WO2019194494A1 - 뇌졸중의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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WO2019194494A1
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stroke
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preventing
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박기덕
이창준
오수진
배애님
임상민
박종현
남민호
김형일
박지영
조종욱
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한국과학기술연구원
광주과학기술원
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    • A23V2200/326—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on cardiovascular health

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating stroke, and specifically includes (S) -2-(((4'-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methyl) amino) propanamide methanesulfonate It relates to a composition for preventing or treating a stroke, a food composition for preventing or improving a stroke, a feed composition, a method for preventing or treating a stroke, and a use for preventing or treating a stroke of the compound.
  • Stroke is a cerebrovascular disease and, along with heart disease and cancer, is the three leading cause of death and one of the most common diseases that affects life expectancy and prolonging the population's age as the frequency increases gradually.
  • Hypertension, hyperlipidemia, atherosclerosis, and hypercholesterolemia are known as various important risk factors for cerebrovascular stroke.
  • Ischemic stroke which is caused by a decrease in or block of the blood supply to the brain tissue
  • hemorrhagic stroke that causes blood vessels to bleed and burst in the brain tissue.
  • Ischemic stroke accounts for about 80% of all stroke patients.
  • the mortality rate due to stroke is increasing year by year as well as domestically and globally, and much attention is being paid to the development of stroke treatment drugs today.
  • Patent Document 1 Korean Registered Patent Publication No. 10-1795562
  • Patent Document 2 Korean Patent Publication No. 10-1781060
  • the inventors have found that the (S) -2-(((4'-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methyl) amino) propanamide methanesulfonate compound of the present invention restores motor function deterioration due to stroke,
  • the present invention was completed by confirming that the effect of reducing the infarct size in the inclusions was useful for the prevention and treatment of stroke.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating stroke, comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving stroke, comprising the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating stroke, comprising administering the compound to a subject.
  • Another object of the present invention is to provide a use for preventing or treating stroke of the compound.
  • composition comprising the compound of formula 1 of the present invention has been found to have an excellent effect on the prevention, improvement and treatment of stroke by restoring the reduced motor function due to stroke and reducing the infarct size.
  • the composition comprising can be usefully used to prevent, ameliorate and treat stroke.
  • Figure 2 shows the effect of restoring the motor function due to KDS2010 administration in rodent palsy model.
  • Figure A shows the overall experimental period and the drug administration time.
  • FIG. B is a diagram illustrating a single-pellet reaching task (SPRT) test, and FIGS. C and D show SPRT scores.
  • Fig. E shows the cylinder test, and Figs. F and G show the ratios of the use of the forefoot to the opposite side of the total number of times during the cylinder test.
  • Stroke stroke model
  • Stroke + rehab stroke model with rehabilitation
  • Stroke + KDS2010 stroke model with drug administration
  • Stroke + rehab + KDS2010 stroke model with drug administration and rehabilitation
  • Figure 3 shows the effect of restoring brain tissue damage caused by KDS2010 administration in rodent palsy model.
  • One aspect of the present application for achieving the above object provides a pharmaceutical composition for preventing or treating stroke (stroke) comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 is (S) -2-(((4'-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methyl) amino) propanamide methanesulfonate ((S) -2- A compound named (((4'-trifluoromethyl biphenyl-4-yl) methyl) amino) propanamide methanesulfonate).
  • the compound may be named KDS2010.
  • the present invention is not particularly limited to the method of obtaining (S) -2-(((4'-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methyl) amino) propanamide methanesulfonate and is known in the art. Chemically synthesized or commercially available materials can be used.
  • the (S) -2-(((4'-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methyl) amino) propanamide methanesulfonate of the present invention is not only solvated but also unsolvated. It may also exist in the form.
  • the (S) -2-(((4'-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methyl) amino) propanamide methanesulfonate of the present invention may exist in crystalline or amorphous form, all such physical forms It is included in the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a compound represented by Formula 1 as well as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a substance in which the compound is in the form of a salt combined with another substance, and which can exhibit pharmaceutically similar activity.
