BRPI0608739A2 - composto, composição farmacêutica, uso de pelo menos um dos compostos, e, método para tratar distúrbios associados com um enfraquecimento do sistema imune - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE PELO MENOS UM DOS COMPOSTOS, E, METODO PARA TRATAR DISTURBIOS ASSOCIADOS COM UM ENFRAQUECIMENTO DO SISTEMA IMUNE A invenção diz respeito aos derivados de imidazol substituidos por 2-sulfinila ou 2-sulfonila da fórmula (1) pi em que os radicais R^1^, R^2^, R^3^ e R^4^ têm o significado indicado na descrição. Os compostos da invenção têm um efeito que inibe a imunomodulação e/ou a liberação de citocina e são deste modo adequados para o tratamento de distúrbios associados com um enfraquecimento do sistema imune.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE PELOMENOS UM DOS COMPOSTOS, E, MÉTODO PARA TRATARDISTÚRBIOS ASSOCIADOS COM UM ENFRAQUECIMENTO DOSISTEMA IMUNE"
A presente invenção diz respeito aos derivados de imidazolsubstituídos por 2-sulfinila e 2-sulfonila tendo um efeito que inibe aimunomodulação e a liberação de citocina, às composições farmacêuticas quecompreendem os compostos, e ao uso destes na farmácia.
Os compostos de imidazol farmaceuticamente ativos tendoatividade anti-inflamatória são conhecidos, ver GB 1.155.580; US 4.585.771;EP 236 628 A; EP 372 445 A; US 4.355.039; US 5.364.875; US 4.190.666;WO 02/076 951, WO 9113876; GB 1,564,184; JP 64-40467; WO 88/01167;WO 96/03387; J. Med. Chem. 1995, 38, 1067-1083; Acta Chim. 1969, 61(1),69-77; e J. Med. Chem. 1999, 2180-2190.
Muitos efeitos farmacêuticos diversos foram descritos para oscompostos de 2-tioimidazol tendo elementos de 4,5-diarila e 4(5)-(heteroaril)arilimidazol. Também é verdadeiro os similares de compostosrelacionados a este tendo uma substituição no Nl e/ou C2 no anel deimidazol.
A EP 0 043 788 A (US 4.528.298 e US 4.402.960) descreve osderivados de 4,5-di(hetero)arilimidazol que são substituídos na posição 2 porintermédio de um grupo tio ou sulfinila ou sulfonila por um radical fenila,piridila, N-oxipiridila, pirimidila, tiazolila ou tienila e têm uma atividadeantiinflamatória e antialérgica.
A WO 00/17192 (e Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2290-2291) diz respeito a derivados de 4-heteroaril-5-fenilimidazol que sãosubstituídos na posição 2 por um grupo fenilalquiltio. Estes não têm nenhumsubstituinte Nl e existem em 2 tautômeros. Estes compostos atuam como umagente antiinflamatório e inibidor da liberação de citocina. Nos compostosdescritos na DE 35 04 678 existem resíduos de ácido alcanocarboxílicoligados a enxofre na posição 2 do imidazol substituído por 1,4,5-triarila. Os 4-heteroaril-5-fenilimidazóis descritos na WO 99/03837 têm alcanosfuncionalizados e não funcionalizados, que também são ligados porintermédio de átomos de enxofre, na posição C2, e radicais ligados porcarbonila na posição Nl.
A WO 93/14081 descreve imidazóis 2-substituídos que inibema síntese de várias citocinas inflamatórias. Os compostos descritos na WO93/14081 têm um substituinte contendo fósforo ligado por intermédio de umátomo de enxofre, ou um substituinte arila ou heteroarila na posição 2. A US5.656.644 descreve compostos similares. A WO 91/10662 descreve derivadosde imidazol que inibem a acil-coenzima A: colesterol O-aciltransferase e aligação de tromboxano TxA2. A WO 95/00501 descreve derivados deimidazol que podem ser usados como inibidores da ciclooxigenase. Osderivados de imidazol descritos na EP 005 545 A (US 4.440.776 e US4.269.847) têm um efeito antiinflamatório, antialérgico e imunoestimulante.
A J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 descreve compostos tendoum efeito inibidor da 5-Iipoxigenase e da ciclooxigenase, com 2-(4-metilsulfinilfenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(pirid-4-il)imidazol também tendo umefeito inibidor da citocina. Além disso, a EP 004 648 e as US 4.461.770, US4.584.310 e US 4.608.382 correspondente divulga derivados de imidazolsubstituído por 2-alquiltio, 2-alquilsulfinila e 2-alquilsulfonila e Nl-alquilaque têm na posição 4 e 5 em cada caso um radical heteroarila(preferivelmente 3-piridila e 2-tienila) combinado com um radical de arila queé depois localizado na respectiva posição do outro anel (preferivelmentefenila e 4-fluorofenila). Estes compostos têm um efeito antiinflamatório eatividade antinociceptiva (edema da pata de rato e teste de convulsão comfenilquinona de camundongo) na faixa de dose de 50 a 200 mg/kg oralmente e100 mg/kg oralmente, respectivamente. Os compostos inibem a síntese deprostaglandina de ácido araquidônico (inibição da ciclooxigenase/5-lipoxigenase de acordo com Prostaglandins 7, 123 (1974)) na faixa de 10 a 30mg/L (IO"4 a IO"5 M).
A WO 04/018458 Al descreve compostos de imidazolsubstituídos por 2-tio, 2-sulfinila e 2-sulfonila tendo um efeito inibidor decitocina que não são substituídos em NL Os compostos substituído em Nlque são divulgados na WO 02/066458 A2 mostram uma atividade in vitro,que é melhorada comparada com a técnica anterior, no alvo farmacológicoprincipal, a p38 MAP quinase alfa. Além da P38 Map quinase alfa, oscompostos da técnica anterior influenciam outras quinases da cascata datransdução de sinal celular, por exemplo, as isoenzimas da p38 MAP quinase,quinases do receptor extracelular, quinases apoptópticas e quinases queregulam o ciclo celular. A WO 02/066458 A2 e WO 03/097633 descrevemcompostos de imidazol substituídos em 2-tio, substituídos em Nl tendo umefeito inibidor de citocina que inibe a P38 MAP quinase alfa com altaseletividade e além disso exerce uma influência menor sobre os sistemas deenzimas da citocromo P450. Em ensaios de célula (PMNLs isoladas), oscompostos mostram uma atividade que é melhorada pela comparação com atécnica anterior em relação com a supressão da liberação das citocinas próinflamatórias TNFa e ILl β depois da estimulação com lipopolissacarídeos.
Entretanto, estes compostos têm demonstrado ser relativamente tóxicos.
A despeito dos numerosos compostos conhecidos, portanto,continues a existir uma necessidade quanto a compostos tendo um efeitoantiinflamatório que inibam a liberação de citocina e mostrem baixatoxicidade.
O objetivo da invenção é fornecer tais compostos.
Foi agora surpreendentemente verificado que certos derivadosde tio-imidazol que têm um substituinte de sulfinila ou sulfonila na posição 2mostram propriedades antiinflamatórias, ao mesmo tempo, com solubilidademelhorada de suas bases livres e de seus compostos de adição de ácidocomparadas com as bases e sais não oxidados dos compostos de sulfanila. Asua absorbabilidade in vivo é melhorada e eles são compostos estáveis que sãofáceis de processar e que mostram in vivo uma alta atividadeimunomoduladora e/ou atividade inibidora da liberação de citocina efarmacocinéticas melhoradas globais. Além disso, eles são menos tóxicos eportanto levam a menos estresse sobre todos os sistemas de enzima quemetaboliza medicamento.
A presente invenção portanto diz respeito aos compostos deimidazol substituídos por 2-sulfinila e 2-sulfonila da fórmula I
<formula>formula see original document page 5</formula>
a) alquila CrC6 que é opcionalmente substituído por um oudois grupos independentemente um do outro selecionados de
hidróxi;alcóxi C1-C4;alquenilóxi C2-C6;alquinilóxi C2-Ce;CO2H;
C02-alquila C1-C6;CN;
halogênio;alquila C1-C6-SO3;alquiltio C1-C6;
NR7R8, em que R7eR8 são independentemente um do outro H,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R é selecionado de:
alquila C1-C6 ou hidroxialquila C1-C6;R9CONR10, R9 e R10 são independentemente um do outro H oualquila C1-C6;
um radical heterocíclico não aromático tendo 5 ou 6 átomos noanel e 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente um do outro deΝ, O e S5 radical heterocíclico este que pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4grupos alquila Ci-Cô;
η é 1, 2, 3, 4 ou 5, e B é H ou alquila CrC4;
c) oxoalquila C1-C6;
d) alquenila C2-C6
e) cicloalquila C3-C7;
f) (cicloalquila C3-C7)-alquila CrC6;
g) arila que é opcionalmente substituído por um ou maisátomos de halogênio ou um grupo alquilsulfanila C1-C4;
h) aminoarila, onde o grupo amino é opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila C1-C4,
i) aril-alquila Ci-Ce ou
j) um radical heterocíclico aromático ou não aromático tendo5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentementeum do outro de Ν, O e S, radical heterocíclico este que é opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos alquila CrC4, um grupo arila ou aril-alquila CrC4 grupo;
-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH2- ou
R2 é selecionado de:
a) alquila C\-Cs,
b) fenil-alquila CrC4, onde o grupo fenila pode ter um oudois substituintes que são selecionados independentemente um do outro dealquila CrC4, halogênio, alquilsulfanila CrC4, alquilsulfinila Ci-C4 ealquilsulfonila CpC4,
c) alquenila C2-C6,
d) alquenila C2-C6 que é substituído por um ou dois átomosde halogênio e/ou grupos fenila, onde o grupo fenila pode ser substituídoindependentemente por um ou dois átomos de alquila CrC4 ou halogênio,
e) alquinila C2-C6,
f) alquinila C2-C6 que é substituído por um grupo fenila quepode ser opcionalmente substituído por um ou dois átomos de alquila CrC4ou halogênio,
g) alquila CrC6 que é substituído por alquilsulfanila Ci-C4,alquilsulfinila CrC4 ou alquilsulfonila CrC4;
h) alquila CrC6 que é substituído por -CO-Het em que Het éum radical heterocíclico não aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2heteroátomos que são selecionados independentemente um do outro de N, O,e S, ou alquilsulfanila Cj-C4, alquilsulfinila CrC4 ou alquilsulfonila CrC4;
i) fenila; e
j) fenila que tem um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro de alquila CrC4, halogênio,alquilsulfanila CrC4, alquilsulfinila CrC4 ou alquilsulfonila CrC4; ou
R1 e R2 juntos são -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-,χ é 1 ou 2,
R é fenila que é substituído por 1 ou 2 átomos de halogênioou grupos trifluorometila,
R4 é 4-piridila
que tem um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro de
a) amino;
b) alquilamino CrCs;c) fenilamino, onde o grupo fenila pode ser substituído poralquila CrC4, alcóxi CrC4, halogênio, ou CF3;
d) fenil-alquilamino Ci-C4;
e) cicloalquilamino C3-C7;
f) (cicloalquila C3-C7)-alquilamino CrC6; e
g) R5CONR6-, em que R5 é selecionado de H;alquila Ci-C8;
fenila que pode ter um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro de alquila Ci-C4, alcóxi CpC4 ehalogênio;
cicloalquila C3-C7;CF3;
alquenila C2-C6;
fenil-alquila Ci-Cg em que o grupo fenila pode ter um ou doissubstituintes que são selecionados independentemente um do outro de alquilaC i-C4, alcóxi CrC4 ou halogênio;
fenil-alquenila C2-C6 em que o grupo fenila pode ter um oudois substituintes que são selecionados independentemente um do outro dealquila CrC4, alcóxi CrC4 ou halogênio; e
fenil-NR11-, em que R11 é H ou alquila CrC4 e o grupo fenilapode ter um ou dois substituintes que são selecionados independentemente umdo outro de alquila CrC4, alcóxi CrC4 ou halogênio;
R6 é H, alquila Ci-C4, fenila ou benzila, eos isômeros ópticos e sais fisiologicamente tolerados destes.Se os compostos da invenção têm centros de assimetria, entãoracematos e isômeros ópticos (enanciômeros, diastereômeros e formasenriquecidas destes) são incluídos. Em particular, os compostos em que R1 ouR2 é 1-feniletila ou R4 é substituído por 1-feniletilamino ou por R5CONR6 emque R5 é 1-feniletila podem existir como racemato (R5S) ou enanciômeros[(R) ou (S)].
Os compostos de sulfinila da fórmula I têm um centroassimétrico no átomo de enxofre. Eles são obtidos na forma de misturas dasantípodas ópticas (racematos) que podem ser separadas nos enanciômeros pormétodos convencionais. Se outros centros de assimetria estão presentes namolécula, misturas de diastereômeros são formadas na oxidação e podem serseparadas por métodos convencionais nos compostos individuais. Métodosconvencionais para separar os ditos racematos e diastereômeros são, porexemplo, cristalização fracionária ou métodos cromatográficos. Osenanciômeros são separados preferivelmente por métodos de cromatografiapor absorção em suportes quirais, por exemplo em metilamidos oumetilceluloses modificados (Quiralcel).
A invenção inclui os racematos, diastereômeros e osenanciômeros específicos e quaisquer formas enriquecidas destes.
O termo "alquila" (também em outros grupos tais comofenilalquila, alquilsulfonila etc.) inclui grupos alquila de cadeia reta eramificados tendo preferivelmente 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de C, tais comometila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, sec-butila, n-pentila e n-hexila.
O termo "oxoalquila Ci-Cô" significa um grupo alquila queinclui um grupo carbonila na cadeia de carbono (cetona) ou na extremidadedesta (aldeído).
O termo "arila" inclui sistemas de anel aromático tais comofenila ou naftila.
O termo "halogênio" representa um átomo de flúor, cloro,bromo ou iodo, em particular um átomo de flúor ou cloro.
Grupos cicloalquila C3-C7 são ciclopropila, ciclobutila, ciclo-heptila e em particular ciclopentila e ciclo-hexila.
O termo "alquenila" (também em outros grupos tais como"alquenilóxi" significa um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificado tendo2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla carbono-carbono tal como vinilaou alila.
"Fenilalquenila" é em particular estirila.
O termo "alquinila" (também em outros grupos tais como"alquinilóxi" significa um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificado tendo2 a 6 átomos de carbono e uma ligação tripla carbono-carbono tal comoacetilenila ou propargila.
Os radicais heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos noscompostos da presente invenção têm 5 ou 6 átomos no anel. 1 ou 2 dos ditosátomos no anel são heteroátomos selecionados de O, N e S.
Os radicais heterocíclicos não aromáticos podem ser saturadosou insaturados. Pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piranila,tetraidrofuranila ou morfolinila são preferidos. O radical piperidinila pode sersubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos alquila C1-C4, em particular grupos metila.
Um radical piperidinila preferido é 2,2,6,6-tetrametilpiperidinila.
Os radicais heterocíclicos aromáticos preferidos são piridila,especialmente 3- ou 4-piridila, pirimidinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila,oxazolila, isoxazolila, furila, tienila ou tiazolila. O radical heterocíclico podeser substituído como indicado acima.
Fenil-alquila C1-C4 significa em particular benzila, 1-feniletilaou 2-feniletila.
Se R1 for alquila CpCó que é substituído por um radicalheterocíclico não aromático, o último preferivelmente compreende pelomenos um átomo de nitrogênio, e a ligação ao grupo alquila preferivelmenteocorre por intermédio do átomo de nitrogênio. Os radicais heterocíclicospreferidos são piperidinila, 1,1,6,6-tetrametil piperidinila ou morfolinila.
Se R1 for um radical heterocíclico aromático ou não aromático,ele é preferivelmente ligado por intermédio de um átomo de carbono ao grupoimidazol. Os radicais heterocíclicos não aromáticos preferidos são piperidinilaou piperidinila que é substituído no átomo de N com alquila CrC4 ou OCO-alquila CrC4.
R1 é preferivelmente:
alquila CpCó que é opcionalmente substituído por um ou doisgrupos hidróxi ou alcóxi CrC4 ou por um radical heterocíclico não aromáticotendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos que são selecionadosindependentemente um do outro de Ν, O e S,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
<formula>formula see original document page 11</formula>
η é 1, 2, 3, 4 ou 5, e B é H ou alquila CrC4,
alquenila C2-C6,cicloalquila C3-C6,
aminoalquila CrC4, onde o grupo amino é opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila Cj-C4,
um radical heterocíclico aromático ou não aromático tendo 5ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos que são selecionadosindependentemente um do outro de Ν, O e S, que é opcionalmente substituídopor 1, 2, 3 ou 4 grupos alquila CrC4,
em particular R1 é
alquila CrC6 que é opcionalmente substituído por um ou doisgrupos hidróxi ou alcóxi CpC4 ou um radical heterocíclico não aromáticotendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos que são selecionadosindependentemente um do outro de Ν, O e S, ou
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que<formula>formula see original document page 12</formula>
η é 1, 2, 3, 4 ou 5 e B é H ou alquila CpC4.
R1 é particular e preferivelmente alquila CrC4, especialmentemetila e etila ou alquila C2-C4, que é substituído por um ou dois gruposhidróxi ou alcóxi Ci-C4, tais como metoxipropila, metoxietila, hidroxipropila,hidroxietila, 2,3-dimetoxipropila ou 2, 3-di-hidroxipropila.
R é preferivelmente alquila CpC6 (especialmente metila, etila,n-propila ou i-propila), fenil-alquila CrC4, especialmente benzila ou feniletila(o grupo fenila em benzila ou feniletila é opcionalmente substituído comoindicado acima), fenila ou fenila que tem um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro de alquila CrC4 e halogênio. Ré particular e preferivelmente alquila CrC6.
R3 é preferivelmente 4-fluorofenila ou 3-trifluorometilfenila.
R4 é preferivelmente 4-piridila que é substituído por amino,alquilamino Ci-Cg, fenilamino, fenil-alquilamino Ci-C4, cicloalquilamino C3-C7 ou
R5CONR6-, onde R5 e R6 têm os significados indicados acima, e emparticular é 4-piridila que é substituído por alquilamino CrC8, fenilamino,fenil-alquilamino CpC4, cicloalquilamino C3-C7 ouR5CONR6. Se R4 for
alquilamino CrC8, grupos alquila ramificados são preferidos. Se R4 forR5CONR6, R5 é preferivelmente alquila CrCg, cicloalquila C3-C7, fenil-alquila Cj-Cg ou fenil-alquenila C2-C6.
R5 é preferivelmente alquila CrC4.
R6 é preferivelmente H ou alquila CrC4.
O grupo 4-piridila preferivelmente tem um substituinte. Osubstituinte está particular e preferivelmente na posição 2.
Uma forma de realização particularmente preferida são oscompostos da fórmula I em que R1 é alquila CrC4, alcóxi Ci-C4-alquila Ci-C4ou hidroxialquila C2-C4;
R2 é alquila C1-C6;R3 é 4-fluorofenila ou 3-trifluorometilfenila;
R4 é 4-piridila que é substituído por alquilamino C1-C4, fenil-
alquilamino C1-C4, cicloalquilamino C3-C7 ou R5CONR6-;R5 é alquila C1-C4; e
R6 é H ou alquila C1-C4.
Além disso, a invenção diz respeito aos compostos de imidazol2-tio-substituídos da fórmula II
<formula>formula see original document page 13</formula>
dois grupos hidroxila ou alcóxi C1-C4 ou por um radical heterocíclico nãoaromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomosindependentemente um do outro selecionados do grupo que consiste de Ν, O e
átomos de halogênio ou por um grupo alquilsulfanila C1-C4,
aminoalquila C1-C4, onde o grupo amino é não substituído ousubstituído por um ou dois grupos alquila C1-C4,
aminoarila, onde o grupo amino é não substituído ousubstituído por um ou dois grupos alquila Ci-C4,aril-alquila CrC4 ou
um radical heterocíclico aromático ou não aromático tendo 5ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos independentemente um do outro
em que R1 a R4 são como definidos acima, e os isômeros ópticos e saisfisiologicamente tolerados destes, exceto os compostos em queR1 é selecionado do grupo que consiste de:
alquila CrC6 que é não substituído ou substituído por um ou S,
alquenila C2-C6,
cicloalquila C3-C6,
arila que é não substituído ou substituído por um ou maisselecionados do grupo que consiste de Ν, O e S, radical heterocíclico este queé não substituído ou substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos alquila CrC4, umgrupo arila ou aril-alquila CrC4,
R é selecionado do grupo que consiste de:alquila CpCô,
fenil-alquila CpC4, onde o grupo fenila pode ter um ou doissubstituintes independentemente um do outro selecionados do grupo queconsiste de alquila Cj-C4, halogênio, alquilsulfanila CpC4, alquilsulfinila CpC4 e alquilsulfonila CpC4,
alquenila C2-C6,
alquenila C2-C6 que é substituído por um ou dois átomos dehalogênio e/ou grupos fenila, onde o grupo fenila independentemente pode sersubstituído por um ou dois átomos de alquila CpC4 ou halogênio,alquinila C2-C6,
alquinila C2-C6 que é substituído por um grupo fenila que podeser não substituído ou substituído por um ou dois átomos de alquila CpC4 ouhalogênio,
alquila CpCe que é substituído por alquilsulfanila CrC4,alquilsulfinila CpC4 ou alquilsulfonila CpC4,fenila ou
fenila que tem um ou dois substituintes independentemente umdo outro selecionados do grupo que consiste de alquila CpC4, halogênio,alquilsulfanila CpC4, alquilsulfinila CpC4 e alquilsulfonila CpC4, ouR1 e R2 juntos são -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-,R3 é fenila substituído por halogênio e R4 é 4-piridilasubstituído por um ou dois substituintes independentemente um do outroselecionados do grupo que consiste de amino, alquilamino CpC4, fenil-alquilamino CpC4 e R5CONR6-, onde R5 é alquila CpC4, fenila, que pode terum ou dois substituintes independentemente um do outro selecionados dogrupo que consiste de alquila C1-C4, alcóxi CrC4 e halogênio, ou cicloalquilaC3-C6 e R6 é H, alquila C 1-C4 ou benzila.
A invenção diz respeito ainda aos compostos de imidazol 2-tio-substituídos da fórmula II
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
R1, R2 e R3 são como definidos acima e R4 é 4-piridila que tem um oudois substituintes que são selecionados independentemente um do outro dealquilamino Cs-Cg;
(cicloalquila C3-C7)-alquilamino CrCg;cicloalquilamino C3-C7;
R5CONR6,
em que R5 é selecionado de H;
alquila Cs-Cs;
ciclo-heptila;
CF3;
alquenila C2-C6;
fenil-alquila CrCg em que o grupo fenila pode ter um ou doissubstituintes que são selecionados independentemente um do outro de alquilaCj-C4, alcóxi CrC4 ou halogênio;
fenil-alquenila C2-C6 em que o grupo fenila pode ter um oudois substituintes que são selecionados independentemente um do outro dealquila CrC4, alcóxi CrC4 ou halogênio; e
fenil-NR11-, em que R11 é H ou alquila CrC4 e o grupo fenilapode ter um ou dois substituintes que são selecionados independentemente umdo outro de alquila CrC4, alcóxi Ci-C4 ou halogênio; e
R6 é H, alquila CrC4, fenila ou benzila, e
os isômeros ópticos e sais fisiologicamente tolerados destes.A invenção diz respeito ainda aos compostos de imidazol 2-tio-substituídos da fórmula II
<formula>formula see original document page 16</formula>
a) alquila Cj-C6 que é substituído por um ou dois gruposindependentemente um do outro selecionados de
alquenilóxi C2-C6;alquinilóxi C2-C6;CO2H;
C02-alquila CrC6;CN;
halogênio;alquila C1-C6-SO3;alquiltio CrC6;
NR7R85 em que R7 é H e R8 é hidroxialquila C1-C6 ou R7 e R8
R9CONR10, R9 e R10 são independentemente um do outro H ou (M)
em que R1 é selecionado de:
são hidroxil-alquila C1-C6;
alquila C1-C6,
b)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
η é 1, 2, 3, 4 ou 5, e B é H ou alquila C1-C^
c) oxoalquila C1-C6;
d) ciclo-heptila; e
e) (cicloalquila C3-C7)-alquila C1-C6;e R2, R3 e R4 são como definidos acima e,
os isômeros ópticos e os sais fisiologicamente toleráveisdestes.
Os compostos da fórmula II são intermediários para prepararos compostos da fórmula I. Além disso, eles têm como os compostos dafórmula I um efeito imunomodulador e inibidor da liberação de citocina.
