JP2008531627A

JP2008531627A - ２−スルフィニル−および２−スルホニル置換イミダゾール誘導体およびサイトカイン阻害剤としてのそれらの使用

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Publication number: JP2008531627A
Application number: JP2007557404A
Authority: JP
Inventors: アルブレヒト，ウオルフガング; グライム，コルネリア; シュトリーゲル，ハンス−ギュンター; トルマン，カロラ; メルクレ，フィリップ; ラウファー，シュテファン
Original assignee: メルクレ，ゲーエムベーハー
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2008-08-14
Also published as: CA2599449A1; ATE469893T1; ZA200708203B; AU2006218037B2; RU2007135955A; WO2006089798A1; NO20074912L; CN101128453A; DE602006014657D1; NZ560264A; PT1853581E; ES2351308T3; EP1853581B1; DK1853581T3; AU2006218037A1; US20100273833A1; EP1853581A1; IL184745A0; KR20070107082A; BRPI0608739A2

Abstract

【化９】

本発明は、式（Ｉ）の２−スルフィニル−または２−スルホニル置換イミダゾール誘導体に関し、式中基Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は明細書に示した意味を有する。本発明の化合物は免疫変調および／またはサイトカイン放出阻害効果を有し、それ故免疫系の損傷に関連した障害の処置に適している。

Description

本発明は、免疫変調およびサイトカイン阻害効果を有する２−スルフィニル−および２−スルホニル置換イミダゾール誘導体と、該化合物を含む薬剤組成物と、そして薬剤学におけるそれらの使用に関する。

抗炎症作用を有する薬理学的に活性なイミダゾール化合物は公知である。ＧＢ１，１５５，３８０；ＵＳ４，５８５，７７１；ＥＰ２３６６２８Ａ；ＥＰ３７２４４５Ａ；ＵＳ４，３５５，０３９；ＵＳ５，３６４，８７５；ＵＳ４，１９０６６０；ＷＯ０２／０７６９５１；ＷＯ９１／１３８７６；ＧＢ１，５６４，１８４；ＪＰ６４−４０４６７；ＷＯ８８／０１１６７；ＷＯ９６／０３３８７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１０６７−１０８３；ＡｃｔａＣｈｅｍ．１９９６，０１（１），６９−７７；およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２１８０−２１９０を見よ。

４，５−ジアリールおよび４（５）−（ヘテロアリール）アリールイミダゾール構造を有する２−チオイミダゾール化合物について非常に多岐にわたる薬理効果が記載されている。イミダゾール環のＮ１および／またはＣ２位に置換基を有するそれに関連した化合物についてもそうである。

ＷＯ００／１７１９２（およびＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２２９０−２２９１）は、位置２においてフェニルアルキルチオ基によって置換された４−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾール誘導体に関する。それらはＮ１置換基がなく、そして２つの互変異性体において存在する。これら化合物は抗炎症剤およびサイトカイン放出の阻害剤として作用する。ＤＥ３５０４６７８に記載された化合物においては、１，４，５−トリアリール置換イミダゾールの２位にイオウ結合したアルカンカルボン酸残基が存在する。ＷＯ９９／０３８３７に記載されている４−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾールは、やはりイオウ原子を介してＣ２位において連結され、そしてＮ１位においてカルボニル連結基を有する官能化および非官能化アルカンを有する。

