TWI241289B - Suplatast tosilate crystals - Google Patents

Description

1241289 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明之技術領域 本發明係有關於一種作為抗過敏藥，排尿障礙治療藥有 用之甲苯磺酸司特之新穎性結晶及其製造方法。 發明之背景技術 以下列化學結構式表示之甲苯磺酸司特[(± ) - [ 2 - [ 4 - ( 3 -乙氧基-2 -羥丙氧基）苯胺基甲醯基]乙基]二甲基锍對位甲 苯磺酸鹽](suplatast tosilate)是一種對支氣管氣喘、特異反 應性皮膚炎、過敏性鼻炎等多種過敏疾病之治療用藥，以 消旋形態作為醫藥品使用（特公平3 - 70698號公報）。此外， 該甲苯磺酸司特也是一種排尿障礙治療藥並且是腎透析時 產生的搔癢治療藥（W0 00/27383、特開平11-315019號公 報）。

該甲苯磺酸司特之消旋結晶，有依特公平3 - 70698號公報 記載方法製得之結晶（以下亦稱第一結晶），及依特開平7 -2522 13號公報記載之結晶（以下亦稱第二結晶）。 但是，如特開平7-300453號公報及Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，3 5, 2372-2374 (1996)所述，該甲苯磺酸司特第一結 晶係藉由於高濃度下再結晶，因而具有其光學活性體比變 動之特異性質的化合物。為保持其光學活性體比於一定範 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1241289 A7 B7 五、發明説明（2 ) 圍以確保供做醫藥品時之品質，本化合物之純化時必須在 降低溶液濃度之下進行再結晶作業，於是需耗用大量再結 晶溶媒。此外，由於其在高濃度下之再結晶會引起光學活 性體比變動之性質，無法實施從再結晶母液回收結晶作 業，母液均全部廢棄，導致製造成本昇高。同時，倘若光 學活性體比變動成為固定範圍外之結晶時，此結晶亦必須 廢棄不用。第一結晶之光學活性體比變動之原因不詳，據 推論其旋光度稍微變動之部分係由於結晶生長所導致（化 學、56，No. 6，47-54)。 再者，甲苯磺酸司特之第一結晶及第二結晶，都是吸濕 性高之化合物，品質試驗上，保管管理上及製劑過程上均 難以處理。亦即，因為若在製造過程中水分量增加而改變 黏附性，則引起膠囊充填困難，而在品質管理上則因吸濕 而引起融點降低致使成為不合格品。因此環境管理必需嚴 格執行。尤其是甲苯磺酸司特第二結晶之潮解性特別高， 因而品質管理困難，迄今尚未開發作為醫藥品。 發明之揣士 本發明者等，鑑於上述情況，針對上述問題悉心研究結 果發現，若用特定溶媒進行甲苯磺酸司特之結晶或再結 晶’則可得具有與先前結晶形不同之X光繞射圖形，光學 活性體比不易變動，吸濕性低，純化簡便且安定性及處理 性優異之新穎甲苯磺酸司特結晶形，從而完成本發明。 亦即’本發明是提供一種，在粉末X光繞射之繞射角（2 0 土0.1。）之 5·6。 、9.0。 、11.0。 、15.3。 、16.5。 、17.2。、 — -5 - 本紙張尺度適种國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐) 1241289 A7 B7 五、發明説明（ 17·9° 、19·2° 、19.9。及21.5。有特徵性吸收峰之甲苯磺酸 司特之結晶形（以下稱為本發明結晶）者。 本發明同時亦提供上述甲苯磺酸司特結晶之製造方法， 其特徵為使用丙酮-水混合溶劑或C 2 - c 4脂肪族醇-水混合 溶劑進行甲苯磺酸司特之結晶化或再結晶。 本發明亦提供含有上述甲苯磺酸司特結晶之醫藥組合 物。 本發明亦提供一種用於製造上述甲苯磺酸司特結晶之醫 藥組合物之用途。 再者，本發明亦提供一種過敏性疾病、排尿障礙或腎透 析伴隨之搔癢處理方法，其特徵為投與有效量之上述甲苯 磺酸司特結晶。 