CN112930179A - 治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明一般来说涉及药物组合物，所述药物组合物包含与毒蕈碱受体拮抗剂一起使用的4‑羟基阿托西汀；和治疗睡眠呼吸暂停的方法，所述方法包括施用毒蕈碱受体拮抗剂和4‑羟基阿托西汀。所述4‑羟基阿托西汀和所述毒蕈碱受体拮抗剂被置放在药学上可接受的载体中。

Description

治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年10月31日提交美国临时申请62/753,420的优先权。本申请的公开内容被视为本申请的公开内容的部分且在此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂；以及治疗睡眠呼吸暂停的方法，所述方法包括施用4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂。
背景技术
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是由睡眠期间咽部气道塌陷引起的常见病症。OSA可具有严重的健康后果。
发明内容
本发明的一个方面提供一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的(i)4-羟基阿托西汀；和(ii)毒蕈碱受体拮抗剂。
本发明的此方面的实施方案可包括一个或多个以下任选的特征。在一些实施方案中，毒蕈碱受体拮抗剂包括奥昔布宁。在一些实施方案中，奥昔布宁是基本上纯的(R)-奥昔布宁。在一些实施方案中，奥昔布宁是(R)-奥昔布宁和(S)-奥昔布宁的外消旋混合物。在一些实施方案中，(R)-奥昔布宁相对于(S)-奥昔布宁的对映体过量大于约25％(例如，大于约50％或大于约75％)。在一些实施方案中，奥昔布宁在速释型制剂中。在一些实施方案中，奥昔布宁在缓释型制剂中。在一些实施方案中，奥昔布宁以约2mg至约15mg的量存在。举例来说，奥昔布宁可在速释型制剂中且可以约2.5mg至约10mg的量存在。或举例来说，奥昔布宁可在缓释型制剂中且可以约5mg至约15mg的量存在。在一些实施方案中，方法还包括施用有效量的选自由以下组成的组的去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂(NSRI)：氨甲达林(Amedalin)、阿托西汀(Atomoxetine)、CP-39,332、达来达林(Daledalin)、依地西汀(Edivoxetine)、恶泼西汀(Esreboxetine)、氯他拉明(Lortalamine)、尼索西汀(Nisoxetine)、瑞波西汀(Reboxetine)、他洛普仑(Talopram)、他舒普仑(Talsupram)、坦达明(Tandamine)、维洛沙秦(Viloxazine)和其组合。在一些实施方案中，方法还包括施用有效量的选自由以下组成的组的去甲肾上腺素非选择性再摄取抑制剂(NNRI)：阿米替林(Amitriptiline)、阿莫沙平(Amoxapine)、安非他酮(Bupropion)、苯偶酰(Ciclazindol)、地昔帕明(Desipramine)、地文拉法辛(Desvenlafaxine)、盐酸右哌甲酯(Dexmethilphenidate)、安非拉酮(Diethylpropion)、多虑平(Doxepin)、度洛西汀(Duloxetine)、丙咪嗪(Imipramine)、左旋体米那普仑(Levomilnacipran)、马尼法辛(Manifaxine)、马普替林(Maprotiline)、哌甲酯(Methylphenidate)、米那普仑(Milnacipran)、奈法唑酮(Nefazodone)、去甲替林(Nortriptyline)、苯二甲吗啉(Phendimetrazine)、普罗替林(Protryptyline)、雷达法辛(Radafaxine)、他喷他多(Tapentadol)、替尼沙秦(Teniloxazine)、文拉法辛(Venlafaxine)和其组合。在一些实施方案中，所述方法还包括施用有效量的瑞波西汀。在一些实施方案中，所述方法还包括施用有效量的选自由以下组成的组的催眠药：唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、曲唑酮(trazodone)、扎来普隆(zaleplon)、苯二氮平类药物(benzodiazepines)、加巴喷丁(gabapentin)、噻加宾(tiagabine)和羟丁酸钠(xyrem)。在一些实施方案中，4-羟基阿托西汀以约20mg至约100mg(例如，约25mg至约75mg)的剂量施用。在一些实施方案中，与咽部气道塌陷相关的疾患是睡眠呼吸暂停或单纯打鼾。在一些实施方案中，与咽部气道塌陷相关的疾患是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。在一些实施方案中，受试者处于非全意识状态(例如，睡眠)。在一些实施方案中，4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂以单一组合物施用。在一些实施方案中，单一组合物是口服施用的形式(例如，糖浆、丸剂、片剂、锭剂、胶囊或贴剂)。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含：4-羟基阿托西汀；和毒蕈碱受体拮抗剂，它们被置放在药学上可接受的载体中。
