巴胺激动剂。
本发明提供了治疗帕金森病的更为有效的方法和用于治疗PD的可以用于这类方法的药物组合物。本发明的方法和药物组合物用于治疗与PD相关的症状。此外，本发明的方法和药物组合物用于减缓PD的发展。
“帕金森病症状”包括通常观察到的帕金森病症状，如下列文献中所述那些症状：Sulkava，Adv Neurol，91：411-413，2003；Facca和Koller，Adv Neurol，91：383-396，2003；Marjama-Lyons和Koller，Geriatrics，56(8)：24-25，29-30和33-35，2001年8月；Siderowf，Neurol Clin，19(3)：565-578，2001年8月；和Poewe，Curr Opin Neurol Neurosurg，1993年6月；6(3)：333-338。
PD的某些症状包括运动徐缓或自主运动迟缓，其一旦发展，则导致开始运动困难以及完成运动困难。因多巴胺减少导致的从大脑到骨骼肌的信号传播延迟产生运动徐缓。其它症状包括手、手指、前臂或足震颤，这种情况倾向于发生在肢体静止而非进行工作时。震颤也可以在口和颏发生。PD的其它症状包括强直或肌肉僵硬，可以产生肌肉痛和没有表情的面具样(mask-like)面容。强直倾向于在运动过程中增加。PD的其它症状包括平衡力差，这是因调节姿势以维持平衡的反射受损或缺失所致。跌倒在患有帕金森病的人中常见。
帕金森步态是与帕金森病相关的特征性不稳定步态。存在不自然向后或向前偏斜和发生弯腰、头部向下、双肩下垂站姿的趋向。摆臂减少或无摆臂且患有帕金森病的人倾向于采取小步曳脚而行(称作慌张步态)。某些患有帕金森病的人可能存在开始行走困难、在他们行走时看起来要向前跌倒、中步行走(midstride)中僵硬和转弯困难。
自主和不自主肌控制的逐步丧失产生许多与帕金森病相关的次级症状。大部分患者不会经历所有这些症状且症状的强度因人而异。帕金森病的某些次级症状包括：思想迟钝(对问题的反应慢)；便秘；痴呆(智力能力丧失)-疾病晚期；吞咽困难(难以吞咽)-唾液和食物集中在口腔中或咽后部可能引起窒息、咳嗽或流涎；多汗(出汗过多)；唾液过多(过度流涎)；发声过弱(软、轻声)；失禁(膀胱和/或肠控制能力丧失)；写字过小症(小的难辨的书写)；和心理社会症状，如焦虑、抑郁、孤立；和皮脂溢(脱屑、面部皮肤干燥和头皮)。
为了评价患者是否得益于PD疗法，可以以定量方式检查患者症状。在成功的治疗中，患者状态将得到改善(即症状已经减少)或发展将得到减缓(例如患者病情已经稳定)。还评价患者的神经元，且受益的患者可表现出神经元避免了氧化性损伤(例如通过频繁的系列磁共振成像(MRI)研究中的磁共振成像行为、比较患者治疗前后的状态衡量)、SPECT或PET显像技术证实突触前或突触后多巴胺能末梢保留(sparing)。
存在许多对锥体束外神经缺陷定量的标准分级评定。最完整和有效的评定等级为统一帕金森病分级评定(UPDRS)。可以将它再分成6个部分。部分III对应于运动功能的体格检查结果且基于以往的“哥伦比亚等级评定”。
帕金森病的症状还包括脑黑质的改变。
本发明在一个实施方案中涉及通过施用safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂与其它帕金森病活性剂或疗法的组合来治疗帕金森病的方法。本发明人已经发现当将safinamide与其它类型的药物联用时，获得了意想不到的协同作用。与用单独的单一类型的药物治疗的患者相比，用药物组合治疗的患者的症状改善和疾病发展延迟更为明显。使用safinamide与其它PD活性剂组合治疗的意想不到的协同作用为使用这些共同疗法作为新PD疗法提供了科学的理论。
在一个实施方案中公开了治疗帕金森病的方法，其中对患有帕金森病的治疗对象施用safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂，使得帕金森病的症状得到治疗或至少部分缓解。可以将Safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂作为药物组合物的部分施用或作为联合疗法的部分施用。在另一个实施方案中，例如，诊断患者以确定治疗是否必要，由此施用本发明的联合疗法以治疗患者。safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂的量一般可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
本文公开的治疗帕金森病的方法包括施用safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和多巴胺激动剂和/或左旋多巴/PDI和/或COMT抑制剂和/或金刚烷胺，使得帕金森病的症状得到治疗或至少部分缓解。可以用于本发明方法的一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和左旋多巴/PDI。可以用于本发明方法的另一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。可以用于本发明方法的另一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)、MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和多巴胺激动剂。可以用于本发明方法的另一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。可以用于本发明方法的再一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。
施用根据本发明方法的治疗是对患有帕金森病的治疗对象进行，使得帕金森病的症状得到治疗或至少部分缓解。可以将Safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂作为药物组合物的部分施用或作为联合疗法的部分施用。在另一个实施方案中，例如，诊断患者以确定治疗是否必要，由此施用本发明的联合疗法以治疗患者。safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种PD活性剂的量一般可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
在一个实施方案中公开了治疗帕金森病的方法，其中对患有帕金森病的治疗对象施用safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和帕金森病活性剂，使得帕金森病的发展至少被部分减缓。可以将Safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂作为药物组合物的部分施用或作为联合疗法的部分施用。safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂的量一般可有效延缓PD发展且能够观察到症状稳定。