ＷＯ９３／１４０８１は多数の炎症性サイトカインの合成を阻害する２−置換イミダゾールを記載する。ＷＯ９３／１４０８１に記載された化合物はイオウ原子を介して連結されたリン含有置換基か、または２位にアリールまたはヘテロアリール置換基を有する。ＵＳ５，０５６，６４４は同様な化合物を記載する。ＷＯ９１／１０６６２は、アシル−コエンザイムＡであるコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼと、そしてトロンボキサンＴｘＡ_２の結合を阻害するイミダゾール誘導体を記載する。ＷＯ９５／００５０１はシクロオキシゲナーゼ阻害剤として使用することができるイミダゾール誘導体を記載する。ＥＰ００５５４５Ａ（ＵＳ４，４４０，７７６およびＵＳ４，２６９，８４７）に記載されているイミダゾール誘導体は抗炎症、抗アレルギーおよび免疫刺激効果を有する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３９２７−３７は、５−リポオキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害効果を有する化合物と、やはりサイトカイン阻害効果を有する２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）イミダゾールを記載する。ＥＰ００４６４８および対応するＵＳ４，４６１，７７０；ＵＳ４，５８４，３１０およびＵＳ４，６０８，３８２は、２−アルキルチオ−，２−アルキルスルフィニル−および２−アルキルスルホニルおよびＮ１−アルキル置換イミダゾール誘導体を記載する。これら化合物は各場合４位および５位にヘテロアリール基（好ましくは３−ピリジルおよび２−チエニル）と、それと組合せてそれぞれの他の環位置に所在するアリール基（好ましくはフェニルおよび４−フルオロフェニル）を有する。これら化合物はそれぞれ投与量範囲５０〜２００ｍｇ／ｋｇ経口および１００ｍｇ／ｋｇ経口において抗炎症効果および抗侵害受容活性（ラット足浮腫およびマウスフェニルキノンもテスト）を有する。これら化合物は１０〜３０ｍｇ／Ｌ（１０^−４〜１０^−５Ｍ）の範囲においてアラキドン酸からのプロスタグランジン合成を阻害する（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，７，１２３（１９７４）によるシクロオキシゲナーゼ／５−リポオキシゲナーゼ阻害）。

ＷＯ０４／０１８４５８Ａ１は、サイトカイン阻害効果を有するＮ１位において置換されていない２−チオ−，２−スルフィニルおよび２−スルホニル置換イミダゾール化合物を記載する。ＷＯ０２／０６６４５８Ａ２に記載されているＮ１位において置換された化合物は、主要薬理的ターゲットであるｐ３８ＭＡＰキナーゼアルファに対し、先行技術と比較して改良されたインビトロ活性を示す。ｐ３８ＭＡＰキナーゼアルファのほかに、先行技術化合物は細胞信号形質導入カスケードのそのほかのキナーゼ、例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼのイソエンザイム、細胞外受容体キナーゼ、アポプトシスキナーゼおよび細胞サイクル調節キナーゼに影響する。ＷＯ０２／０６６４５８Ａ２およびＷＯ０３／０９７６３３は、高度の選択性をもってｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害し、そしてさらにチトクロームＰ４５０酵素系に少ない影響しか発揮しない、サイトカイン阻害効果を有する２−チオ置換、Ｎ１−置換イミダゾール化合物を記載する。細胞アッセイ（単離したＰＭＮＬ）において、該化合物はリポポリサッカライドでの刺激後プロ炎症性サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ１βの放出の抑制に関して先行技術と比較して改良された活性を示す。しかしながらこれら化合物は比較性毒性であることが証明された。

それ故多数の公知化合物にもかかわらず、サイトカイン放出を阻害し、そして低い毒性を示す抗炎症効果を有する化合物に対する需要があり続ける。

本発明の目的はそのような化合物を提供することである。

今や驚くべきことに、２位にスルフィニルまたはスルホニル置換基を有するある種のチオ−イミダゾール誘導体は、抗炎症性と、同時にスルファニル化合物の非酸化塩基および塩と比較して、それらの遊離塩基およびそれらの酸付加塩の改良された溶解を示すことが発見された。インビボにおけるそれらの吸収性が改善され、そしてそれらは加工が容易で、そしてインビボにおいて高い免疫変調および／またはサイトカイン放出阻害活性と、全体として改良された薬物動態を示す安定な化合物である。加えて、それらは毒性がより低く、それ故すべての薬物代謝酵素系に対するより少ないストレスへ導く。