Os sais fisiologicamente tolerados no presente caso podem sersais de adição de ácido ou sais de adição de base. Utilizados para os sais deadição de ácido são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácidosulfurico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos tais como ácido tartárico,ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico,ácido ascórbico, ácido glicônico e semelhantes.
Os compostos de sulfóxido e sulfonila da invenção sãopreparados partindo dos compostos de 2-tio correspondentes. Os compostosde partida são preparados pelos processos descritos em WO 02/066458 A2,que é incorporado em sua totalidade aqui por referência. Os compostos de 2-tio em que R4 é piridila substituído por amino ou amido são preparados comomostrado no esquema 1.
O grupo amino do composto de partida 2-amino-y-picolino (1)é protegido, por exemplo introduzindo-se um grupo acetila com anidridoacético. O grupo metila do composto (2) depois é oxidado ao grupo carboxila,por exemplo com permanganato de potássio em meio aquoso a 20 a 90°C.
A reação do ácido piridinacarboxílico (3) resultante com 4-fluorofenilacetonitrila para fornecer o composto (4) e a eliminaçãosubseqüente do grupo nitrila são realizadas pela variante 1 descrita em WO02/066458. Neste caso, o grupo acetila no grupo amino do composto depiridina também é eliminado para formar o composto (5).
Na etapa seguinte, o grupo amino é protegido novamente, porexemplo introduzindo-se um grupo acetila com anidrido acético. O composto(6) resultante é convertido em composto de tiono (9) como descrito em WO02/066458, variante 1 ou 2 (mostrada para a variante 1 no esquema 1). Oradical R desejado é introduzido em (9) como descrito em WO 02/066458.
De modo a introduzir o substituinte desejado no grupo piridila,primeiramente o grupo acetila é eliminado por hidrólise, por exemplo comácido aquoso, que resulta no composto de amino (12). Um radical acila éintroduzido por acilação, em particular com o cloreto ácido apropriadoR5COCl em um solvente inerte tal como um éter, por exemplotetraidrofurano, dioxano, ou um hidrocarboneto clorado, por exemplo cloretode metileno ou 1,2-dicloroetano etc. A acilação no geral ocorre na presença deuma base, por exemplo trietilamina, em pelo menos quantidade equivalente.
Os compostos de amina substituídos são preparados reagindo-se o composto (12) com um ou dois equivalentes em mol de um brometo dealquila, brometo de cicloalquila, brometo de fenilalquila ou de umiodobenzeno opcionalmente substituído em um solvente inerte tal comodimetilformamida na presença de uma base tal como hidreto de sódio parafornecer os compostos (14) ou (15). Alternativamente, o composto de amida(13) ou (36) pode ser reduzido com hidreto de lítio alumínio, por exemplo, emtetraidrofurano ao composto (16).
Uma síntese alternativa para os compostos da fórmula I emque R4 é 4-piridila que é substituído por R5CONR6- na posição 2 é ilustradano esquema 2.
O composto de acetamido (17) é convertido por hidrólise comácidos aquosos, por exemplo HCl diluído, no composto (18). (18) é tratadocom ácido tetrafluorobórico na presença de nitrito de sódio, resultando nocomposto (19). Este é submetido a uma substituição aromática nucleofílicacom a amina apropriada para fornecer o composto (20) que depois é reagidocom um agente acilante tal como um anidrido carboxílico ou cloreto decarbonila, para fornecer o composto (21). A oxidação aos compostos desulfinila e sulfonila é efetuada como descrito abaixo.
A conversão nos derivados de sulfinila e derivados de sulfonilaocorre com agentes de oxidação por métodos conhecidos. Especialmenteadequados para preparar os compostos de sulfinila são em particular ácidosperoxocarboxílicos ou soluções de H2O2 em ácidos alcanocarboxílico taiscomo ácido acético. Os compostos de sulfonila (x = 2) da invenção podem serpreparados em duas subetapas por intermédio do composto de sulfinila ou emuma etapa diretamente do composto de 2-tio (x = 0) com agentes de oxidaçãofortes tais como compostos de peroxo em excesso ou na temperatura elevada.
Os compostos da fórmula I com χ = 0 podem ser oxidados aocomposto de sulfinila correspondente com um agente de oxidação suave eseletivo tal como ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA) em quantidadesestequiométricas na temperatura baixa, particular e preferivelmente a -20°Caté a temperatura ambiente (RT), com peróxido de hidrogênio em solução emum ácido carboxílico, preferivelmente ácido acético, com hidroperóxido deterc-butila, ácido peroxobenzóico etc. Os compostos de sulfonila são obtidossob condições mais enérgicas através do uso de agente de oxidação emexcesso ou através do uso de agentes de oxidação mais fortes, por exemplopermanganato de potássio, ver o esquema 3.
Os catalisadores são utilizados para aumentar a seletividade,tanto para suprimir outra oxidação aos compostos de sulfonila quanto aos N-óxidos de imidazol ou N-óxidos de piridina. Os catalisadores são utilizadosem combinação com cooxidantes tais como metaperiodato de sódio, peróxidode hidrogênio, oxigênio atmosférico e peróxi ácidos para a oxidação aosderivados de sulfinila. Um exemplo de um tal catalisador é trióxido demetilrênio que é utilizado em combinação com H2O2. As oxidações tambémpodem ser obtidas com hipoclorito de sódio em solução alcoólica ou commetaperiodato de sódio em sistemas de 2 fases.
Os compostos da fórmula I em que R1 e R2 juntos são etilenoou propileno podem ser obtidos dos compostos tio 22 mostrados no esquema4. A ciclização ocorre ativando-se o grupo hidroxila, por exemploconvertendo-o ao metano sulfonato correspondente por reação com cloreto deácido metano sulfônico na presença de uma base tal como piridina, em umatemperatura de 50 a 90°C. Sob estas condições de reação o metano sulfonatoque é formado como um intermediário cicliza ao composto de sulfanila (23)que pode ser oxidado ao composto de sulfinila e sulfonila como indicadoacima. O substituinte de piridila pode ser modificado submetendo-se ocomposto (23), (24) ou (25) à hidrólise em ácido aquoso ao composto deamino piridila (26) ou (30). O grupo amino depois é substituído por um átomode flúor usando reagente de Olah (HF 70% em piridina) na presença de nitritosódico a -10 a -30°C (Fukuhara et ai.; Journal of Fluorine Chemistry, 38(1988) 435-438, Reagente: 70% de (HF)x em Piridina). O composto desulfanila (27) obtido depois pode ser tratado com reagentes de amina paraintroduzir o substituinte desejado no anel de piridina por substituiçãonucleofílica. Os exemplos para esta substituição são mostrados no esquema 5.Os compostos de sulfanila substituídos por amino obtidos finalmente podemser convertidos aos compostos de sulfinila e sulfonila como descrito acima.
Os compostos tendo estrutura de 2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol e 6,7-diidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazina podem ser preparados deN-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-hidróxi-propil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida e N-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-3-(2-hidroxietil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida por ativação dogrupo hidroxila com cloreto de ácido metano sulfônico em piridina eciclização intramolecular. Os compostos de sulfanila obtidos depois podemser oxidados aos compostos de sulfinila e sulfonila como descrito acima. Demodo a obter outra 4-[6-(4-fluorofenil)-2,3-diidroimidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il-amina e 4-[2-(4-Fluoro-fenil)-6,7-diidro-5H-imidazo[2,1 -b][l,3]tiazin-3-il]-piridin-2-ilamina substituídas por acila ou alquila as ditasacetamidas são clivadas hidroliticamente para obter as aminas livres quedepois são alquiladas ou aciladas com o agente alquilante ou acilantecorrespondente.
Os compostos da invenção mostram in vitro e in vivo um efeitoimunomodulador e inibidor da liberação de citocina. As citocinas sãoproteínas tais como TNF-α e IL-I β que desempenham uma parte importanteem numerosos distúrbios inflamatórios. Os compostos da invenção sãoadequados, devido ao seu efeito inibidor de liberação de citocina, para otratamento de distúrbios associados com um enfraquecimento do sistemaimune. Eles são adequados por exemplo para o tratamento de doençasautoimunes, câncer, artrite reumatóide, gota, choque séptico, osteoporose, dorneuropática, disseminação de HIV, demência por HIV, miocardite viral,diabete insulino-dependente, distúrbios periodontais, restenose, alopecia,supressão de célula T em infecções por HIV ou AIDS, psoríase, pancreatiteaguda, reações de rejeição com transplantes alogênicos, inflamaçãorelacionada à alergia dos pulmões, arteriosclerose, esclerose múltipla,caquexia, mal de Alzheimer, acidente vascular cerebral, icterícia, doençasinflamatórias intestinais tais como colite ulcerativa e doença de Crohn, danopor reperfusão, isquemia, insuficiência cardíaca congestiva, fibrose pulmonar,hepatite, glioblastoma, síndrome de Guillain-Barre, lúpus eritematososistêmico, síndrome da angústia respiratória em adulto (ARDS) e síndrome daangústia respiratória.
Os compostos da invenção podem ser administrados comoingredientes ativos terapêuticos únicos ou como misturas com outrosingredientes ativos terapêuticos. Os compostos podem ser administradossozinhos, mas eles no geral são dosados e administrados na forma decomposições farmacêuticas, isto é, como misturas dos ingredientes ativos comcarreadores ou diluentes farmacêuticos adequados. Os compostos oucomposições podem ser administrados oral ou parenteralmente, e eles sãopreferivelmente fornecidos em formas de dosagem oral.
A natureza da composição ou carreador farmacêuticos ou dodiluente depende da forma de administração desejada. As composições oraispodem estar por exemplo na forma de tabletes ou cápsulas e compreendemexcipientes convencionais tais como aglutinantes (por exemplo xarope,acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona), cargas (porexemplo lactose, açúcares, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ouglicina), lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou dióxido de silício), desintegrantes (por exemplo amido) ou agentesumectantes (por exemplo lauril sulfato de sódio). Os produtos orais líquidospodem estar na forma de suspensões, soluções, emulsões, xaropes, elixires oupulverizações e semelhantes aquosos ou oleosos. Eles também podem estar naforma de um pó seco que é preparado para a reconstituição com água ou umoutro carreador adequado. Produtos líquidos deste tipo podem compreenderaditivos convencionais, por exemplo agentes de suspensão, flavorizantes,diluentes ou emulsificadores. Soluções ou suspensões com carreadoresfarmacêuticos convencionais podem ser utilizadas para a administraçãoparenteral.
Os compostos ou composições da invenção podem seradministrados a um mamífero (ser humano ou animal) em uma dose de cercade 0,5 mg a 100 mg por kg de peso corporal por dia. Eles podem serfornecidos em uma dose única ou em uma pluralidade de doses. A faixa deefeitos dos compostos como inibidores da liberação de citocina foiinvestigada por meio dos sistemas de teste seguintes como descrito por DonatC. e Laufer S. em Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40,2000.
As propriedades farmacológicas dos compostos da invençãosão distinguidas por comparação com compostos da técnica anterior maispróxima divulgada em WO 02/066458 A2 por várias vantagens tais comomaior estabilidade metabólica, biodisponibilidade oral aumentada eeliminação sistêmica mais lenta, pouca inibição de enzimas citocromo P-450e, derivadas destas, menos hepatotoxicidade, seletividade melhorada para ainibição de p38 MAP quinase, com a qual a ocorrência de efeitos adversosimprevisíveis é reduzida e cardiotoxicidade mais baixa.
Metabolismo in vitro
As substâncias de teste foram incubadas em experimentospadrão com microssomos do fígado de rato (tampão de fosfato com pH 7,4,NADPH, 37°C). As biotransformações foram interrompidas depois de 0, 15,30 e 60 min adicionando-se acetonitrila e foram centrifugadas, e osobrenadante isento de proteína foi analisado por HPLC. Os metabólitosresultantes foram aproximadamente quantificados por intermédio das áreas depico. O resultado da biotransformação do Exemplo 12 e do composto desulfanila correspondente, que é representativo em termos da comparação dasubstituição de sulfinila/sulfanila, é descrito por via de exemplo. O compostode sulfanila foi rapidamente convertido em vários metabólitos e, depois de 30min, menos do que 1% da substância de partida farmacologicamentepermaneceu. Sob condições experimentais idênticas, cerca de 70% daquantidade inicial do Exemplo 12 ainda estavam presentes depois de 30 min,e mais do que 50% ainda estavam presentes depois de 60 min.
Investigação da farmacocinética em ratos
As substâncias de teste foram trituradas em um almofariz ecolocadas em suspensão em 1% de metilcelulose aquosa. As suspensõesforam administradas por alimentação por sonda esofágica aos animais.
Imediatamente antes e em tempos fixos depois da dosagem,amostras sangüíneas foram tiradas dos animais por intermédio de um cateterpreviamente implantado em uma veia, e foram coletadas em um vaso deamostra revestido com heparina e depois centrifugadas, e o plasmasobrenadante foi removido. A concentração de ingrediente ativo no plasma foideterminada por um método bioanalítico validado (cromatografia líquidaligada a um espectrômetro de massa em tandem). Um curso deconcentração/tempo foi construído das concentrações plasmáticas medidas emvários tempos depois da dosagem, e os parâmetros farmacocinéticos foramcalculados destes. As características primárias determinadas foram aconcentração plasmática máxima (= Cmax) e a área sob a curva deconcentração/tempo (= AUC).
Os resultados obtidos para os compostos dos Exemplos 1 e 3 eseus compostos de sulfanila correspondentes são resumidos na tabela abaixo.
Os dados mostram que, além de uma melhora geral na biodisponibilidadeoral, também existe uma redução distinta nas diferenças específicas de sexoobservadas para os compostos de sulfanila.
Tabela 1
<table>table see original document page 24</column></row><table>
m: animais machos; f: animais fêmeas
Investigação da farmacocinética em cachorros
As substâncias de teste são trituradas em um almofariz, e aquantidade necessária é colocada em suspensão em 1% de metilceluloseaquosa e administradas aos animais. Imediatamente antes da dosagem e emtempos fixos depois da dosagem, amostras sangüíneas foram tiradas dosanimais. Para este propósito, cerca de 0,5 ml de sangue foi tirado de uma veiada coxa e coletado em um vaso de amostra revestido com heparina. A amostrafoi centrifugada, e o plasma sobrenadante foi removido e congelado até ainvestigação analítica. A concentração do ingrediente ativo no plasma foideterminada por um método bioanalítico validado (cromatografia líquidaligada a um espectrômetro de massa em tandem). Um curso deconcentração/tempo foi construído das concentrações plasmáticas medidas emvários tempos depois da dosagem, e os parâmetros farmacocinéticos foramcalculados destes. As características primárias são a concentração plasmáticamáxima (= Cmax) e a área sob a curva de concentração/tempo (= AUG).
Os resultados resumido na Tabela 2 foram obtidos para oExemplo 3 e seu composto de sulfanila correspondente. Os dados obtidos comos mesmos animais, e assim não influenciados por variações interindividuais,mostram que neste caso muita administração do composto de sulfinila leva auma exposição sistêmica distintamente aumentada.
Tabela 2
<table>table see original document page 25</column></row><table>
m: animais machos; f: animais fêmeas
Inibição de enzimas citocromo P450
A influência das substâncias de teste na atividade dasisoenzimas citocromo P-450 humanas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 foiinvestigada por um método padrão. Sistemas de teste foram microssomos decélulas de inseto infectadas por baculovírus, cada um dos quais expressa umadas isoenzimas citocromo P-450. As isoenzimas citocromo P-450 demicrossomos catalisam a biotransformação de substratos, e os produtos destatransformação têm propriedades fluorescentes. A intensidade da fluorescênciaé assim uma medida da atividade da enzima citocromo P-450. Asinvestigações ocorreram em placas de 96 reservatórios. A substância de testedissolvida em DMSO foi diluída com tampão de fosfato à concentração deteste de 10 μΜ. Uma mistura de NADP, glicose 6-fosfato e a enzima glicose-6-fosfato desidrogenase depois foi adicionada. A reação foi iniciadaadicionando-se os microssomos e o substrato. O volume das misturas de testefoi de 0,2 ml. Depois de um tempo de incubação predeterminado, a reação foiinterrompida adicionando-se 75 μΐ de acetonitrila/0,5 M de Tris base (80/20),e a intensidade de fluorescência foi quantificada usando um varredor de placa.
Os resultados são mostrados como% de inibição comparadocom as misturas de controle sem inibidor. Os inibidores conhecidos para asisoenzimas citocromo P-450 respectivas foram sempre incluídos comocontroles positivos.
Tabela 3
<table>table see original document page 26</column></row><table>
*1: CEC (3-ciano-7-etoxicumarina) —> 7-OH-3-CC (7-hidróxi-3-cianocumarina)*2: MFC (7-metóxi-4-trifluorometilcumarina) ->· 7-OH-TFC (7-hidróxi-4-trifluorometilcumarina)
*3: AMMC (3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metóxi-4-metilcumarina) —> DM-AMMC (3-[2-(N,N-detilamino)etil]-7-hidróxi-4-metilcumarina)
*4: BFC (7-benzilóxi-4-trifluorometilcumarina) —> HFC (7-hidróxi-4-trifluorometilcumarina)
Inibição de proteínas quinases
As influências das substâncias de teste na atividade dasproteínas quinases listadas abaixo foi investigada por um método padrão. Aproteína quinase, a substância de teste e o substrato são introduzidos emmisturas de reação com um volume total de 25 μΐ. A reação é iniciadaadicionando-se γ- P-ATP. Depois da incubação durante um período definido,a reação é interrompida e uma alíquota da mistura de reação é colocada emum filtro. Depois que o filtro foi lavado e seco, a radioatividade ligada aofiltro é quantificada em um contador de cintilação. A porcentagem deinfluência na atividade de proteína quinase é encontrada comparando-se aradioatividade medida em um experimento controlado sem substância de testeadicionada.Tabela 4
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Inibicão da liberação de citocina em PBMCs estimuladas (célulasmononucleares do sangue periférico) e sangue total humano estimulado
Soluções das substâncias a serem testadas são preparadas emDMSO (experimentos de PBMC) ou Cremophor EL/etanol 70/30(experimentos com sangue total). 0,01 vol. de solução de substância de teste éadicionado ao sangue total misturado com anticoagulante ou a PBMCsisoladas do sangue total, e pré incubadas com as substâncias de teste durante15 min. Neste caso, 3 a 5 concentrações de substância de teste diferentes sãoinvestigadas em uma série de experimentos. As células depois sãoestimuladas para produzir e liberar citocinas adicionando-selipopolissacarídeo bacteriano (LPS). Depois de um tempo de incubação de 4h, a reação é interrompida e a mistura de teste é centrifugada. A inibição daliberação de citocina é quantificada incluindo-se misturas de controle às quaisapenas o meio de diluição (DMSO ou Cremophor EL/etanol) foi adicionado.Uma série de experimentos com a substância de referência SB-203580 comocontrole positivo também é incluída. As concentrações das citocinasinterleucina-ΐβ (IL-Ιβ) e fator α de necrose tumoral (TNFa) no sobrenadantee plasma de cultura celular são determinadas por ELISA. Os grupos de testecompletos de vários fabricantes, por exemplo R&D ou Beckman CoulterImmunotech, podem ser usados para isto. A porcentagem de inibição deprodução de IL-I β e TNFa é encontrada a partir da razão de concentração nasmisturas de teste e misturas de controle. A concentração na qual a liberaçãode citocina é reduzida em 50% (= IC50) comparada com o grupo de controle éencontrada a partir da relação concentração/efeito. Para comparar osresultados dos experimentos em dias diferentes, uma atividade relativacomparada com SB-203580 é determinada (atividade relativa = IC50 (SB-203580)/IC50 (substância de teste)).
Inibição da formação de TNFa em camundongos depois do tratamento comLPS
As substâncias de teste são colocadas em suspensão em 1% detragacanto e administradas por alimentação por sonda esofágica aoscamundongos Balb/c machos (tempo t = 0 h). Para induzir a liberação deTNFa, 500 mg/kg de galactosamina (GaIN) e 1,5 mg/kg de LPS sãoadministrados intraperitonealmente no tempo t = 1 h. No tempo t = 2,5 h, osanimais são anestesiados por administração intravenosa de 150 mg/kg deNarkoren e 0,8 mg/kg de heparina, e uma amostra sangüínea é tirada porpunção cardíaca. Depois da centrifugação, a concentração plasmática deTNFa é quantificada por ELISA. Um grupo de controle é incluído paradeterminar a atividade das substâncias de teste administradas oralmente. Estesanimais recebem uma suspensão de tragacanto a 1% no tempo t = 0 h. Aporcentagem de inibição de liberação de citocina é calculada comparando-seas concentrações de TNFa em animais do grupo de teste e grupo de controle.É possível onde apropriado, administrando-se dosagens diferentes, paradeterminar a dosagem na qual o TNFa é reduzido em 50% (= ED50)comparado com o grupo de controle.
EXEMPLOS
Condições e análises gerais:
Pontos de fusão: Mettler FP 5
Espectroscopia de IR: Thermo Nicolet Avatar 330 FT-IR, com
Smart Endurance
Espectroscopia de RMN: Varian Mercuryplus 400, 5 mm PFGIDP
(1H: 400 MHz, 13C:100 MHz)
GC-MS: Agilent GC 6890 plus + MSD 5973 + ALS7683 He-(5% de fenil metil silicona, 15 m250 μπι, 0,25 μιη
LC-(MS): HP1090 DAD: Thermo Hypersil Keystone,150 mm χ 4,6, Betasil C8, 5 μηι e
HPl 100 Phenomenex, Synergi 250 mm χ2,00 mm Polar-RP 80A, 4μ, DAD+MS(Bruker Esquire HCT-lonTrap)
HPLC Prep: Varian PrepStar 2 SDI: 250 ml/min. colunaprincipal
Coluna C18, 21,4 mm χ 250 mm, 8 μπιCSP: Quiralpac AD
Adsorventes e placas de TLC:
Polygram SIL G/UV, Macherey-Nagel, Duren.Polygram ALOX N/UV, Macherey-Nagel, Duren.
Adsorventes para cromatografía em coluna:
Óxido de alumínio ICN-Alumina TSC, Ne 04511, ICNBiomedicals.
Sílica gel Si02 60 (0,063 mm), N2 7734, Merck,Darmstadt.
Sílica gel Geduran Si 60 (0,063 a 0,200 mm), N2 110832,Merck, Darmstadt.
Solventes deuterados para espectroscopia de RMN:
CDC13, (99,96%), 0,03% de TMS Euriso-top (C.E. Saclay,Gif-sur-Yvette, França)
[D6]-DMSO (99,9%), 0,05% TMS Cambridge Isotop
Laboratories (CIL), Andover MA, USA.[D4]-Metanol: (99,8%), 0,05% TMS Cambridge Isotop
Laboratories (CIL), Andover MA, USA.
Solventes anidros (absoluto ou abs.)Os solventes foram adquiridos (da Fluka, Neu-Ulm),armazenados em peneiras moleculares e usados sem método de pós secagemadicional. Os solventes anidros e aparelhos utilizados com exclusão de águaforam cobertos com argônio seco e mantidos sob uma corrente suave deargônio seco.
EI-MS
Os espectros de massa EI foram registrados dos sistemasGC/MSD a 70 eV. As amostras foram dissolvidas em tetraidrofurano (THF)ou metanol, volume injetado de 1 μΐ, razão de divisão ALS 1:50, e medidasusando hélio como o gás carreador em uma coluna capilar de fenil-metilsilicona quartzo a 5%. A temperatura foi na faixa de 120 ou 160°C a280°C.
Espectroscopia de RMN
Os sinais (substituições químicas) nos espectros de RMN sãorelatados em relação ao tetrametilsilano como padrão interno (δ = 0 ppm). Asubstituição química é relatada em ppm (escala delta), e as constantes deligação são relatadas em Hz, ignorando o sinal. Abreviações usadas parasinais de primeira ordem: s = singleto, d = dubleto, dd = dubleto duplo, t =tripleto, q = quarteto, qui = quinteto, para sinais de segunda ordem: A ou B,A,B ou X
nenhum designação é feita para sinais de ordem superior: m =multipleto,
Espectroscopia de infravermelho:
Os espectros de IR são registrados em um sistema ATRdiamante entre 4000 cm"1 e 550 cm"1 em modo de absorção diretamente desólidos ou cristais.
Números de onda (cm"1) são registrados para os 10 a 20 sinaismais intensos, junto com as intensidades observadas em alguns exemplos.
Os pontos de fusão são calibrados e corrigidos. As substânciasde referência usadas são padrões de vanilina, fenacetina e ácido cafeico.
O peso molecular e a composição molecular foram calculadosda estrutura ou da fórmula molecular.