本文公开的治疗帕金森病的方法包括对患有帕金森病的治疗对象施用safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和多巴胺激动剂和/或左旋多巴/PDI和/或COMT抑制剂和/或金刚烷胺，使得帕金森病的发展至少被部分减缓。可以将Safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种PD活性剂作为药物组合物的部分施用或作为联合疗法的部分施用。safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种PD活性剂的量一般可有效延缓PD发展且能够观察到症状稳定。可以用于本发明方法的一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和左旋多巴/PDI。可以用于本发明方法的另一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。可以用于本发明方法的另一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和多巴胺激动剂。可以用于本发明方法的另一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。可以用于本发明方法的再一种组合包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。
施用根据本发明方法的治疗是对患有帕金森病的治疗对象进行，使得帕金森病的症状得到治疗或至少部分缓解。可以将Safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种PD活性剂作为药物组合物的部分施用或作为联合疗法的部分施用。在另一个实施方案中，例如，诊断患者以确定治疗是否必要，由此施用本发明的联合疗法以治疗患者。safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂的量一般可有效减缓PD发展且能够观察到症状稳定。
Safinamide(或safinamide衍生物)的施用剂量一般可以为约1-约700mg/天、有利地约10-约300mg/天、更优选约10-约70或80或150或200或300mg/天。例如，safinamide(或safinamide衍生物)的施用剂量一般可以为约0.1-约5mg/kg/天、更优选约0.5-约1、2、3、4或5mg/kg/天。可以施用：溴隐亭0.5-80mg/天/患者；卡麦角林0.1-50mg/天/患者；双氢麦隐亭1-120mg/天/患者；麦角乙脲0.01-20mg/天/患者；硫丙麦角林0.1-20mg/天/患者；阿朴吗啡1-200mg/天/患者；普拉克索0.1-20mg/天/患者；累匹利洛0.1-50mg/天/患者；托卡朋10-600mg/天/患者；恩他卡朋10-600mg/天/患者；左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)分别为20-2000mg/天/患者和10-300mg/天/患者；左旋多巴+延释(retard)卡比多巴(SINEMET-CR)分别为40-2400mg/天和10-200mg/天/患者；左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)分别为50-1500mg/天和10-200mg/天/患者；左旋多巴+延释苄丝肼(MADOPAR-HBS)分别为50-1500mg/天和10-200mg/天/患者；L-多巴甲基氯(L-dopa methyl chloridate)200-800mg；司来吉兰0.1-50mg/天/患者；雷沙吉兰0.1-10mg/天/患者；其它MAO-B抑制剂的施用剂量一般可以为约0.1mg/天-约50mg/天、更优选约1mg/天-约10mg/天；金刚烷胺1-2000mg/天/患者。
就每种药物而言，剂量是成功治疗和患者健康的重要部分。作为PD疗法的功效程度取决于特定的药物组合。在每种情况下，在指定范围内，临床医师必须根据患者性别、年龄、体重、病理情况和其它参数确定给定患者的最佳剂量。随选择的组合的不同，所给予只来哦对象的量必须是合适的，特别是可以有效地特异性治疗与PD相关的症状、减缓疾病发展、使观察到的症状稳定或产生所需的神经保护作用。
例如，施用可以为：损伤内、腹膜内、肌内或静脉内注射；输注；或局部、透皮、经皮、鼻、口、眼或耳部递送。所述组合的特别便利的施用频率为每天一次。
如上所述，联合疗法是本发明的组成部分。可以按照任意合适的方式施用本发明的联合疗法以获得所需的对患者PD的治疗。可以实现它的一种方式在于开据safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂的方案以便“预治疗”患者而获得safinamide(或safinamide衍生物)的作用，然后是作为具体治疗方案组成部分的PD活性剂，例如标准施用左旋多巴/PDI(任选以及COMT抑制剂和/或金刚烷胺)和/或多巴胺激动剂，从而提供治疗剂共同作用的益处。
本发明的联合疗法包括这种依次施用以及按照基本上同时的方式施用这些治疗剂或所述治疗剂中的至少两种。例如，可以通过对治疗对象施用具有固定比例的safinamide(或safinamide衍生物)和例如多巴胺激动剂的单一胶囊、丸剂或注射剂或多粒单一胶囊或多次注射进行基本上同时的施用。如上所述，可以通过相同或不同途施用联合疗法中的各成分。例如，safinamide可以通过口服施用，而其它PD活性剂可以通过肌内或皮下施用；或所有治疗剂可以通过口服施用或所有治疗剂可以通过静脉内注射施用。活性剂的施用次序不认为是关键的。
可以通过口服、局部、皮下、肌内或静脉内施用本发明的疗法和联合疗法(两者或各自)。
本发明进一步涉及治疗患有PD患者的药盒，包括在同一或单独包装中的治疗有效剂量的用于治疗或至少部分缓解PD症状的活性剂(例如左旋多巴/PDI、COMT-抑制剂、多巴胺激动剂、金刚烷胺和safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂)及其使用说明书。