本发明的此方面的实施方案可包括一个或多个以下任选的特征。在一些实施方案中，毒蕈碱受体拮抗剂包括奥昔布宁。在一些实施方案中，奥昔布宁是基本上纯的(R)-奥昔布宁。在一些实施方案中，奥昔布宁是(R)-奥昔布宁和(S)-奥昔布宁的外消旋混合物。在一些实施方案中，(R)-奥昔布宁相对于(S)-奥昔布宁的对映体过量大于约25％(例如，大于约50％或大于约75％)。在一些实施方案中，奥昔布宁在速释型制剂中。在一些实施方案中，奥昔布宁在缓释型制剂中。在一些实施方案中，奥昔布宁以约2mg至约15mg的量存在。举例来说，奥昔布宁可在速释型制剂中且可以约2.5mg至约10mg的量存在。或举例来说，奥昔布宁可在缓释型制剂中且可以约5mg至约15mg的量存在。在一些实施方案中，将4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂一起置放在药学上可接受的载体中，以形成单一剂量剂。在一些实施方案中，将4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂单独置放在药学上可接受的载体中，以形成单独的4-羟基阿托西汀给药剂和毒蕈碱受体拮抗剂给药剂。在一些实施方案中，药物组合物还包含选自由以下组成的组的去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂(NSRI)：氨甲达林、阿托西汀、CP-39,332、达来达林、依地西汀、恶泼西汀、氯他拉明、尼索西汀、瑞波西汀、他洛普仑、他舒普仑、坦达明、维洛沙秦和其组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含选自由以下组成的组的去甲肾上腺素非选择性再摄取抑制剂(NNRI)：阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、苯偶酰、地昔帕明、地文拉法辛、盐酸右哌甲酯、安非拉酮、多虑平、度洛西汀、丙咪嗪、左旋体米那普仑、马尼法辛、马普替林、哌甲酯、米那普仑、奈法唑酮、去甲替林、苯二甲吗啉、普罗替林、雷达法辛、他喷他多、替尼沙秦、文拉法辛和其组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含瑞波西汀。在一些实施方案中，药物组合物还包含选自由以下组成的组的催眠药：唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、曲唑酮、扎来普隆、苯二氮平类药物、加巴喷丁、噻加宾和羟丁酸钠。在一些实施方案中，4-羟基阿托西汀以约20mg至约100mg(例如，约25mg至约75mg)的量存在。在一些实施方案中，组合物用于治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者。在一些实施方案中，与咽部气道塌陷相关的疾患是睡眠呼吸暂停或单纯打鼾。在一些实施方案中，与咽部气道塌陷相关的疾患是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。在一些实施方案中，受试者处于非全意识状态(例如，睡眠)。
本发明的另一方面提供4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂，其用于治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者。
本发明的又一方面提供一种药盒，其包含4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂。在一些实施方案中，药盒用于治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者。
本发明的另一方面提供一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者的方法，所述方法包括：向有此需要的受试者施用有效量的毒蕈碱受体拮抗剂；且用有效量的4-羟基阿托西汀体内调节受试者的去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。
除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明领域内的普通技术人员对于该发明所属的通常理解的意义相同的意义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域中已知的其它合适的方法和材料。所述材料、方法和实例仅是说明性的而不是旨在限制。本文提到的所有公开、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用整体并入本文。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。
本发明的其它特征和优势将根据以下详细描述和附图以及根据权利要求而显而易知。
附图简述
以下附图通过示例提供且不意图限制要求保护的发明的范围。
图1.阻塞性呼吸暂停的图解说明。顶部通道显示睡眠的脑电图(EEG)模式。下一个通道表示气流。接下来的三个通道通过胸腔和腹部的运动以及食管压力的变化来显示呼吸机作用力，所有这些都反映了呼吸肌的收缩。最后一个通道指示氧合血红蛋白饱和度。
具体实施方式