  • the pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate or sulfate and organic acid salts such as carboxylic acid salts or sulfonic acid salts.
  • kinds of carboxylates include, but are not limited to, acetates, maleates, fumarates, malates, citrates, tartarates, lactates or benzoates.
  • the type of sulfonate includes, but is not limited to, methane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, toluene sulfonate, or naphthalenedi sulfonate.
  • 'stroke' refers to a symptom of a local neurological deficit suddenly induced by cerebrovascular abnormalities.
  • Such strokes may include cerebral infarction, in which cerebrovascular is blocked by blood clots, leading to death of brain cells, or cerebral hemorrhage caused by cerebral blood vessels bursting.
  • Specific stroke symptoms include sudden headache and vomiting, paraplegia, paralysis of part of the body, sensory paralysis and loss of part of the body, speech impairment (aphasia or pronunciation disorder), facial neuropathy, ataxia, etc. May appear.
  • Stroke in the present invention may mean a stroke.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be to promote recovery of impaired motor function due to stroke, or to reduce infarct size.
  • composition containing the compound of formula 1 of the present invention has an excellent effect for the prevention or treatment of stroke.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the onset of stroke by administration of a composition comprising a compound of Formula 1 of the present invention.
  • treatment refers to any action that improves or advantageously alters the symptoms of the disease by administration of a composition comprising a compound of Formula 1 of the present invention.
  • compositions for preventing or treating stroke of the present invention may be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts, and may be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as in a suitable collection.
  • composition for preventing or treating stroke of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions for preventing or treating stroke of the present invention may be prepared in pharmaceutical formulations using methods well known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal.
  • the active ingredient is mixed or diluted with the carrier or enclosed in a carrier in the form of a container.
  • the composition for preventing or treating stroke of the present invention is in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions according to conventional methods. It may be formulated and used, and further include suitable carriers, excipients and diluents conventionally used in the preparation of the composition.
  • carriers that may be included in the compositions of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose in the compound. Or lactose, gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solutions, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And single or multiple administrations. In consideration of all the above factors, it is important to administer an amount that can achieve the maximum effect in a minimum amount without causing side effects, and can be easily determined by those skilled in the art.
  • the term "administration” means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a patient in any suitable manner, and the route of administration of the composition of the present invention may be varied orally or parenterally as long as it can reach the target tissue. It can be administered via the route.
  • the mode of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, and may be in accordance with methods commonly used in the art.
  • the composition may be administered by oral or parenteral administration.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention may be prepared in various formulations depending on the desired mode of administration.
  • the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited, but may be administered once a day or several times in divided doses.
  • a typical daily dosage of a composition comprising a compound of formula 1 of the present invention as an active ingredient may be administered so as to be administered at 1 to 1,000 mg / kg, specifically 11 to 100 mg / kg, once or several It may be administered in divided doses.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving stroke, comprising the compound represented by Chemical Formula 1 as an active ingredient.
  • the food composition for preventing or improving a stroke of the present invention includes a form of a pill, powder, granule, acupuncture, tablet, capsule or liquid, and the like to which the composition of the present invention can be added, for example, various foods , For example, drinks, gum, tea, vitamin complexes, dietary supplements and the like.
  • compositions or an active ingredient thereof or a physiologically acceptable salt thereof are included in the food composition for preventing or improving stroke of the present invention.
  • Herbal extracts, food supplements or natural carbohydrates and the like may be included as additional ingredients.
  • food supplement additives which may further be added, include food supplement additives conventional in the art, such as flavoring agents, flavoring agents, coloring agents, fillers, stabilizers, and the like.
  • natural carbohydrates examples include monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.
  • synthetic flavoring agents sacharin, aspartame, etc.
  • the food composition for preventing or improving stroke of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors such as flavoring agents, colorants and neutralizing agents (such as cheese, chocolate), pectic acid and Salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks and the like. Others may contain pulp for the production of natural fruit juices and fruit juice drinks and vegetable drinks. These components can be used independently or in combination.