A composição molecular é determinada para carbono,hidrogênio, nitrogênio, enxofre e, se necessário, para halogênio.
Os compostos são nomeados de acordo com regras de IUPAC.A pureza é determinada como porcentagem de área (% de área= proporção do total das áreas de pico integradas) medida por intermédio deabsorção de UV a 230 nm para amostras contendo cerca de 1,0 mg/ml,dissolvidas em MeOH seco (Uvasol, pureza de HPLC) e com um volume de 5a 10 μΐ injetados.
Abreviações:
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
p.f., pf ponto de fusão
RT tempo de retenção
THF tetraidrofurano
MeOH metanol
EA, EtOAc acetato de etila
DMF dimetilformamida
TLC cromatografia de camada fina
DCM diclorometano
Preparação dos compostos de partida:
Os compostos da invenção descritos nos exemplos foramobtidos pela reação dos compostos aos quais o WO 02/066458A2 diz respeitoe que foram preparados pelos processos descritos neste:
(Os números dos compostos refere-se ao esquema 1)
a) 2-Acetamido-4-metilpiridina (2)
200,0 g de 2-aminopicolina (1) são misturados com 400 ml deanidrido acético e com 100 mg de 4-dimetilaminopiridina e submetido aorefluxo por 5 horas. Após esfriar, o excesso de anidrido acético ésubstancialmente destilado e o resíduo é vertido em gelo e neutralizado comsolução aquosa de amônia. O precipitado de (2) que separou-se durante isto éfiltrado e secado a vácuo em P2O5.
Rendimento: 209,0 g (75%)
b) Acido 2-Acetamidopiridina-4-carboxílico (3)
214,0 g de (2) são introduzidos em porções com agitação emsolução aquosa de 160 g de permanganato de potássio a 50°C. Um adicionalde 360 g de permanganato de potássio são adicionados em porções no cursode uma hora. A temperatura da mistura de reação não deve exceder 90°Cdurante isto. A mistura é então agitada por 1,5 hora e filtrada quente e ofiltrado é ajustado ao pH 3-4 com HCl concentrado. O precipitado branco de(3) que separou-se é filtrado e secado a vácuo em P2O5.
Rendimento: 108,0 g (42%)
c) 2-Ciano-2-(4-fiuorofenil)-l-(2-acetamido-4-piridil)etanona (4)
18,0 g de (3) são absorvidos em 50 ml de dimetilformamidaabsoluto (DMF) e, após a adição de 17,0 g de carbonildiimidazol (CDI),agitado em temperatura ambiente por 45 minutos. Depois, 14,9 g de 4-fluoroacetonitrila e 14,6 g de terc-butanolato de potássio são adicionados e amistura de reação é aquecida a 120°C por 2 horas. Após esfriar, a mistura éagitada em temperatura ambiente durante a noite. Gelo é então adicionado àsolução e é neutralizada HCl concentrado. O precipitado de (4) que separou-se é filtrado e secado a vácuo em P2O5.
Rendimento: 18,1 g (65%)
d) 2-(4-Fluorofenil)-l-(2-amino-4-piridil)etanona (5)
27,9 g de (4) são misturados com 150 ml de ácido bromídricode 48% de concentração e a mistura de reação é mantida em uma ebuliçãoleve por 30 horas. Após esfriar, a mistura é vertida em gelo e neutralizadacom amônia concentrada. O precipitado de (5) que separou-se é filtrado comsucção vigorosa, lavado diversas vezes com éster de petróleo e éter dietílicofrio e secado.
Rendimento: 11,7 g (55%)
e) 2-(4-Fluorofenil)-l-(2-acetamido-4-piridil)etanona (6)
12,0 g do composto (5) são colocados em suspensão em 100ml de anidrido acético e, após a adição de uma ponta de espátula de 4-dimetilaminopiridina, a mistura de reação é submetida ao refluxo por 5 horas.
O excesso de anidrido acético é substancialmente destilado e o resíduo éhidrolisado e ajustado ao pH 7 com amônia concentrada. O precipitado clarode (6) que separou-se é filtrado e secado a vácuo em P2O5.
Rendimento: 13.5 g (94%)
f) 2-(4-Fluorofenil)-1 -(2-acetamido-4-piridil)-a-hidroxiiminoetanona (7)
2,1 g de solução de metóxido de sódio (30% em metanol) sãomisturados com 30 ml de metanol e adicionado a uma solução de 1,2 g denitrito de isoamila em 20 ml de metanol. Enquanto agita-se, 3,0 g de (6) sãoadicionados em porções e depois a agitação é continuada em temperaturaambiente por 2 horas. O solvente é destilado e o resíduo sólido é absorvidoem água e ajustado ao pH 7 com HCl de 10% de concentração. O precipitadoclaro de (7) que separou-se é filtrado e secado a vácuo em P2O5.
Rendimento: 1,8 g (54%)
g) Preparação de compostos (8):
O (7) é dissolvido junto com duas vezes a quantidade datriazina apropriada em etanol absoluto e submetido ao refluxo até o precursorser completamente reagido. Após esfriar, etanol é removido em umevaporador rotativo. O resíduo parcialmente oleoso solidifica-se na adição deéter dietílico. O precipitado do compostos (8) é filtrado e secado a vácuo.
Rendimentos: R1 = -CH3: 74%R1 = -C3H7: 62%R1 = 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ila: 81%
R1 = N-morfolinopropila-: 72%
R1 = 3-hidroxipropila-: 56%
h) Preparação de compostos (9)
O composto (8) é dissolvido em CHCI3 e a mistura de reação éesfriada em um banho de gelo. Uma solução equimolar de 2,2,4,4-tetrametil-ciclobutan-1,3 -ditiona em CHCI3 é lentamente adicionado às gotas e a misturaé então agitada no banho de gelo por 30 minutos. O banho de gelo é removidoe a agitação é continuada em temperatura ambiente por 1 hora. o solvente éentão removido em um evaporador rotativo e o resíduo sólido é agitado eméter dietílico. O precipitado de (9) é filtrado e secado a vácuo.
Rendimentos: R1 = -CH3: 96%
R1 = -C3H7: 74%
R1 = 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ila: 61%
R1 = N-morfolinopropila-: 82%
R1 = 3-hidroxipropila-: 71%
i) Preparação de compostos (10)
O composto (9) é colocado em suspensão em etanol absolutosob gás protetor e a quantidade equimolar de iodeto de metila é adicionada.Após a adição de uma ponta de espátula de Na2CO3, a mistura de reação ésubmetida ao refluxo até o precursor ter reagido completamente. Após esfriar,os sais orgânicos são filtrados e o solvente é removido em um evaporadorrotativo. O produto bruto (10) é purificado pela cromatografia de coluna,
j) 4-(4-Fluorofenil)-l-metil-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol
R1 = -CH3: rendimento 63%
RMN (CDCl3, ppm): 8,75 (bs, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 6,97- 6,88 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)IR (l/cm): 1669, 1607, 1543, 1505, 1416, 1268, 1218, 843k) 4-(4-Fluorofenil)-l-n-propil-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazofaR1 = -C3H7: rendimento 28%
RMN (CDCl3, ppm): 8,28-8,25 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H),6,96-6,88 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,65-1,57 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz) IR (1 /cm): 3303, 1674, 1544, 1501,1416, 1264, 1213, 845
1) 4-(4-Fluorofenil)-1 -(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazofa
R1 = 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-ila: rendimento 23%RMN (CDCl3, ppm): 10,62 (s, 1H), 8,38-8,35 (m, 2H), 8,01 (s,1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 3H), 4,19-4,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H),2,00 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,78 (s, 6H)IR (l/cm): 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838
m) 4-(4-Fluorofenil)-l-[3-(N-morfolino)propil]-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol
R1 = N-morfolinopropila-: rendimento 52%RMN (CDCl3, ppm): 8,29 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42-7,35 (m,2H), 6,96-6,87 (m, 3H), 4,08-3,92 (m, 6H), 3,17-3,00 (m, 6H), 2,74 (s, 3H),2,41-2,34 (m, 2H), 2,24 (s, 3H)
n) 4-(4-Fluorofenil)-1 -(3-hidroxipropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol
R1 = 3-Hidroxipropila: rendimento 32%RMN(CDC13, ppm): 8,69 (bs, 1H), 8,23-8,19 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,04 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 7,2Hz), 2,74 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H)
o) 4-(4-Fluorofenil)-1 -metil-5-(2-amino-4-piridil)-2-metiltioimidazol
O composto j) é dissolvido em HCl de 10% de concentração esubmetido ao refluxo por 14 horas. Após esfriar, NaOH de 20% deconcentração é usado para neutralizar. O precipitado claro que separou-se éfiltrado e secado a vácuo em P2O5.
Rendimento: 82%
RMN (CDCl3, ppm): 8,16-8,13 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H),6,98-6,89 (m, 2H), 6,60-6,57 (m, 1H), 6,41 (s 1H), 4,60 (bs, 2H,) 3,46 (s, 3H),2,70 (s, 3H)
IR (l/cm): 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814 Compostos p) a r)
O composto o) é dissolvido em tetraidrofurano seco (THF), e1,2 vezes a quantidade de trietilamina é adicionado. A mistura de reação éesfriada em um banho de gelo. Enquanto agita-se, 1,2 vezes a quantidade docloreto ácido é adicionado às gotas e a agitação é continuada até o precursornão estar mais presente. A mistura de reação é filtrada e o filtrado éconcentrado até a secura. O produto bruto é purificado pela cromatografia decoluna.
p) 4-(-Fluorofenil)-1 -metil-5-[2-(4-metoxibenzamido)-4-piridil]-2-metiltioimidazol
Rendimento: 62%
RMN (CDCl3, ppm): 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H),8,29-8,28 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 6,95- 6,90 (m, 4H),3, 90 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (s, 3H)
IR (l/cm): 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759
q) 4-(-Fluorofenil)-1 -metil-5-(2-ciclopropilamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol
Rendimento: 24%
RMN (CDCl3, ppm): 8,67-8,62 (m, 1H), 7,63-7,38 (m, 3H),6,98-6,85 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,26-1,14(m, 2H), 1,21-1,14 (m, 2H)
r) 4-(-Fluorofenil)-1 -metil-5-(2-ciclopentilamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol
Rendimento: 53%
RMN (CDCl3, ppm): 8,28-8,22 (m, 3H), 7,46-7,39 (m, 2H),6,97-6,87 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,97- 1,67 (m, 8H)Compostos s) a u)
1,2 equivalente de NaH é colocado em suspensão em DMF, ocomposto o) é lentamente adicionado e a mistura de reação é agitada emtemperatura ambiente por 1 hora. o brometo de benzila ou brometo de fenetilaé então adicionado em quantidade equimolar e submetido ao refluxo até oprecursor não estar mais presente. A mistura de reação é diluída com água e oprecipitado que separou-se é filtrado. O produto bruto é purificado pelacromatografia de coluna.
s) 4-(4-Fluorofenil)-1 -metil-5-(2-benzilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol
Rendimento: 13%
RMN (CDCl3, ppm): 8,12-8,16 (m, 1H), 7,47- 7,26 (m, 7H),6,95- 6,86 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,47 (d,2H, J = 5,8 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,68 (s, 3H)
I R(1 /cm): 3241, 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698t) 4-(4-Fluorofenil)-1 -metil-5-[2-(2-feniletil)amino-4-piridil]-2-metiltioimidazol
Rendimento: 54%
RMN (CDCl3, ppm): 8,12-8,10 (m, 1H), 7,41-7,19 (m, 7H),6,92- 6,84 (m, 2H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,18 (d, 1H, J = 6,3 Hz),4,63-4,57 (m, 1 H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
IR (l/cm): 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701
Se o brometo de benzila for adicionado em 2,5 vezes aquantidade, o nitrogênio é bi-substituído (15).
u) 4-(4-Fluorofenil)-1 -metil-5-(2-dibenzilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol
Rendimento: 81%
RMN (CDCl3, ppm): 8,27-8,24 (m, 1H), 7,45- 7,19 (m, 12 H),6,95- 6,86 (m, 2H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,80 (s, 4H), 3,17 (s, 3H),2,66 (s, 3H)
IR (l/cm): 1598, 1496, 1427, 1219, 840, 831, 734, 702Compostos v) a y)
O composto dos Exemplos j), k) e I) é dissolvido em THF e,enquanto agita-se, um excesso de 10 vezes de LiAIH4 é adicionado. A misturade reação é então aquecida por 2 horas. Após esfriar, água é lentamenteadicionado. A mistura é extraída diversas vezes com CH2CI2 e as fasesorgânicas combinadas são secadas em Na2SO4. O dessecante é filtrado e osolvente é removido. O produto bruto é purificado pela cromatografia decoluna.
v) 4-(4-Fluorofenil)-l-metil-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimento: 70%
RMN (CDCl3, ppm): 8,17-8,15 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H),6,98-6,89 (m, 2H), 6,52-6,49 (m, 1H), 6,27-6,26 (m, 1H), 4,59 (t, 1 H, J = 6,0Hz), 3,47 (s, 3H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz)IR (l/cm): 3235, 1604, 1562, 1506, 1435, 1221, 844, 806
w) 4-(4-Fluorofenil)-1 -n-propil-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimento: 25%
RMN (CDCl3, ppm): 8,17-8,14 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H),6,98-6,87 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,61 (t, 1H, J = 2,8 Hz),3,79 (t, 2H, 7,7 Hz), 3,28- 3,22 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,66- 1,54 (m, 2H), 1,24(t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz)
IR (l/cm): 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1219, 846, 813x) 4-(4-Fluorofenil)-1 -(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazolRendimento: 52%
RMN (CDCl3, ppm): 8,10- 8,07 (m, 2H), 7,47- 7,40 (m, 2H),7,12-7,03 (m, 2H), 6,44-6,41 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,30-4,14 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,11-1,91 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,12- 1,01(m, 9H), 0,90 (s, 6H)
IR (l/cm):3325, 2959, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849,812y) 4-(4-Fluorofenil)-1 -(3-N-morfolinopropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-(4-metilsulfinilbenzil)tioimidazol
4-(4-Fluorofenil)-1 -(3-N-morfolinopropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)-imidazol-2-tiona é colocado em suspensão em etanol absoluto sob gásde proteção e a quantidade equimolar de cloreto de 4-metilsulfinilbenzila éadicionado. Após a adição de uma ponta de espátula de Na2CO3, a mistura dereação é submetida ao refluxo até o precursor Ter reagido completamente.
Após esfriar, os sais orgânicos são filtrados e o solvente é removido em umevaporador rotativo. O produto bruto é purificado por cromatografia decoluna.
Rendimento: 27%
RMN (CDCl3, ppm): 8,67 (bs, 1 H), 8,28-8,25 (m, 2H), 8,12(s, 1H), 7,64-7-49 (m, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,45 (s,2H), 3,81-3,65 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,54-2,52 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,85-1,73 (m, 2H)
Método de preparação geral 1 - sulfóxidos:
Em uma forma de realização típica, 10 a 20 mmoles (3,5 g-7g) do composto tio apropriado (por exemplo, composto a) a y)) é dissolvido(30 a 100 ml, - 10 ml / g de precursor) ou colocado em suspensão em ácidoacético gelado e a suspensão ou solução é esfriada em um banho de gelo a 0 a10°C e depois as quantidades estequiométricas de uma solução de peróxido dehidrogênio aquosa de 35% de concentração são adicionados em excesso leve(1,1: 1,2 equivalentes, 1 a 2 g) em 2 a 3 porções. O progresso da reação émonitorado pela cromatografia de camada fina, cromatografia líquida de altapressão ou cromatografia a gás. Se o precursor ainda for detectável após otempo de reação usual de 4 a 6 horas ter passado, o tempo de reação pode serestendido por diversas (16 a 72 h) ou o excesso de peróxido de hidrogênio éelevado a 2 a 3 equivalentes.
Se a amostra não apresentar nenhum material de partidadeixado, a mistura de reação é vertida em água gelada (300 a 700 ml) eneutralizado com solução aquosa de amônia de 12,5 a 25% e concentração atépH 8 ser atingido, após o que o produto cristalizou-se da fase aquosa ouseparou-se como um óleo, que se cristaliza em repouso no frio. Os sólidosdepositados são coletados em um funil de Buchner e secado e, se necessário,purificado pela recristalização de acetato de etila ou éter dietílico ou pelacromatografia com acetato de etila, acetato de etila/metanol, acetato deetila/THF ou acetato de etila/DMF (dimetilformamida) em sílica gel oualumina. As frações de substância que eluíram precocemente são descartadas.Estas são obtidas de maneira bem sucedida em precursor não reagido de 5 a10% de rendimento e sulfona em 5 a 20% de rendimento. O sulfóxido estápresente nas frações que eluíram depois.
0 rendimento de sulfóxido é tipicamente de 50 a 60% após acromatografia de coluna e de 85 a 90% após a recristalização.
Os sais de adição ácida são preparados dissolvendo-se as basesde imidazol em um solvente adequado, tal como acetato de etila, THF,metanol, etanol, isopropanol etc. Esta solução é então adicionada às soluçõesde quantidades estequioméricas de ácidos, por exemplo, HCl gasoso emetanol, éter dietílico, isopropanol ou HCl aquoso. Os sais são então isoladosde uma maneira convencional.
Método de preparação geral Ia - sulfóxidos:
1 equivalente do composto de [4-(3-alquil ou alquil-2-alquilsulfanil-5-fenila substituído ou fenil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-il]-alquil-, cicloalquil, aril- ou acil-amina substituído correspondente é absorvidoem um solvente imiscível em água, tal como THF, dioxano, glima, acetona ebutanona ou isopropil-metilcetona ou misturas destes ou misturas de acetona eálcoois inferiores, tais como metanol, etanol, isopropanol (~ 10 ml / g deeduto). Uma solução aquosa do metaperiodato de sódio do agente de oxidaçãoé adicionado à fase miscível em água em um volume ou em alíquotas. Paraobter seletivamente as quantidades estequiométricas dos sulfóxidos até umexcesso molar pequeno de periodato pode ser usado, no geral. Os edutostambém podem estar presentes na suspensão. A suspensão ou solução é nogeral, aquecida até a temperatura de ebulição de uma mistura (refluxo) e orefluxo é mantido por várias horas a vários dias. O progresso da reação écontrolado pela cromatografia de camada fina, HPLC ou cromatografia a gás.
Se após o tempo de reação normal de 4 a 6 horas, o eduto pode ser detectado,o tempo de reação pode ser estendido (16 a 72 h). Um excesso demetaperiodato de sódio, no geral, não intensifica a reação, mas pode resultarna formação aumentada da sulfona correspondente. Vantajosamente, a reaçãoé terminada em 90 a 95% de conversão. A seletividade para a formação desulfóxido versus a formação de sulfona é então, no geral > 95%. Devido àpolaridade inferior dos materiais de partida de sulfanila como comparado comos traços de sulfóxidos de edutos podem ser removidos pela extração com ossolventes lipofílicos (acetato de etila, acetona, THF, éter dietílico) ou pelarecristalização de solventes orgânicos semi-polares.
Se o progresso da reação for como desejado (quase 0,5 a 1%de sulfona), os componentes orgânicos de ebulição baixa são evaporados. Osmateriais de partida e a sulfona não reagidos precipitam-se como sólidos. Serequerido, água pode ser adicionada para dissolver os precipitadosinorgânicos indesejados. Os sólidos precipitados são então transformados empasta com água aquecida, isolados por filtração e lavados com água gelada esecados. O material sólido é purificado pela extração com ou recristalizaçãode acetato de etila, acetona, THF ou éter dietílico. Alternativamente, ossulfóxidos brutos podem ser purificados pela cromatografia em sílica gel ouóxido de alumínio com acetato de etila, acetato de etila-metanol, acetato deetila-THF ou acetato de etila-DMF como eluente.
A oxidação dos compostos tio resultam em racematos dossulfóxidos que podem ser resolvidos nos enanciômeros puros pela separaçãoenanciomérica. Os enanciômeros puros são isolados dos racematos,preferivelmente pela cromatografia de coluna preparativa (pressão alta) compureza enanciomérica alta (ee > 95%) pelo uso de celuloses quimicamentemodificadas e amidos quimicamente modificados, tais como, por exemplo,Chiralpak OD, Chiralpak AD, Chiralpak OJ, como fase estacionária (faseestacionária quiral = CSP). O eluente particularmente preferível usadocompreende misturas de hidrocarboneto isopropanol-alifático como o eluentecom um teor de isopropanol de 10 a 90%, particularmente preferível sobcondições isocráticas com um teor de isopropanol de 60 a 80%.
Uma outra possibilidade para a separação nos enanciômerosconsiste de formação e cristalização de sal com ácidos enanciômeros, taiscomo, por exemplo, ácido L-(+)-láctico dextrorrotatório, ácido L-(+)-mandélico, ácido (lR)-(-)-cânfor-10-sulfônico ou ácido (lS)-(+)-cânfor-10-sulfônico.
A oxidação de compostos precursores quirais a sulfóxidosresulta em misturas de diastereômeros que podem ser separados de umamaneira convencional, por exemplo, pela cristalização.
Método de preparação geral 2 - sulfonas:
1 mmol (~ 0,3 a 0,4 g) do composto tio apropriado é colocadoem suspensão (30 a 100 ml, 10 ml / g de precursor) ou dissolvido em ácidoacético gelado e esta suspensão ou solução é aquecida de 40 a 50°C m umbanho de aquecimento. Um excesso de solução de peróxido de hidrogênioaquosa de 35% de concentração (3 a 9 equivalentes; 0,3 g a 1 g) é adicionadoem uma porção e o processo da reação é monitorado pela cromatografia decamada fina, cromatografia líquida de pressão alta ou cromatografia a gás. Seo precursor ainda for detectável pelo tempo de reação usual de 4 a 6 horas terpassado, o tempo de reação pode ser estendido a diversas horas (16 a 72 h) oua temperatura de reação ainda é elevada de 60 a 70°C. se a amostra nãoapresentar material de partida deixado, a mistura de reação é vertida em águagelada (300 a 700 ml) e neutralizado com 12,5 a 25% de solução aquosa deamônia até o pH 8 ser atingido. O produto cristaliza-se em repouso ou separa-se como óleo a parir da fase aquosa. Os sólidos depositados são coletados emum funil de Buchner, secado e, se necessário, purificado por recristalização deacetato de etila ou éter dietílico ou pela cromatografia com acetato de etila,acetato de etila/metanol, acetato de etila/THF ou acetato de etila/DMF emsílica gel ou alumina. São obtidos de maneira bem sucedida sulfóxidos de N-óxido de imidazol de 10 a 30% de rendimento e sulfonas em rendimento de50 a 60%. Quantidades pequenas de sulfóxidos são obtidas a partir de fraçõesque eluíram depois, tipicamente <10% rendimento.
Método de preparação geral 3 - sais:
3.1 Preparação de metano sulfonatos
Uma solução de ácido metano sulfônico em THF (1 M) éadicionado a uma solução de aproximadamente 2,5% em peso solução docomposto em THF (preparado pelo aquecimento leve) em quantidadeestequiométrica. No esfriamento, os cristais incolores são formados após 5 a10 minutes. A cristalização é completada pelo esfriamento de 3 a 5 0C porvárias horas. O sal precipitado é isolado por filtração e lavado com umaquantidade pequena de éter diisopropílico (2x1 ml) e secado por diversashoras sob vácuo de 40 a 50°C.
3.2 Preparação de cloridretos
Uma solução 1,25 M de HCl em isopropanol é adicionado aaproximadamente 2,5% em peso solução do composto em THF (preparadopor aquecimento leve) em quantidade estequiométrica. O sal é então isoladocomo dado sob 3.1.
3.3 Preparação dos bromidretos
Uma solução 1 M de HBr em THF é adicionado aaproximadamente 2,5% em peso de solução do composto em THF (preparadopor aquecimento leve) em quantidade estequiométrica. O sal é então isoladocomo dado sob 3.1.
3.4 Preparação dos hidrogeno sulfatos e sulfatos
Uma solução 1 M de H2SO4 (96%) em THF é adicionado aaproximadamente 2,5% em peso solução do composto em THF (preparadopor aquecimento leve) em quantidade estequiométrica. O solvente éevaporado sob vácuo e o resíduo é colocado em suspensão em éterdiisopropílico, o sólido cristalino é filtrado, lavado com éter diisopropílico esecado.
Para a preparação dos sulfatos 0,5 equivalente de ácidosulfurico são usados.