在人中，咽部气道区域没有骨骼或软骨支撑且其通过肌肉保持开放。当这些肌肉在睡眠期间放松时，咽部会塌陷，引起气流停止。如图1所示，通气的作用力在试图克服阻塞时继续且增加，显示为食管压力变化增加。由于隔膜抵靠堵塞的气道收缩，胸腔和腹部的运动方向相反，从而迫使腹壁扩张且胸壁向内凹陷。
增加呼吸的作用力导致从睡眠中唤醒，在EEG(图1)上可视，且导致气道开放并恢复正常呼吸。在呼吸暂停期间缺乏气流也导致缺氧，显示为氧合血红蛋白饱和度下降(图1)。通常使用呼吸暂停-呼吸不足指数(AHI)度量严重程度，所述呼吸暂停-呼吸不足指数(AHI)是每小时睡眠出现的呼吸暂停(停止呼吸持续至少十秒)和呼吸不足(气流和氧饱和度减少)的组合平均次数(Ruehland等人,The new AASM criteria for scoringhypopneas:Impact on the apnea hypopnea index.SLEEP 2009；32(2):150-157)。
使用OSA的严格定义(每小时AHI>15个事件或每小时AHI>5个事件，伴随白天嗜睡)时，估计的患病率在男性中约为15％且在女性中约为5％。据估计，美国有3000万人患有OSA，其中约600万已被诊断患有OSA。由于衰老和肥胖率增加，在美国OSA的患病率似乎正在增加。OSA与主要的并存病和经济成本有关，包括：高血压、糖尿病、心血管疾病、机动车事故、工作场所事故，以及疲劳/生产力丧失。(Young等人,WMJ 2009；108:246；Peppard等人,Am JEpidemiol 2013；177:1006。)
目前主要的治疗是连续气道正压通气(CPAP)。CPAP在几乎所有患者中都有效，且治疗了约85％的诊断患者，但依从性较低。患者发现CPAP不舒服且通常无法忍受；至少30％的患者(高达80％)经常不遵医嘱且因此未得到治疗(Weaver,Proc Am Thorac Soc.2008年2月15日；5(2):173-178)。其它具有可变成功率的治疗模式包括口腔矫治器(10％)和手术(5％)，但是都不太可能在普通人群中有效。迄今为止，还没有显示药物治疗被是有效的。
对激活睡眠中的人的咽部肌肉的药物的研究一直令人沮丧；诸如血清素再摄取抑制剂、三环抗抑郁剂和镇静剂的剂均已经在人中进行了测试且显示在降低OSA严重程度方面是无效的。参见，例如，Proia和Hudgel,Chest.1991年8月；100(2):416-21；Brownell等人,N Engl JMed 1982,307:1037-1042；Sangal等人,Sleep Med.2008年7月；9(5):506-10。Epub 2007年9月27日；Marshall等人.p.2008年6月；31(6):824-31；Eckert等人,Clin Sci(Lond).2011年6月；120(12)；505-14；Taranto-Montemurro等人,Sleep.2017年2月1日；40(2)。
治疗方法
本文所描述的方法包括用于治疗与睡眠期间咽部气道肌肉塌陷相关的病症的方法。在一些实施方案中，病症是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)或单纯打鼾。通常，所述方法包括向对此类治疗有需要的受试者或已经确定对此类治疗有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所描述的4-羟基阿托西汀去甲肾上腺素再摄取抑制剂和奥昔布宁毒蕈碱受体拮抗剂。
如在此情形下使用，“治疗”意味着改善与咽部气道塌陷相关的病症的至少一种症状。通常，睡眠期间的咽部气道塌陷引起打鼾和/或呼吸中断(呼吸暂停或呼吸不足)、从睡眠中唤醒和氧合减少(低氧血症)；因此，治疗可引起打鼾、呼吸暂停/呼吸不足、睡眠片断化和低氧血症的减少。施用治疗有效量的本文所描述的化合物以用于治疗患有OSA的受试者将引起AHI降低。
有效量可以一次或多次施用、施加或剂量施用。组合物可从每天一次或多次到每周一次或多次；包括每隔一天一次施用。在一些实施方案中，每天施用组合物。熟练的技术人员将理解，某些因素可能会影响有效治疗受试者所需的剂量和时间，这些因素包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前治疗、受试者的一般健康和/或年龄，以及其它存在的疾病。此外，用治疗有效量的本文所描述的治疗性化合物治疗受试者可包括单一治疗或一系列治疗。
治疗性化合物(即单一组合物或单独组合物中的4-羟基阿托西汀和奥昔布宁)的剂量、毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准药物程序来确定，例如以用于确定LD50(对50％的人群致命的剂量)和ED50(在50％的人群中治疗有效的剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比为治疗指数并且它可表示为LD50/ED50比。
从细胞培养测定和/或动物研究获得的数据可用于配制一系列用于人的剂量。此类化合物的剂量优选处于包括ED50同时具有极小或无毒性的循环浓度的范围内。剂量可取决于所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。对于在本发明的方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可最初由细胞培养测定来估计。可在动物模型中配制剂量以实现包括如在细胞培养中测定的IC50(即，实现症状的半最大抑制的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。所述信息可用于更准确地确定在人中的有用剂量。可例如通过高效液相色谱法测量血浆中的水平。