  • the health supplement food in the present invention includes a health functional food and health food.
  • the functional food is the same term as food for special health use (Food for special health use, FoSHU), in addition to the nutritional supply, the processed food, medical treatment has a high effect Means food.
  • the term “functionality” means obtaining useful effects for health purposes such as nutrient control or physiological action on the structure and function of the human body.
  • the food of the present invention may be prepared by a method commonly used in the art, and the preparation may be performed by adding raw materials and ingredients commonly added in the art.
  • the formulation of the food may also be prepared without limitation as long as the formulation is recognized as a food.
  • Food composition of the present invention can be prepared in various forms of formulation, unlike the general medicine has the advantage that there is no side effect that can occur when taking a long-term use of the drug as a raw material, and excellent portability, the present invention Foods can be taken as a supplement to enhance the effects of preventing or improving stroke.
  • the present invention provides a feed composition for preventing or improving stroke, comprising the compound represented by Chemical Formula 1 as an active ingredient.
  • the feed composition of the present invention may mean any natural or artificial diet, one meal, or the like or a component of the one meal for the animal to eat, ingest, digest, or suitable for, and in various forms known in the art. It is possible to manufacture.
  • the kind of the feed is not particularly limited, and may be used a feed commonly used in the art.
  • Non-limiting examples of the feed may include plant feeds such as cereals, fruits, food processing by-products, algae, fibres, pharmaceutical by-products, oils, starches, gourds or grain by-products; And animal feeds such as proteins, minerals, fats and oils, minerals, fats and oils, single cell proteins, zooplankton or foods. These may be used alone or in combination of two or more thereof.
  • the feed additive composition of the present invention in addition to the compounds described above for administration, in addition to organic acids such as citric acid, fumaric acid, adipic acid, lactic acid, phosphates such as potassium phosphate, sodium phosphate, polymerized phosphate, polyphenols, catechin, tocopherol,
  • organic acids such as citric acid, fumaric acid, adipic acid, lactic acid, phosphates such as potassium phosphate, sodium phosphate, polymerized phosphate, polyphenols, catechin, tocopherol
  • phosphates such as potassium phosphate, sodium phosphate, polymerized phosphate, polyphenols, catechin, tocopherol
  • One or more components of natural antioxidants such as vitamin C, green tea extract, chitosan and tannic acid may be mixed and used, and other conventional additives such as buffers and bacteriostatic agents may be added as necessary. It can also be formulated by adding additional diluents, dispersants, surfactants
  • the feed composition is. It can be easily administered directly in animal feed or in combination with other ingredients. Dosage varies in range depending on the animal's weight, health condition, diet, method of administration and severity of disease.
  • the present invention provides a method for preventing or treating stroke, comprising administering a compound represented by Formula 1 to a subject.
  • the prevention or treatment method may further include a rehabilitation step.
  • the term "individual” may refer to any animal, including humans, who are or may have a stroke.
  • the animal may be a mammal such as, but not limited to, a human, a cow, a horse, a sheep, a pig, a goat, a camel, a antelope, a dog, a cat, and the like, which require treatment of similar symptoms.
  • the prophylactic or therapeutic method of the present invention may specifically include administering the composition in a pharmaceutically effective amount to a subject having or at risk of developing a stroke.
  • the present invention provides a use of the compound represented by the formula (1) for the prevention or treatment of stroke.
  • the compound or the prevention or treatment of stroke is as described above.
  • Subject drugs were prepared to confirm that they had a therapeutic effect on stroke.
  • the drug to be administered was prepared as described in Korean Patent Publication No. 10-1746060.
  • (S) -2-(((4'-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) methyl) amino) propanamide methanesulfo described in Example 9 of the publication Nate (hereinafter KDS2010) was synthesized.
  • a white matter cerebral infarct animal model was produced by photostimulation to the posterior limb of the internal capsule of 9-week-old SD rats.