凰式之簡要纷昍 圖1是本發明甲苯磺酸司特結晶（實施例丨）之粉末X光繞 射圖。縱軸顯示X光強度，橫軸則顯示繞射角（2 0 )。 圖2是甲苯磺酸司特第一結晶（比較例丨）之粉末X光繞射 圖。縱軸顯示X光強度，橫軸則顯示繞射角（2 0 )。 圖3是甲苯磺酸司特第二結晶（比較例4)之粉末X光繞射 圖。縱軸顯示X光強度，橫軸則顯示繞射角（2 Θ )。 圖4是本發明甲苯磺酸司特結晶（實施例i)，甲苯磺酸司 特第一結晶（市售品）及甲苯磺酸司特第二結晶（比較例4)在 2 5 °C ’相對濕度7 5 %下之水分增加曲線。 之最佳形熊 本發明結晶係藉由使用丙酮-水混合溶媒或C 2 - C 4脂肪族 __ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241289 A7

醇-水混合溶媒進行甲苯績酸司特(含上述第一結晶及第二 結晶)之結晶化或再結晶而製得，可使用之c〆』肪騎 <例有乙醇'丙醇、2•丙醇及2.丁醇。此等混合溶媒中， 基於操作性、光學活性體比變動程度及本發明之結晶回收 奉寺考量，以2-丙醇、2_ 丁醇或丙，與水之混合溶媒較適 溶媒使用量，祇要濃度在光學活性體比不變動之範圍 内，在力口溫狀態下會料，且保持於一定溫度下時可析出 結晶之範圍内，則無特別限制，但通常使用i〇7() w/v%， 以15-60 W/V%為宜，以 15-50 w/v% 更佳。 ，混合溶媒中之水分含量，得視組合之有機溶媒種類而適 當選擇，但因本發明之結晶析出選擇性之考量，通常為 〇·3 〜15 V/V%，以 〇·5 〜12 V/V% 較宜，以 〇·8〜1〇 v/v% 更 宜，而以1·5〜3 V/V%最佳。倘若沒有水存在，則析出第一 結晶，而超過15 V/V%則結晶產生量非常少，因此將水分 占量控制於一定範圍内是非常重要之一項。溶解甲苯磺酸 司特的溫度可適宜選擇，但通常在3〇_65t，而以3〇·5〇ΐ： 為宜。保存溫度通常在- 50°C〜30°C，以_4〇〜20°C為宜， 以-3 0〜1 〇。(：更佳。為促使保存於一定溫度時之結晶化，得 添加適宜量之甲苯磺酸司特結晶做為晶種，添加量通常為 落解之甲苯磺酸司特之5 W/W%以下，以3 W/W%以下更 佳’而以1 W/W%以下最佳。在保持於一定溫度下，得在 攪拌下放置以利縮短晶析時間及粒子徑之控制。 如此製得之本發明結晶之粉末X光繞射圖形如圖1，其在

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1241289 A7 B7 五、發明説明（5 繞射角（20 土0·1 )時，在5.6。、9·0。、11·0。、15·3。' 16·5 、17·2 、17·9° 、19·2° 、19·9° 及 21.5° 附近顯示 特徵性吸收♦。相對於此，$ _結晶之粉末χ光繞射圖形 則如圖 2，在繞射角6.7。、133。、19〇。、2〇〇。、217。 及22.6°附近顯示吸收峰。而第二結晶之粉末X光繞射圖形 則如圖 3,在繞射角5.7。、12〇。、174。、198。、217。 22.9及24.0附近顯示吸收峰。上述粉末X光繞射數據 係使用Phillips公司製之又光繞射裝置pw 3〇5〇照射CuK ^ 線（1.541 A)，並用立型測角計檢測者。 本發明之結晶，可用自一般之甲苯磺酸司特第一結晶及 第二結晶製造，操作非常簡單，且由於光學活性體比幾乎 不變動，可從再結晶後之母液回收，對環境傷害低，且再 結晶用落媒用量可減半，相較於以往可大量處理。此外， 由於光學活性體比不變動，不致於產生不合規格結晶，得 以提昇回收率。 本發明之結晶之儲存安定性非常高，在品質管理上占優 勢。 再者，由於本發明結晶之吸濕性，較先前之第一結晶及 第二結晶低，不論製造、品質試驗、儲存及製劑時各階段 均不致於引起因水分量變動或吸濕造成之融點降低及1 R光 1晋變化，進行上述各操作時之環境條件較寬，操作、處理 上頗有利。 本發明之甲本績酸司特結晶，經粉碎或未經粉碎直接加 工為各種形態之醫藥組合物，如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1241289 A7