一方面，药盒包括用于治疗需要PD治疗的患者的治疗剂量的一种或多种PD活性剂和safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和使用说明书。在另一个实施方案中，药盒包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种多巴胺激动剂以及使用说明书。在另一个实施方案中，药盒包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种左旋多巴/PDI以及使用说明书。在另一个实施方案中，药盒包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种左旋多巴/PDI和/或COMT抑制剂以及使用说明书。在另一个实施方案中，药盒包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种左旋多巴/PDI和/或COMT抑制剂和/或金刚烷胺以及使用说明书。在另一个实施方案中，药盒包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种左旋多巴/PDI和/或COMT抑制剂和/或金刚烷胺和/或多巴胺激动剂以及使用说明书。
本发明还包括药物组合物，它包括治疗帕金森病有效量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂。
在一个实施方案中，药物组合物包括治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和/或左旋多巴/PDI和/或多巴胺激动剂，可以包括其它帕金森病活性剂，如COMT抑制剂和/或金刚烷胺，用于治疗需要PD治疗的患者。可以用于本发明药物组合物的一种组合包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和左旋多巴/PDI。可以用于本发明药物组合物的另一种组合包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和COMT抑制剂。可以用于本发明药物组合物的另一种组合包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI和多巴胺激动剂。可以用于本发明药物组合物的另一种组合包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂和多巴胺激动剂。可以用于本发明药物组合物的再一种组合包括用于治疗需要PD治疗患者的治疗剂量的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂、左旋多巴/PDI、COMT抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。
优选只要怀疑或观察到帕金森病症状，则治疗就应持续进行。
药物或药学组合物的制备是本领域技术人员根据本发明公开内容已知的。一般来说，可以将这类组合物制成可注射的液体溶液或混悬液、适合于在注射前制成溶液或混悬液液体的固体形式、用于口服施用的片剂或其它固体、定时释放胶囊、脂质体制剂或目前使用的其它剂型，包括栓剂、霜剂、洗剂、漱口剂、吸入剂等。
可以将本发明的组合物和联合疗法与各种药物赋形剂一起施用，包括本文所述稳定剂、载体和/或包囊制品。可以将本发明的组合物作为药学上可接受的盐和/或在药学上可接受的载体中对PD患者施用。“药学上”或“药学上可接受的”包括根据需要对动物或人施用时不产生不良、过敏或其它不可取反应的分子实体和组合物。“药学上可接受的载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。
用本文所述方法治疗的对象为哺乳动物、更优选人。这些方法的下列特性或应用基本上针对人所述，不过它们也可应用于非人哺乳动物，例如猿、猴、狗、小鼠等。就人体施用而言，制剂应满足FDA生物学标准局要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
药学上可接受的载体包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这类介质在药物活性物质中的应用在本领域中众所周知。除任意常用介质或试剂与活性组分不相容外，考察了其在治疗组合物中的应用。还可以将补充活性组分掺入组合物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，其与无机酸或有机酸形成，所述无机酸如盐酸或磷酸，所述有机物如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等。与游离羧基形成的盐还可以来源于无机碱和有机碱，所述无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，所述有机碱如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。
本发明的治疗或药物组合物一般包括有效量的溶于或分散于药学上可接受介质中的联合疗法中的一种或多种组分。药学上可接受的介质或载体包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这类介质和试剂在药物活性物质中的应用是本领域众所周知的。还可以将补充活性组分掺入本发明的治疗组合物。
在某些实施方案中，活性化合物可以口服施用。这类化合物设计包括化学设计或修饰的活性剂和在定时释放胶囊中以避免降解的脂质体制剂。
口服制剂包括通常使用的赋形剂，例如药用级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物采用溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉剂形式。
在某些确定的实施方案中，口服药物组合物可包括惰性稀释剂或可吸收、可食用载体，或可以将它们包封在硬或软壳明胶胶囊中，或可以将它们压制成片剂，或可以将它们直接混入膳食食物中。就口服治疗施用而言，可以将活性化合物与赋形剂混合并以可摄入片剂、口含片、药片、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比也可以改变且便利地为约2-约75％重量单位或优选25-60％。活性化合物在这类治疗上有用的组合物中的量使得可获得合适的剂量。
片剂、药片、丸剂、胶囊等还可以含有下列组分：粘合剂，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；且可以加入增甜剂，如蔗糖、乳糖或糖精，或矫味剂，如薄荷、冬青油或樱桃矫味剂。当单位剂型为胶囊时，它除含有上述类型物质外，还可以含有液体载体。各种其它物质可以作为包衣材料或乃至用于改进剂量单位的物理形式。例如，可以给片剂、丸剂或胶囊包虫胶衣、糖衣或它们两者。酏剂的糖浆可以含有活性化合物、作为增甜剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂如樱桃或橙调料。