それ故本発明は式Ｉの２−スルフィニルおよび２−スルホニル置換イミダゾール化合物、それらの光学異性体および生理学的に許容し得る塩に関する。

式中、Ｒ^１は、
ａ）ヒドロキシ；
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ；
Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ；
ＣＯ_２Ｈ；
ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ＣＮ；
ハロゲン；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_３；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ；
ＮＲ^７Ｒ^８，ここでＲ^７およびＲ^８は独立にＨ，Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル；
Ｒ^９ＣＯＮＲ^１０，ここでＲ^９およびＲ^１０は独立にＨ，またはＣ_１−Ｃ_６アルキル；５または６個の環原子とＮ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有し、任意に１〜４個のＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換された非芳香複素環基；
より独立に選ばれた１個または２個の基によって任意に置換されることができるＣ_１−Ｃ_６アルキル基；
ｂ）−Ａ−（ＯＡ）_ｎ−ＯＢ，
ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−，ｎは１〜５，ＢはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル；
ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６オキソアルキル；
ｄ）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
ｅ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
ｆ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ｇ）任意にハロゲン原子１個以上またはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル基で置換されたアリール；
ｈ）アミノ基が任意に１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されているアミノアリール；
ｉ）アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル；または
ｊ）５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有し、任意に１〜４個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基または１個のアリールもしくはアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基で置換された芳香または非芳香複素環基；
より選ばれ；
Ｒ^２は、
ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ｂ）独立にＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルから選ばれた１個または２個の置換基をフェニル基が有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
ｃ）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
ｄ）１または２個のハロゲン原子により、または独立に１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲンによって置換されることができる１または２個のフェニル基によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
ｅ）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；
ｆ）任意に１個または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲン原子で置換されたフェニル基によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
ｇ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルによって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
ｈ）−ＣＯ−Ｈｅｔによって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、ここでｈｅｔは５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を有する非芳香複素環基であり；
ｉ）フェニル；および
ｊ）独立にＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルから選ばれた１または２個の置換基を有するフェニル；
から選ばれ；または
Ｒ^１およびＲ^２は両者で−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
ｘは１または２であり；
Ｒ^３は１または２個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^４は以下のａ）ないしｇ）から独立に選ばれた１または２個の置換基を有する４−ピリジルであり：
ａ）アミノ；
ｂ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ；
ｃ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３によってフェニル基が置換されることができるフェニルアミノ；
ｄ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ；
ｅ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ；
ｆ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ；
および、
ｇ）Ｒ^５−ＣＯＮＲ^６−，ここでＲ^５は、
Ｈ；
Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびハロゲンから独立に選ばれる１または２個の置換基を有することができるフェニル；
Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
ＣＦ_３；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれた１または２個の置換基をフェニル基が有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれた１または２個の置換基をフェニル基が有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル；および
フェニル−ＮＲ^１１，ここでＲ^１１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、そしてフェニル基は−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる１または２個の置換基を有することができ；
Ｒ^６はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル，フェニルまたはベンジルである。

もし本発明の化合物が不斉中心有するならば、その時はラセミ体および光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらがエンリッチされた形）が含まれる。特にＲ^１またはＲ^２が１−フェニルエチルであるか、またはＲ^４が１−フェニルエチルアミノにより、またはＲ^５が１−フェニルエチルであるＲ^５ＣＯＮＲ^６によって置換されている化合物は、ラセミ体（Ｒ，Ｓ）またはエナンチオマー（Ｒ）または（Ｓ）で存在することができる。

式Ｉのスルフィニル化合物はイオウ原子のところの不斉中心を持っている。それらは光学的対掌体の混合物の形（ラセミ体）で得られ、慣用の方法によってエナンチオマーに分離することができる。もし分子内にさらなる不斉中心が存在するならば、酸化においてジアステレオマーの混合物が生成し、そして慣用方法によって個々の化合物へ分離することができる。前記ラセミ体およびジアステレオマーを分離するための慣用方法は、例えば分別結晶またはクロマトグラフィー法である。エナンチオマーは好ましくはキラル支持体、例えば変性メチルスターチまたはメチルセルロース（キラルセル）上の吸着クロマグラフィーによって分離される。