  • ketamine hydrochloride 100 mg / kg
  • xylazine 7 mg / kg
  • stereotaxis A hole was inserted at a position of 2.0 mm and a side of 3.1 mm, and an optical fiber (inner diameter 62.5 ⁇ m, outer diameter 125 ⁇ m) was inserted to a depth of 7.2 mm to target the nested olfactory.
  • Rose Bengal Rose Bengal, 20 mg / kg
  • ketoprofen (2 mg / kg) for pain control, it was recovered.
  • the control group was injected with 0.9% saline instead of rose bengal.
  • the brain structure of the manufactured cerebral infarction animal model is shown in FIG. 1.
  • mice in the group administered KDS2010 with the drug were taken orally once daily to dissolve KDS2010 in saline and take a concentration of 10 mg / kg (FIG. 2A).
  • the animals were placed in transparent cylinders (20 cm in diameter and 30 cm in height) and their feet were used to support the cylinder wall with their forefoots. A total of 20 movements were recorded to calculate the percentage of use of the forefoot on the opposite side and the front side of the stroke.
  • the single-pellet reaching task used an acrylic box (45 cm ⁇ 13 cm ⁇ 40 cm) with a 1 cm longitudinal slit on the front wall, with sugar pellets in front of the slit. Animals were prepared to fast food until they reached 90% of their weight. The percentage of the total 20 pellets taken without dropping them was calculated.
  • nerve fibers were stained using the extracted brain tissue, nerve fiber (neurofilament) antibody (SMI-31R, BioLegend, CA, USA) and DAB staining kit (TL-060-QHD, Thermo, MA, USA).
  • the nerve fibers were stained as in the method of Example 1-5 to observe the infarct size in the inclusions.
  • KDS2010 can reduce the infarct area, restore motor function, and prevent and treat stroke, ie stroke.

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Abstract

본 발명은 (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트를 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중 (stroke)의 예방 또는 치료용 약학 조성물 등에 관한 것이다.

Description

뇌졸중의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 뇌졸중의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 조성물, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 사료 조성물, 뇌졸중의 예방 또는 치료방법, 및 상기 화합물의 뇌졸중 예방 또는 치료 용도 등에 관한 것이다.
뇌졸중은 뇌혈관 질환으로서, 심장 질환 및 암과 함께 3가지 주요한 사망 원인이며, 빈발수가 점진적으로 증가됨에 따라 평균 수명 전망 및 인구의 나이를 연장에 영향을 주는 가장 일반적인 질환 중 하나이다. 고혈압, 고지방혈증, 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증은 뇌혈성 뇌졸중에 대한 다양한 중요한 위험인자들로 알려져 있다.
뇌졸중은 크게 2가지로 나누는데, 뇌조직으로 가는 혈액 공급의 감소 혹은 차단으로 뇌조직의 허혈상태로 발생하는 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)과 혈관이 터져 뇌조직으로 출혈을 일으키는 출혈성 뇌졸중(hemorrhagic stroke)으로 구분하고 있으며, 허혈성 뇌졸중이 전체 뇌졸중 환자의 약 80% 정도를 차지하고 있다. 이러한 뇌졸중으로 인한 사망률은 국내뿐만 아니라 세계적으로 매년 증가하고 있는 추세이며, 오늘날 뇌졸중 치료 약물 개발에 많은 관심이 모이고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 한국등록특허공보 제10-1795562호
(특허문헌 2) 한국등록특허공보 제10-1781060호
본 발명자들은 본 발명의 (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트 화합물이 뇌졸중으로 인한 운동 기능 저하를 회복하고, 내포에서의 경색 크기를 감소시키는 효과를 나타냄을 확인하여, 뇌졸중의 예방 및 치료에 유용하게 활용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중 (stroke)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019003794-appb-I000001
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 상기 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은, 상기 화합물의 뇌졸중 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물은 뇌졸중으로 인해 저하된 운동 기능을 회복시키며, 경색 크기를 감소시킴으로써, 뇌졸중의 예방, 개선 및 치료에 우수한 효과가 있음을 확인하였는 바, 상기 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 뇌졸중 예방, 개선 및 치료하게 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은, 설치류 중풍 모델 개요를 나타낸 것이다.