可以将本发明的组合物和联合疗法配制用于胃肠外施用，例如配制用于经静脉内、肌内、皮下、损伤内乃至腹膜内途经注射。含有本发明组合物或活性组分或成分的含水组合物的制备是本领域技术人员根据本发明公开内容已知的。一般来说，可以将这类组合物制成可注射的液体溶液或混悬液；还可以制备适用于在注射前添加液体制备溶液或混悬液的固体形式；且还可以将制剂乳化。
适合于注射使用的药物形式包括：无菌水溶液或分散体；包括芝麻油、花生油或含水丙二醇的制剂；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的且必须可流动至具有注射性的程度。它在生产和储存条件下必须是稳定的且必须保存以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。
就水溶液的胃肠外施用而言，例如，如果必要，应将溶液适当缓冲且首先用足量盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。在这方面，可以使用的无菌含水介质是本领域技术人员根据本发明公开内容已知的。可以用适当混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水制备作为游离碱或药学上可接受的盐的活性化合物的溶液。还可以用甘油、液体聚乙二醇类及其混合物以及油制备分散体。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
用于这类溶液的合适的防腐剂包括苯扎氯铵、氯化苄乙铵、三氯叔丁醇、硫柳汞等。合适的缓冲剂包括硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、乙酸钠、磷酸二氢钠等，其用量足以将pH维持在约pH 6-pH 8且优选约pH 7-pH 7.5。合适的张力剂为葡聚糖40、葡聚糖70、右旋糖、甘油、氯化钾、丙二醇、氯化钠等，使得眼用溶液的氯化钠当量在0.9±0.2％的范围内。合适的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲等。合适的湿润剂和澄清剂包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、伯洛沙姆282和泰洛沙泊。合适的增粘剂包括葡聚糖40、葡聚糖70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素等。
适合于其它施用方式的制剂包括栓剂。就栓剂而言，传统的粘合剂和载体可以包括：例如聚亚烷基二醇或甘油三酯；这类栓剂可以由含有0.5％-10％、优选1％-2％活性组分的混合物形成。
在配制时，可以以与剂型相容的方式和以药学有效的量施用治疗剂。制剂以各种剂型容易地施用，如上述可注射溶液的类型，但还可以使用释药胶囊等。
在本文中，待施用的活性组分的量和组合物的体积取决于所治疗的宿主动物。施用所需的活性化合物的精确量取决于医师的判断且对每一个体而言是特定的。
一般使用分散活性化合物所需的最小体积的组合物。合适的施用方案也是可变的，不过，典型的情况是开始施用所述化合物并监测结果，然后在进一步的间隔施用进一步的受控剂量。例如，就胃肠外施用而言，可以制备适当缓冲的和如果必要为等渗的水溶液且用于静脉内、肌内、皮下乃至腹膜内施用。可以将1剂溶于1ml等渗NaCl溶液并加入到1000ml皮下输液(hypodermolysis fluid)中或在指定输注部位注射(例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences第15版，1035-1038和1570-1580页)。
载体还可以为溶剂或分散介质，例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。例如，可以通过使用包衣层如卵磷脂、对于分散体通过维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以用各种抗菌剂和抗真菌剂产生防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况中，优选包括等渗剂，例如糖类或氯化钠。可以通过在组合物中使用延缓吸收剂、例如单硬脂酸铝和明胶使可注射组合物延长吸收。
本发明的药物组合物可以配制用于口服施用、吸入装置、贮库制剂(depot)、脂肪内、静脉内、舌下、舌周、皮下、直肠或透皮或通过任意其它医学上可接受的形式，但优选通过将上述各化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合进行口服施用。可以与所需一种或多种载体物质组合以产生单一或多剂型的一种或多种活性组分的量可随需要的宿主和相应施用方式而异。例如，用于人体口服施用的制剂可以含有0.01mg-500mg的一种或多种活性组分并混有适量的载体物质，在组合物中它可以在总组成的约1-99％之间改变。在口服施用的药物进入人体的体循环前，它们被吸收进入胃肠道上部的毛细管且被门静脉输送至肝。酶活性、胃肠液或组织的pH、同时摄入食物和随后的搅动可以使药物失活或导致药物难溶，结果是依从性下降、副作用的风险增加且实质上使药物功效下降。本发明的不同单位剂型包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂与帕金森病活性剂的组合作为活性组分，且已经令人惊讶地显示出功效增加和抑制PD发展。
用于抑制PD发展和/或治疗该病的本发明药物组合物包括safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂与帕金森病活性剂的组合作为一种或多种单位剂型中的活性组分。在safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂的生物半衰期不同于帕金森病活性剂的生物半衰期的情况下，可以有利地以单独或混合的组合物施用药物，且控释组合物可以用于生物半衰期最短的活性化合物。或者，可以使用片剂组合物，使活性期限最长的化合物快速释放和活性期限最短的化合物延缓释放。例如参见美国专利US 6,500,867，将该文献引入本文作为参考。
单位剂型一般可含有约0.1、0.5、1.0、3.0、5.0、10.0、15.0-约200mg/kg/天的safinamide(或safinamide衍生物)或MAO-B抑制剂和约0.1mg-2000mg的帕金森病活性剂。
例如，本发明用于治疗或预防PD的药物组合物可以以通过下列步骤制备的备选形式提供：
(1)将上述化合物任选与药学上可接受的赋形剂等通过本领域公知的步骤混合而提供一种剂型；(2)将各个化合物任选与药学上可接受的赋形剂等一起独立地加工，以独立的剂型组合使用；或(3)将各个化合物任选与药学上可接受的赋形剂等一起独立地加工，以提供作为集合的独立制备的剂型。