本発明はラセミ体、ジアステレオマーおよびそれの特定のエナンチオマーとそれらエンリッチされた形を含む。

用語“アルキル”（フェニルアルキル，アルキルスルホニル等のような他の基においても）は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルのような、１ないし６または１ないし４のＣ原子を有する直鎖および分岐アルキル基を含む。

用語“Ｃ_１−Ｃ_６オキソアルキル”は、炭素鎖中（ケトン）またはその末端（アルデヒド）にカルボニル基を有するアルキル基を意味する。

用語“アリール”は、フェニルまたはナフチルのような芳香環系を含む。

用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を意味する。

Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、そして特にシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

用語“アルケニル”（アルケニルオキシのような他の基においても）は、ビニルまたはアリルのような２ないし６個の炭素原子と１個の炭素−炭素間二重結合を有する直鎖または分岐アルケニルを意味する。

“フェニルアルケニル”は特にスチリルである。

用語“アルキニル”（アルキニルオキシのような他の基においても）は、アセチレニルまたはプロパルギルのような２ないし６個の炭素原子と１個の炭素−炭素間三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基を意味する。

本発明の化合物中の芳香または非芳香複素環基は５個または６個の環原子を有し、そのうち１個または２個はＯ，ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子である。

非芳香複素環基は飽和でも不飽和でもよい。ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニルまたはモルホニルが好ましい。ピペリジニル基は１，２，３または４個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、特にメチル基で置換されてもよい。好ましいピペリジニル基は２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルである。

好ましい芳香複素環基は、ピリジル特に３−または４−ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニルまたはチアゾリルである。複素環基は上で示したように置換されてもよい。

フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは、特にベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルを意味する。

もしＲ^１が非芳香複素環基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであれば、後者は好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含み、そして窒素原子を介してアルキル基へ結合しているのが好ましい。好ましい複素環基はピペリジニル、１，１，６，６−テトラメチルピペリジニル、またはモルホリニルである。

もしＲ^１が芳香または非芳香複素環基であるならば、好ましくはそれは炭素原子を介してイミダゾール基へ連結される。好ましい非芳香複素環基はピペリジニルか、または窒素原子のところでＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＯＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたピペリジニルである。

好ましくはＲ^１は；
任意にヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基により、または５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する非芳香複素環基により置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
−Ａ−（ＯＡ）_ｎ−ＯＢ，ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−，または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ｎは１，２，３，４または５であり、ＢはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
アミノ基が任意に１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されたアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
または
５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有し、任意に１，２，３または４個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換された芳香または非芳香複素環基である。
特に、Ｒ^１は、
任意に１または２個のヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基により、または５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する非芳香複素環基により、または−Ａ−（ＯＡ）_ｎ−ＯＢにより置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２（ＣＨ_３）ＣＨ−，または−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ｎは１，２，３，４または５であり、ＢはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

特に好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_４アルキル、特にメチルおよびエチル、またはメトキシプロピル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、２，３−ジメトキシプロピルまたは２，３−ジヒドロキシプロピルのような、１または２個のヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で置換されたＣ_２−Ｃ_４アルキルである。