在一些实施方案中，方法包括施用20-100mg 4-羟基阿托西汀剂量(或其与另一种NRI组合的剂量当量)和2-15mg奥昔布宁剂量(外消旋混合物)。在一些实施方案中，方法包括例如在睡眠时间前15-60分钟，例如15-25分钟、20-30分钟或20-45分钟施用75mg 4-羟基阿托西汀/6mg奥昔布宁；50mg 4-羟基阿托西汀/4mg奥昔布宁；或25mg 4-羟基阿托西汀/3mg奥昔布宁。
在其它实施方案中，方法包括施用20-100mg 4-羟基阿托西汀剂量(或其与另一种NRI组合的剂量当量)和2-15mg(R)-奥昔布宁剂量。在一些实施方案中，方法包括例如在睡眠时间前15-60分钟，例如15-25分钟、20-30分钟或20-45分钟施用75mg 4-羟基阿托西汀/6mg(R)-奥昔布宁；50mg 4-羟基阿托西汀/4mg(R)-奥昔布宁；或25mg 4-羟基阿托西汀/3mg(R)-奥昔布宁。
药物组合物和施用方法
本文所描述的方法包括使用包含4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂的药物组合物作为活性成分，所述毒蕈碱受体拮抗剂包括奥昔布宁(例如，N-去乙基奥昔布宁)。4-羟基阿托西汀去甲肾上腺素再摄取抑制剂和奥昔布宁毒蕈碱受体拮抗剂可以单一组合物或单独的组合物施用。
在一些实施方案中，阿托西汀可以通过细胞色素2D6来代谢以形成4-羟基阿托西汀。4-羟基阿托西汀代谢物显示了与母体阿托西汀相似的反应性和生理反应。4-羟基阿托西汀接着可随后被葡萄糖醛酸化以形成4-羟基阿托西汀-O-葡糖苷酸化物且可在尿液中从体内消除。下文的方案1说明了阿托西汀在人中的示例性代谢途径。
Figure BDA0003043493320000091
方案1
向患者施用4-羟基阿托西汀可提供若干优点。举例来说，由于4-羟基阿托西汀通常不通过细胞色素2D6酶进行进一步代谢，额外阿托西汀代谢物的可变性降低，因此可以预期4-羟基阿托西汀的浓度和递送在患者群体中更加均匀。4-羟基阿托西汀在患者群体中的递送和血液浓度的改善可引起给药方案的改善，从而为患者提供对OSA和咽部气道塌陷的更好的治疗反应。
在一些实施方案中，如方案1中所提供，用于治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者的4-羟基阿托西汀是基本上对映体纯的(R)-4-羟基阿托西汀或(R)-N-甲基-3-苯基-3-(对甲苯氧基)丙烷-1-胺。在其它实施方案中，4-羟基阿托西汀可包括(R)-4-羟基阿托西汀和(S)-4-羟基阿托西汀的混合物。如本文所描述，包含基本上对映体纯的(R)-4-羟基阿托西汀的组合物可具有基本上对映体纯的(R)-4-羟基阿托西汀的对映体过量，即≥80％、≥90％、≥95％、≥98％、≥99％、≥99.5％、≥99.8％或≥99.9％。
示例性的额外去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)包括选择性NRI氨甲达林(UK-3540-1)、阿托西汀(Strattera)、CP-39,332、达来达林(UK-3557-15)、依地西汀(LY-2216684)、恶泼西汀、氯他拉明(LM-1404)、尼索西汀(LY-94,939)、瑞波西汀(Edronax,Vestra)、他洛普仑(Lu 3-010)、他舒普仑(Lu 5-005)、坦达明(AY-23,946)、维洛沙秦(Vivalan)和其组合。
在一些实施方案中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)进一步包括非选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NNRI)，包括例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、苯偶酰、地昔帕明、地文拉法辛、盐酸右哌甲酯、安非拉酮、多虑平、度洛西汀、丙咪嗪、左旋体米那普仑、马尼法辛(GW-320,659)、马普替林、哌甲酯、米那普仑、奈法唑酮、去甲替林、苯二甲吗啉、普罗替林、雷达法辛(GW-353,162)、他喷他多(Nucynta)、替尼沙秦(Lucelan,Metatone)、文拉法辛和其组合。
在一些实施方案中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂是4-羟基阿托西汀。
奥昔布宁是一种抗毒蕈碱药物和毒蕈碱受体拮抗剂。在一些实施方案中，奥昔布宁是(R)-奥昔布宁和(S)-奥昔布宁的外消旋混合物，其中对映体以约相等的化学计算量存在。如本文所描述，包含奥昔布宁对映体的混合物的组合物可进一步包含(R)-奥昔布宁相对于其对映体对(即(S)-奥昔布宁)的对映体过量。(R)-奥昔布宁在这些混合物中的映体过量可为≥10％、≥20％、≥25％、≥30％、≥40％、≥50％、≥60％、≥70％、≥75％、≥80％或≥90％。
在一些实施方案中，毒蕈碱受体拮抗剂是基本上对映体纯的(R)-奥昔布宁。如本文所描述，包含基本上对映体纯的(R)-奥昔布宁的组合物可具有≥80％、≥90％、≥95％、≥98％、≥99％、≥99.5％、≥99.8％或≥99.9％的基本上对映体纯的(R)-奥昔布宁的对映体过量。