如果将各个化合物独立地加工成独立制备的剂型，那么可以将本发明药物组合物中的各化合物对1位患者或预期患者并行或连续施用，而各化合物的给药量和期限不一定相同。
用于治疗和/或预防PD的本发明药物组合物可以制成可通过口服途经对患者施用的任意和所有剂型，如片剂、细颗粒、胶囊和颗粒等。优选的剂型为片剂。
本发明的药物组合物可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或其它配制添加剂制备。可以将组合物制成缓释剂型。该剂型可以通过用油质物质给片剂、颗粒、细颗粒、胶囊等包衣来制备，所述油质物质包括但不限于甘油三酯、聚甘油脂肪酸酯和羟丙基纤维素。
                         实施例
SAFINAMIDE
Safinamide的临床前研究，包括对作用机制、毒理学、药动学和代谢的宽泛和具体的药理学研究，证实了safinamide具有广谱抗惊厥活性，其功效与大部分经典的抗癫痫药相当或优于它们，无促进惊厥(proconvulsant)作用的迹象且安全指数极高(Chazot，Current Opinion in Invest.Drugs，2(6)：809-813，2001)。
在啮齿动物中，在施用致帕金森(Parkinson-genic)异生素甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)前施用safinamide，可以防止新纹状体多巴胺缺失。此外，在相同模型中，在毒素施用后4小时给予时，即当所有MPTP向MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶)的转化均发生时，safinamide能够预防黑质神经元死亡。在衰弱(wearing off)动物模型中，safinamide恢复了应答L-多巴的运动作用的功效和期限，该运动作用在连续治疗28天后已经减弱。在灵长类毒理学研究中，在每日施用safinamide 12周后，观察到新纹状体多巴胺显著增加，且更新增加(Chazot，Current Opinion in Invest.Drugs，2(6)：809-813，2001)。
在71位健康志愿者中进行的I期临床研究揭示：10mg/kg单剂量或7天5mg/kg/天的重复剂量不会产生任何临床相关的副作用。总之，该药物耐受非常好，没有客观毒性体征且仅有少量主观主诉。在8位健康志愿者中进行了酪胺压力试验。为了将BP升高30mmHg，与安慰剂相比，2.0mg/kgsafinamide后需要相等或更大量的静脉内酪胺，证明缺乏“干酪作用(cheeseeffect)”，这是一种从含酪胺食品中神经摄取酪胺导致的危险性高血压反应，所述食品如成熟干酪、某些酒、发酵粉、豆类、鸡肝和鲱(Chazot PL，Current Opinion in Invest.Drugs，2(6)：809-813，2001)。
Safinamide II期研究
进行了II期确定剂量的、双盲、安慰剂对照研究，以便研究MAO-B抑制剂safinamide在患有特发性早期帕金森病患者中的功效和安全性。研究的目的在于评价以两种不同剂量(0.5mg/kg和1.0mg/kg)口服施用的safinamide在新发(de novo)或用稳定剂量的一种单一多巴胺激动剂治疗的帕金森病患者中的功效和安全性。这是确定剂量的、双盲、安慰剂对照、随机化、多中心、多国12周试验，相对于安慰剂比较了作为单一疗法或作为单一多巴胺激动剂的辅助疗法的两种剂量的safinamide(0.50和1.00mg/kg)。
计划的患者数量为150位患者(50患者/组)；筛选的患者数量为196位患者；随机化的患者数量为172位患者；接受安慰剂的患者数量为58位患者；接受0.5mg/kg safinamide的患者数量为57位患者；接受1.0mg/kgsafinamide的患者数量为57位患者。分析安全性群组(cohort)：168位患者；安慰剂：56位患者；Safinamide 0.5mg/kg：56位患者；Safinamide1.0mg/kg：56位患者；ITT群组：167位患者；安慰剂：56位患者；Safinamide0.5mg/kg：55位患者；Safinamide 1.0mg/kg：56位患者；PP群组：156位患者；安慰剂：51位患者；Safinamide 0.5mg/kg：54位患者；Safinamide1.0mg/kg：51位患者；
选择的患者为：高加索男性或女性门诊患者，30-72岁，非吸烟者，受至多5年特发性帕金森病侵害，Hoehn和Yahr阶段I-II；应答L-多巴或阿朴吗啡的新发患者，定义为在筛选随访前从未用任何帕金森病药物治疗或用左旋多巴(+脱羧酶抑制剂)或一种单一多巴胺激动剂治疗不足4周的患者；在筛选随访前已经用稳定剂量的一种单一多巴胺激动剂治疗至少4周的患者；均提供知情同意书。
施用方式为口服每天一次，治疗期限为12周。在本研究中，主要功效变量是视为已经获得了反应的患者比例，获得反应被定义为基线(随访2)与研究结束(随访9或早期研究终止)之间的统一帕金森病分级量表(UPDRS)部分III得分至少改善30％。
次级标准包括：基线(随访2)与随访5和随访7之间UPDRS部分III得分至少改善30％的患者百分比；(随访2)与随访5、随访7和研究结束(随访9或早期研究终止)之间UPDRS部分II和III得分的改变；在研究过程中研究人员的临床总体印象(CGI)；筛选(随访1)与研究结束(随访9或早期研究终止)之间Hamilton抑郁分级量表(HAMD)的改变。
通过不良反应、生命征象、12-导联ECG和临床实验室变量来监测安全性。
统计方法：
治疗意向群组：
治疗意向(ITT)群组定义为接受至少一个剂量的研究药物且在治疗后可获得至少一次UPDRS部分III评价的所有随机化患者。
将基于ITT群组的分析视为初步分析(primary analysis)且对除安全性参数外的所有参数进行该分析。
符合实验方案群组：
符合实验方案(PP)群组定义为完成本研究而没有重大违规(majorviolation)的所有患者。在数据清理后的盲式综述会议中确定不会导致从PP组中排除的轻微违规(minor violation)。在PP群组中不排除因缺乏功效和因不良反应导致的中途退出者。
对主要功效参数、人口学数据和在分析计划中确定的大部分重要基线特征进行PP分析。
安全性群组：
安全性(S)群组定义为接受一个剂量的研究药物并在治疗后具有至少一次安全性评价的所有患者。将患者随机化指定至研究治疗组。
对安全性参数、人口学数据和在分析计划中确定的最重要基线特征进行基于安全性群组的分析。
由治疗组概括人口学数据(年龄、性别、种族等)、基线患者特征、既往病史和伴随的疾病，以评价治疗组之间、研究群组之间的差异并将研究群体作为整体进行表征。