好ましくはＲ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（特にメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、特にベンジルまたはフェニルエチル（ベンジルまたはフェニルエチル中のフェニルは任意に上で示したように置換される）、フェニル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１または２個の置換基を有するフェニルである。特に好ましくはＲ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
好ましくはＲ^３は４−フルオロフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルである。
好ましくはＲ^４は、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ、またはＲ^５ＣＯＮＲ^６によって置換された４−ピリジルであり、ここでＲ^５およびＲ^６は上で示した意味を有し、特にＣ_１−Ｃ_８アルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノまたはＲ^５ＣＯＮＲ^６で置換された４−ピリジルである。もしＲ^４がＣ_１−Ｃ_８アルキルアミノであれば、分岐アルキルが好ましい。もしＲ^４がＲ^５ＣＯＮＲ^６であれば、Ｒ^５は好ましくはＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたはフェニル−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルである。
好ましくはＲ^５はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。
好ましくはＲ^６はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。
好ましくは４−ピリジル基は１個の置換基を有し、該置換基は２位であるのが特に好ましい。
特に好ましい具体例は、Ｒ^１がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^３が４−フルオロフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルであり；Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７シクロアルキルアミノまたはＲ^５ＣＯＮＲ^６で置換された４−ピリジルであり；Ｒ^５がＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^６がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、式Ｉの化合物である。

さらに本発明は、式ＩＩの２−チオ置換イミダゾール化合物、その光学異性体および生理学的に許容し得る塩に関する。

式中Ｒ^１ないしＲ^４は上で定義したとおりであるが、ただし、
Ｒ^１が未置換または１または２個のヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基によりまたは５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する非芳香複素環により置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
未置換または１もしくは２個のハロゲン原子により、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル基によって置換されたアリール基；
アミノが未置換かまたは１もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されたアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
アミノ基が未置換かまたは１もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されたアミノアリール；
アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；または
未置換または１，２，３もしくは４個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基により、または１個のアリールもしくはアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基で置換され、５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する芳香または非芳香複素環基；からなる群から選ばれ；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキル；
フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルからなる群から独立に選ばれた１もしくは２個の置換基を有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
１または２個のハロゲン原子か、または１もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲン原子で独立に置換されることができる１または２個のフェニル基で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；
未置換基または１もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲン原子で置換されることができるフェニル基で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
フェニル；または
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルよりなる群から独立に選ばれた１もしくは２個の置換基を有するフェニル；
よりなる群から選ばれ、または
Ｒ^１およびＲ^２は両者で−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３はハロゲン置換フェニルであり、そしてＲ^４はアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノおよびＲ^５ＣＯＮＲ^６−から独立に選ばれた１または２個の置換基によって置換された４−ピリジルであって、ここでＲ^５はＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選ばれた１もしくは２個の置換基を有することができるフェニルであるか、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、そしてＲ^６はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルである化合物を除く。

本発明はさらに、式ＩＩの２−チオ置換イミダゾール化合物、その光学異性体および生理学的に許容し得る塩に関する。

式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は上で定義したとおりであり；
Ｒ^４はＣ_５−Ｃ_８アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ、およびＲ^５ＣＯＮＲ^６よりなる群から独立に選ばれた１もしくは２個の置換基を有する４−ピリジルであり、ここでＲ^５はＨ；
Ｃ_５−Ｃ_８アルキル；
シクロヘプチル；
ＣＦ_３；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる１もしくは２個の置換基を有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる１もしくは２個の置換基を有することができるフェニル−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；または
Ｒ^１１がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる１もしくは２個の置換基を有することができる、フェニル−ＮＲ^１１であり；
Ｒ^６はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニルまたはベンジルである。

ここでＲ^１は、
ａ）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ＣＮ；ハロゲン；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_３；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ；Ｒ^７がＨでＲ^８がヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルか、またはＲ^７およびＲ^８がヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであるＮＲ^７Ｒ^８；
Ｒ^９およびＲ^１０が独立にＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるＲ^９ＣＯＮＲ^１０；
ｂ）−Ａ−（ＯＡ）_ｎ−ＯＢであって、ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−，または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ｎは１，２，３，４または５であり、そしてＢはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６オキソアルキル；
ｄ）シクロヘプチル；および
ｅ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
から選ばれ；そしてＲ^２，Ｒ^３およびＲ^４は上で定義したとおりである。

式ＩＩの化合物は式Ｉの化合物を製造するための中間体である。さらにそれらは、式Ｉの化合物と同様に、免疫変調およびサイトカイン放出阻止効果を持っている。

生理学的に許容し得る塩は、この場合酸付加塩または塩基付加塩であることができる。酸付加塩のために塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、または酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコン酸等の有機酸が採用される。