^ ^ ^散劑及乾漿劑等口服劑、栓劑、吸入劑、點鼻 J叙㈢、硬霄及噴霧劑等外用劑、注射劑。此等醫藥組 一可用C學上谷許之載劑，依公知製劑方法製造。調製 :服=固形製劑時，係視需要添加賦形劑、黏合劑、崩散 j^劑、著色劑、矯味劑或矯臭劑於有效成份中後，依 |法製成錠劑、包覆錠劑、顆粒劑、散劑、乾漿劑及膠囊 d。而口服用液狀製劑則可將矯味劑、緩衝劑、安定化劑 ，矯臭劑等添加於有效成份中，以製成口服液劑及糖聚劑 等/王射劑係將pH調整劑、緩衝劑、安定化劑、等滲壓化 劑、局部麻醉劑等添加於有效成份中，以製成皮下、肌肉 内及靜脈内用注射劑。製造直腸栓劑時，係將賦形劑添加 於有效成份中，並視需要添加界面活性劑，然後依常法製 成栓劑。軟膏劑係需要將一般所使用之基劑、安定劑、潤 濕劑、保存劑等摻合於有效成份中，依常法製成糊狀、乳 霜或凝膠狀之形態。基劑可用白色凡士林、石蠟、甘油、 纖維素衍生物、聚乙二醇、碎酮及膨潤土等。保存劑可用 對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯及對羥基苯〒酸丙 酯等。製造貼劑時，係在一般的支持體上塗覆上述軟膏、 乳霜、凝膠或膏即可◊至於支持體通常使用棉、人造棉或 化織製織布或不織布，或軟質聚氯化乙缔，聚乙缔或聚氨 基甲酸乙酯等薄膜或發泡體薄片即可。 上述醫藥組合物對於人類等哺乳類之支氣管氣喘、特異 反應性皮膚炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病，排尿障礙或伴 隨腎透析引起之搔癢有效之治療藥（特公平3-7〇698號，w〇 -9-

1241289 A7 B7 五、發明説明（7 ) 00/27383，特開平 11-315019 號）。 本發明醫藥組合物，對頻尿、尿失禁、排尿痛及膀胱痛 等排尿障礙之各種症狀之治療或改善效果高。本發明醫藥 組合物特別對因上述膀胱或前列腺相關疾病、膀胱癌及前 列腺癌等引起之排尿障礙之主要症狀，如頻尿、排尿痛、 膀胱痛等，有大幅改善之功能。原因疾病之例有急性或慢 性膀胱炎，間質性膀胱炎，出血性膀胱炎，放射線性膀胱 炎，膀胱結核，膀胱頸部硬化症，膀胱癌，急性或慢性前 列腺炎’前列腺肥大症及前列腺癌等之膀胱壁病變或尿道 梗塞性病變等，尤其是對急性或慢性膀胱炎、間質性膀胱 炎、出血性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱結核、膀胱癌 及急性或慢性前列腺炎引起者有效。排尿障礙之症狀，本 發明醫藥組合物有顯著增加一次排尿量而改善頻尿之效 果’另對膀胱痛之治療或改善效果也非常顯著。 此外，本發明醫藥組合物，若將上述甲苯磺酸司特結晶 與類固醇劑併用，則可提昇治療效果，因此在治療慢性膀 胱炎、間質性膀胱炎或慢性前列腺炎時，可減少類固醇用 量，從副作用面來講也頗適宜。 調配於上述醫藥組合物之甲苯磺酸司特結晶之量，係視 病患症狀或劑型而定。通常為每一單位形態，口服劑為約 5〜1000 mg，>王射劑約ojyoo mg，栓劑或外用劑為約 5〜1000 mg為宜。至於上述醫藥組合物中之甲苯磺酸司特 結晶之一日量亦視症狀而定，通常以一日量約〇卜別⑻^^ 為宜。 _ ____-10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公复) 1241289 A7 B7 五、發明説明（8 ) —' '〜 實施例 以下以實施例更詳述本發明内容，但本發明並非限定於 此實施例。 ' 實施例1 取甲苯磺酸司特第一結晶24 0 g，加丙酮34·5 mL及水Μ mL，在30°C加溫溶解後，冷卻於約5它後，添加甲苯磺酸 司特第一結晶約5 mg做為晶種，在同溫度攪拌，即可析出 結晶。過濾、乾燥所析出之結晶則得本發明之甲苯磺酸司 特結晶16.24 g(產率67 7%)。其融點為82·2<5(：。該結晶之 粉末X光繞射結果如圖1。 實施例2 取甲苯磺酸司特第一結晶2〇 g ,加2-丙醇4 〇 mL及水 mL，加溫於40°C溶解，冷卻於約5。