主要功效变量为基线(随访2)与研究结束(随访9或早期研究终止)之间UPDRS部分III得分至少改善30％的患者百分比。在ITT分析群组(初步分析)中使用逻辑回归模型并考虑基线处的UPDRS部分III得分、患者的治疗史(新发、单独的单一多巴胺激动剂、单一多巴胺激动剂与以往帕金森病治疗)和国家，在治疗组之间进行比较。在统计学显著性结果(p＜0.05)的情况下，使用相同的统计模型在治疗组之间再进行另外的成对比较。
次级功效变量为基线(随访2)与随访5和随访7之间UPDRS部分III得分至少改善30％的患者百分比；(随访2)与随访5、随访7和研究结束(随访9或早期研究终止)之间UPDRS部分II和III得分的改变；在研究过程中的CGI；和筛选(随访1)与研究结束(随访9或早期研究终止)之间HAMD分级量表的改变(HAMD)。
使用对于主要功效变量相同的方法分析随访5和7时UPDRS部分III得分至少改善30％的患者百分比。
使用Kruskal-Wallis步骤评价基线(随访2)与进一步随访之间UPDRS部分II和III得分改变以及基线(随访2)与最终随访(随访9或早期研究终止)之间HAMD得分改变的组间差异。使用Shapiro-Wilk检验评价研究过程中UPDRS和HAMD得分改变的数据分布的正态性(normality)。使用Fisher′s精确检验评价本研究进行过程中就CGI而言的治疗差异。
根据身体系统和优选期限计算总体不良反应发生率。使用Kruskal-Wallis检验比较基线(随访2)处与进一步随访的生命体征测定值。所有其它安全性变量以描述方式分析。
功效结果：
将基线(随访2)与研究结束(随访9或早期研究终止)之间UPDRS部分III得分至少改善30％的患者百分比和主要功效变量的统计分析结果列在表1中。
表1：在最终随访2时的反应者1比例(ITT群组，N＝167)
  安慰剂(N＝56)N    ％   Safinamide0.5mg/kg(N＝55)N    ％   Safinamide1.0mg/kg2.0(N＝56)N    ％   Safinamide0.5mg/kg相对安慰剂总p值   Safinamide1.0mg/kg2.0相对安慰剂(逻辑回归)
  反应者1   12   21.4   17   30.9   21   37.5   0.132   0.016
1反应者定义为基线到最终随访UPDRS部分III得分至少改善30％的患者；2随访9或早期研究终止。
在最终随访时，safinamide组中的反应者比例高于安慰剂组中的反应者比例。在safinamide组中，较高剂量产生的反应者比例高于较低剂量产生的反应者比例。
观察到在safinamide 1.0mg/kg组和安慰剂组之间，基线(随访2)与最终随访(随访9或早期研究终止)之间UPDRS部分III得分至少改善30％的患者百分比的统计学显著性差异。因此，通过分析本研究中主要功效变量，显示了safinamide 1.0mg/kg优于安慰剂。所观察到的safinamide 0.5mg/kg与安慰剂之间的差异不具有统计学显著性。PP群组的结果与ITT分析一致。
就次级功效变量而言，在3个治疗组中之间观察到了基线(随访2)与随访6之间在CGI部分I的改变方面的差异(p＝0.049，Fisher′s精确检验)，这是因safinamide 0.5mg/kg组中获得了更好结果所致。根据患者的治疗史(新发，单独的单一多巴胺激动剂，以及单一多巴胺激动剂和以往帕金森病治疗)进行的第一次3个亚组分析显示：最终随访时在治疗组之间新发患者亚组内，在定义为基线(随访2)与最终随访(随访9或早期研究终止)之间UPDRS部分III得分至少改善30％的反应者的比例上没有差异(安慰剂：22.7％，0.5mg safinamide：22.7％，1.0mg safinamide：22.7％)。在接受单独的单一多巴胺激动剂(安慰剂：25.0％，0.5mg safinamide：33.3％，1.0mgsafinamide：50.0％)或多巴胺激动剂加以往帕金森病治疗(安慰剂：14.3％，0.5mg safinamide：40.0％，1.0mg safinamide：43.8％)的患者中，反应者比例倾向于在safinamide组中高于安慰剂组。在用单一多巴胺激动剂治疗的患者中，较高safinamide剂量产生的反应者比例高于较低safinamide剂量产生的反应者比例。在早期随访中，反应者比例倾向于在safinamide组中高于安慰剂组。包括所有治疗组的逻辑回归模型显示：在最终随访时，3个治疗组之间没有反应者比例的差异(p≥0.05，逻辑回归)。然而，本研究并非用于这种类型的亚组分析，因为在研究治疗组的亚组中的患者数量较少。在治疗组之间，任意亚组的基线(随访2)与随访5、7和最终随访之间UPDRS部分III得分改变没有差异(p≥0.05，Kruskal-Wallis检验)。
根据患者的治疗史(新发相对单一多巴胺激动剂)进行的进一步2-亚组分析总体上产生了与第一次亚组分析相似的结果。然而，在第二次亚组分析中，包括所有治疗组的逻辑回归模型显示出在最终随访时，单一多巴胺激动剂患者亚组中safinamide 1.0mg/kg与安慰剂之间在反应者比例方面具有统计学显著性差异(p＝0.024)。在单一多巴胺激动剂亚组中safinamide0.5mg/kg与安慰剂之间或3个治疗组的新发亚组之间，在反应者比例方面没有相关差异。实际上，尽管在新发患者(即单独服用安慰剂或Safinamide的患者)中，在3个研究组中的反应者比例没有差异；稳定多巴胺激动剂治疗的患者的反应者比例为：安慰剂组，20.6％；Safinamide 0.5mg/kg组，36.4％；safinamide 1.0mg/kg组，超过安慰剂组的两倍(47.1％)。
表2.
  安慰剂(N＝56)   Safinamide0.5mg/kg(N＝55)   Safinamide1.0mg/kg(N＝56)
新发(N＝66)反应者无反应者   N517   ％22.777.3   N517   ％22.777.3   N517   ％22.777.3
  单一DA(N＝101)反应者非反应者 727 20.679.4 1221 36.463.6 1618 47.152.9
P＝0.024
安全性结果：
观察到治疗组之间具有不良反应的患者百分比的差异，在安慰剂组中(50.0％患者)高于safinamide 0.5mg/kg组(37.5％的患者)和1.0mg/kg组(32.1％的患者)。安慰剂组(晕眩：5.4％的患者)和safinamide 0.5mg/kg组(震颤加重：3.6％的患者)的患者最通常发生神经系统病症，而在safinamide1.0mg/kg组中最常见报导胃肠系统病症(恶心：3.6％患者)。大部分不良反应的强度适度。与safinamide 0.5mg/kg组(12.5％的患者)和safinamide1.0mg/kg组(10.7％的患者)相比，在安慰剂组(25.0％的患者)报导更多的相关不良反应。在本研究中未报导死亡。在safinamide 0.5mg/kg组中有2位患者(心房颤动，妊娠)、在safinamide 1.0mg/kg组中有1位患者(重症肌无力)发生重度不良反应。