도 2는, 설치류 중풍 모델에서의 KDS2010 투여로 인한 운동기능 회복 효과를 나타낸 것이다. 도 A는 전체 실험기간 및 약물 투여 시기를 나타낸 것이다. 도 B는 single-pellet reaching task (SPRT) 테스트를 나타낸 그림이며, 도 C 및 D는 SPRT score을 나타낸 것이다. 도 E는 실린더 테스트를 나타낸 것이며, 도 F 및 G는 실린더 테스트에서 전체 횟수 중 중풍이 생긴 쪽과 반대쪽 앞발의 사용 비율을 나타낸 것이다. (Sham: 정상 대조군, Stroke: 중풍 모델, Stroke+rehab: 재활훈련이 이루어진 중풍 모델, Stroke+KDS2010: 약물 투여가 이루어진 중풍 모델, Stroke+rehab+KDS2010: 약물투여 및 재활훈련이 이루어진 중풍 모델)
도 3은, 설치류 중풍 모델에서의 KDS2010 투여로 인한 뇌조직 손상 회복 효과를 나타낸 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 출원의 하나의 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중 (stroke)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019003794-appb-I000002
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트 ((S)-2-(((4'-trifluoromethyl biphenyl-4-yl)methyl)amino)propanamide methanesulfonate)로 명명되는 화합물이다. 본 발명에서 상기 화합물은, KDS2010으로 명명될 수 있다.
상기 화합물의 구체적인 약리활성에 대해서는 아직 연구가 진행 중이나, 직접적으로 뇌졸중의 예방 및 치료 효과를 갖는지 여부에 대해서는 밝혀진 바가 없다.
본 발명은 (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트의 획득 방법에 특별히 한정되지 않으며, 당업계에 공지된 방법으로 화학적으로 합성하거나, 시판되는 물질을 사용할 수 있다.
본 발명의 (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트는 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트는 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기 화합물이 다른 물질과 결합한 염의 형태인 것으로, 약학적으로 비슷한 활성을 나타낼 수 있는 물질을 의미한다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염의 종류에는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염 또는 황산염과 같은 무기산 염과 카르복시산 염이나 술폰산 염과 같은 유기산 염이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 카르복시산염의 종류에는 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 락트산염 또는 벤조산염이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 술폰산염의 종류에는 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔 술폰산염, 또는 나프탈렌디술폰산염이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 '뇌졸중(stroke)'이란, 뇌혈류 이상으로 인해 갑작스레 유발된 국소적인 신경학적 결손 증상을 의미한다. 이러한 뇌졸중에는 혈전 등으로 뇌혈관이 막혀 뇌세포의 사멸이 유도되는 뇌경색, 또는 뇌혈관이 터져서 발생하는 뇌출혈이 포함될 수 있다. 구체적인 뇌졸중의 증세로서는 갑작스러운 두통 및 구토가 있고, 반신 마비나 신체 일부의 마비, 신체 일부의 감각마비와 소실이 있을 수 있으며, 언어장애(실어증 혹은 발음장애), 안면신경장애, 운동실조 등이 나타날 수 있다. 본 발명에서 뇌졸중은 중풍을 의미하는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 뇌졸중으로 인해 손상된 운동 기능 회복을 촉진하거나, 또는 경색 크기를 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 뇌졸중 동물 모델에 처리한 결과, 뇌졸중 약물 비투여군에 비해 운동 기능 회복이 촉진되고, 내포에서의 경색 크기가 감소됨을 확인하였다 (도 2 및 도 3).
상기 결과를 통해, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물이 뇌졸중의 예방 또는 치료 용도로 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 투여로 뇌졸중의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 "치료"는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물은, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되고, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1 일 1 회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수 회 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 통상적인 1 일 투여량은 1 내지 1,000 mg/kg, 구체적으로는 11 내지 100 mg/kg으로 투여되도록 투여될 수 있고, 1 회 또는 수 회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 개선용 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 개선용 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 조성물 또는 그의 유효 성분, 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러가지 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이 식품보조첨가제를 추가로 첨가할 수도 있는바 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품보조첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 뇌졸중 예방 또는 개선용 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함한다.