药物组合物通常包括药学上可接受的载体。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。辅助活性化合物也可掺入组合物中，例如催眠药，包括唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、曲唑酮、扎来普隆、苯二氮平类药物、加巴喷丁、噻加宾和羟丁酸钠。在一些实施方案中，患有OSA的患者具有较低唤醒阈值，其可以通过阿托西汀和/或4-羟基阿托西汀加剧。在其中因使用阿托西汀和/或4-羟基阿托西汀而引起患者具有较低唤醒阈值或恶化的此类实施方案中，催眠药可用作补充活性化合物来增加患有OSA、咽部气道塌陷或其组合的患者的唤醒阈值。在一些实施方案中，患者的唤醒阈值可通过多导睡眠描记术(PSG)来测量。在一些实施方案中，药物组合物包含4-羟基阿托西汀、毒蕈碱受体拮抗剂和催眠药。在一些实施方案中，治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者的方法包括向有此需要的受试者施用有效量的(i)4-羟基阿托西汀；(ii)毒蕈碱受体拮抗剂，和(iii)催眠药。
在一些实施方案中，方法包括施用20-100mg 4-羟基阿托西汀剂量、2-15mg奥昔布宁剂量(即毒蕈碱受体拮抗剂)和0.5-15mg唑吡坦剂量(或其剂量当量的另一种催眠药)。在一些实施方案中，方法包括例如，在睡眠时间前15-60分钟、15-25分钟、20-30分钟或20-45分钟施用75mg 4-羟基阿托西汀/6mg奥昔布宁/10mg唑吡坦；75mg 4-羟基阿托西汀/5mg奥昔布宁/10mg唑吡坦；75mg 4-羟基阿托西汀/4.5mg奥昔布宁/5mg唑吡坦；50mg 4-羟基阿托西汀/4mg奥昔布宁/3.5mg唑吡坦；或25mg 4-羟基阿托西汀/3mg奥昔布宁/1.75mg唑吡坦。在一些实施方案中，催眠药以约0.5mg至约15mg、约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约5mg、约0.5mg至约3.5mg或约0.5mg至约1.75mg的量存在。在一些实施方案中，4-羟基阿托西汀、毒蕈碱受体拮抗剂(例如，奥昔布宁)和催眠药是以单一组合物，例如呈糖浆、丸剂、片剂、胶囊或贴剂形式的口服组合物施用。
药物组合物通常被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括全身口服或透皮施用。
使用药学上可接受的载体配制合适的药物组合物的方法是本领域中已知的，参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005；和thebooks in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences:a Series ofTextbooks and Monographs(Dekker,NY)。举例来说，口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。出于口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂一起并入且以丸剂、片剂、锭剂或胶囊，例如明胶胶囊的形式使用。也可使用流体载体来制备口服组合物。可包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或甾体类(Sterotes)；助滑剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙色调味剂。
在一些实施方案中，将4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂一起置放在一种或多种药学上可接受的载体中，以形成单一剂量剂。单一剂量剂包含4-羟基阿托西汀、毒蕈碱受体拮抗剂和药学上可接受的载体。在其它实施方案中，将4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂单独置放在一种或多种药学上可接受的载体中，以形成单独的4-羟基阿托西汀给药剂和毒蕈碱受体拮抗剂给药剂。单独的4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂给药剂可以任何组合使用，以向患有与咽部气道塌陷、睡眠呼吸暂停或其组合相关的疾患的受试者提供治疗。
如本文所描述的一种或两种化合物的全身施用(即，4-羟基阿托西汀去甲肾上腺素再摄取抑制剂和奥昔布宁毒蕈碱受体拮抗剂)也可通过透皮装置，例如使用适用于皮肤的贴剂、凝胶或洗液。对于透皮施用，可在制剂中使用适合于表皮屏障渗透的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。举例来说，对于透皮施用，活性化合物可被配制成本领域中通常已知的软膏、药膏、凝胶或乳膏。凝胶和/或洗液可以在单独的小袋提供，或通过每日施加的计量剂量泵提供；参见，例如，Cohn等人,Ther Adv Urol.2016年4月；8(2):83-90。