(3後，添加甲苯磺酸司 特第一結晶約5 mg做為晶種，放置於-20^則可析出結 晶，濾取此結晶，乾燥而得本發明甲苯磺酸司特結晶丨68名 (產率84.0%)。融點為82.3t ^該結晶之粉末χ光繞射圖形 與圖1相同，在繞射角（2 0 ±0.1。）時，在5.6。 、9.0。、 11.0。、15.3。、16.5。、17.2。、17.9。、19.2。、19.9。及 2 1 · 5 °顯示特徵性吸收峰。 實施例3 取甲苯橫酸司特第一結晶2·〇 g，加丙酮12 〇 mL及水〇 3 mL，在3 0 °C加溫溶解後，冷卻於約5 °C後，添加甲苯磺酸 司特第一結晶約5 mg做為晶種，在同溫度放置則可析出結 晶。過濾，乾燥得本發明甲苯磺酸司特結晶丨·44 g (產率 _ -11 - 本紙張尺度適财國國家鮮(CNS) A4規格(21GX 297公爱) "~' ~ 1241289 A7 B7 五、發明説明（ 72·0%)。融點為83·3Χ：。此結晶之粉末χ光繞射圖形與圖1 相同，在繞射角（20 土 〇丫）時，在5 6。、9 〇。、U 〇。、 15.3。、16.5。、17·2。、17.9。、19 2。、19 9。及 21 5。顯 不特徵性吸收峰。 實施例4 取甲苯％酸司特第一結晶i 〇 g，加乙醇丨〇 及水〇 j mL，在40 °C加溫溶解後冷卻於约5 t後，添加甲苯磺酸司 特第一結晶約5 mg做為晶種，放置於_2〇它則可析出結 晶，過濾，乾燥所析出之結晶後得本發明甲苯磺酸司特結 晶〇·89 g (產率89·0%)。融點為83·〇χ：。該結晶之粉末乂光 繞射圖形與圖1相同，繞射角（2 θ±〇丨。 、 -6.5« .17,〇 .19,^19；9〇 及21 · 5 °顯示特徵性吸收峰。 實施例5 加2_ 丁醇4.0 mL及水0.4 取甲苯磺酸司特第一結晶2.0 g mL，在40°C加溫溶解，冷卻於約5t：後，添加甲苯磺酸司 特第一結晶約5 mg做為晶種，放置於·2(rc則可析出結 晶，過濾，乾燥所析出之結晶後得本發明甲苯磺酸司特結 晶1.44g (產率72.0%)。融點為82 3 t。此結晶之粉末^ 繞射圖形與圖1同樣，在繞射角（2 0 士〇1。）時，在5 6。、 9·0〇 、11·0〇 、15·3〇 16.5。、17.2。、17·9。、19 2。、 19.9 及2 1.5顯不特徵性吸收學。 實施例6 加丙嗣30 mL及水1 取甲苯磺酸司特第一結晶10.0 g -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1241289 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) --- mL，在40 °C加溫溶解，冷卻於約5 t後，添加甲苯磺酸司 特第一結晶約5 mg做為晶種，放置於-20。(：則可析出結 晶。過滤，乾燥所析出之結晶後得本發明甲苯磺酸司特結 晶8.96 g(產率89 6%)。融點為81·9ι。此結晶之粉末X光 繞射圖形與圖1相同，在繞射角（2 0 ±0.1。）時，在5 6。、 9.0。、11.〇。、153。、165。、172。、179。、192。、 19.9及21.5。顯示特徵性吸收峰。濾液在減壓下蒸餾去除 溶媒，將丙酮3 mL及水0.1 mL添加於殘渣，在4〇〇c加溫溶 解後冷卻於約5 t，添加甲苯磺酸司特第一結晶約3 mg做 為晶種，放置於-2 0 °C則可析出結晶。過濾、乾燥所析出之 結晶後可得本發明甲苯磺酸司特結晶〇 63 g(產率63 〇%， 二次結晶總產率96%),融點為82 rc。此結晶之粉末又光 繞射圖形與圖1相同，在繞射角（2 0 ±0.1。）時，在5 6。、 9·0。、11·〇。、15.3。、16.5。、172。、179。、192。、 19.9°及2 1.5。顯示特徵性吸收峰。而第一次及第二次結晶 之光學活性體比均為1 .〇〇附近。 比較例1 取甲苯磺酸司特第一結晶1〇 g ,加2·丙醇4 〇㈤乙，在W C加溫落解，冷卻於室溫後添加甲苯磺酸司特第一結晶約$ mg做為晶種，放置於5。