상기 건강 기능(성) 식품 (functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 뇌졸중 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 사료 조성물은 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있으며, 당업계의 공지된 다양한 형태로 제조 가능하다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 사료 첨가제 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 화합물 이외에 추가로 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산 등의 유기산이나 인산칼륨, 인산나트륨, 중합 인산염 등의 인산염이나 폴리페놀, 카테친, 토코페롤, 비타민 C, 녹차 추출 물, 키토산, 탄니산 등의 천연 항산화제 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 제제화 할 수 있다.
상기 사료 조성물은. 동물의 사료에 직접 혼합하거나 다른 성분과 조합하여 쉽게 투여 할 수 있다. 투여량은 동물의 체중, 건강상태, 식이, 투여방법 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 예방 또는 치료방법은 재활훈련 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 뇌졸중이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 뇌졸중이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 뇌졸중의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
상기 화합물, 뇌졸중의 예방 또는 치료는 전술한 바와 같다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 실험 방법
1-1. 투여 약물 준비
뇌졸중에 대한 치료 효과를 갖는지 확인하기 위한 대상 약물을 준비하였다. 투여 대상이 되는 약물은 한국등록특허공보 제10-1746060호에 기재된 바와 같이 준비하였다. 구체적으로, 상기 공보에 기재된 합성 방법에 따라 상기 공보의 실시예 9에 기재된 (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트 (이하, KDS2010)를 합성하였다.
1-2. 설치류 중풍 모델 제작
9주령 SD 랫드의 뇌 내포 후각(posterior limb of the internal capsule)에 광자극을 주어, 백질(white matter) 뇌경색 동물모델을 제작하였다.
구체적으로, 케타민(ketamine hydrochloride, 100 mg/kg)과 자일라진(xylazine, 7 mg/kg) 조합의 마취약으로 동물을 마취한 후, 정위법(stereotaxis)을 이용하여 두개골 브레그마(bregma)로부터 후방 2.0 mm, 측방 3.1 mm 위치에 구멍을 뚫고, 광섬유(내경 62.5 ㎛, 외경 125 ㎛)를 7.2 mm 깊이로 삽입하여 내포 후각을 타겟하였다. 로즈벵갈 (Rose Bengal, 20 mg/kg)을 꼬리정맥 주입한 후, 광섬유를 통하여 1.5분간 초록색 레이저 3.7 mW로 광자극하였다. 그 후 광섬유를 제거하고 수술을 마무리하였으며, 통증 조절을 위해 케토프로펜(ketoprofen, 2 mg/kg) 주입 후 회복시켰다. 대조군은 0.9% 생리식염수를 로즈벵갈 대신 주입하였다.
제작된 뇌경색 동물 모델의 뇌구조 개요는 도 1과 같다.
1-3. 약물 투여 및 재활 훈련
약물로 KDS2010을 투여한 그룹의 쥐들은 매일 한 번씩 경구투여를 통하여 KDS2010을 염류 용액(saline)에 녹여 10 mg/kg의 농도로 복용하였다 (도 2A)
재활 훈련을 하는 그룹의 쥐들은 중풍 수술 후 매일 20분씩 3주간 단일 펠릿 도달 시험(single-pellet reaching task)(SPRT)를 연습하였다. 한편, 재활 훈련을 하지 않는 그룹의 쥐들은 3주간 일주일에 두 번만 SPRT를 연습하였다.
1-4. 행동 실험
설치류 중풍모델에서 KDS2010의 효과를 확인하기 위하여, 앞발 사용의 비대칭을 확인하기 위한 실린더 테스트(cylinder test)와, 정교한 운동능력을 평가하기 위한 single-pellet reaching task를 하였다.