Método de preparação geral 4 - precursores de fluoropiridil-sulfanil- efluoropiridilsulfinil-imidazol para a substituição nucleofílica por aminas
Procedimento geral para a introdução de flúor no lugar dafunção amino de precursores de 4-5-aril-, sulfanil-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina pela nitrozação e substituição de diazônio com HF ou HBF4.
Os compostos de amino (11) preparados de acordo com ametodologia do W002/066458 foram obtidos pela hidrólise ácida dosprecursores de acetamido-piridila (10) seguindo a seqüência no esquema dereação 1.
Contanto que não exista outro grupo funcional presente namolécula precursora de amino, que é sensível às condições ácidas fortes(aceitais), a fluoreto (silanos) ou sensíveis contra a nitrozação e diazotação(aminas primárias e secundárias), o grupo amino pode ser transformado nogrupo diazônio pela introdução do nitrito alcalino sob condições aquosas àsolução ácida de HBF4 destes precursores. Esta solução é feita pela dissoluçãoda base de aminopiridila em uma solução aquosa ou de metanol de ácido tetrafluoro bórico (HBF4) ou pela dissolução da base diretamente no reagente deOlah (70% de HF em piridina). A diazotização com os ésteres de ácidonitroso (isto é, isoamila e isobutil nitrito) sob condições não aquosas épossível quando o reagente de Olah é usado para dissolver a base de aminopiridila.
Sem isolar qualquer diazônio tetrafluoro borato, a fluoretaçãoé realizada diretamente sob as condições de reação. De uma maneira análoga,a fluoretação direta é observada com o reagente de Olah sob condiçõesaquosas e não aquosas.
Preparação de 2-fluoro-4-5-aril-sulfanil-3H-imidazol-4-il-piridinas a partir da2-(4-fluorofenil)-1 -(2-fluoro-piridin-4-il)-etanona
Em casos onde os grupos funcionais sensíveis a fluoreto ousensíveis a ácido estão presentes ou quando os grupos amino primários ousecundários (ainda terciários) estiverem presentes (R e R ) uma estratégiamodificada e otimizada é necessário para tornar estes precursores disponíveis.
A l-(2-amino-piridin-4-il)-2-(4-fluoro-fenil)-etanona (5, Esquema 1), que foipreparada de acordo com o WO 02/066458, pode ser convertida à 2-(4-fluoro-fenil)-l-(2-fluoro-piridin-4-il)-etanona (5', Esquema 6), com NaNÜ2 sobcondições aquosas com soluções de ácido tetrafluoro bórico (metanol ouágua) ou com nitrito de isoamila. Mais facilmente e com rendimentos maisaltos, a dita conversão pode ser realizada com o reagente de Olah e nitrito desódio. A nitrozação da posição CH-ácida α-carbono da diaril-etanona nuncafoi observada. Isto torna necessário realizar a nitrozação/oximação desta 2-(4-fluoro-fenil)-l-(2-fluoro-piridin-4-il)-etanona intermediário como uma etapaseparada. De acordo com o W02004/018458 a nitrozação/oximação foiatingida de maneira análoga em ácido acético gelado com nitrito de sódio nolugar de nitrito de isoamila na presença de metóxido de sódio.
De acordo com o Esquema 1 do WO 02/066458 a l-(4-fluoro-fenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)-etano-l,2-diona 1-oxima (7') pode sercondensada com (R1 substituído) hexaidro-triazinas diversas, que estãofacilmente disponíveis a partir de paraformaldeído e aminas correspondentes,para obter intermediários de 3-oxo-imidazol (81). Para a preparação dointermediário de tion (9') procedimento de Mlostons (Mloston G.; Gendek, T.;Heimgartner5 H.; Helv. Chim. Acta. 1998. 81; (9): 1585-1595) foi aplicadoaos derivados de fluoropiridin-imidazol-N-oxióxido. R pode ser entãointroduzido pela alquilação com iodetos ou sulfonatos na presença dehidrogeno carbonato alcalino ou carbonato alcalino para obter os materiais departida substituídos por 2-sulfanila (IO1) que podem ser usados para a reaçãode aminação subseqüente.
A reação de substituição de Amino-fluoro também pode serrealizada no nível de sulfmila pela primeira oxidação dos compostos defluoropiridin-sulfanila de acordo com os métodos gerais acima, comH2O2^cido acético gelado ou com o método de NaIÜ4 e então procedendocomo descrito acima.
Método de preparação geral 5 - Acilação do grupo 2-aminopiridila comcloretos ácidos
O composto de 2-aminopiridila (1 equivalente) é dissolvidoem piridina absoluto e o cloreto ácido correspondente (1 equivalente) éadicionado às gotas. A reação é completada com a agitação a 55°C (controlepor TLC)). A piridina é então removida sob vácuo; o resíduo é absorvido emacetato de etila e lavado diversas vezes com água. A fase orgânica é secadacom sulfato de sódio anidro e o acetato de etila é removido sob vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna.Método de preparação geral 6 - Acilação do grupo de 2-aminopiridila comácidos carboxílicosO ácido carboxílico (1 equivalente) é dissolvido em 50 ml deTHF absoluto sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente.Carbonildiimidazol (CDI, 1 equivalente) é então adicionado lentamente. Apósa evolução de gás ter cessado (1,5 hora) piridil amina (1 equivalente) éadicionado. A mistura de reação é então agitada em temperatura ambiente atéa finalização da reação. O THF é evaporado; acetato de etila é adicionado aoresíduo e lavado diversas vezes com água. A fase orgânica é secada comsulfato de sódio anidro e o acetato de etila é removido sob vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna por meio de MPLC (RP-18,acetonitrila: água = 6: 4).
Exemplo 1
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(l-feniletil)amina
Preparado através do método geral 1 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} (1 -feniletil)amina: 76,4% de rendimento (94,9% de pureza)C24H23FN4OS = 434,53951
C 66,34% H 5,34% F 4,37% N 12,89% O 3,68% S 7,38%1H-RMN (CDCI3): δ [ppm]: 8,07 - 8,03 (d, H); 7,36 - 7,19 (m, 9H); 7,22 -6,88 (m, 2H); 6,45 - 6,42 (m, 2H); 6,13 - 6,11 (d, H); 3,42 -3,417 (d, CH3);3,20 (d, CH3); 1,61 - 1,58 (d, CH3)
MS(E1, 70eV): m/z [rei Int.%] = 436 (8), 435 (30), 434 (100), 421 (8), 420(25), 419 (82), 417 (16), 405 (18), 404 (60), 403 (58), 387 (10), 372 (8), 355(10), 342 (7), 330 (7), 329 (7), 315 (18), 314 (10), 313 (15), 301 (5), 300 (10),299 (26), 298 (8), 281 (10), 267 (8), 252 (5), 241 (5), 226 (5), 210 (12), 209(13), 186 (10), 121 (12), 120 (86), 106 (8), 105 (65), 103 (20), 79 (20), 77(18)
Exemplo 2
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}(l-feniletil)amina
Preparado através do método geral 1 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(l-feniletil)amina: 3% de rendimento (80% de pureza)C24H23FN4O2S = 450,54
C 63,98% H 5,15% F 4,22% N 12,44% O 7,10% S 7,12%MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) = 452 (10), 451 (30), 450 (100), 449 (14) 437(10) 436 (28), 435 (98), 418 (5), 373 (7), 357 (7), 355 (8), 346 (14), 345 (18),331 (7), 301 (9), 281 (4), 267 (6), 253 (4), 239 (4), 225 (12), 210 (5), 207 (7),186 (4), 121 (8), 120 (70), 106 (6), 105 (56), 104 (14), 79 (15), 77 (12)
Exemplo 3
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}acetamida
Preparado através do método geral 1 a partir de N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-acetamida: 80% de rendimento (99,8%)C18H17FN4O2S = 372,42
C 58,05% H 4,60% F 5,10% N 15,04% 0 8,59% S 8,61%1H-RMN: δ (ppm) 8,42 - 8,28 (m, 3H); 7,44 - 70,26 (m, 2H); 7,01 - 6,9 l(m,4H); 3,90 - 3,85 (s, -SO-CH3); 3,26 (s, -NC-CH3); 2,24 (s, NO-CH3)
1H-RMN (MeOD): δ [ppm]: 2,17 (s, 1H, CO=CH3); 3,25 (s, 1H, SO-CH3);3,83 (s, 1H, N-CH3); 6,99 - 7,03 (m, 2H, C3/5-H, 4F-Ph); 7,08 - 7,09 (m, 1H,C5 - H, Py); 7,44 - 7,47 (m, 2H, C2/6-H, 4F-Ph); 8,15 (s, br, 1H, C3-H, Py);8,40 - 8,42 (m, 1 H, C6-H, Py); próton trocável não visível;13C-RMN (MeOD): δ [ppm] 23,96 (CO-CH3); 32,72 (N-CH3); 38,28 (SO-CH3); 116,24 (d, 2C, 2J(C,F)=21,8 Hz, C3/5, 4F-Ph); 116,64 (C3, Py); 122,18(C5, Py); 130,52 (d, 2C, 3J(C,F)=8,3 Hz, C2/6, 4F-Ph); 130,61; 132,02;140,34; 140,50; 147,99 (C6, Py); 154,04; 163,81 (d, 1J(C,F)=244,0 Hz, C4,4F-Ph); 172,34 (C=O)MS(EI, 70eV): m/z (rei Int.%) = 372 (<1), 348 (7), 347 (21), 346 (100) 345(21), 283 (4), 281 (8), 268 (5), 267 (9), 266 (7), 265 (6), 252 (5), 250 (5), 241
(7), 240 (6), 238 (4), 225 (5), 224 (4), 212 (4), 211 (5), 210 (8), 199 (5), 134
(8), 93 (8), 66 (8).
Solubilidade em água 0,07 mg/ml.
De acordo com o método de preparação geral 3, os seguintessais do composto do título foram preparados:
a) metano sulfonato - de 0,125 g do composto do título 0,140g de metano sulfonato foram obtidos. P.f 137°C; rendimento de 99,6%;pureza de 99,4% (HPLC); solubilidade em água 0,89 mg/ml.
b) cloridreto - de 0,125 g do composto do título 0,120 g docloridreto foi obtido. P.f 220,6°C; rendimento de 98%; pureza de 99,4%(HPLC); solubilidade em água 1,12 mg/ml.
c) bromidreto - de 0,125 g do composto do título 0,120 g dobromidreto foi obtido. P.f 220,6°C; rendimento de 98%; pureza de 99,4%(HPLC); solubilidade em água 1,05 mg/ml.
d) hidrogenossulfato - de 0,125 g do composto do título0,140 g do hidrogenossulfato foi obtido. P.f 199,4°C; rendimento de 99%;pureza de 99,4% (HPLC); solubilidade em água 0,39 mg/ml.
e) sulfato - de 0,125 g do composto do título 0,110 g dosulfato foi obtido. P.f 203,4°C; rendimento de 88%; pureza de 99% (HPLC);solubilidade em água 0,31 mg/ml.
Exemplo 4
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfoniI-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}acetamida
Preparado através do método geral 1 a partir de N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-acetamida: 17% de rendimento
CnH17FN4O3S = 388,42C 55,66% H 4,41% F 4,89% N 14,42% O 12,36% S 8,25%MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) = 390 (5), 389 (20), 388 (100), 373 (10), 347(10) 346 (50) 345 (60), 283 (5), 281 (7), 268 (5), 267 (12), 266 (10), 265 (10),252 (5), 250 (7), 240 (5), 238 (6), 225 (6), 224 (5), 211 (7), 210 (8), 199 (5),43 (30)
Exemplo 5
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossuIfínil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida
Preparado através do método geral 1 a partir de N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida: 30% de rendimento (99% de pureza)
C2OH2J FN4O3S = 416,48
C 57,68% H 5,08% F 4,56% N 13,45% O 11,52% S 7,70%1H-RMN (CDCl3): δ (ppm): 9,10(H, N-H); 8,408 (2H, de N-H e arom.); 7,403- 7,267 (2H arom.); 6,990 - 6,908 (4H arom.); 4,58 - 4,41 (2H de CH2); 4,392- 4,106 (2H de CH2); 3,373 - 3,135 (S, 6H de -SO-CH3; e -O-CH3); 2,279 -2,047(s, 3H de -NO-CH3)
Exemplo 6
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida
Preparado através do método geral 1 a partir de N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida: 7% de rendimentoC20H21FN4O4S = 432,48
C 55,55% H 4,89% F 4,39% N 12,95% O 14,80% S 7,41%
'H-RMN (CDCl3): δ (ppm): 8,315 - 6,610 (7H de porção aromat.); 5,497 (1Hde N-H); 4,56 - 4,186 (4H de 2XCH2); 3,261 - 3,128 (6H de -O-CH3, -SO2-CH3); 1,249 - 1,116 (3H de -CO-CH3).
Exemplo 7N-{4-[3-Eti]-5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida
Preparado através do método geral 1 a partir de N-{4-[3-Etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida: 72% de rendimento (98,9% de pureza)Ci9H19FN4O2S = 386,45
C 59,05% H 4,96% F 4,92% N 14,50% O 8,28% S 8,30%MS(E1, 70eV): m/z (rei. Int.%) = 120,0(6); 225,0 (6); 252,0 (5); 297,0(12);301,0 (20); 302,0 (5); 311,00 (8); 325,00 (7); 339,10 (9); 343,0 (12); 371,0(100); 372,0 (31); 373,1 (26); 374,1 (6); 389,1 (57); 390,1 (14); 391,1 (5)
Exemplo 8
N-{4-(5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazoI-4-il]piridin-2-il}acetamida
Preparado através do método geral 1 a partir de N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il} acetamida: 58% de rendimento (>99% de pureza)C2IH23FN4O3S = 430,50
C 58,59% H 5,39% F 4,41% N 13,01% O 11,15% S 7,45%MS(E1, 70eV, Scan 1143 / 8,379 min.): m/z (rei Int. ) = 341,0 (10); 430,1(30); 415,1 (28); 414,1 (77); 399,0 (11); 369,0 (15); 368,1 (26); 367,1 (100);357,0 (12); 355,0 (21); 336,1 (10); 335,1 (37); 325,0 (11); 323,1 (14); 309,0(21); 293,0 (13); 283,0(11); 282,0 (16); 281,0 (14); 268,0 (10); 267,00 (33);240,0 (12); 206,9 (16); 121,0 (12); 73,0 (18); 71,0 (76); 45,0 (49); 44,0 (10);43,0 (25); 41,0(10); 32,0(11)
Exemplo 9
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossuIfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-(l-feniletil)amina
Preparado através do método geral 1 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-(l-feniletil)amina: 71% de rendimento (>99% de pureza)C26H27FN4O2S = 478,59
C 65,25% H 5,69% F 3,97% N 11,71% O 6,69% S 6,70%IR (ATR), λ [cm"1] = 2928, 1606, 1502, 1448, 1219, 1116, 1047, 1015, 957,839,812,763,7001,658,593
MS(E1, 70eV, Scan 1659 / 11,445 min.): m/z (rei Int.%) = 103,0 (11); 105,0(38); 120,0 (44); 343,0 (13); 357,1 (11); 447,1 (51); 448,1 (18); 461,2 (13);462,2 (100); 463,1 (46); 464,2 (14); 479,2 (10); 478,2 (33);
Cloridreto
Mistura de pares de enanciômeros diastereoméricos RR/SS e RS/SR decloridreto de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(l-feniletil)amina
Preparada através do método geral 1: 65% de rendimento (>99% de pureza)C26H28CIFN4O2S = 515,05
C 60,63% H 5,48% CI 6,88% F 3,69% N 10,88% O 6,21% S 6,23%
1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 9,6 (b, 1H, NH+); 8,05 (b, 1H, NH+); 7,5 -7,4 (m, 6H); 7,4 - 7,3 (m, 2H) 7,3 - 7,25 (m, 1H); 7,2 - 7,1 (m, 3H), 6,82 -6,78 (m, 1H), 3,123 (s, 3H, NCH3); 3,09 (s, 3 H, SOCH3); 1,540 (d, 3H, J =6,8 Hz, CHnCH-)
Exemplo 10
{4-[5-(4-fluorofeniI)-2-metanossulfiniI-3-(3-metoxipropiI)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(l-feniletil)amina
Preparado através do método geral 1 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}(l-feniletil)amina: 76% de rendimento (96% de pureza)C27H29FN402S = 492,62
C 65,83% H 5,93% F 3,86% N 11,37% O 6,50% S 6,51%IR (ATR), λ [cm"1] = 3250, 2978, 1606, 1548, 1500, 1437, 1219, 1118, 1047,957, 839,812, 762, 700, 6051H-RMN (DMSO-d6): δ (ppm): (Gul671 10 mg/0,8 ml); 8,07 (d, 1H, J = 4,8Hz), 7,42 (AB; 2H, J=5,6 Hz), 7,34- 7,17(m; 7H), 7,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz)6,47 (AB, 1H, J = 1,2 Hz); 5,0 (t; 1H, J = 6,8 Hz), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,19 -3,12(m; 5H), 3,416 / 3,375 (br, 2H, CH2-); 3,07 (s; CH3), 1,75 - 1,70 (m; 2H),1,43 (d, CH3, J = 7,2 Hz)
MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) = 492(30), 476(100), 461(40), 430
Exemplo 11
{4-[5-(4-fIuorofenil)-2-metanossuIfínil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}isopropilamina
Preparado através do método geral 1 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}isopropilamina: 40% de rendimento (95% de pureza)C22H27FN4O2S = 430,55
C 61,37% H 6,32% F 4,41% N 13,01% O 7,43% S 7,45%IR (ATR, λ = [cm"1]) = 2965,2; 2926,1; 2869,3; 1605,5; 1546,8; 1520,3;1500,9; 1479,9; 1463,0; 1382,8; 1363,4; 1282,9; 1220,9; 1173,6; 1157,2;1118,6; 1036,4; 970,1; 956,5; 839,3; 810,0; 743,2; 605,31H-RMN: δ (ppm) = (10 mg/0,8ml DMSO-d6): 8,12 (d; 1H, J = 5,2 Hz), 7,49- 7,46(m; 2H), 7,18 - 7,13(m; 2H), 6,58 (d; 1H; J = 7,6 Hz), 6,48 (d; 1H, J =4,8 Hz), 6,42 (s; NH), 4,16 (t; 2H, J = 8,0 Hz), 4,02 - 3,97 (m; CH), 3,27 -3,20 (m; 2H), 3,16 (s; CH3), 3,09 (s; CH3), 1,87 - 1,80 (m; 2H), 1,15 (s; CH3),1,13 (s; CH3)
MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) = 430 (60), 414 (100), 399 (44), 367 (63), 309(26)
Exemplo 12
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossuIfiniI-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}isopropilamina
Preparado através do método geral 1 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}isopropilamina: 89% de rendimento (>99% de pureza)C2IH25FN4O2S = 416,52
C 60,56% H 6,05% F 4,56% N 13,45% O 7,68% S 7,70%IR (ATR, cm"1) = 3350, 2970, 1739, 1613, 1521, 1501, 1456, 1367, 1345,1218,1040,841,829,812,662,594
1H-RMN: (10mg/0,8ml DMSO): δ (ppm) = 8,11 (d; 1H, J = 6,0 Hz); 7,49 -7,46(m; 2H), 7,18 - 7,13(m; 2H), 6,57 (d; 1H, J = 7,6 Hz); 6,48 (d; 1 H, J =6,8 Hz), 6,42 (t; NH, J = 0,8 Hz); 4,27 (m; 1H), 4,20 - 4,16 (m; 1H), 3,14 (s;CH3), 3,13 (s; CH3), 1,15 (s; CH3), l,13(s; CH3)
MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) = 146(11); 369,10 (17); 385,1 (55); 293 (15);386,1 (20); 311,0 (14); 400,1 (100); 312,0 (11); 401,1 (67); 327,0 (23); 402,1(17); 328,0 (15); 416,1 (42); 343,0 (18) 357,1 (23)
Exemplo 13
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il] piridin-2-iI}isopropilamina
Preparado através do método geral 2 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}isopropilamina: 50% de rendimento (77% de pureza)C22H27FN4O3S = 446,55
C 59,18% H 6,09% F 4,25% N 12,55% O 10,75% S 7,18%
IR (ATR, cm"1) = 3298,5 2960,1; 2913,6; 1615,2; 1545,2; 1524,1; 1502,71484,2; 1404,8; 1380,8; 1324,1; 1296,5; 1286,5; 1213,8; 1150,1; 1126,91092,4; 1022,2; 976,0; 924,4; 879,2; 843,8; 812,9; 773,1; 741,1; 719,3; 608,1570,4
MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) Scan 670 (4,703 min): 447,10 (27); 446,1(100); 432,1 (26); 431,0 (85); 368,0 (21); 367,0 (79); 351,0 (22); 326,0 (22);325,0 (68); 310,0 (27); 309,0 (33); 295,0 (24); 293,1 (27); 281,0 (34); 267,0(41); 207,0 (48)
Exemplo 14N-{4-[3-Etil-5-(4-£luorofenil)-2-metanossulfonil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida
Preparado através do método geral 1 a partir de N-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-acetamida:2% de rendimento (96% de pureza)
C19Hi9FN4O3S = 402,45
C 56,71% H 4,76% F 4,72% N 13,92% O 11,93% S 7,97%MS(E1, 70eV Scan 1638 (11,823 min:): m/z (rei Int.%) = 309,0 (13); 337,1(33); 355,0 (17); 369,0 (18); 370,0 (100); 371,0 (24)
Exemplo 15
Ciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossuIfíniI-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-iI}amina
Preparado através do método geral 1 a partir de Ciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-iljamina: 98% de rendimento (85% de pureza)C22H27FN4O3S = 446,55,
C 64,05% H 6,11% F 4,61% N 13,58% O 3,88% S 7,77%IR (ATR) λ [cm'1] = 3250, 2928, 2852, 1739, 1605, 1500, 1448, 1366, 1218,1156, 1048, 971, 839, 811, 658, 589, 562
1H-RMN (10mg/0,8ml DMSO-d6): δ [ppm]: 8,10 (d; 1H, J = 4,8 Hz); 7,49 -7,46(m; 2H); 7,18 - 7,14(m; 2H), 6,58 (d; 1H, J = 7,6 Hz), 6,48 - 6,41 (m;2H), 3,66 (s; CH), 3,32 (s; 3H), 3,15 (s; 3H), 1,92 - 1,89 (m; 2H), 1,71 - 1,57(m; 3H), 1,32- 1,16 (m; 5H)
MS(E1, 70eV): m/z [rei Int.%] = 412, 353, 339, 327, 313 (100), 299, 266
Exemplo 16
Ciclopentil-{4-(5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina
Preparado através do método geral 1 a partir de Ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}amina: 90% de rendimento (96% de pureza)C2i H23FN4OS = 398,51
C 63,29% H 5,82% F 4,77% N 14,06% O 4,01% S 8,05%IR (ATR) λ [cm"1] (int.) = 1613,2 (0,204); 1522,3 (0,226); 1501,7 (0,287);1484,9 (0,196); 1381,7 (0,118); 1356,8 (0,138); 1299,1 (0,107); 1213,4(0,228); 1161,5 (0,134); 1034,1 (0,242); 1015,2 (0,122); 972,2 (0,164); 873,5(0,181); 811,4 (0,282); 742,0 (0,155); 715,3 (0,119); 659,2 (0,158); 589,4(0,234)
1H-RMN (10mg/0,8ml DMSO-d6): δ [ppm]: 8,11 (d; 1H; J = 5,2 Hz); 7,48(AB, 2H, J = 5,2 Hz); 7,16 (t; 2H, J = 8,4 Hz); 6,72 (d; 1H, J = 6,4 Hz); 6,48(d; 1H, J = 6,4 Hz), 6,41 (s, 1H); 4,08 (q; 1H; J = 6,4 Hz); 3,67 (s;2H); 3,32(s; 6H); 3,15 (s; 3H) 1,89 (quin, 2H; J = 6,4 Hz) 1,67 -1,64 (m, 2H) 1,55 -1,51 (m, 2H), 1,44 - 1,39 (m; 2H)
MS(E1, 70eV): m/z [rei Int.%] = 389 (14), 382 (84), 353 (14), 329 (18); 313(100), 299 (15), 241 (13); 206 (13)
Exemplo 17
Ciclo-heptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina
Preparado através do método geral 1 a partir de Ciclo-heptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}amina: 94% de rendimento (96% de pureza)C23H27FN4OS = 426,56
C 64,76% H 6,38% F 4,45% N 13,13% O 3,75% S 7,52%IR (ATR), λ [cm"1] (int.) =: 1601,6 (0,331); 1570,6 (0,292); 1549,7 (0,318);1498,9 (0,369); 1437,1 (0,339); 1377,3 (0,260); 1249,7 (0,213); 1218,2(0,490); 1053,3 (0,488); 1011,6 (0,218); 949,1 (0,247); 847,3 (0,562); 823,5(0,320); 813,9 (0,481); 740,7 (0,216); 707,3 (0,326); 685,6 (0,200); 659,7(0,367); 618,4 (0,267); 588,7 (0,444)
1H-RMN (DMSO) δ [ppm]: 8,11 (d; 1H; J = 5,2HZ); 7,47 (q; 2H, J = 5,6 Hz);7,16 (t, 2Η, J = 8,8 Hz); 6,61 (d; 1H, J = 8,0 Hz); 6,47 (d, 1H, J = 4,8 Hz),6,39 (s; 1H); 3,70 (s; 3H); 3,15 (s; 2H); 1,88 - l,86(m; 3H) 1,62 - 1,42 (m, 13H)
MS(E1, 70eV): m/z [rei. Int.%] = 426 (29); 410 (55), 355 (43), 339 (58), 329(52), 313 (100), 281 (39), 208 (18), 132 (30)
Exemplo 18
Ciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-(2-metoxietiI)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina
Preparado através do método geral 1 a partir de Ciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina: 61% de rendimento (>99% de pureza)C24H29FN4O2S = 456,59
C 63,14% H 6,40% F 4,16% N 12,27% O 7,01% S 7,02%1H-RMN (CDCl3) δ [ppm]: 8,145 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 7,515 - 7,47 (m, 2H);6,97 - 6,92 (m, 2H); 6,5135 (d, IH J = 5,2 Hz); 6,333 (s,l H), 4,872 (d, 1H, J= 7,6 Hz); 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,28 - 4,215 (m, 1H); 3,63 - 3,485 (m, 2H);3,45 - 3,38 (m 1H); 3,264 (s, 3H); 3,232 (s, 3H); 1,99 - 1,95 (m, 2H); 1,77 -1,72 (m, 2H); 1,650 - 1,61 (m, 1H); 1,40 - 1,15 (m, 5H)
MS(E1, 70eV, Scan 1810 10,854 min): m/z (rei Int.%) = 457,2 (27); 456,2(95); 455,2 (12); 442,2 (10); 441,2 (34); 440,2 (48); 399,1 (29); 393,2 (11);384,1 (18); 383,1 (17); 381,1 (11); 375,1 (15), 374,1 (54); 373,1 (100); 367,1(17); 359,1 (39); 358,1 (26); 357,1 (51); 343,0 (10); 327,1 (14); 326,0 (14);316,0 (13); 313,0 (14); 312,1 (22); 311,1 (93); 301,0 (21); 291,0 (11); 281,0(10); 277,0 (11); 267,0 (23); 98,1 (13)
Exemplo 19
Ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina
Preparado através do método geral 1 a partir de Ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina: 67% de rendimento (>99% de pureza)C23H27FN4O2S = 442,56
C 62,42% H 6,15% F 4,29% N 12,66% O 7,23% S 7,25%1H-RMN (CDCl3) δ [ppm]: 8,147 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,52 - 7,47 (m, 2H);6,98 - 6,91 (m, 2H); 6,526 (d, IH J = 4,4 Hz); 6,391 (s,l H), 5,053 (d, 1H, J =6 Hz); 4,54 - 4,465 (m 1H), 4,285 - 4,220 (m, 1H); 3,91 - 3,85 (m, 1H); 3,63 -3,45 (m 2H); 3,262 (s, 3H, ); 3,234 (s, 3H); 2,01 - 1,94 (m, 2H); 1,79 - 1,695(m, 2H); 1,67 - 1,58 (m, 2H); 1,51 (m, 2H)
MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) = 442 (90%), 426 (100%), 357 (95%), 311(78%), 267 (25%), 301 (25%), 327 (18%), 397 (14%)
Exemplo 20
Ciclo-heptiI-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-(2-metoxietiI)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina
Preparado através do método geral 1 a partir de Ciclo-heptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina: 42% de rendimento (95% de pureza)
C25H31FN4O2S = 470,61
C 63,81% H 6,64% F 4,04% N 11,91% O 6,80% S 6,81%IR (ATR), λ [cm-1] (int.) =: 3392, 2931, 2355, 1613, 1523, 1499, 1104, 1053, 848
1H-RMN (CDCl3) δ [ppm]: 8,07 - 8,06 (d, 2H); 7,49 - 7,45(m, 2H); 6,99 -6,39 (t,2H); 6,56 - 6,54 (d, 1H); 6,39 (s, 1H); 5,75 (b, NH); 4,51 - 4,49 (m,IH5CH2) 4,28 - 4,25 (m, 1H, CH2); 3,63 - 3,54 (m, 2H, CH2); 3,27 (s, 3H,OCH3); 3,22 (s, 3H, SOCH3); 1,93 - 1,89 (m, 2H, CH2 ciclo-hept) 1,66 - 1,55(m, 10H, ciclo-hept.)