(：則析出結晶。濾取此結晶、乾燥 後得比較例1之甲苯績酸司特第一結晶〇 92 g(產率 92.0%)。融點為 87.5°C。 比較例2 取甲苯磺酸司特第一結晶2.0 g，加乙醇12 mL，在4〇t -13· 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐）— ------ 1241289 A7 B7 五、發明説明（11 ) 加溫溶解後冷卻至室溫，加異丙醚12 mL後，添加甲苯石黃 故司特第一結晶約1 〇 mg做為晶種，放置於5 °C則可析出索士 晶。滤取此結晶、乾燥、得比較例2之甲苯續酸司特第_衾士 晶 1·82 g(產率91.0%)。融點為 86.7°C。 比較例3 取甲冬績酸司特弟^一結晶1 · 0 g ’加乙Sf* 1 ·〇 rnL，在4 〇 〇c 加溫溶解，冷卻於約5 °C後添加甲苯磺酸司特第一結晶約2 mg做為晶種，放置於-2 0 °C則析出結晶。濾取此結晶、乾 燥，得比較例3之甲苯磺酸司特第一結晶0·81 g(產率 81.0%)。融點為 87.1°C。 比較例4 取甲苯續酸司特第一結晶1〇·〇 g，加2 -丙醇4〇 mL ,在7 〇 °C加溫溶解，冷卻於室溫後添加甲苯磺酸司特第二結晶約 2 0 mg做為晶種，放置於2 0 °C則可析出結晶。濾取此結 晶、乾燥，得比較例4之甲苯磺酸司特第二結晶9 32 g(產 率 93.2%)。融點為 81.7°C。 試驗例1 光學活性體比之測定 以實施例1 - 3製得之本發明甲苯磺酸司特結晶及比較例j _ 3製得之甲苯績酸司特第一結晶為檢品，用Daicei化學公司 製Chiralcel OD-H 4.6 mm><25 cm固定相管柱，並以正己 燒、乙醇、三氟乙酸、二乙基胺（750 : 250 : 5 : 1 )為變動 相’測定其光學活性體比。結果如表1。由表可知，相對於 第一結晶之光學活性體比會變化，本發明結晶則無變化。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241289 A7 B7 五、發明説明（12 ) 表1 :甲苯橫酸司特之光學活性體比 試料 結晶形 光學活性體比((+)/㈠） 實施例1 本發明結晶 1.00 實施例2 本發明結晶 1.00 實施例3 本發明結晶 1.00 比較例1 第一結晶 1.09 比較例2 第一結晶 0.97 比較例3 第一結晶 0.94 此外’依上述方法測定實施例及比較例母液中之甲苯磺 酸司特光學活性體比結果，實施例1 · 6分別為〇 99〜1 ·01， 而比較例1為0.57 ’比較例2為〇.87，比較例3為〇.42。因 此，自本發明結晶之母液可再回收結晶，但第一結晶則無 法回收。此現象乃因第一結晶形成時產生之特殊光學富化 現象所引起。 試驗例2 吸濕性試驗1 將實施例1製得之本發明甲苯磺酸司特結晶，市售甲苯磺 酸司特第一結晶及比較例4製得之甲苯磺酸司特各丨〇 g， 保存於放入飽和氯化鈉水溶液之乾燥器（濕度調整為75% R Η)中，保持2 5 °C，定時測定其重量增加。 結果如圖4，本發明結晶之吸濕性低於第一結晶及第二結 晶之任何一種，不論製造時，品質試驗時，儲存管理時及 製劑製造時之作業性均佳。 試驗例3 吸濕性試驗2 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241289 A7 B7 五、發明説明（13 ) 取實施例1製得之本發明甲苯磺酸司特結晶及準用比較例 4之方法製得之第二結晶各0.5 g，置於40 °C、相對濕度 50%環境下保存14天後，觀察外觀並測定粉末X光繞射及 差示掃瞄熱量（DSC)，以檢討儲存安定性。結果，本發明 第三結晶幾乎沒有外觀上變化，而粉末X光繞射吸收峰及 DSC均幾乎未發生變化。相較於此，第二結晶則於一星期 後便潮解，無法測定粉末X光繞射及DSC。 