本発明のスルホキシドおよびスルホニル化合物は対応する２−チオ化合物から出発して製造される。出発化合物はここに全体を参照として取入れるＷＯ０２／０６６４５８Ａ２に記載されている方法によって製造される。Ｒ^４がアミノ−またはアミド置換ピリジルである２−チオ化合物はスキーム１に示したようにして製造される。

出発化合物２−アミノ−γ−ピコリン（１）のアミノ基は、例えば酢酸無水物でアセチル基を導入することによって保護される。化合物（２）のメチル基が次に例えば水性媒体中２０ないし９０℃において過マンガン酸カリウムによってカルボキシル基へ酸化される。

化合物（４）を与える生成したピリジンカルボン酸（３）と４−フルオロフェニルアセトニトリルとの反応およびニトリル基の除去は、ＷＯ０２／０６６４８５に記載されている変法１によって実施される。この場合ピリジン化合物のアミノ基上のアセチル基も除去され、化合物（５）を生成する。次工程において、例えば酢酸無水物でアセチル基を導入することによってアミノ基が新たに保護される。生成する化合物（６）はＷＯ０２／０６６４５８、変法１または２（変法１がスキーム１に示されている）に記載されているようにチオノ化合物（９）へ変換される。所望の基Ｒ^２はＷＯ０２／０６６４５８に記載されているように（９）へ導入される。

ピリジル基へ所望の置換基を導入するため、最初例えば水性の酸で加水分解することによってアセチル基が除去され、アミノ化合物（１２）を得る。エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、または塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等のような不活性溶媒中、特に適切な酸塩化物Ｒ^５ＣＯＣｌでアシル化することによってアシル基が導入される。アシル化は一般に最小当量の塩基、例えばトリエチルアミンの存在下が行われる。

置換アミン化合物は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中水素化ナトリウムのような塩基の存在下１または２モル当量の臭化アルキル、臭化シクロアルキル、臭化フェニルアルキル、または任意に置換されたヨウ化ベンゼンと化合物（１２）とを、化合物（１４）または（１５）を与えるように反応させることによって製造される。代ってアミド化合物（１３）または（３６）を例えばテトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムで化合物（１６）へ還元することができる。

Ｒ^４が２位においてＲ^５ＣＯＮＲ^６−によって置換された４−ピリジルである式Ｉの化合物の代替合成法はスキーム２に示されている。

アセタミド化合物（１７）は例えば酸水溶液、例えば希ＨＣｌによる加水分解によって化合物（１８）へ変換され、化合物（１８）は亜硝酸ナトリウムの存在下四フッ化ホウ酸で処理され、化合物（１９）を得る。この化合物は適切なアミンで求核性芳香族置換にかけられ、化合物（２０）を与える。次にこの化合物は、化合物（２１）を与えるようにカルボン酸無水物または塩化物のようなアシル化剤と反応させられる。スルフィニルおよびスルホニル化合物への酸化は以下に記載する方法のように実行される。

スルフィニル誘導体およびスルホニル誘導体への変換は公知方法による酸化剤で実施される。スルフィニル化合物を製造するために特に適しているのは酢酸のようなアルカンカルボン酸中のペルオキソカルボン酸またはＨ_２Ｏ_２である。本発明のスルホニル化合物（ｘ＝２）はスルフィニル化合物を経由する２ステップにおいて、または２−チオ化合物（ｘ＝０）から過剰のまたは高温におけるペルオキソ化合物のような強力な酸化剤で直接に１ステップにおいて製造することができる。