在一个实施方案中，将治疗性化合物用载体制备，所述载体将保护治疗性化合物免于从身体快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微胶囊化的递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。此类制剂可使用标准技术制备，或商业上获得，例如，从Alza Corporation和NovaPharmaceuticals,Inc.获得。脂质体悬浮液也可用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域的技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号所描述。
在一些实施方案中，提供一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的毒蕈碱受体拮抗剂，并且用有效量的4-羟基阿托西汀体内调节受试者的去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。4-羟基阿托西汀是一种去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，其可抑制突触前的去甲肾上腺素转运蛋白，从而防止去甲肾上腺素在整个脑中的再摄取，同时抑制多巴胺在特定脑区(例如前额叶皮层)的再摄取。
药物组合物可与用于施用的说明书一起包含在容器、包装或分配器中，或在本文所描述的方法中使用。
实施例
在以下实施例中进一步描述了本发明，其并不限制权利要求书中描述的本发明的范围。
实施例1.使用4-羟基阿托西汀和外消旋奥昔布宁的试点研究
在健康的人个体中，在试点研究中测量选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂4-羟基阿托西汀80mg连同抗毒蕈碱药物奥昔布宁5mg(外消旋混合物)对颏舌肌活动的影响。
向第一组患者给予4-羟基阿托西汀80mg和奥昔布宁5mg的组合。向第二组患者给予安慰剂。在安静的觉醒期间，测量颏舌肌活动(EMGGG，定量为最大值的百分比)。测量单次呼吸的每个峰值EMGGG，且针对对应会厌压力绘图。此外，在稳定的NREM睡眠期间测量EMGGG。
预期在服用安慰剂的夜间睡眠期间，EMGGG活动将为可变的但明显降低，且相反，当患者施用4-羟基阿托西汀+奥昔布宁时，将部分或完全地防止睡眠相关的咽部肌肉活动减少。
预期与安慰剂相比，测试药物将在NREM睡眠期间产生高得多的EMGGG活动。预期，在施用测试药物时，药物将在REM睡眠期间对这些表现REM睡眠的受试者有效。
实施例2.使用4-羟基阿托西汀和外消旋奥昔布宁的交叉研究
在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)人患者中进行安慰剂对照、双盲、随机的交叉试验。参与者在睡眠前30分钟以随机次序接受治疗(4-羟基阿托西汀80mg+奥昔布宁5mg)或安慰剂。预期4-羟基阿托西汀和奥昔布宁的组合将降低呼吸暂停呼吸不足指数且预期所有患者都会在OSA严重程度方面经历改善。所预期的其他益处是颏舌肌对通气驱动力增加的反应性增加、上气道肌肉活动改善、通气改善、氧水平(SaO2)增加、总睡眠时间增加和睡眠效率提高。
实施例3.使用4-羟基阿托西汀和(R)-奥昔布宁的试点研究
在健康的人个体中，在试点研究中测量选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、4-羟基阿托西汀80mg以及抗毒蕈碱药物(R)-奥昔布宁5mg对颏舌肌活动的影响。
向第一组患者给予4-羟基阿托西汀80mg和(R)-奥昔布宁5mg的组合。向第二组患者给予安慰剂。在安静的觉醒期间，测量颏舌肌活动(EMGGG，定量为最大值的百分比)。测量单次呼吸的每个峰值EMGGG，且针对对应会厌压力绘图。此外，在稳定的NREM睡眠期间测量EMGGG。
预期在服用安慰剂的夜间睡眠期间EMGGG活动将为可变的但明显降低，且相反，当患者施用4-羟基阿托西汀+(R)-奥昔布宁时，将部分或完全地防止睡眠相关的咽部肌肉活动减少。
预期与安慰剂相比，测试药物将在NREM睡眠期间产生高得多的EMGGG活动。预期，在施用测试药物时，药物将在REM睡眠期间对这些表现REM睡眠的受试者有效。
实施例4.使用4-羟基阿托西汀和(R)-奥昔布宁的交叉研究
在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)人患者中进行安慰剂对照、双盲、随机的交叉试验。参与者在睡眠前30分钟以随机次序接受治疗(4-羟基阿托西汀80mg+(R)-奥昔布宁5mg)或安慰剂。预期4-羟基阿托西汀和(R)-奥昔布宁的组合将降低呼吸暂停呼吸不足指数且预期所有患者都会在OSA严重程度方面经历改善。所预期的其他益处是颏舌肌对通气驱动力增加的反应性增加、上气道肌肉活动改善、通气改善、氧水平(SaO2)增加、总睡眠时间增加和睡眠效率提高。
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其它实施方案
应当理解，虽然已经结合其详细描述描述了本发明，但是前面的描述旨在说明并不限制由所附权利要求的范围限定的本发明的范围。其它方面、优点和修改在以下权利要求书的范围内。

Claims (55)