Os compostos listados na tabela 5 foram obtidos em umamaneira análoga a dos compostos de sulfanila correspondentes:Tabela 5
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>(-)-Ν- {4- [5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfíniI-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}acetamida (2)
O racemato obtido no Exemplo 3 foi fracionado nosenanciômeros sob as seguintes condições experimentais:Chiralpak AD 10 |im; hexano isocrático-isopropanol 30/70, 0,5 ml/min.;coluna analítica 250 mm χ 4,6; quantidade injetada 0,05 ml (resolução = 1,11)RT1 = 16,113; (RT = retenção time)
RT2= 17,486
Exemplo 30
CicIo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-(2-metoxipropil)-3H-imidazoi-4-iI]piridin-2-iI}amina
Preparado através do método geral 1: 0,44 g 66% derendimento (98% de pureza)C25H31FN4O2S = 470,61
C 63,81% H 6,64% F 4,04% N 11,91% O 6,80% S 6,81%
A) 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropiI)-2-metilsulfanil-3H-imidazoI-4-illpiridin-2-ilamina
N- {4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida (37,3 g, 0,09 mol) é dissolvido oucolocado em suspensão em HCl a 10% de concentração (760 ml) e, apósaquecido a 70°C, é completamente hidrolisado em 4 horas. A reação émonitorada pela cromatografia de camada fina (TLC: Si02/EA-n-hexano 8:2)
A mistura é resfriada até 0°C em um banho de gelo, neutralizada com NaOH(32%) e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos de acetato deetila são lavados com água, secados em Na2SO4 e, após a filtração,concentrada no vácuo. O produto cristalino separado do resíduo oleoso apartir da evaporação que foi absorvido em éter diisopropílico. Os cristais(31,7 g) que foram retirados por filtração com sucção e lavados foram secadosno vácuo. Rendimento de 95,5% (100% de pureza).C19H2IFN4OS = 372,47
C 61,27% H 5,68% F 5,10% N 15,04% O 4,30% S 8,61%IR (ATR), X = [cm"1]: 3389,1 (0,111); 3313,9 (0,0462); 3144,5 (0,105);2924,9 (0,0842); 1649,3 (0,143); 1616,6 (0,213); 1564,4 (0,163); 1544,4(0,274); 1507,5 (0,431); 1485,5 (0,224); 1460,2 (0,175); 1441,3 (0,265);1405,6 (0,193); 1390,5 (0,158); 1370,5 (0,147); 1343,2 (0,144); 1325,4(0,107); 1300,4 (0,134); 1290,7 (0,118); 1256,6 (0,151); 1213,2 (0,347);1156,4 (0,188); 1127,9 (0,162); 1106,7 (0,347); 1075,9 (0,172); 1025,9(0,11); 998,9 (0,122); 978,1 (0,142); 905,4 (0,058); 882,9 (0,195); 864,3(0,138); 840,5 (0,369); 821,4 (0,173); 809 (0,329); 754,1 (0,092); 731,8(0,175); 709,7 (0,201); 687,9 (0,174); 612,6 (0,308); 572,1 (0,295)1H-RMN (CDC13): ô [ppm]: 8,088 (d, 1 H, arom.); 7,459 - 7,423(m, 2H, 4-F-ph.); 6,962 - 6,910 (m, 2H, 4-F-ph.); 6,597 - 6,579 (d, 1H, arom.); 6,469 (d, 1H, arom.); 4,907 (s, 1H, NH); 3,974 - 3,936 (m, 2H, CH2); 3,293 - 3,271 (m,2H, CH2); 3,234 (s, 3H, CH3); 2,717 (s, 3H, CH3); 1,871 - 1,803 (m, 2H, CH2)MS(E1, 70eV): m/z [rei Int.%] = 372 (100), 357 (13), 325 (14), 267 (28), 240 (18)
B) 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il] piridina
4- [5 -(4-fluorofenil)-3 -(3 -metoxipropil)-2-metilsulfanil-3 H-imidazol-4-il]piridin-2-ilamina (7,45 g, 0,02 mol) é retirado em ácidotetrafluoroborônico (30,03 g, 50% de concentração, 0,17 mol). A solução denitrito de sódio (1,62 g, 0,033 mol) em água (2,5 ml) é adicionada às gotas àsuspensão de sal de tetrafluoroborato de -10 a -15°C. A mistura é depoisaquecida e agitada nesta temperatura por 1 hora. O resfriamento a -IO0C éseguido por neutralização com NaOH a 10% de concentração e a extraçãocom alíquotas de 2 volumes de acetato de etila, e os extratos que foramlavados com água e secados em Na2SO4 são concentrados. A purificaçãoocorreu por cromatografia de coluna em SiO2 com acetato de etila comoeluente. 1,1 g foram obtidos. Rendimento 14,6% (99,6% de pureza).
Foi possível recuperar 3,9 g de precursor (52%) da coluna comMeOH.
C19H19F2N3OS = 375,44
C 60,78% H 5,10% F 10,12% N 11,19% O 4,26% S 8,54%
IR (ATR), X = [cm"1]: 1616 (0,131); 1604,9 (0,147); 1541,6 (0,157); 1507,8(0,256); 1466,3 (0,104); 1441,1 (0,124); 1399,2 (0,282); 1384,5 (0,185); 1365(0,137); 1333,5 (0,159); 1317,1 (0,0931); 1261,3 (0,153); 1217,4 (0,283);1187,4 (0,218); 1161,5 (0,172); 1114,9 (0,298); 1032,1 (0,0931); 1018(0,0974); 996,2 (0,102); 984,2 (0,126); 907,4 (0,0936); 876,6 (0,405); 843,9(0,541); 815,6 (0,207); 774,5 (0,126); 756 (0,113); 733,3 (0,175); 710,4(0,153), 697,2 (0,137); 666,3 (0,177); 610,7 (0,258); 573,2 (0,107); 559,7(0,294)
1H-RMN (CDCl3): ô [ppm]: 8,2815 (d, J = 5,2 Hz, 1H, 2-F-py); 7,402 - 7,349(m, 2H, 4-F-ph.); 7,124 - 7,107 (m, 1H, 2-F-py); 6,981 - 6,930 (m, 2H, 4-F-ph.); 6,902 - 6,893 (m, 1H, 2-F-py); 4,010 - 3,972 (m., 2H, CH2); 3,264 (t,2H,CH2); 3,206 (s, 3H, CH3); 2,768 (s, 3H,CH3); 1,873 - 1,807 (2H, CH2)
MS(E1, 70eV): m/z fret Int.%] = 377,2 (8); 376,2 (26); 375,2 (100); 361,2 (4);360,2(16); 331,1 (4)330,1 (19); 329,2 (5); 328,2 (20); 317,1 (13); 316,1 (11);302,1 (11)296,1 (12); 285,1 (5); 284,1 (26); 271 (9); 270,1 (22); 244,1 (7);243,1 (17); 221,1 (10); 216,1 (13); 215,1 (6); 189,1 (9); 123,1 (7); 122,0 (7);121,1 (12)
C) Ciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsuIfaniI-3H-imidazol-4-iI]piridin-2-il}amina
2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metil-sulfanil-3H-imidazol-4-il]piridina (1,5 g, 4 mmoles) é retirada em ciclo-hexilamina (4,05 g 40 mmoles), e a mistura é aquecida até 130°C por 16horas. Após resfriar, a mistura de reação é vertida em água e extraída comacetato de etila. A fase de acetato de etila é lavada com água até ficar livre deamina, secada em Na2SC^ e concentrada no vácuo. O resíduo foi separado porcromatografia de coluna em sílica gel com acetato de etil-n-hexano (1:1). Afração principal inicialmente oleosa (1,4 g, 77%) cristaliza a partir do n-hexano.
1 g do composto do título foi obtido em um rendimento de 55% e em >99%de pureza.
C25H3IFN4OS = 454,61
C 66,05% H 6,87% F 4,18% N 12,32% O 3,52% S 7,05%IR (ATR), A, = [cm"1]: 3227,0 (0,104); 2924,7 (0,164); 2853,2 (0,115); 2820,9(0,0789); 1605,7 (0,183); 1568 (0,388); 1504 (0,399); 1439,4 (0,31); 1398(0,134); 1381,7 (0,141); 1367,4 (0,181); 1337 (0,197); 1302,8 (0,126); 1290,9(0,151); 1248,7 (0,179); 1215,5 (0,357); 1156,4 (0,185); 1129,5 (0,226);1110,7 (0,366); 1093,5 (0,251); 1027,3 (0,118); 1005,8 (0,107); 976,1(0,201); 905,9 (0,104); 885,9 (0,191); 833,1 (0,549); 810,1 (0,338); 779,4(0,114); 750,4 (0,107); 729 (0,192); 711,1 (0,223); 690 (0,212); 675,4(0,231); 610,8 (0,277); 588,8 (0,178)
1H-RMN (CDCl3): ô [ppm]: 8,1085 (d, J = 5,2 Hz, lH,py.); 7,474 - 7,461 (m,2H, 4-F-ph.); 6,929 - 6,886 (m, 2H, 4-F-ph.); 6,467 (d, J = 4 Hz, 1H, py.);6,220 (s., 1H, py.); 4,586 - 4,567(d, J = 7,6 Hz, 1H, NH); 3,972 - 3,9356 (m,2H, CH2); 3,397 - 3,378 (m, 1H, ciclo-hexil); 3,280 - 3,252 (m, 2H, CH2);3,214 (s, 3H, CH3); 2,701 (s, 3H, CH3); 1,947 - l,593(m, 8H, ciclo-hexil);1,351 - 1,116 (m, 4H, ciclo-hexil)
MS(E1, 70eV): m/z [rei Int.%] = 454 (100), 371 (66); 397 (22); 325 (29)D) Ciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina
Reação através do método geral 1 (H202/ácido gelado acético).Cristaliza a partir do éter diisopropílico: 0,44 g, 62% de rendimento (HPLC:98%-HPLC: depósito 050120-E001)
IR (ATR), X = [cm"1]: 3316,9 (NH), 2926,1 (CH), 2852,1 (CH); 1605,2(0,265); 1546,0 (0,193); 1520,0 (0,255); 1500,1 (0,280); 1479,9 (0,199);1448,0 (0,167); 1408,3 (0,144); 1363,4 (0,156); 1220,7 (0,231); 1157,0(0,169); 1117,6 (0,265); 1042,2 (0,287); 971,8 (0,214); 957,5 (0,169); 881,6(0,145);839,2 (0,377); 809,6 (0,257); 742,9 (0,153); 708,3 (0,163); 688,8(0,161); 658,2 (0,166); 606,3 (0,275)
1H-RMN (CDCl3): ô [ppm]: 8,17 (d, 4,8 Hz, 1H, Py,); 7,493 - 7,458 (m, 2H,4-F-ph.); 6,975 - 6,931 (m, 2H, 4-F-ph.); 6,4895 (d, J = 3,6 Hz, Py.); 6,247 (s,1H, py.); 4,679 (d, br. J = 7,2 Hz, 1H, NH); 4,439 - 4,365 / 4,275 - 4,202 (m,2H, CH2, AB-(2); 3,442 - 3,36 (m, 1H, ciclo-hexil); 3,364 - 3,272 (m, 2H,CH2); 3,250 (s, 3H, CH3); 3,210 (s, 3H, CH3); 2,1-1,8 (m, 5H, ciclo-hexil +H2O); 1,8 - 1,7 (m, 2H, ciclo-hexil); 1,7-1,6 (m, 1H, ciclo-hexil); 1,4 - 1,1(m, 6H, ciclo-hexil)
MS(E1, 70eV): m/z [rei Int.%] = m/z = 470 (30), 454 (78), 407 (23), 371 (56),325 (100)
Exemplo 31
Ciclo-hexil-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-l-oxo-2,3-diidro-lH-lX,4-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-iI}-amina
A) N-{4-(6-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-hidroxietil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida (0,37 g) obtido de acordo com aWO 02/066458 foi dissolvido a 60°C em piridina seca (6,5 ml). Depois,cloreto de sulfonilmetano (0,12 ml) foi adicionado. A reação foi mantidanesta temperatura até a conversão de sulfonato de metano formado comointermediário no produto de ciclização estar completa (3 horas).Subseqüentemente, a solução de piridina foi adicionada às gotas a água gelada(30 ml) e o sólido volumoso branco obtido foi filtrado por sucção e lavadovárias vezes com água. O material foi secado sob vácuo em P2Os. 200 mg(56%) do composto do título com pureza de 99,6% (HPLC) foram obtidos.B) 4-[6-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-ilamina
N-{4-[6-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida obtido na etapa A) (1,06 g) foi aquecido até o refluxoem HCl aquoso a 10% (25 ml) até a hidrólise estar completa (16 horas). Amistura de reação foi depois resfriada em um banho de gelo e neutralizadacom NaOH esfriado em gelo (10% ig) ao pH 8. O precipitado foi filtrado,lavado com água até a água de lavagem estar isenta de eletrólitos e secado sobvácuo (45°C, 20 bar) por 16 horas.
Rendimento: 0,9 g (96%); pureza (HPLC): 96%
1H-RMN: ppm (DMSO); 8,0 (d; 1H, J = 4 Hz); 7,41 (q; 2H, J = 6,0 Hz); 7,09(t; 2H, J = 8 Hz), 6,47 (d; 1H, J = 4 Hz), 6,37 (s; 1H), 6,06 (s; 1H), 3,80 (t;2H, J = 4,0 Hz), 3,21 (t; 2H, J = 4 Hz), 2,19 (m; 2H).
C) 6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol
A amina obtida na etapa B) (0,15 g) foi retirada em 0,5 ml deReagente de Olah (70% de HF em Piridina) a -20°C em um tubo Falcon.NaN02 (cerca de 0,05 g) foi adicionado em 2 pequenas porções. A mistura dereação foi mantida a -20°C por 2 horas adicionais e depois aquecida até atemperatura ambiente.
A mistura de reação foi depois adicionada em um sistema deduas fases de água e CH2Cl2 (1:1; 80 ml). As fases foram vigorosamenteagitadas e após a separação a fase orgânica foi lavada com água (40 ml). Afase orgânica foi depois secada em Na2SO^ filtrada e concentrada. Ocomposto foi recristalizado a partir do isopropanol. 0,08 g (52%) do compostodo título foi obtido.
MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) = 315 (100); 286 (10); 165 (10); 121 (18).
D) Ciclo-hexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]-tiazol-5-il]-piridin-2-il}-aminaDe acordo com o método geral para a preparação deaminopiridinas a partir das fluoropiridinas, 6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol da etapa C) (0,48 g) foiaquecido até 13 0°C em ciclo-hexilamina (1,7 ml). Após cerca de 3 horas aesta temperatura em ciclo-hexilamina somente uma pequena quantidade docomposto de partida foi detectado (conversão de 97%). A mistura de reaçãooleosa escura que continha um precipitado foi resfriada e o precipitado foifiltrado através de sucção. O precipitado foi lavado com éter dietílico/MeOH(9:1; 5 ml) e secado. 0,26 g de cristais incolores de alta pureza (HPLC:99,6%) foi obtido. Na adição repetida de éter dietílico ao líquido precursoruma segunda e terceira safras de cristais foram obtidas: 0,1 g e 0,08 g de 99%e 98% de pureza.
Rendimento total: 0,44 g (74%).
Os precipitados combinados foram recristalizados doisopropanol.
E) Ciclo-hexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-l-oxo-2,3-diidro-lH-l^4-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina
A conversão do composto sulfanila para o sulfinila foirealizada de acordo com o método de preparação geral 1: Rendimento de 0,34g (82%); pureza de (HPLC): 93%.
Exemplo 32
N- {4- [6-(4-fIuorofenil)-1 -oxo-2,3 -diidro-1H-114-imidazo[2,1 -b]tiazol-5 -il]-piridin-2-il} -acetamida
O composto do título foi obtido a partir do composto doexemplo 31, etapa A), de acordo com o método de preparação geral 1.
Rendimento: 0,04 g (22%), pureza: (HPLC): 99,4%
1H-RMN: ppm (DMSO): 10,66 (s; 1H), 8,41 (d; 1H, J = 4,8 Hz); 8,15 (s; 1H);7,52 - 7,48 (m; 2H); 7,21 - 1,17 (m; 3H); 4,77 - 4,70(m; 1H) 4,40 - 4,35 (m;lH), 4,08 - 4,01 (m; 1H), 3,75 - 3,7 (m; 1H), 2,01 (s;CH3),13C-RMN: ppm (DMSO): 170,2, 154,6, 153,5, 149,6, 144,3, 139,3, 131,3,130,5, 130,0, 129,9, 127,8, 126,6, 119,5, 116,4, 116,2, 113,5, 56,1, 43,9, 24,6.
Exemplo 33
N- {4- [2-(4-fluorofenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetraidro-8X4-imidazo [2,1-b] [1,3]-tiazin-3-il]-piridin-2-il}-acetamida
O composto do título foi obtido a partir de N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-2-tioxo-2,3-diidro-lH-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida (preparado como descrito na WO 02/066458) em umamaneira análoga como descrito nos exemplos 31 e 32.
Rendimento: 78%; pureza (HPLC): 95,7%
1H-RMN: ppm (DMSO): 10,7 (s;lH); 8,46 (d; 1H, J = 4,8 Hz); 8,1 (s;lH),7,45 - 7,41 (m; 2H); 7,17 - 7,12 (m; 3H); 3,98 - 3,86 (m; 2H) 3,35 - 3,32 (m;2H); 2,65 - 2,61 (m, 1H); 2,24 - 2,21 (m; 1H); 2,01 (s; CH3)13C-RMN: ppm (DMSO): 170,3, 164,4, 156,8, 153,6, 151,3, 149,8, 144,3,139,4, 138,2, 130,2, 129,3, 129,2, 128,6, 121,1, 116,3, 116,1, 114,9, 45,2,44,8, 24,6, 14,2.
Exemplo 34
{4-[6-(4-fluorofenil)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-fenilamina
6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol (0,25 g) foi agitado a IlO0C em anilina recém destiladaseca (1 ml). Após 2 horas nenhum composto de partida pôde ser detectado.
Um precipitado cristalino formou na mistura de reação que foi filtrada elavada com pouco éter e depois éter/metanol 9:1 (1 ml). A substância foisecada sob vácuo em P2O5; 0,250 g (90,4%) do composto do título foi obtido.
P.f 298,7°C e 99,6% de pureza (HPLC, RT = 6,1 min.). GC-MS: 70 eV EI-MS: m/z (rei. Int.) 388 (100); 327.
O composto do título pode ser convertido ao compostosulfinila ou sulfonila usando-se o método geral 1 ou 2.Exemplo 35
(+/-)-(l,2-Dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluorofenil)-l-oxo-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina e (+/-)-(l,2-Dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-l,l-dioxo-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina
A) (+/-)-(l,2-Dimetil-propiI)-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-2,3-diidro-imidazo-[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina
6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol (0,95 g) foi aquecido em 1,2-dimetilpropilamina (7,25ml) até 80°C. A proporção do extrato diminuiu até cerca de 30% dentro de 7dias. No resfriamento um precipitado fino formou-se (0,75 g) que conteve75% de produto. A recristalização do acetato de etila e éter não melhorou aqualidade. A mistura de extrato e produto foi novamente aquecida em 1,2-dimetilpropilamina (5 ml) até 80°C e mantida a esta temperatura por 4 diasadicionais. Um HPLC mostrou 88% de conversão. A massa cristalina de 0,48g (41% de rendimento) obtida no resfriamento teve uma pureza de HPLC de >99%.
De acordo com o mesmo método 6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol (0,64 g) foi reagido com oenanciômero puro de (S)-(+)-3-metil-2-butilamina (2,53 ml) (96% deconversão após 3 dias). 0,6 g (90%) de (S)-(l,2-dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina foiobtido.