所有这些不良反应均被评价为与研究药物不大可能相关(心房颤动)或不相关(妊娠、重症肌无力)。2位患者因重度不良反应而退出(心房颤动、重症肌无力)。安慰剂组中又有2位患者(腹痛、晕眩/精神错乱)和safinamide0.5g/kg组中的3位患者(幻觉/多夜尿症、晕眩、震颤加重)因非严重不良反应而从本研究中退出。观察到治疗组之间在基线(随访2)与随访6(p＝0.020)以及基线(随访2)与最终随访(p＝0.037，Kruskal-Wallis检验)之间的心率改变方面的差异。在safinamide 1.0mg/kg组中，从基线至最终随访平均心率增加，而在其它治疗组中观察到心率下降。总之，在治疗组之间没有观察到其它生命征象、ECG记录和实验室参数的显著差异。因此，在本研究过程中没有安全性影响(safety concern)。
在本研究中，safinamide 1.0mg/kg相对安慰剂的优越性由主要功效参数加以证实，即基线(随访2)与最终随访(随访9或早期研究终止)之间UPDRS部分III得分至少改善30％的患者百分比。在总人群中观察到的反应者比例的改善看来是因safinamide在单一多巴胺激动剂治疗的患者亚组中的增加作用导致。具有不良反应的患者比例在safinamide组中低于安慰剂组。没有与在本研究过程中测定的实验室参数、生命征象和ECG记录结果相关的安全性影响。

Claims (56)

1.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用包括safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂的第一种组合物和包括至少一种帕金森病活性剂的第二种组合物，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
2.权利要求1的方法，其中第一种组合物为safinamide。
3.权利要求1的方法，其中第一种组合物为safinamide衍生物。
4.权利要求3的方法，其中所述safinamide衍生物选自：(S)-2-(4-苄氧基-苄氨基)-丙酰胺；2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯乙基]-氨基-乙酰胺；2-{[4-(3-氯-苄氧基)-苄基]-甲氨基}-乙酰胺；2-(4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基)-乙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(4-氟-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基]-丙酰胺；(R)-(-)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苄氨基]-3-羟基-丙酰胺；(S)-(+)-2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]-氧基苄基}-氨基-丙酰胺；2-[4-(3-氟-苄氧基)-苄氨基]-2-甲基-丙酰胺；和2-[4-(3-溴-苄氧基)-苄氨基]-2-甲基-丙酰胺。
5.权利要求1的方法，其中第一种组合物为MAO-B抑制剂。
6.权利要求5的方法，其中第一种组合物选自司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗。
7.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少一种帕金森病活性剂。
8.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少两种帕金森病活性剂。
9.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少三种帕金森病活性剂。
10.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少四种帕金森病活性剂。
11.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括至少一种多巴胺激动剂。
12.权利要求11的方法，其中所述至少一种多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索。
13.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物包括左旋多巴/PDI。
14.权利要求13的方法，其中所述左旋多巴/PDI选自左旋多巴+卡比多巴(SINEMET)、左旋多巴+控释卡比多巴(SINEMET-CR)、左旋多巴+苄丝肼(MADOPAR)、左旋多巴+控释苄丝肼(MADOPAR-HBS)。
15.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物进一步包括儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
16.权利要求15的方法，其中所述儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂为托卡朋或恩他卡朋。
17.权利要求1的方法，其中所述第二种组合物进一步包括金刚烷胺。
18.权利要求1的方法，其中所述第一种组合物的量和所述第二种组合物的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
19.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括safinamide和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
20.权利要求19的方法，其中所述safinamide和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
21.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括safinamide衍生物和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
22.权利要求21的方法，其中所述safinamide衍生物和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