1.一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的(i)4-羟基阿托西汀；和(ii)毒蕈碱受体拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂包括奥昔布宁。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述奥昔布宁是基本上纯的(R)-奥昔布宁。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述奥昔布宁是(R)-奥昔布宁和(S)-奥昔布宁的外消旋混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中(R)-奥昔布宁相对于(S)-奥昔布宁的对映体过量大于约25％。
6.如权利要求4所述的方法，其中(R)-奥昔布宁相对于(S)-奥昔布宁的对映体过量大于约50％。
7.如权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述奥昔布宁在速释型制剂中。
8.如权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述奥昔布宁在缓释型制剂中。
9.如权利要求2至8中任一项所述的方法，其中所述奥昔布宁以约2mg至约15mg的剂量施用。
10.如权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述奥昔布宁在速释型制剂中且以约2.5mg至约10mg的剂量施用。
11.如权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述奥昔布宁在缓释型制剂中且以约5mg至约15mg的剂量施用。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向有此需要的所述受试者施用有效量的去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂(NSRI)。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述NSRI选自由以下组成的组：氨甲达林、阿托西汀、CP-39,332、达来达林、依地西汀、恶泼西汀、氯他拉明、尼索西汀、瑞波西汀、他洛普仑、他舒普仑、坦达明、维洛沙秦和其组合。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向有此需要的所述受试者施用有效量的选自由以下组成的组的去甲肾上腺素非选择性再摄取抑制剂(NNRI)：阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、苯偶酰、地昔帕明、地文拉法辛、盐酸右哌甲酯、安非拉酮、多虑平、度洛西汀、丙咪嗪、左旋体米那普仑、马尼法辛、马普替林、哌甲酯、米那普仑、奈法唑酮、去甲替林、苯二甲吗啉、普罗替林、雷达法辛、他喷他多、替尼沙秦、文拉法辛和其组合。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向有此需要的所述受试者施用有效量的瑞波西汀。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述4-羟基阿托西汀以约20mg至约100mg的剂量施用。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述4-羟基阿托西汀以约25mg至约75mg的剂量施用。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
向有此需要的所述受试者施用有效量的选自由以下组成的组的催眠药：唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、曲唑酮、扎来普隆、苯二氮平类药物、加巴喷丁、噻加宾和羟丁酸钠。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中与咽部气道塌陷相关的所述疾患是睡眠呼吸暂停或单纯打鼾。
20.如权利要求19所述的方法，其中与咽部气道塌陷相关的所述疾患是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者处于非全意识状态。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述非全意识状态是睡眠。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂以单一组合物施用。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述单一组合物是口服施用形式。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述口服施用形式是糖浆、丸剂、片剂、锭剂、胶囊或贴剂。
26.一种药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的以下项：
4-羟基阿托西汀；和
毒蕈碱受体拮抗剂。
27.如权利要求26所述的组合物，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂包括奥昔布宁。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述奥昔布宁是基本上纯的(R)-奥昔布宁。
29.如权利要求27所述的组合物，其中所述奥昔布宁是(R)-奥昔布宁和(S)-奥昔布宁的外消旋混合物。