B) (+/-)-(l,2-Dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluorofenil)-l-oxo-2,3-diidroimidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina
Em uma mistura 1:1 de THF (2,3 ml) e acetona (3,7 ml) (+/)-(l,2-dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina (0,28 g, 95,6%) foi dissolvido para fornecer umasolução clara (se necessário por aquecimento). Uma solução de metaperiodatode sódio aquosa (0,26 g em 2,8 ml) foi adicionada e a mistura de reação foiaquecida até 60°C. Após 4 horas um HPLC mostrou cerca de 70% deconversão. Após 4 horas adicionais a 60°C a conversão foi de 80%, após 16horas adicionais na temperatura ambiente a conversão foi de 93%. Oprecipitado formado foi filtrado e descarregado (NalO3). O filtrado foievaporado até a secura e o resíduo foi extraído com n-hexano em temperaturaelevada. No resfriamento, o produto (0,29 g) cristalizou-se em 90% de purezaa partir dos extratos de hexano. O produto foi purificado usando-secromatografia de coluna (Si02/éster etílico-MeOH 9:1). Um total de 150 mg(52%) do produto tendo um pureza of 98,8% foi obtido.
Exemplo 36
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulf!nil-3-metil-3H-imidazoI-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina e {4- [5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
A) {4-[5-(4-fluoro-feniI)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
Hidreto de sódio (0,55 g 55% ig em óleo de parafina, 12,5mmoles) foi colocado em suspensão em éter dimetílico de dietileno glicol.Após a adição de anilina (0,876 g, 9,4 mmoles) a reação foi aquecida até 70°Caté o desenvolvimento de hidrogênio diminuir. 2-fiuoro-4-[5-(4-fluoro-)-3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina (1,02 g; 3,2 mmoles) foiadicionado com agitação e a reação foi mantida a 70°C por 4 horas. Depoisdisso, nenhum material de partida pôde ser detectado. A mistura de reação foiretirada em diclorometano (70 ml). A fase orgânica foi decantada a partir dosólido insolúvel, lavada com água (2 x 50 ml) e concentrada sob vácuo (45°C,60 mbar). O resíduo oleoso (com diglima e anilina) foi retirado em acetato deetila, lavado com água (2 x 50 ml), secado em Na2SO4 anidro, filtrado,concentrado sob vácuo (45°C, 60 mbar) e secado sob alto vácuo. O resíduosemi-sólido foi depois tratado com 3 alíquotas de n-hexano quente (30 ml)para remover o óleo de parafina aderente. O sólido cristalino restante foiretirado em pouco éter diisopropílico, filtrado e lavado com éterdiisopropílico. A substância foi secada sob vácuo em CaC^ anidro dando 0,20g (16,3%) do composto.
1H-RMN: ppm (CDCl3): 8,269 - 8,256 (1H, arom.); 7,438 - 7,447 (2H,arom.); 7,260 - 7,220 (2H, arom.); 7,158 - 7,137 (2H, arom.); 7,060 - 6,953(4H, arom.); 6,716 - 6,714 (1 NH, arom.); 6,673 - 6,658 (1H, arom.); 3,470 -3,467 (3H, NCH3); 2,685 - 2,683 (3H, SCH3);
IR: (X (cm"1): 3280, 3050, 1616, 1599, 1548, 1527, 1497, 1479, 1440, 1398,1371, 1309, 1296, 1270, 1221, 1159, 976, 842, 815, 757, 739, 694, 579.
GC-MS (70 eV EI-MS) m/z (rei. Int. [%] =) 390 (100)357 (37), 316 (24), 194(11), 341(8).
A reação de 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metil-sulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina (1,9 g; 6 mmoles) no excesso de anilina(5,476 g; 59 mmoles) a 135°C sem a ativação por hidreto de sódio forneceuapós 20 horas o produto em 60% de rendimento (1,4 g) tendo uma pureza de93%. O produto bruto obtido após a pré-extração da anilina com n-hexano foirecristalizado a partir do éter diisopropílico.
B) {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina (0,195 g, 0,5 mmol) foi dissolvido em umamistura 1:1 (V/V) de THF/acetona. A mistura clara de 2,25 ml águadeionizada foi adicionada. Metaperiodato de sódio (0,18 g, 0,8 mmol) foidissolvido em água (1,5 ml) e adicionado à mistura de reação que foi depoisaquecida sob refluxo. Após 7 horas a mesma quantidade de agente deoxidação foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 14horas. O THF e a acetona foram evaporados sob vácuo e o resíduo aquoso foiextraído com acetato de etila. A fase de acetato de etila foi lavada com água,secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado usando-secromatografia de coluna (Si02/acetato de etila). Na fração 1, a sulfona obtidacomo um subproduto foi isolada: Rendimento 0,04 g (19%), pureza HPLC(TR = 7,6) 97,5%. Na fração principal seguinte o sulfóxido é obtido: 0,1 g(49,2%), pureza HPLC (TR = 6,86) 99,3%.C22H19FN4OS = 406,49;
1H-RMN: ppm (DMSO): 9,19 (1H, arom.); 8,327 - 8,314 (1 H, arom.); 7,65 -7,63 (2H, arom.); 7,509 - 7,474 (2H, arom.); 7,277 - 7,160 (4H, arom); 6,927- 6,891 (1H, arom.); 6,829 - 6,794 (1 H, arom; 1H, NH); 3,747 (3H, SOCH3);3,161 (3H, NCH3);
IR: (X (cm"1): 3301, 3053, 2923, 1731, 1609, 1594, 1545, 1525, 1458, 1441,1373, 1343, 1270, 1220, 1156, 1029, 996, 975, 957, 839, 813, 753, 693, 654,591, 580 GC-MS (70 eV EI-MS) m/z (rei. Int. [%] =) m/z = 406 (20), 390(100), 357 (30), 316 (22), 194 (13), 341 (9), 158 (7).
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
C22H19FN4O2S = 422,48
GC-MS(E1, 70eV): m/z (rei Int.%) 421 (100), 343 (14), 287 (11), 194 (6).
Exemplo 37
Ciclo-hexil-{4-[6-(4-fluorofeniI)-l-oxo-2,3-diidro-lH-l)t4-imidazo[2,l-b]-tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina e CicIo-hexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-l,l-dioxo-2,3-diidro-lH-l^4-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-aminaCiclo-hexil-{4-(6-(4-fluoro-fenil)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina
De acordo com o método geral para o preparo dasaminopiridinas a partir das fluoropiridinas, 6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2,3-diidro-imidazo[2,l-b]tiazol (0,48 g) foi aquecido emciclo-hexilamina (1,7 ml) até 130°C. Após cerca de 3 horas nesta temperaturaum HPLC mostrou somente uma pequena quantidade do extrato (97% deconversão). A mistura de reação oleosa escura em que um precipitadoformou-se foi resfriada e o precipitado foi filtrado. O precipitado foi lavadocom éter dietílico/MeOH (9:1; 5 ml) e secado para fornecer 0,26 g do produtodo título como cristais incolores de alta pureza (HPLC: 99,6%).
Na adição repetida de éter dietílico uma segunda e terceirasafras de cristais foram obtidas: 0,1 g e 0,08 g de 99% e 98% de pureza.
Rendimento total: 0,44 g (74%).
O produto foi recristalizado do isopropanol.Ciclo-hexil-{4-[6-(4-fluorofeniI)-l-oxo-2,3-diidro-lH-13t4-imidazo[2,l-b]-tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina
A conversão do composto de sulfanila acima para o compostode sulfinila foi realizada de acordo com o método geral la. Rendimento: 0,34g (82%); pureza de 93% (HPLC).
Ciclo-hexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-l,l-dioxo-2,3-diidro-lH-lX4-imidazo-[2,l-b] tiazol-5-iI]-piridin-2-il}-amina
O composto de sulfonila foi obtido de acordo com métodogeral 2.
Exemplo 38
(l,2-DimetiIpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulflnil-3-(2-metóxi-etil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-iI}-amina
A) (l,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-amina
2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metil-sulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina (0,9 g) foi dissolvido em (+/-)-3-metil-2-butilamina (3,17 ml) e aquecido em um reator de aço inoxidável fechado por3 dias com temperatura interna de 13 O0C. Após este período uma amostra damistura de reação mostrada por HPLC uma conversão de 93% do material departida. O reator foi resfriado em um banho de resfriamento e deixado resfriarde 30 a 40°C. Quando esta temperatura foi alcançada, o reator foi ventilado.A massa cristalina fina que apareceu após o tratamento com n-hexano/éterdietílico foi coletada em um funil de Buchner. Os cristais foram lavados cométer diisopropílico. Um produto altamente puro (> 99%) com um rendimentototal de 0,99 g (92,4% ) foi obtido. GC-MS / 70 eV EI-MS: m/z (rei. Int. [%]):428 (25), 385 (100), 358 (9);
B) (l,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfiniI-3-(2-metoxietil)-3H-imidazoI-4-il]-piridin-2-il}-amina
O sulfóxido foi preparado a partir do material de partida acima(0,29 g) de acordo com o método de oxidação geral Ia com NalO4 (0,26 g)em uma mistura solvente de acetona, água, e THF (3,7 ml, 2,8 ml, 2,3 ml) a60°C, tempo de reação de 16 horas.
Após a filtração dos sais, os voláteis do filtrado foramevaporados e o resíduo foi recristalizado do n-hexano. O material obtidoatravés de filtração de sucção (0,29 g) estava 90% puro.
A purificação foi obtida através de cromatografia de coluna:eluição de Si02/acetato de etila forneceu a fração 1 (material de partida),eluição com acetato de etila/MeOH 9:1 forneceu a fração 2: composto dotítulo (0,15 g, 52%) de alta pureza (99,8% HPLC).
Exemplo 39
(1,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-amina
A) (l,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metil-suIfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-amina
2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridina (0,8 g) foi dissolvido em (+/-)-3-metil-2-butilamina(3,0 ml) e aquecido em um tubo de vidro lacrado por 3 dias a 75°C. Após 5dias uma amostra da mistura de reação mostrou através de HPLC umaconversão de 53% do material de partida. A mistura de reação foi transferidaem um reator de aço inoxidável e levada a 120°C. Após 24 horas o reator foiresfriado em um banho de resfriamento, uma amostra foi retirada por análisede HPLC: conversão de 86% foi detectada. O reator foi levado a 150°C por24 horas adicionais e depois uma amostra mostrou 93% de conversão. Oreator foi deixado resfriar de 30 a 40°C e foi ventilado. A partir da mistura dereação os componentes voláteis foram evaporados e o resíduo foi tratado comuma mistura de éter dietílico/acetato de etila. Os cristais foram coletados: 0,71g (57,7%) de material altamente puro (> 99%, TR = 5,9 min.). Uma segundafração foi obtida a partir do líquido precursor após a remoção do solvente e darecristalização a partir do éter diisopropílico/n-hexano: 0,2 g (17%, 97,3% depureza). GC-MS / 70 eV EI-MS: m/z (rei. Int. [%]): 384 (20), 369 (4), 341(100), 326 (5), 313(8), 293 (8), 170 (4);
B) (l,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il-piridin-2-il}-amina
O sulfóxido foi preparado a partir do material de partida acima(0,23 g) de acordo com o método de oxidação geral Ia com NalO4 (0,24 g)em uma mistura solvente de acetona, água, e THF (3,7 ml, 2,8 ml, 2,3 ml) a60°C, tempo de reação de 24 horas (conversão de 89%, TR = 4,7 min).
Após a filtração dos sais em um funil de Buchner, os saisforam enxagüados no funil com alíquotas de acetato de etila. As lavagens e ofiltrado coletados foram combinados e transferidos para um rotavapor. Osvoláteis foram evaporados e o resíduo foi recristalizado a partir de éterdietílico. O material obtido através de filtração de sucção estava 90% puro.
A purificação foi obtida através da cromatografia de coluna:Si02/uma primeira eluição com acetato de etila forneceu a fração 1 com omaterial de partida, uma eluição consecutiva com acetato de etila/ MeOH 9:1forneceu a fração 2: composto do título (0,13 g, 54%) de alta pureza (> 99%de área de HPLC).
Exemplo 40
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfiniI-3-(2-metoxietiI)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
A) {4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
170 mg (3,9 mmoles) de NaH (55 a 65%) e 280 mg (3mmoles) de anilina em 3 ml de diglima foram aquecidos até 70°C durante aagitação. Quando a evolução de gás cessou, uma solução de 361 mg (1 mmol)de 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina em diglima foi adicionada e novamente agitada. A reação foimonitorada por TLC. A mistura de reação foi resfriada até a temperaturaambiente e 40 ml de diclorometano foram adicionados. A fase orgânica foilavada seis vezes com 25 ml de água, secada em Na2SO4 e evaporada. Oresíduo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2 -EtOAc/Hexano = 3/7). Rendimento: 275 mg (64,6%), p.f: 107,6°C.1H-RMN: ppm (CDCl3) 2,708 (s, 3H, S-CH3); 3,204 (s, 3H, O-CH3); 3,509 (t,6,0 Hz, 2H, etil); 4,037 (t, 6,0 Hz, 2H, etil); 6,758 - 7,467 (m, 11H, arom,piridina); 8,226 (d, 6,0 Hz, 1H, C6-H, Py);
B) {4- [5-(4-fluorofenil)-2-metanossuIflniI-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina
260 mg (0,6 mmol) de (4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metóxi-etil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina foram dissolvidosem um mistura de 1,6 g de tetraidrofurano e 2,8 g de acetona e 2,7 g de águaforam adicionados com agitação. Uma solução de 241 mg (1,1 mmol) deNalO4 em 3,8 g de água foi adicionada e a mistura foi vigorosamente agitadaa 650C por 26 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 20ml de diclorometano foram adicionados. As fases foram separadas e a camadaorgânica foi secada em Na2SO4 e evaporada. O resíduo oleoso foi purificadopor cromatografia de coluna (SiO2 - diclorometano/EtOH = 97/3).Rendimento: 47 mg (17,4%), p.f: de 83 a 85°C (sinterização).1H-RMN: ppm (CDCl3) 3,210 e 3,222 (2s, 3H e 3H, SO-CH3 e O-CH3); 3,478- 3,660 (m, 2H, etil); 4,231 - 4,282 (m, 1H, etil); 4,465 - 4,462 (m, 1H, etil);6,740 (d, 5,2 Hz, 1H, C5, piridina), 6,818 (s, 1H, C3, piridina), 6,908 - 7,092(m, 4H, arom.); 7,182 - 7,303 (m, 3H, arom); 7,447 - 7,482 (m, 2H, arom);8,295 (d, 5,2 Hz, 1H, C6-H, Py).
Exemplo 41
{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-(2-metoxietiI)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(4-metoxifenil)-amina
A) {4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metiIsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(4-metoxifenil)-amina
A p-anisidina (2,32 g, 18,4 mmoles) dissolvida em diglima (25ml) NaH (1,07 g, 55% em óleo branco) foi adicionado na temperaturaambiente em porções e a temperatura do banho de aquecimento foi ajustada a80°C. Como a evolução do gás (H2) cessou a esta temperatura (1 hora) 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-2-metano-sulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]-piridina (2,22 g, 6 mmoles) foi introduzido. A reação foi monitorada porHPLC. Após 2 horas a 80°C a reação foi completada. A mistura de reação foivertida em água gelada (150 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila.Os extratos de acetato de etila foram combinados, lavados com águadesmineralizada, secados (Na2SC^ sicc.) e evaporados para deixar um resíduosemi sólido. O óleo branco foi completamente extraído com n-hexano e oscristais foram coletados.
O composto do título foi obtido por cromatografia de coluna:Si02/éter diisopropílico: etanol 95:5 forneceu duas frações:
Fração 1: 0,5 g (94% puro por HPLC)
Fração 2: 0,7 g (87% puro por HPLC)
Total 1,2 g (42%)
GC-MS / 70 eV EI-MS: m/z (rei. Int. [%]): 464
B) {4-[5-(4-fIuorofeniI)-2-metanossuIf!nil-3-(2-metoxietiI)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(4-metoxifenil)-amina e cloridreto de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfínil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazoI-4-il]-piridin-2-il}-(4-metoxifenil)-ainina
O sulfóxido foi preparado a partir do material de partida acima(1,2 g, 88%, 2,3 mmoles) de acordo com o método de oxidação geral Ia comNalO4 aquoso solúvel (0,89 g, 4,1 mmoles em 10 ml de H2O) em THF (21 ml)no refluxo, tempo de reação 24 horas (TR = 6,04 min.). Após a evaporação dosolvente orgânico, o resíduo aquoso (suspensão) foi diluído com pouca água eo composto do título foi extraído com várias alíquotas de acetato de etila. Osextratos combinados foram lavado com água, secados (Na2SO4 sicc.),filtrados e evaporados para deixar um óleo viscoso (1,2 g).
A purificação foi obtida por cromatografia de coluna:Si02/éter diisopropílico - etanol 95:5
fração 1: 0,2 g (38% de rendimento) de 99% de pureza porHPLC
fração 2: material recristalizado oleoso do éter diisopropílico:0,05 g (4%). Este último material foi retirado em acetato de etila e com HCl/etanol, um sal de cloridreto precipitou.
A recristalização do precipitado a partir do éter diisopropílicoforneceu 0,02 g de sal de cloridreto altamente puro (> 99%).
fração 3: a partir da fração principal de baixa qualidade, 0,12 gadicionais do sal de cloridreto pôde ser obtido em uma alta pureza (> 99%HPLC) pelo mesmo procedimento.
Exemplo 42
2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsuIfanil-imidazoI-4-il] -piridina e 2-fluoro-4- [5-(4-fluorofeniI)-3-(2-metóxi-etil)-2-metiI-sulfinilimidazol-4-iI]-piridina
A) 2-(4-fluorofenil)-l-(2-fluoropiridin-4-il)-etanona
A reagente de Olah (58,0 g; HF a 70% em piridina) em umagarrafa FEP de 100 ml (Perfluoro etileno propileno) resfriada até -IO0C l-(2-aminopiridin-4-il)-2-(4-fluorofenil)-etanona (16,11 g) foi adicionado eagitado. Durante um período de 1 hora NaNO2 (7,87 g) foi adicionado empequenas porções (15 ca. 0,5 g cada). Após cada alíquota uma garrafa dereação foi frouxamente fechada. Como a temperatura interna foi mantida acerca de 0°C, somente poucos gases nitrosos (com espuma) desenvolveram-se. A mistura de reação se tornou amarela. Após a última adição, a agitaçãofoi continuada por 1 hora a O0C e por outra 1 hora na temperatura ambiente.
Agua (200 ml) foi vertida em uma mistura durante a agitação. CH2Cl2 (125ml) foi adicionado e as camadas foram separadas em um funil de separação. Acamada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (três vezes, 75 ml). As frações deCH2Cl2 foram combinadas e lavadas com CaCO3 solúvel (100 ml, 5%) e água(100 ml), secadas em Na2SO4 sicc., e o solvente foi extraído no vácuo. Oresíduo obtido foi tratado com n-hexano quente várias vezes. O composto dotítulo cristalizou-se a partir dos extratos de n-hexano no frio (refrigerador de 3a 5°C) com 95% de pureza.
Como uma alternativa a matéria prima obtida pode serpurificada através de cromatografia de coluna (cc): Si02/EtOAc-n-hexano =3:7.
Rendimento: 10,8 g (66,3%) Pureza: 99% por HPLC (após cc).1H RMN: (DMSO-d6) 6 (ppm) = 4,503 (s, 2H, CH2); 7,144 - 7,196 (m, 2H,C3/5, 4-F-Ph); 7,299 - 7,335 (m, 2H, C2/6, 4-F-Ph); 7,729 (s, 1H, C3-H, Pir);7,851 - 7,872 (m, 1H, C5-H, Pir); 8,481 - 8,494 (m, 1H, C6-H, Pir);
B) l-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)-etano-l,2-diona-l-oxima
2-(4-fluorofenil)-l-(2-fluoropiridin-4-il)-etanona (2,56 g; 11,0mmoles) foi dissolvido em ácido acético gelado (26 ml). Uma solução aquosasaturada de nitrito de sódio (2,25 g, 32,0 mmoles) foi adicionada às gotas natemperatura ambiente em uma tal razão que a formação dos gases nitrosos foievitada. A solução fracamente amarela foi agitada durante a noite. Água (80ml) foi adicionada e a suspensão formada foi agitada por pelo menos 1 hora.
Os cristais foram coletados em um funil de Buchner por filtração de sucção elavados no funil com algumas alíquotas de água desmineralizada e finalmentecom hexano. Rendimento 2,8 g (98%), p.f: 166°C.
1H RMN: 5 (ppm) (DMSO-d6) 7,291 - 7,344 (m, 2H, C3/5, 4-F-Ph); 7,537 -7,588 (m, 3H, C2/6, 4-F-Ph;C3-H, Pir);7,677 - 7,697 (m, 1H, C5-H, Pir);8,402 - 8,417 (m, 1H, C6-H, Pir); 13,105 (s, 1H, OH);
C) (2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-l-óxi-3H-imidazol-4-il]-piridina
A uma suspensão de l-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)-etano-l,2-diona-l-oxima (10,48 g; 0,04 mol) em etanol (180 ml) l,3,5-tris-(2-metóxi-etil)-[l,3,5]triazinan (5,12 g, 0,0196 mol) dissolvido em etanol (20ml) foi adicionado de uma só vez. A mistura foi levada até a temperatura derefluxo (90°C) e as condições de refluxo foram mantidas por 20 horas. Otrabalho começou retirando-se o etanol em um rotavapor e o sólido residualfoi absorvido em éter dietílico (100 ml). Após estocagem de 12 horas dasuspensão etérea, os cristais foram filtrados do líquido precursor em um filtrode Buchner e secados a 45°C a 10 mbar.
C17H15F2N3O2 (Mr 331,32): Rendimento de 9,44 g (91%), pureza (método deárea de HPLC) de > 99%
(D) 4-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-l-(2-metoxietil)-l,3-diidroimidazol-2-tiona
2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1 -óxi-imidazol-4-il]-piridina (9,44 g, 0,0285 mol), preparado de acordo com a etapa B, foicolocado em suspensão em CH2Cl2 (120 ml). Enquanto mantendo a suspensãoa 0°C em um banho de resfriamento de gelo uma solução de 2,2,4,4-tetrametil-ciclobutano-l,3-ditiona (3,1 g, 0,018 mol) em CH2CI2 (30 ml) foiadicionada às gotas. Após cerca de 15 minutos a solução clara foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e a agitação continuou por 2 horas. Apóseste período, o produto, que cristalizou da solução, foi filtrado do líquidoprecursor. Uma segunda safra foi obtida quando o volume do líquidoprecursor foi reduzido a metade do volume inicial e o volume reduzidosubstituído pelo mesmo volume de éter diisopropílico. As primeiras esegundas safras foram combinadas e secadas.
CnH15F2N3OS (Mr 347,39): Rendimento de 8,49 g (88%) Pureza (método deárea de HPLC) de 95%; p.f: 209°C,
GC-MS: 9,39 min m/z ((%) 347 (22), 289 (100), 230 (5);IR (Mcin1]): 3069, 2972, 2900, 1608, 1493, 1407, 1395, 122 (4-FPh), 1119(=S), 881,844, 815
E) 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metóxi-etil)-2-metil-sulfanil-imidazol-4-il]-piridina
Uma suspensão de 4-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-l-(2-metoxietil)-l,3-diidro-imidazol-2-tiona (8,42 g, 23,5 mmoles) em metanol(150 ml) foi preparada. Após adicionar carbonato de potássio (2,68 g, 19mmoles) uma solução de iodeto de metila (4,47 g; 32 mmoles) em MeOH (30ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 20 horas na temperaturaambiente. O volume da suspensão foi reduzido sob vácuo até a secura. Ossólidos residuais foram divididos entre uma mistura de acetato de etila e água(250 ml, 3:2). A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila e foiremovida. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água,secadas em Na2S04 sicc. e evaporadas. A matéria prima foi recristalizada apartir de éter diisopropílico. Este material é adequado para ser usado para areação de reação de substituição de flúor-amina.
Ci8H17F2N3OS (MG 361,42) Rendimento de 7,9 g (89%), 99% de pureza(área de HPLC em%; TR = 7,6 min.).
GC-MS: 7,81 minutos m/z (%) 361 (100), 330 (19), 303 (21), 270 (81), 121(14)
IR (Mcm"1]): 3061, 2925, 2890, 1609, 1542, 1506, 1390, 1222 (4-FPh), 1121,880, 851, 828.