실린더 테스트를 위하여 동물을 투명한 실린더(지름 20 cm, 높이 30 cm)에 넣고 앞발로 실린더 벽을 짚어 지탱할 때 어느 쪽 발을 더 많이 사용하는지를 보았다. 총 20번의 움직임을 녹화하여 전체 횟수 중 중풍이 생긴 쪽과 반대쪽 앞발의 사용 비율을 계산하였다.
single-pellet reaching task는 앞쪽 벽에 1 cm의 세로로 된 슬릿이 있는 아크릴 박스 (45 cm Х 13 cm Х 40 cm)를 사용하였으며, 그 슬릿 앞에 설탕 펠렛을 두었다. 동물은 체중의 90%가 될 때까지 금식하여 음식을 얻고자 하는 상태로 준비하였다. 총 20개의 펠렛 가운데 몇 개를 입으로 떨어뜨리지 않고 가지고 가는지의 비율을 계산하였다.
1-5. 신경섬유 염색
내포 경색의 크기를 조직에서 확인하기 위하여, 행동실험이 끝난 쥐들은 조직학적 검사를 위하여 희생 후 뇌조직을 준비하였다. 적출한 뇌조직과, 신경섬유(neurofilament) 항체(SMI-31R, BioLegend, CA, USA)와 DAB staining 키트(TL-060-QHD, Thermo, MA, USA)를 이용하여 신경섬유를 염색하였다.
실시예 2: 실험 결과
2-1. single-pellet reaching task 및 실린더 테스트를 이용한 운동기능 회복 효과 확인
상기 실시예 1-4와 같이 single-pellet reaching task로 운동기능을 평가한 결과, 도 2의 B 내지 D에서 알 수 있듯이, 설치류 중풍모델의 경우 운동기능이 상당히 손상되어 있었다. 중풍 유발 이후 재활훈련을 수행하더라도 운동기능이 실질적으로 회복되지 않았다. 반면, KDS2010 약물 투여와 재활훈련을 병행한 경우, 정교한 운동기능이 거의 정상 수준에 가깝게 회복되었음을 확인하였다.
또한, 실린더 테스트로 운동기능 회복 효과를 확인한 결과, 도 2의 E 내지 G에서 알 수 있듯이, 설치류 중풍모델의 경우 운동기능이 상당히 손상되어 있는 반면, 약물 투여군 (Stroke+KDS2010)의 경우 대조군에 비해 운동 기능이 유의하게 회복되었음을 확인하였다.
따라서, 상기와 같은 결과를 통해 중풍 모델에 KDS2010 약물을 투여할 경우, 중풍으로 인해 손상된 운동 기능의 회복이 촉진됨을 알 수 있다.
2-2. single-pellet reaching task 및 실린더 테스트를 이용한 운동기능 회복 효과 확인
상기 실시예 1-5의 방법과 같이 신경섬유를 염색하여 내포에서의 경색 크기를 관찰하였다.
그 결과 도 3에서 알 수 있듯이, 설치류 중풍모델의 경우 내포에서의 경색 크기가 상당 부분 증가되어 있는 반면, 약물 투여군 (Stroke+KDS)의 경우 대조군에 비해 경색 크기가 상당히 감소하였으며, 특히 약물 투여와 함께 재활훈련을 병행한 실험군 (Stroke+rehab+KDS)에서는 내포 내 경색 크기가 더욱 감소하였음을 확인하였다.
따라서, 상기와 같은 결과를 통해 KDS2010가 경색 면적을 감소시킴으로써 운동 기능을 회복하고 중풍, 즉 뇌졸중을 예방 및 치료할 수 있음을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중(storke)의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019003794-appb-I000003
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke) 또는 출혈성 뇌졸중(ischemic stroke)인 것인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 뇌졸중으로 인해 감소된 운동 기능의 회복을 촉진하는 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 내포(internal capsule)에서의 경색(infarction) 크기를 감소시키는 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019003794-appb-I000004
    .
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 치료방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019003794-appb-I000005
    .
  7. 제6항에 있어서, 재활훈련 단계를 추가로 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 치료방법.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 사료 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019003794-appb-I000006
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