23.治疗帕金森病的方法，包括向有需要的患者施用药物组合物，该药物组合物包括MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂，其量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
24.权利要求23的方法，其中所述MAO-B抑制剂和所述一种或多种帕金森病活性剂的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
25.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病包括多巴胺激动剂。
26.权利要求25的方法，其中所述多巴胺激动剂选自溴隐亭、硫丙麦角林、累匹利洛、普拉克索、麦角乙脲、卡麦角林、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索和双氢麦隐亭。
27.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病活性剂包括左旋多巴/PDI。
28.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病活性剂进一步包括儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
29.权利要求19-24中任意一项的方法，其中所述一种或多种帕金森病活性剂进一步包括金刚烷胺。
30.治疗帕金森病的联合疗法，包括对患有帕金森病的对象施用包括safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂的第一种组合物和包括至少一种帕金森病活性剂的第二种组合物，使得所述帕金森病得到治疗或至少部分缓解。
31.权利要求30的联合疗法，其中第一种组合物为safinamide。
32.权利要求30的联合疗法，其中第一种组合物为safinamide衍生物。
33.权利要求30的联合疗法，其中第一种组合物为MAO-B抑制剂。
34.权利要求33的联合疗法，其中第一种组合物选自司来吉兰、雷沙吉兰、拉扎贝胺和卡罗沙宗。
35.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括至少两种帕金森病活性剂。
36.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括至少三种帕金森病活性剂。
37.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括至少四种帕金森病活性剂。
38.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括至少一种多巴胺激动剂。
39.权利要求38的联合疗法，其中所述至少一种多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、硫丙麦角林、累匹利洛、阿朴吗啡、sumanirole、罗替戈汀、他利克索、双氢麦隐亭和普拉克索。
40.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物包括左旋多巴/PDI。
41.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物进一步包括儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
42.权利要求30的联合疗法，其中所述第二种组合物进一步包括金刚烷胺。
43.权利要求30的联合疗法，其中所述第一种组合物的量和所述第二种组合物的量可有效减轻症状且能够观察到症状减轻。
44.权利要求31的联合疗法，其中所述safinamide以约0.5-10mg/kg/天的剂量施用。
45.权利要求31的联合疗法，其中所述safinamide以约1mg/kg/天的剂量施用。
46.用于治疗患有帕金森病的患者的药盒，包括在同一或单独包装中的治疗有效剂量的第一种组合物和第二种组合物及其使用说明书，其中第一种组合物包括safinamide、safinamide衍生物或MAO-B抑制剂，且第二种组合物包括至少一种帕金森病活性剂，用于治疗或至少部分缓解帕金森病症状。
47.权利要求46的药盒，其中所述用于治疗帕金森病的第二种组合物包括多巴胺激动剂、左旋多巴/PDI、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和金刚烷胺中的至少一种。
48.药物组合物，包括治疗帕金森病有效量的safinamide和一种或多种帕金森病活性剂，其用量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
49.药物组合物，包括治疗帕金森病有效量的safinamide衍生物和一种或多种帕金森病活性剂，其用量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
50.药物组合物，包括治疗帕金森病有效量的MAO-B抑制剂和一种或多种帕金森病活性剂，其用量可有效治疗所述患者的所述帕金森病。
51.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中所述一种或多种帕金森病活性剂包括多巴胺激动剂、左旋多巴/PDI、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和金刚烷胺中的至少一种。
52.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的多巴胺激动剂。
53.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的左旋多巴/PDI。
54.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的左旋多巴/PDI和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。
55.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的左旋多巴/PDI、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和多巴胺激动剂。
56.权利要求48-50中任意一项的药物组合物，其中一种或多种帕金森病活性剂包括治疗帕金森病有效量的左旋多巴/PDI、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、多巴胺激动剂和金刚烷胺。
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