旌驗例4 熱安定性試驗 取依實施例1之方法製得之本發明甲苯磺酸司特結晶及市 售甲苯磺酸司特第一結晶各3·6 g，置於60 °C之玻璃製密封 容器，保存3個月後，測定分解物（（±)-4-(3 -乙氧基-2-羥 丙氧基）苯胺衍生物）產成量及粉末X光繞射，以檢討其熱儲 存安定性。分解物產生量如表2 〇 查2 : 60°C儲存後之分解物產生量（重量。/0) 試料 時間(月） 產生量(重量％) 批號1 批號2 批號3 1 0.0 0.0 0.0 本發明結晶 2 0.0 0.0 0·0 3 0.0 0.0 0.0 1 0.1 0.0 0.0 第一結晶 2 1.1 0.7 0.5 3 2.1 1.5 1.4 本紙張尺度適财國國家標準(CNs) Μ規格(2抓撕公爱) 1241289 A7 B7 五、發明説明（14 ) 結果’各結晶之粉末X光繞射圖形均無變 化，也未確認結 晶轉移。此外，第一結晶於3個月後產生分解物約1 7重量 % ’而本發明結晶則3個月後仍未發現分解物，由此確認本 發明結晶之熱儲存安定性非常優異。 製劑例1 錠劑 甲苯磺酸司特結晶（實施例i) 50 mg 玉蜀黍澱粉 50 mg 微晶纖維素 50 mg 羥丙基纖維素 15 mg 乳糖 47 mg 滑石 2 mg 硬脂酸鎂 2 mg 乙基纖維素 30 mg 不飽和甘油酉旨 2 mg 二氧化鈦 2 mg 以上述配方’依常法製成每鍵2 5 〇 mg之鍵劑。 製劑例2 顆粒劑 甲苯磺酸司特結晶（實施例1 ) 300 mg 乳糖 540 mg 玉蜀黍澱粉 100 mg 羥丙基纖維素 50 mg 滑石 10 mg 以上述配方’依常法製成每包1 〇〇〇 mg之顆粒劑。 製劑例3 膠囊劑 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1241289 A7 B7 五、發明説明（15 ) 甲苯磺酸司特結晶（實施例1) 100 mg 乳糖 30 mg 玉蜀黍澱粉 50 mg 微晶纖維素 10 mg 硬脂酸鎂 3 mg 以上述配方，依常法製成每膠囊193 mg之膠囊劑。 製劑例4乾糖漿劑 甲苯磺酸司特結晶（實施例1) 50 mg 乳糖白糖 949 mg 香料 適量 以上述配方’依常法製成每包1000 mg之乾糖漿劑。 製劑例5 栓劑 甲苯磺酸司特結晶（實施例1 ) 300 mg Witepsol W-35* 1400 mg (*註冊商標，自月桂酸到硬脂酸之飽和脂酸之一、二、 三甘油酉旨混合物，Dynamit Nobel公司製） 以上述配方，依常法製成栓劑。 產業上之利用可能性 本發明之甲苯磺酸司特結晶，由於具有光學活性體比不 會變動，吸濕性低，儲存安定性高之優點， 除可容易且大 量生產外，製劑時及品質管理上也較有利， 可作為優異的 過敏性疾病治療藥、排尿障礙治療藥及隨著腎透析產生的 搔癢治療藥等之醫藥品原料。 -18 - 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Claims (1)

1241 綱 榮你f 107763號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年5月） 曰修(更)正本 1· 一種甲苯磺酸司特結晶，其係實施粉末X光繞射時之繞 射角（2 θ ±〇·Γ )上，在 5 6。 、9.0。 、11.0。 、15.3。、 16*5° 、17·2° 、17.9。、19·2° 、19.9° 及 21.5° 顯示特 徵性吸收學者。 2· 一種如申請專利範圍第1項之甲苯磺酸司特結晶之製造方 法’其係自丙酮-水混合溶媒或C2-C4脂族醇-水混合溶 媒進行甲苯磺酸司特之結晶化或再結晶者。 3·根據申請專利範圍第2項之製造方法，其中丙酮·水混合 落媒及CrC4脂族醇-水混合溶液之含水量為0.3〜15 V/V%。 橫酸司特結晶 4·種用於冶療過敏性疾病、排尿障礙或伴隨腎透析引起 搔癢《醫藥組合物，其係包含申請專利範圍第1項之甲苯 排尿障礙或伴隨腎透析 其係以申請專利範圍第1 5· —種製備用於治療過敏性疾病、. 引起搔癢之醫藥組合物之方法，# 項之甲苯磺酸司特結晶所製成者。 77859-940524.doc