F) 2-fluoro-4- [5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metóxi-etil)-3H-imidazoI-4-il]-piridina
Uma solução de 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina (0,903 g; 0,0025 mol) em ácidoacético gelado (10 ml) e uma solução de peróxido de hidrogênio a 30% (0,3 g;0,0026 mol) em ácido acético gelado (1 ml) foram misturadas e agitadas natemperatura ambiente (de acordo com o procedimento geral 1); tempo dereação: 84 horas (3,5 dias). Após completada (conversão total) a mistura foivertida em água gelada (10 ml). A solução foi transformada em alcalina (pHde 8 a 9) com amônia (32%). O produto precipitado foi retirado em acetato deetila (40 ml), enquanto a camada alcalina aquosa foi extraída cinco vezes comacetato de etila (15 ml). A solução de acetato de etila combinada foi lavadacom água (10 ml), secada em Na2SO4 sicc. e evaporada.
A Purificação foi obtida por cc: Al203/Eluente: n-hexano = 2:1
Após a remoção do solvente, o produto cristalizou a partir don-hexano.
C18H17F2N3O2S (Mr 377,42): Rendimento: 704 mg (79%); Pureza: a partir daárea de HPLC: (TR = 6,2 min.) 99%.
GC-MS: (TR = 8,46 min.); m/z (rei. int. [%]) 377 (1), 361 (100), 330 (16),303 (15), 270 (65), 121 (10).
IR (AJcm"1]): 2972, 2931, 2895, 1610, 1508, 1397, 1220 (4-FPh), 1051 (SO),880, 840
1H-RMN (DMSO-d6): ô (ppm) 3,1 (s, 1-H, SOCH3); 3,13 (s, 3-H, OCH3);3,23 - 3,50 ( m, 2-H, N-CH2-CH2-OCH3 próximo à ressonância da água 3,3ppm); 4,23 - 4,39 (m, 2-H, NCH2-CH2-OCH3); 7,13 - 7,17 (m, 2-H, C3-Hpir.,C5-H pir.); 7,37 - 7,41 (m, 4-H, C3/5-H 4-FPh +C2/6-H 4-FPh); 8,40 (d, 1-H,J = 5,2 Hz, C6-HPir.)
G) 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-metiI-2-metanossulfinil-3H-imidazol-4-il]-piridina
O composto do título foi preparado analogamente a partir de 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina(0,952 g, 0,003 mol) em ácido acético gelado (10 ml) e uma solução deperóxido de hidrogênio a 30% (0,36 g; 0,0032 mol) em ácido acético gelado(1 ml) (de acordo com o procedimento geral 1): tempo de reação 168 horas (7dias).
O material branco cristalino é adequado para ser usado parareação de substituição de flúor-amina sem purificação adicional.C16H13F2N3OS (Mr 333,36): Rendimento: 870 mg (90%); Pureza: a partir daárea de HPLC: 5,66 minutos 84,35%.
GC-MS: 7,99 minutos m/z (%) 333 (27), 317 (100), 284 (82), 244 (47);IR (k[cm-1 ]): 1617, 1541, 1509, 1407, 1221 (4-FPh), 1194, 1160, 1053,950,881,847, 657.
Os compostos de sulfanila adicionais da presente invenção sãodados na Tabela 6. Os compostos de sulfinila e sulfonila correspondentespodem ser obtidos de acordo com os métodos aqui descritos.Tabela 6
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>
Abreviações usadas nas tabelas 6 e 7:
nprop n-propilaiprop isopropilaEt etilacprop ciclopropilaPh fenilamorf morfolinila (ligado por intermédio do seu átomo N)chex ciclo-hexilaOutros compostos sulfinila e sulfonila da presente invençãosão dados na tabela 7:
<table>table see original document page 87</column></row><table>
Exemplo 213
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfaniI-3H-imidazoI-4-il]-piridin-2-il}-benzamida
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (0,15 g, 0,4185 mmol) e trietilamina (42,35mg, 0,4185 mmol) foram dissolvidos em THF absoluto. A solução foiresfriada em um banho de gelo. Anidreto de ácido benzóico (94,67 mg,0,4185 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em um banho degelo por 2 horas. Depois o solvente foi evaporado e o produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (sílica gel 60, diclorometano: etanol =95: 5). Rendimento: 0,025 g (12,91%)
1H-RMN (CDCl3): 5 (ppm) 2,74 (s, 3H, -S-CH3), 3,26 (s, 3H, -O-CH3), 3,54(t, 2H, J = 5,9, -O-CH2), 4,14 (t, 2H, J = 5,8, N-CH2), 6,89 - 7,03 (m, 3H, 4-fluoro-Ph, Pir), 7,41 - 7,61 (m, 5H, fenila de benzamida), 7,91 - 7,96 (m, 2H,4-F-Ph), 8,33 (d, 1H, J = 4,32 Hz, Pir), 8,48 (s, 1H, Pir), 8,64 (s, 1H, NH,permutável)
IR(ATR)Cm"1 1677, 1546, 1521, 1504, 1412, 1287, 1220, 1119, 839, 708
Exemplo 214
4-cloro-N-{4-[5-(4-fluorofeniI)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-4H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-benzamida
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (132,3 mg, 0,3692 mmol) e trietilamina(37,36 mg, 0,3692 mmol) foram dissolvidos em 15 ml de THF absoluto. Asolução foi resfriada em um banho de gelo. Cloreto de ácido p-clorobenzóico(64,62 mg, 0,3692 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada emum banho de gelo por 2 horas. Depois o solvente foi evaporado e o produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (RP-18, acetonitrila: água =6: 4) Rendimento: 8,9 mg ( 4,83%)
1H-RMN (CDCl3): 5 2,74 (s, 3H, -S-CH3), 3,26 (s. 3H, -O-CH3), 3,52 (m, 2H,-O-CH2), 4,13 (t, 2H, J = 5,98 Hz, -N-CH2), 6,88 - 7,03 (m, 3H, 4-fluor-Ph,Pir), 7,40 - 7,53 (m, 4H, fenila de benzamida), 7,88 (dd, 2H, J1 = 6,71, J2 =1,94, 4-fluor-Ph), 8,33 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pir), 8,45 (s, 1H, Pir), 8,61 (s, 1H, -NH- permutável)
IR (AIR) cm"1 1545, 1523, 1504, 1487, 1412, 1289, 1220, 1118, 1096,839
Exemplo 215
N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazoI-4-iI]-piridin-2-il}-4-metoxibenzamida
4-[5-(4-fluorfenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamino (1,67 g, 4,66 mmoles) e trietilamina (0,47 g,4,66 mmoles) foram dissolvidos em 120 ml de THF absoluto. A solução foiresfriada em um banho de gelo. Cloreto do ácido 4-metoxibenzóico (0,71 g,4,66 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em um banhode gelo por 2 horas. Depois, o solvente foi evaporado e o produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (RP-18, acetonitrila: água = 6: 4)Rendimento: 0,1 g ( 4,36%)
1H-RMN (CDCl3): S 2,82 (s, 3H, SCH3), 3,26 (s, 3H, OCH3 alifat), 3,58 (t,2H, J = 5,5 Hz, OCH2), 3,90 (s, 3H, OCH3 aromat.), 4,23 (t, 2H, J = 5,6 Hz,NCH2), 6,93 - 7,10 (m, 6H, 4-F-Ph, fenila de benzamida), 7,41 - 7,48 (m, 2H,4-F-Ph), 8,04 - 8,22 (m, Pir), 8,58 (s, 1H, -NH)
IR (ATR) cm"1: 3316, 3182, 2930, 1606, 1541, 1507, 1432, 1219, 1117, 839Exemplo 216
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazoI-4-il]-piridin-2-il}-2-fenilacetamida
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (0,53 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em 40 mlde diclorometano e resfriado em um banho de gelo. Cloreto de fenilacetila(0,23 g, 1,48 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em umbanho de gelo por 2 horas. Depois o solvente foi evaporado e o produto brutofoi purificado por cromatografia de coluna (RP-18, acetonitrila: água = 6:4)Rendimento: 0,09 g (12,76%)
1H-RMN (CDCl3): 5 ppm 2,72 (s, 3H, -SCH3), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,45 -3,51 (m, 2H, OCH2), 3,78 (s, 2H, NCH2), 4,08 (d, 2H, J = 5,9 Hz, CH2fenilacetamida), 6,86 - 6,95 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir), 7,33 - 7,42 (m, 7H, 4-F-Ph,fenila de fenilacetamida), 8,20 - 8,29 (m, 1 H, Pir), 8,29 (s, 1H, Pir), 9,23 (s,1H, -NH, permutável)
IR (ATR) cm"1: 2929, 1545, 1503, 1411, 1261, 1219 1156,1117, 838, 695Exemplo 217
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-2,2-dimetiIpropionamida
De acordo com o método de preparação geral 5, o compostodo título foi obtido a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (1 g, 2,774 mmoles), 50 mlde piridina e cloreto de pivaloíla absolutos (0,34 g, 2,8 mmol) após um tempode reação de 3 horas. O produto foi purificado por cromatografia de colunapor intermédio de MPLC (sílica gel 60, n-hexano:acetona = 1: 1).
Rendimento: 0,23 g (18,74%)
1H-RMN (CDCl3): ô 1,34 (s, 9H, (CH3)3), 2,71 (s, 3H, SCH3), 3,22 (s, 3H,OCH3), 3,48 (t, 2H, J = 5,9 Hz, OCH2), 4,11 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,87 -6,96 (m, 3H, 4-F-Ph), 7,37 - 7,45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,21 - 8,33 (m, 2H, pir,NH (permutável)
13C-RMN (CDCl3): 5 16,38 (SCH3), 27,33 (C3/C4/C5-propionamida), 39,76(C2-propionamida), 44,18 (NCH2), 58,75 (OCH3), 70,57 (OCH2), 114,98(Aril-C), 115,01 (d, 2J (C,F) = 21,3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 121,61 (Pir), 127,31(C5-imidazol), 128,84 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz, C2IC6 4-F-Ph), 129,81 (d, 4J = 3,3Hz C1 4-F-Ph), 138,86 (aril-C), 141,45 (aril-C), 144,80 (aril-C), 147,89 (aril- C), 152,05 (aril-C), 161,85 (d, 1J (C,F) = 244,3 Hz, c4 4-F-Ph), 177,02 (CO)IR(ATR) cm"1: 2964, 2931, 1545, 1516, 1501, 1410, 1220, 1155, 1119, 838
Exemplo 218
N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-isobutiramida
De acordo com o método de preparação geral 5, o compostodo título foi obtido a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (0,75 g, 2,0801 mmoles), 40ml de piridina e cloreto de isobutirila absolutos (0,2238 g, 2,1 mmoles). Oproduto foi purificado por cromatografia de coluna (1 x em sílica gel 60,DCM:EA = 7:3) e 2x MPLC (RP 18, acetonitrila:água = 6:4).Rendimento: 0,09 g (10,1%)
1H-RMN (CDCl3): ô 1,26 (d, J = 5,2 Hz, C3H3/C4H3 isobutiramida), 2,54 -2,71 (m, 4H, SCH3, C2H isobutiramida), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,48 (t, 2H, J =5,9 Hz, OCH2), 4,1 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,86 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir), 7,37(m, 2H, 4-F-Ph, 8,25 - 8,41 (m, 3H, pir, NH)
13C-RMN (CDCl3): 6 16,37 (SCH3), 19,25 (C3/C4 isobutiramida, 36,67 (C2isobutiramida), 44,25 (NCH2), 58,78 (OCH2), 70,57 (OCH2), 114,98 (aril-C),115,06 (d, 2J(CjF)= 21,3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 115,47 (aril-C), 121,54 (Pir),127,25 (C5-imidazol), 128,92 (d, 3J (C5F) = 7,9 Hz, C2ZC6 4-F-Ph), 129,69 (d,4J = 3,3 Hz C1 4-F-Ph), 139,00 (aril-C), 141,67 (aril-C), 145,00 (aril-C),147,49 (aril-C), 151,82 (aril-C), 161,90 (d, 1J (C,F) = 244,5 Hz, c4 4-F-Ph),175,61 (CO)
IR(ATR)Cm"1:1546, 1519, 1503, 1411, 1219, 1188, 1156, 1118, 838,815
Exemplo 219
{4-[5-(4-fluorofeniI)-3-(2-metóxi-etil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-yl]-piridin-2-il}-amida do ácido pentanóico
De acordo com o método de preparação geral 5, o compostodo título foi obtido a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (1 g, 2,774 mmoles), 50 mlde piridina abs. e cloreto de pivaloíla (0,34 g, 2,8 mmoles) depois de umtempo de reação de 5 min. O produto bruto foi purificado por cromatografiade coluna (sílica gel 60, DCM:EA = 7:3).
Rendimento: 0,45 g (36,45%)
1H-RMN (CDCl3): 5 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz, C5-amida do ácido pentanóico),1,34 - 1,46 (m, 2H, C4-amida do ácido pentanóico) 1,67 - 1,75 (m, 2H, C3-amida do ácido pentanóico), 2,42 (t, 2H, J = 7,2 Hz, C2-amida do ácidopentanóico), 2,72 (s, 3H, SCH3), 3,23 (s, 3H, OCH3), 3,50 (t, 2H, J = 5,8 Hz,OCH2), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,87 - 6,97 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir), 7,37(m, 2H, 4-F-Ph), 8,27 (dd, 2H, J1 = 5,2 Hz, J2 = 0,66 Hz, Pir), 8,31 (s, 1H,NH, permutável)
13C-RMN (CDCl3): b 13,66 (C5-amida do ácido pentanóico), 16,33 (SCH3),22,21 (C4-amida do ácido pentanóico), 27,24 (C3- amida do ácidopentanóico), 37,28 (C2-amida do ácido pentanóico), 44,19 (NCH2), 58,77(OCH3), 70,56 (OCH2), 115,01 (d, 2J(C5F) = 21,3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 115,06(arila), 121,53 (arila), 127,32 (C5-imidazol), 128,86 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz,C2IC6 4-F-Ph), 129,35 (d, 4J = 3,3 Hz C7 4-F-Ph), 138,91 (arila), 141,40(arila), 144,84 (arila), 147,97 (arila), 152,01 (arila), 159,40 (d, 1J(C5F)= 244,3Hz, C4 4-F-Ph), 171,82 (CO)
IR(ATR)Cm"1: 1668, 1543,1502, 1416, 1405, 1360, 1225, 1214, 1121,848
Exemplo 220
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metiIsuIfanil-3H-imidazol-4-iI]-piridin-2-il}-3-metil butiramida
De acordo com o método de preparação geral 5, o compostodo título foi obtido a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (1 g, 2,774 mmoles), 50 mlde piridina abs. e cloreto de isovalerila (0,34 g, 2,8 mmoles) erhalten. Depoisda purificação pela cromatografia de coluna (sílica gel 60, DCM:EA = 7:3) oproduto foi obtido como uma massa viscosa castanha que foi recristalizada apartir de DCM/n-hexano para fornecer um pó branco fino.
Rendimento: 0,35 g (28,35%)
1H-RMN (CDCl3): 6 1,02 (d, 6H, J = 6,4 Hz, C4H3/C5H3 metil-butiramida),2,21 - 2,30 (m, 3H, C2H2/C3H metilbutiramida), 2,72 (s, 3H, SCH3), 3,23 (s,3H, OCH3), 3,51 (t, 2H, J = 5,9 Hz, OCH2), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2),6,87 - 6,97 (m, 3 H, 4-F-Ph, Pir), 7,38 - 7,45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,25 - 8,32 (m,3H, pir, NH)
13C-RMN (CDCl3): 5 16,33 (SCH3), 22,34 (C4H3/C5H3 metilbutiramida),25,99 (C3H metilbutiramida), 44,23 (C2H2 metilbutiramida), 46,82 (NCH2),58,77 (OCH3)5 70,56 (OCH2), 115,09 (Pir), 115,03 (d, 2J (C,F) = 21,4 Hz,C3/C5 4-F-Ph), 121,48 (arila), 127,29 (C5-imidazol), 128,92 (d, 3J (C,F) = 7,9Hz, C2ZC6 4-F-Ph), 129,80 (d, 4J = 3,2 Hz C1 4-F-Ph), 139,00 (arila), 141,58(arila),144,95 (arila), 147,64 (arila), 151,95 (arila), 161,89 (d, 1J (C,F) = 244,6Hz, c4 4-F-Ph), 171,35 (CO)
IR(ATR)Cm"1: 1663, 1545, 1502, 1451, 1439, 1415, 1295, 1221, 1119, 846
Exemplo 221
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazoI-4-il]-piridin-2-il}-2-metilbutiramida
De acordo com o método de preparação geral 5, o compostodo título foi obtido a partir da 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (1 g, 2,774 mmoles), 50 mlde piridina abs. e cloreto de 2-metilbutirila (0,34 g, 2,8 mmoles) depois de umtempo de reação de 3 h. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna (sílica gel 60, DCM:EA = 7:3).Rendimento: 0,57 g (46,17%)
1H-RMN (CDCl3): 5 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz, C4H3 metilbutiramida), 1,24 (d,3H, J = 6,9 Hz, C5H3 metilbutiramida), 1,46 - 1,85 (m, 2H, C3H2metilbutiramida), 2,29 - 2,40 (m, 1H, C2H metilbutiramida), 2,71 (s, 3H,SCH3), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,49 (t, 2H, J = 6,1 Hz, OCH2), 4,11 (t, 2H, J =
6.1 Hz, NCH2), 6,86 - 6,97 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir), 7,36 - 7,45 (m, 2H, 4-F-Ph),8,25 - 8,40 (m, 3H, pir, NH)
13C-RMN (CDCl3): 5 11,69 (C4 metilbutiramida), 16,35 (SCH3), 17,08 (C5metilbutiramida), 27,11 (C3 metilbutiramida), 44,01 (C2 metilbutiramida),44,18 (NCH2), 58,74 (OCH3), 70,57 (OCH2), 114,99 (d, C3ZC5 4-F-Ph, 2J(C,F) = 21,3 Hz), 115,09 (arila), 121,56 (arila), 127,33 (d, 5J(C5F), 0,6 Hz, C5-imidazol), 128,87 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz, C2ZC6 4-F-Ph), 129,87 (d, 4J(CjF) =3.2 Hz C1 4-F-Ph), 138,91 (arila), 141,35(arila), 144,83 (arila), 148,04 (arila),152,03 (arila), 161,85 (d, 1J (C,F) = 244,6 Hz5 c44-F-Ph), 175,22 (CO)IR(ATR)Cm-1: 1668, 1544, 1500, 1452, 1414, 1258, 1219, 1191, 1125, 845
Exemplo 222
N-{4-[5-(4-FIuorfenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-iI}-3-feniIpropionamida
De acordo com o método de preparação geral 5, o compostodo título foi obtido a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (1 g, 2,774 mmoles), 50 mlde piridina abs. e cloreto de cloreto de 2-metilbutirila (0,34 g, 2,8 mmoles)depois de um tempo de reação de 3 h. nach 3 stundiger Reaktion erhalten. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel 60,DCM:EA = 7:3).
Rendimento: 0,35 g (25,57%)
1H-RMN (CDCl3): ô 2,71 (s, 3H, SCH3), 2,79 - 2,88 (m, 2H, C3H2fenilpropionamida), 2,96 - 3,01 (m, 2H, C2H2 fenilpropionamida), 3,18 (s, 3H,OCH3), 3,50 (t, 2H, J = 5,94 Hz, OCH2), 4,06 (t, 2H, J = 5,82, NCH2), 6,95 -7,29 (m, 8H, 4-F-Ph, Pir, fenila), 7,46 - 7,54 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,30 - 8,36 (m,2H, Pir), 9,60 (s, 1H, NH, permutável)
13C-RMN (CDCl3): 5 15,00 (SCH3), 30,79 (C3 fenilpropionamida), 38,24(C2fenilpropionamida), 43,93 (NCH2), 57,78 (OCH3), 70,16 (OCH2), 114,64(d, C3ZC5 4-F-Ph, 2J (C,F) = 21,5 Hz), 114,99 (arila), 121,06 (arila), 125,85(arila), 127,86 (arila), 128,1 (arila), 128,32 (d, 3J (C,F) = 7,5 Hz, C2ZC6 4-F-Ph), 130,80 (d, 4J (C,F) = 3,1 Hz C1 4-F-Ph), 137,56 (arila), 140,81 (arila),141,16 (arila), 144,23 (arila), 148,62 (arila), 152,87 (arila), 161,51 (d, 1J (C9F)= 242,3 Hz, c4 4-F-Ph), 171,07 (CO) IR (ATR) cm"1: 1667, 1548, 1503, 1417,1431,1262,1116,848,694,689
Exemplo 223
4-terc-Butil-N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metóxi-etil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-benzamida
De acordo com o método de preparação geral 5, o compostodo título foi obtido a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (1 g, 2,774 mmoles), 50 mlde piridina abs. e cloreto de 4-terc-butilbenzoíla (0,55 ml, 2,8 mmoles) depoisde um tempo de reação de 5 min. O produto bruto foi purificado porcromatografía de coluna (sílica gel 60, DCM:EA = 7:3).
Rendimento: 0,3 g (20,73%)
1H-RMN (CDCl3): 5 1,36 (s, 9H, terc-butil), 2,73 (s, 3H, SCH3), 3,25 (s, 3H,OCH3), 3,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz, OCH2), 4,15 (t, 2H, J = 5,9 Hz, NCH2), 6,88 -6,99 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir), 7,41 - 7,54 (m, 4H, 4-F-Ph), 7,88 (d, 2H, J = 8,32,fenila), 8,24 (d, 1H, J = 5,14 Hz, Pir), 8,93 (s, 1H, NH, permutável)
13C-RMN (CDCl3): S 16,36 (SCH3), 31,02 (C2/C3/C4 terc-butila), 34,97 (C1terc-butila), 44,24 (NCH2), 58,81 (OCH3), 70,61 (OCH2), 115,04 (d, 2J (C,F)= 21,3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 115,15 (arila), 121,67 (arila), 125,75 (arila), 127,05(arila), 128,88 (d, 3J = 7,9 Hz, C2ZC6 4-F-Ph), 130,96 (arila), 141,45 (arila),148,18 (arila), 152,24 (arila), 156,07 (arila), 161,81 (d, 1J = 249,5 Hz, c4 4-F-Ph), 165,59 (CO)
IR(ATR) cm"1: 1606, 1546, 1524, 1501, 1412, 1287, 1269, 1221, 1120, 839
Exemplo 224
N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-3-fenilacrilamida
De acordo com o método de preparação geral 5, o compostodo título foi obtido a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina (1 g, 2,774 mmoles), 50 mlde piridina abs. e cloreto de 2-metilbutirila (0,34 g, 2,8 mmoles) depois de umtempo de reação de 3 h. O produto bruto foi purificado por cromatografía decoluna (sílica gel 60, DCM: EA = 3: 2).
Rendimento: 0,42 g (30,81%)
1H-RMN (CDCl3): 6 2,74 (s, 3H, SCH3), 3,25 (s, 3H, OCH3), 3,53 (t, 2H, J =5,8 Hz, OCH2), 4,16 (t, 2H, J = 5,8 Hz, NCH2), 6,64 (d, 1H, J 15,6 Hz,alqueno), 6,88 - 7,01 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir), 7,36 - 7,53 (m, 7H, 4-F-Ph, fenila),7,79 (d, 1H, J = 15,6 Hz, alqueno), 8,33 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pir), 8,51 (s, 1H,Pir), 9,40 (s, 1H, NH)
IR(ATR) cm"1: 1606, 1503, 1414, 1332, 1220, 1205, 1156, 1117, 842, 685
Exemplo 225
N-{4-[5-(4-FluorfeniI)-3-(2-metoxietiI)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-4-fenilbutiramida
De acordo com o método de preparação geral 6, o compostodo título foi obtido a partir do ácido 4-fenilbutírico (0,46 g, 2,8 mmoles), CDI(0,45 g, 2,8 mmoles) e aminopiridina (1,0 g, 2,774 mmoles) e 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina depois de um tempo de reação de 1 h. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna.