30.如权利要求29所述的组合物，其中(R)-奥昔布宁相对于(S)-奥昔布宁的对映体过量大于约25％。
31.如权利要求29所述的组合物，其中(R)-奥昔布宁相对于(S)-奥昔布宁的对映体过量大于约50％。
32.如权利要求27至31中任一项所述的组合物，其中所述奥昔布宁在速释型制剂中。
33.如权利要求27至31中任一项所述的组合物，其中所述奥昔布宁在缓释型制剂中。
34.如权利要求27至33中任一项所述的组合物，其中所述奥昔布宁以约2mg至约15mg的量存在。
35.如权利要求27至31中任一项所述的组合物，其中所述奥昔布宁在速释型制剂中且以约2.5mg至约10mg的量存在。
36.如权利要求27至31中任一项所述的组合物，其中所述奥昔布宁在缓释型制剂中且以约5mg至约15mg的量存在。
37.如权利要求26至36中任一项所述的组合物，其中将所述4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂一起置放在药学上可接受的载体中以形成单一剂量剂，和/或将所述4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂单独置放在药学上可接受的载体中以形成单独的4-羟基阿托西汀给药剂和毒蕈碱受体拮抗剂给药剂。
38.如权利要求26至37中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物还包含选自由以下组成的组的去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂(NSRI)：氨甲达林、阿托西汀、CP-39,332、达来达林、依地西汀、恶泼西汀、氯他拉明、尼索西汀、瑞波西汀、他洛普仑、他舒普仑、坦达明、维洛沙秦和其组合。
39.如权利要求26至38中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物还包含选自由以下组成的组的去甲肾上腺素非选择性再摄取抑制剂(NNRI)：阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、苯偶酰、地昔帕明、地文拉法辛、盐酸右哌甲酯、安非拉酮、多虑平、度洛西汀、丙咪嗪、左旋体米那普仑、马尼法辛、马普替林、哌甲酯、米那普仑、奈法唑酮、去甲替林、苯二甲吗啉、普罗替林、雷达法辛、他喷他多、替尼沙秦、文拉法辛和其组合。
40.如权利要求26至39中任一项所述的组合物，其中所述4-羟基阿托西汀以约20mg至约100mg的量存在。
41.如权利要求26至40中任一项所述的组合物，其中所述4-羟基阿托西汀以约25mg至约75mg的量存在。
42.如权利要求26至41中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物还包含瑞波西汀。
43.如权利要求26至42中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物还包含选自由以下组成的组的催眠药：唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、曲唑酮、扎来普隆、苯二氮平类药物、加巴喷丁、噻加宾和羟丁酸钠。
44.如权利要求26至43中任一项所述的组合物，其用于治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者。
45.如权利要求44使用的组合物，其中与咽部气道塌陷相关的所述疾患是睡眠呼吸暂停或单纯打鼾。
46.如权利要求45使用的组合物，其中与咽部气道塌陷相关的所述疾患是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。
47.如权利要求44至46中任一项使用的组合物，其中所述受试者处于非全意识状态。
48.如权利要求47使用的组合物，其中所述非全意识状态是睡眠。
49.一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，其包含4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂以用于治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者。
50.一种药盒，其包含4-羟基阿托西汀和毒蕈碱受体拮抗剂。
51.如权利要求50所述的药盒，其用于治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者。
52.一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者施用有效量的毒蕈碱受体激动剂；和
用有效量的4-羟基阿托西汀体内调节所述受试者的去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂包括奥昔布宁。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述奥昔布宁是基本上纯的(R)-奥昔布宁。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述奥昔布宁是(R)-奥昔布宁和(S)-奥昔布宁的外消旋混合物。
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