Rendimento: 0,21 g (15,0%)
1H-RMN (CDCl3): ô 2,09 (quint, 2H, J = 7,40 Hz, C3H2 fenilbutiramida), 2,43(t, 2H, C2H2 fenilbutiramida), 2,64 - 2,73 (m, 5H, SCH3, C4H2fenilbutiramida), 3,24 (s, OCH3), 3,51 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,0Hz, NCH2), 6,88 - 7,17 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir), 7,18 - 7,46 (m, 7H, 4-F-Ph, Ph),7,82 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pir), 8,32 (s, 1H, Pir), 8,77 (s, 1H, NH)13C-RMN (CDCl3) 5 16,35 (SCH3), 26,45 (CH2), 34,93 (CH2), 36,61 (CH2),44,25 (NCH2), 58,80 (OCH3), 70,55 (OCH2), 115,05 (d, 2J (C,F) = 21,3 Hz,C3/C5 4-F-Ph), 115,17 (arila), 121,54 (arila), 126,00 (arila), 127,31 (d, J5 (C,F)= 0,6 Hz, C5 imidazol), 128,37 (arila), 128,92 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz, C2ZC6 4-F-Ph), 129,78 (d, 4J(C5F) = 3,2 Hz, C1 4-F-Ph), 138,96 (arila), 141,03 (arila),141,49 (arila), 144,95 (arila), 147,74 (arila), 151,96 (arila), 161,87 (d, 1 J(C,F) = 244,7 Hz, c4 4-F-Ph), 171,46 (CO)
IR(ATR) cm"1: 1546, 1502, 1433, 1417, 1262, 1204, 1115, 1099, 848, 695
Exemplo 226
{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-iI]-piridin-2-il}-amida do ácido 4-metilpentanóico
De acordo com o método de preparação geral 6, o compostodo título foi obtido a partir do ácido 4-metilvalérico (0,33 g, 2,8 mmoles),CDI (0,45 g, 2,8 mmoles) e 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina depois de um tempo dereação de 1 h. O produto foi purificado por cromatografia de coluna erecristalizado a partir de diclorometano/n-hexano.
Rendimento: 0,34 g (26,84%)
1H-RMN (CDCl3): ô 0,92 (d, 6H, J = 5,8 Hz, C5H3/C6H3 amida do ácido 4-metilvalérico), 1,59 - 1,65 (m, 3H, C4H amida do ácido 4-metilvalérico, C3Hamida do ácido 4-metilvalérico), 2,42 (t, 2H, J = 7,5 Hz, C2H2 amida do ácido4-metilvalérico), 2,72 (s, 3H, SCH3), 3,23 (s, 3H, OCH3), 3,50 (t, 2H, J = 5,8Hz, OCH2), 4,10 (t, 2H, J = 5,9 Hz, NCH2), 6,87 - 6,97 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir),7,38 - 7,45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8,24-8-31 (m, 2H, Pir), 8,67 (s, 1H, NH)13C-RMN (CDCl3): 6 16,34 (SCH3), 22,17 (C5H3/C6H3 amida do ácido 4-metilvalérico), 27,62 (C4H amida do ácido 4-metilvalérico), 33,97 (CH2),35,68 (CH2), 44,24 (NCH2), 58,78 (OCH3), 70,54 (OCH2), 115,03 (d, 2J (C,F)= 21,4 Hz, C3ZC5 4-F-Ph), 115,10 (arila), 121,49 (arila), 127,30 (arila), 128,92(d, 3J (CJ7) = 8,0 Hz, C2ZC6 4-F-Ph), 129,74 (d, 4J(C5F) = 3,1 Hz, C1 4-F-Ph),138,98 (arila), 141,55 (arila), 144,97 (arila), 147,64 (arila), 151,98 (arila),161,88 (d, 1J (C,F) = 244,5 Hz, c4 4-F-Ph), 172,07 (CO)IR(ATR)Cm"1: 1668, 1545, 1503, 1455, 1416, 1363, 1260, 1215, 1121,847
Exemplo 227
N-{4-(5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-2-metil-3-fenilpropionamida
De acordo com o método de preparação geral 6, o compostodo título foi obtido a partir do ácido a-metilidrocinâmico (0,46 g, 2,8mmoles), CDI (0,45 g, 2,8 mmoles) e 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina depois de um tempo dereação de 1 h. O produto foi purificado por cromatografia de coluna.Rendimento: 0,13 g (9,3%)
1H-RMN (CDCl3): 5 1,26 (d, 3H, J = 3,14 Hz, CH3 2-metil-3-fenilpropionamida), 2,62 - 2,78 (m, 5H, SCH3, CH2 2-metil-3-fenilpropionamida), 3,05 - 3,16 (m, 1H, CH 2-metil-3-fenilpropionamida),3,23 (s, 3H, OCH3), 3,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz, OCH2), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz,NCH2), 6,87 - 6,96 (m, 3H, 4-F-Ph, Pir), 7,19 - 7,26 (m, 5H, fenil 2-metil-3-fenilpropionamida), 7,38 - 7,45 (m, 4-F-Ph), 8,20 - 8,29 (m, 3H, pir, NH)13C-RMN (CDCl3): 5 16,36 (SCH3), 17,41 (CH3 2-metil-3-fenilpropionamida), 40,01 (CH2 2-metil-3-fenil-propionamida), 44,17(NCH2), 44,55 (CH 2-metil-3-fenilpropionamida), 58,77 (OCH3), 70,57(OCH2), 115,01 (d, 2J (C,F) = 21,3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 115,09 (arila), 121,58(arila), 126,41 (arila), 127,33 (arila), 128,40 (arila), 128,80 (arila), 128,94(arila), 129,88 (d, 4J (C,F) = 3,1 Hz, C2ZC6 4-F-Ph), 138,98 (d, 3J(CjF) = 7,8Hz, C1 4-F-Ph), 141,27 (arila), 144,81 (arila), 148,13 (arila), 151,86 (arila),161,85 (d, 1J (C,F) = 244,4 Hz, c4 4-F-Ph), 174,40 (CO)IR(ATR)Cm"1: 1605, 1545, 1519, 1502, 1412, 1219, 1156, 1118, 838, 699

Claims (20)

1. Composto de imidazol substituído por 2-sulfinila ou 2-sulfonila, caracterizado pelo fato de que é da fórmula IR1 é selecionado de:a) alquila Cj-C6 que é opcionalmente substituído por um oudois grupos independentemente um do outro selecionados dehidróxi;alcóxi C1-C4;alquenilóxi C2-C6;alquinilóxi C2-C6;CO2H;C02-alquila CrC6;CN;halogênio;alquila CrC6-SO3;alquiltio Ci-C6;NRR0, em que R e R0 são independentemente um do outro H,alquila CrC6 ou hidroxialquila CrC6;R9CONR10, R9 e R10 são independentemente um do outro H oualquila CrC6;um radical heterocíclico não aromático tendo 5 ou 6 átomos noanel e 1 ou 2 heteroátomos, selecionados independentemente um do outro deN, O e S, radical heterocíclico este que pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4grupos alquila Cj-C6;<formula>formula see original document page 100</formula>em que<formula>formula see original document page 100</formula>n é 1, 2, 3, 4 ou 5, e B é H ou alquila CrC4;c) oxoalquila Ci-Có;d) alquenila C2-C6e) cicloalquila C3-C7;f) (cicloalquila C3-C7)-alquila Ci-Cô;g) arila que é opcionalmente substituído por um ou maisátomos de halogênio ou um grupo alquilsulfanila CpC4;h) aminoarila, onde o grupo amino é opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila C1-C4,i) aril-alquila CpCi ouj) um radical heterocíclico aromático ou não aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentementeum do outro de N, O e S, radical heterocíclico este que é opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos alquila CrC4, um grupo arila ou aril-alquila C1-C4;R é selecionado de:a) alquila CrC6,b) fenil-alquila Ci-C4, onde o grupo fenila pode ter um oudois substituintes que são selecionados independentemente um do outro dealquila CrC4, halogênio, alquilsulfanila CrC4, alquilsulfinila CrC4 ealquilsulfonila Cj-C4,c) alquenila C2-C6,d) alquenila C2-C6 que é substituído por um ou dois átomosde halogênio e/ou grupos fenila, onde o grupo fenila pode ser substituídoindependentemente por um ou dois átomos de alquila CrC4 ou halogênio,e) alquinila C2-C6,f) alquinila C2-C6 que é substituído por um grupo fenila quepode ser opcionalmente substituído por um ou dois átomos de alquila CrC4ou halogênio,g) alquila CrC6 que é substituído por alquilsulfanila CrC4,alquilsulfinila CrC4 ou alquilsulfonila CpC4;h) alquila CrC6 que é substituído por -CO-Het em que Het éum radical heterocíclico não aromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2heteroátomos que são selecionados independentemente um do outro de N, O,eS;i) fenila; ej) fenila que tem um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro de alquila CrC4, halogênio,alquilsulfanila CrC4, alquilsulfinila CrC4 ou alquilsulfonila CrC4; ouR1 e R2 juntos são -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-,x é 1 ou 2,R é fenila que é substituído por 1 ou 2 átomos de halogênioou grupos trifluorometila,Ki é 4-piridilaque tem um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro dea) amino;b) alquilamino CpCg;c) fenilamino, onde o grupo fenila pode ser substituído poralquila CrC4, alcóxi CrC4, halogênio, ou CF3;d) fenil-alquilamino CpC4;e) cicloalquilamino C3-C7;f) (cicloalquila C3-C7)-alquilamino CpC6; eg) R5CONR6-,em que R é selecionado de H;alquila Ci-Cg;fenila que pode ter um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro de alquila CrC4, alcóxi CrC4 ehalogênio;cicloalquila C3-C7;CF3;alquenila C2-C6;fenil-alquila CrC8 em que o grupo fenila pode ter um ou doissubstituintes que são selecionados independentemente um do outro de alquilaCrC4, alcóxi CrC4 ou halogênio;fenil-alquenila C2-C6 em que o grupo fenila pode ter um oudois substituintes que são selecionados independentemente um do outro dealquila CrC4, alcóxi CrC4 ou halogênio; efenil-NR11-, em que R11 é H ou alquila CrC4 e o grupo fenilapode ter um ou dois substituintes que são selecionados independentemente umdo outro de alquila CrC4, alcóxi CrC4 ou halogênio;R6 é H, alquila CrC 4, fenila ou benzila, eos isômeros ópticos e sais fisiologicamente tolerados destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula Icaracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de:alquila CrC6 que é opcionalmente substituído por um ou doisgrupos hidróxi ou alcóxi CrC4 ou por um radical heterocíclico não aromáticotendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos que são selecionadosindependentemente um do outro de N, O e S, <formula>formula see original document page 102</formula> em que <formula>formula see original document page 102</formula> n é 1, 2, 3, 4 ou 5, e B é H ou alquila CrC4,alquenila C2-C6,cicloalquila C3-C7,aminoalquila Ci-Có, onde o grupo amino é opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila C1-C4,um radical heterocíclico aromático ou não aromático tendo 5ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos que são selecionadosindependentemente um do outro de N, O e S, que é opcionalmente substituídopor 1, 2, 3 ou 4 grupos alquila C1-C4,
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula Icaracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de:alquila CrC6 que é opcionalmente substituído por um ou doisgrupos hidróxi ou alcóxi C1-C4 ou um radical heterocíclico não aromáticotendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos que são selecionadosindependentemente um do outro de N, O e S, ou <formula>formula see original document page 103</formula> em que <formula>formula see original document page 103</formula> n é 1, 2, 3, 4 ou 5 e B é H ou alquila CrC4.
4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila CrC4,alcóxi Ci-C4-alquila C2-C4 ou hidroxialquila C2-C4.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que R1 é alquila CrC3, hidroxialquila C2-C3 ou metóxi-alquilaC2-C3.
6. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila CrC6,fenil-alquila CrC4, fenila ou fenila que tem um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro de alquila CrC4 e halogênio.
7. Composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila CrC6ou fenil-alquila CrC4.
8. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é 4-fluorofenilaou 3-trifluorometilfenila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R4 é 4-piridila que é substituído por amino, alquila CrC8amino, fenilamino, fenil-alquila CrC4 amino, cicloalquila C3-C7 amino ouR5CONR6-, onde R5 e R6 têm os significados de acordo com a reivindicação 1.
10. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é 4-piridila queé substituído por alquila CrC8 amino, fenilamino, fenil-alquila CrC4 amino,cicloalquila C3-C7 amino ou R5CONR6-, onde R5 é alquila C1-C8, cicloalquilaC3-C7, fenil-alquila CrC8, vinila ou estirila, e R6 é H ou alquila CrC4.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo 4-piridila é substituído naposição 2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que éciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} aminaciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} aminaciclo-heptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} aminaciclopentil-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3H-imidazol-4-i 1] piridin-2-i 1} aminaciclo-hexil-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} aminaciclo-heptil- {4- [3 -etil-5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfmil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} aminaciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina,ciclo-hexil- {4- [5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3 -(3 -metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} aminaciclo-hexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} aminaciclopentil- {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina,ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina- 3-[5-(2-ciclopentilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metano-sulfinil-imidazol-l-il]propan-l-olciclo-heptil- { 4- [5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3 -(3 -metoxipropil)-3 H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina- 3 - [5 -(2-ciclo-hexilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinilimidazol-1 -il]propan-1 -ol- 3-[5-(2-ciclo-heptilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinilimidazol-1 -il]propan-1 -olciclo-heptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metoxietil)-3 H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}isopropilamina{4-[5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3 -(3 -metoxipropil)-3 H-imidazol-4-il]piridin-2-il} isopropilamina{4-[5-(4_fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} isopropilamina{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}( 1 -feniletil)amina|4_[5_(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} (1 -feniletil)aminaN- {4- [5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3 -(3 -metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} acetamidaN-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il} acetamidaN-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il} acetamidaN-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} acetamidaN-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} acetamida{ 4- [5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3 -metil-3H-imidazol-4-il] -piridin-2-il} (1 -feniletil)amina{4_[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} (1 -feniletil)amina-14_ [5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3 -metil-3 H-imidazol-4-il] -piridin--2-il} acetamidaN-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin--2-il} acetamidaciclo-hexil- {4- [5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-2-(2-metoxipropil)-3 H-imidazol-4-il]piridin-2-il} amina(+)-N- {4- [5 -(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3 -metil-3 H-imidazol-4-il]piridin-2-il} acetamida ou(_)_N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanossulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il} acetamida
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é selecionado de:a) alquila Q-Có que é opcionalmente substituído por um oudois grupos hidróxi ou alcóxi CpC4, ou um radical heterocíclico nãoaromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos, que sãoselecionados independentemente um do outro de N, O e S,b)-A -e OA-h OB1em queAé-CH2CHr-, -CH2CH2CH2-, -CH-CH2- ou -CH2-CH-,CH3 CH3n é 1, 2, 3, 4 ou 5, e B é H ou alquila CrC4,c) alquenila C2-C6,d) cicloalquila C3-C6,e) arila que é opcionalmente substituído por um ou maisátomos halogênio ou um grupo alquila Ci-C4 sulfanila,f) aminoalquila Cj-C4, onde o grupo amino é opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila Ci-C4,g) aminoarila, onde o grupo amino é opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila CrC4,h) aril-alquila CrC4 oui) um radical heterociclila aromático ou não aromático tendo 5ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentementeum do outro de N, O e S, radical heterocíclico este que é opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos alquila CpC4, um grupo arila ou aril-alquila Ci-C4,R é selecionado de:a) alquila CrC6,b) fenil-alquila CpC4, onde o grupo fenila pode ter um ou doissubstituintes que são selecionados independentemente um do outro de alquilaC1-C4, halogênio, alquila C1-C4 sulfanila, alquila CrC4 sulfinila e alquila CrC4 sulfonila,c) alquenila C2-C6,d) alquenila C2-C6 que é substituído por um ou dois átomoshalogênio e/ou grupos fenila, onde o grupo fenila pode ser substituídoindependentemente por um ou dois alquila CrC4 ou átomos halogênio,e) alquinila C2-C6,f) alquinila C2-C6 que é substituído por um grupo fenila quepode ser opcionalmente substituído por um ou dois alquila CrC4 ou átomoshalogênio,g) alquila CrC6 que é substituído por um radical heterocícliconão aromático tendo 5 ou 6 átomos do anel e 1 ou 2 heteroátomos que sãoselecionados independentemente um do outro de N, O e S, alquila CrC4sulfanila, alquila CrC4 sulfinila ou alquila CrC4 sulfonila,h) fenila ei) fenila que tem um ou dois substituintes que são selecionadosindependentemente um do outro de alquila CrC4, halogênio, alquila Cl-C4sulfanila, alquila CrC4 sulfinila e alquila C1-C4 sulfonila, ouR1 e R2 juntos são -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-,x é 1 ou 2,R é fenila que é substituído por 1 ou 2 átomos de halogênioou grupos trifluorometila,R4 é 4-piridila que tem um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro dea) amino,b) alquila CrC4 amino,c) fenilamino, onde o grupo fenila pode ser substituído poralquila CrC4, alcóxi CrC4, halogênio, ou CF3,d) fenil-alquila CrC4 amino,e) cicloaquila C3-C7 amino, ef) R5CONR6-,R5 é alquila C1-C4, fenila que pode ter um ou dois substituintesque são selecionados independentemente um do outro de alquila Ci-C4, alcóxiC1-C4 e halogênio, ou é cicloalquila C3-C7, eR6 é H, alquila C 1-C4, fenila ou benzila, eos isômeros ópticos e sais fisiologicamente tolerados domesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de queR1 é selecionado de alquila CrC6 que pode ser substituído comgrupos hidróxi ou alcóxi Cj-Cô;R2 é alquila C1-C6;R é fenila que é substituído por 1 ou 2 átomos halogênios; eR4 é 4-piridila que tem um ou dois substituintes que sãoselecionados independentemente um do outro deamino;alquila C1-C6 amino;fenilamino onde o grupo fenila pode ser substituído por alquilaC1-C4 ou alcóxi C1-C4;fenil-alquila C1-C4 amino onde o grupo fenila pode sersubstituído por alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4;cicloalquila C3-C7 amino; eR5CONR6-, em que R5 é selecionado de H;alquila C1-C8;cicloalquila C3-C7;fenil-alquila CrCg, em que o grupo fenila pode ter um ou doissubstituintes que são selecionados independentemente um do outro de alquilaC1-C4, alcóxi CrC4 ou halogênio; ealquenila C2-Ce, eR6 é H, alquila CrC4, fenila ou benzila.
15. Composto de imidazol 2-tio-substituído, caracterizado pelofato de que é da fórmula II <formula>formula see original document page 110</formula> em queR1 a R4 estão de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, e os isômeros ópticos e sais fisiologicamente tolerados do mesmo,exceto os compostos em que R1 é selecionado do grupo que consiste de:alquila CrC6 que é não substituído ou substituído por um oudois grupos hidroxila ou alcóxi CrC4 ou por um radical heterocíclico nãoaromático tendo 5 ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomosindependentemente um do outro selecionados do grupo que consiste de N, O e S,alquenila C2-Ce,cicloalquila C^-Ce,arila que é não substituído ou substituído por um ou maisátomos halogênios ou por um grupo alquila CrC4 sulfanila,aminoalquila CrC4, onde o grupo amino é não substituído ousubstituído por um ou dois grupos alquila CrC4,aminoarila, onde o grupo amino é não substituído ousubstituído por um ou dois grupos alquila CrC4,aril-alquila CrC4 ouum radical heterocíclico aromático ou não aromático tendo 5ou 6 átomos no anel e 1 ou 2 heteroátomos independentemente um do outroselecionados do grupo que consiste de N, O e S, radical heterocíclico este énão substituído ou substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos alquila C1-C4, um grupoarila ou aril-alquila CrC4,R2 é selecionado do grupo que consiste de:alquila Cj-C6,fenil-alquila CrC4, onde o grupo fenila pode ter um ou doissubstituintes independentemente um do outro selecionado do grupo queconsiste de alquila CrC4, halogênio, alquila CrC4 sulfanila, alquila CrC4sulfinila e alquil CrC4 sulfonila,alquenila C2-C6,alquenila C2-C6 que é substituído por um ou dois átomoshalogênio e/ou grupos fenila, onde o grupo fenila pode ser independentementesubstituído por um ou dois alquila CrC4 ou átomos halogênios,alquinila C2-C6,alquinila C2-C6 que é substituído por um grupo fenila que podeser não substituído ou substituído por um ou dois alquila CrC4 ou átomoshalogênios,alquila CrC6 que é substituído por alquila CrC4 sulfanila,alquila CrC4 sulfinila ou alquila CrC4 sulfonila,fenila oufenila que tem um ou dois substituintes independentemente umdo outro selecionado do grupo que consiste de alquila CrC4, halogênio,alquila C1-C4 sulfanila, alquila CrC4 sulfinila e alquila CrC4 sulfonila, ouR1 e R2 juntos são -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-,R3 é fenila substituído por halogênio e R4 é 4-piridilasubstituído por um ou dois substituintes independentemente um do outroselecionado do grupo que consiste de amino, alquila C1-C4 amino, fenil-alquila C1-C4 amino e R5CONR6-, onde R5 é alquila C1-C4, fenila, que podeter um ou dois substituintes independentemente um do outro selecionado dogrupo que consiste de alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e halogênio, ou cicloalquilaC3-C6 e R6 é H, alquila C1-C4 ou benzila.
16. Composto de imidazol 2-tio-substituído, caracterizado pelofato de que é da fórmula II <formula>formula see original document page 112</formula> em queR1, R2 e R3 estão como definidos em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8 e R4 é 4-piridila que tem um ou dois substituintes quesão selecionados independentemente um do outro de alquila C5-C8 amino;(cicloalquila C3-C7)-alquila CrC8 amino;cicloalquila C3-C7 amino; eR5CONR6, em que R5 é selecionado de H;alquila C5-C8;ciclo-heptila;CF3;alquenila C2-C6;fenil-alquila CrC8 em que o grupo fenila pode ter um ou doissubstituintes que são selecionados independentemente um do outro de alquilaC1-C4, alcóxi Ci-C4 ou halogênio;fenil-alquenileno C2-C6 em que o grupo fenila pode ter um oudois substituintes que são selecionados independentemente um do outro dealquila CrC4, alcóxi CrC4 ou halogênio;fenil-NR11-, em que R11 é H ou alquila C1-C4 e o grupo fenilapode ter um ou dois substituintes que são selecionados independentemente umdo outro de alquila CrC4, alcóxi CrC4 ou halogênio; eR6 é H, alquila CrC4, fenila ou benzila, eos isômeros ópticos e sais fisiologicamente tolerados domesmo.
17. Composto de imidazol 2-tiossubstituído, caracterizado pelofato de que é da fórmula II <formula>formula see original document page 113</formula> em que R1 é selecionado de:a) alquila CrC6 que é substituído por um ou dois gruposindependentemente um do outro selecionado dealquenilóxi C2-C6;alquinilóxi C2-C6;CO2H;C02-alquila CrC6;CN;halogênio;alquila CrC6-SO3;alquila CrC6 tio;NR7R85 em que R7 é H e R8 é hidróxi alquila CrC6 ou R7 e R8são hidroxil-alquila Cj-C6;RyCONRiu5 Ry e Riu são independentemente um do outro H oualquila CrC65b)-A-f-OA-h OB,em queAé <formula>formula see original document page 113</formula> η é 1, 2, 3, 4 ou 5, e B é H ou alquila CrC4;c) oxoalquila CrC6;d) ciclo-heptila; ee) (cicloalquila C3-C7)-alquila CrC6;e Rz, Ri e R4 estão como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 ou de 6 a 11 e os isômeros ópticos e os sais fisiologicamentetoleráveis do mesmo.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende pelo menos um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, onde apropriado junto com um ou mais carreadorese/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
19. Uso de pelo menos um dos compostos como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser paraproduzir uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbiosassociados com um enfraquecimento do sistema imune.
20. Método para tratar distúrbios associados com umenfraquecimento do sistema imune, caracterizado pelo fato de que umaquantidade, que tenha um efeito imunomodulador e ou iniba a liberação decitocina, de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17 é administrada a uma pessoa que requeira um taltratamento.Esquema 1 <formula>formula see original document page 115</formula><formula>formula see original document page 116</formula><formula>formula see original document page 117</formula><formula>formula see original document page 118</formula><formula>formula see original document page 119</formula><formula>formula see original document page 120</formula>Esquema 6 <formula>formula see original document page 121</formula>
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1894925A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-05 Merckle Gmbh Imidazole compounds having an antiinflammatory effect
US8143294B2 (en) 2007-12-31 2012-03-27 Michael Burnet 2-sulfanyl-substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors
CN102249992A (zh) * 2011-07-05 2011-11-23 广东工业大学 一种制备2-氨基异烟酸的方法
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9713726D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6040320A (en) * 1997-06-30 2000-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
WO2001001986A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Lipton Stuart A Method of reducing neuronal injury or apoptosis
DE10107683A1 (de) * 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10114775A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-10 Gerhard Dannhardt 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
KR20020009532A (ko) * 2001-11-13 2002-02-01 (주)쎌믹스 류코트리엔 합성 억제용 조성물
DE10222103A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10238045A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie

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