ｘ＝０の式Ｉの化合物は、冷時、特に好ましくは−２０℃ないし室温（ＲＴ）において化学量論量のｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）のような緩和な選択的酸化剤で、カルボン酸好ましくは酢酸溶液中の過酸化水素で、ｔ−ブチルヒドロペルオキサイド、過酸化ベルゾイル等で対応するスルフィニル化合物へ酸化することができる。スルホニル化合物は過剰な酸化剤の使用による、またはより強力な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウムの使用による一層強烈な条件下で得られる。スキーム３を見よ。選択性を増大し、そしてスルホニル化合物へ、またはイミダゾールＮ−オキシドまたはピリジンＮ−オキシドへのさらなる酸化を抑制するために触媒が使用される。触媒は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、大気酸素およびペルオキシ酸のようなスルフィニル誘導体へ酸化のための共酸化剤と組合せて使用される。そのような触媒の一例はＨ_２Ｏ_２と組合せて使用される三酸化メチルレニウムである。酸化はアルコール溶液中の次亜塩素酸ナトリウムで、または２相系におけるメタ過ヨウ素酸ナトリウムでも達成することができる。

Ｒ^１およびＲ^２が両者でエチレンまたはプロピレンである式Ｉの化合物は、スキーム４に示したチオ化合物（２２）から得ることができる。環化はヒドロキシル基の活性化により、例えばピリジンのような塩基の存在下５０〜９０℃の温度においてメタンスルホン酸クロライドとの反応によりヒドロキシル基を対応するメタンスルホン酸エステルへ変換することによって生起する。これらの反応条件のもとで中間体として生成したメタンスルホン酸エステルはスルファニル化合物（２３）へ環化し、この化合物は上で示したようにスルフィニルおよびスルホニルに化合物へ酸化することができる。ピリジル置換基は、化合物（２３）、（２４）または（２５）を酸水溶液中でアミノピリジル化合物（２６）または（３０）への加水分解へ服せしめることによって修飾することができる。このアミノ基は次に亜硝酸ナトリウムの存在下−１０〜−３０℃においてＯｌａｈ’ｓ試薬（ピリジン中ＨＦ７０％）を使用してフッ素原子によって置換される（Ｆｕｋｕｈａｒａｅｔａｌ；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（１９８８），４３５−４３８，Ｒｅａｇｅｎｔ：７０％（ＨＦ）_ｘｉｎＰｙｒｉｄｉｎｅ）。得られるスルファニル化合物（２７）は次にピリジン環へ求核置換によって所望の置換基を導入するためアミン試薬と反応させることができる。この置換の例はスキーム５に示されている。得られたアミノ置換スルファニル化合物は、上で記載したように、スルフィニルおよびスルホニル化合物へ最終的に変換することができる。

２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，２−ｂ〕チアゾールおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕チアジン構造を有する化合物は、ピリジン中のメタンスルホン酸クロライドによるヒドロキシル基の活性化および分子内環化によって、Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−ピリジン−２−イル｝アセタミド、およびＮ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミドから製造することができる。得られたスルファニル化合物は次に、上に記載したように、スルフィニルおよびスルホニル化合物へ酸化することができる。他のアシルまたはアルキル置換した４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イルアミン、および４−〔２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕チアジン−３−イル〕−ピリジン−２−イルアミンを得るため、前記アセタミドを遊離アミンを得るように加水分解的に開裂し、次に該アミンが対応するアルキル化剤またはアシル化剤でアルキル化またはアシル化される。

本発明の化合物はインビトロおよびインビボにおいて免疫変調およびサイトカイン放出抑制効果を示す。サイトカインは多数の炎症障害において重要な役目を果すＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのようなタンパク質である。本発明の化合物はそれらのサイトカイン放出抑制効果のため、免疫系の損傷に伴う障害の処置に適している。それらは、例えば自家免疫病、癌、リュウマチ性関節炎、痛風、敗血症ショック、骨そしょう症、神経障害痛、ＨＩＶ伝播、ＨＩＶ痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存糖尿病、歯周病、再狭窄、脱毛症、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳにおけるＴ−細胞欠乏、乾癬、急性膵炎、同種移植による拒絶反応、アレルギー関連肺炎症、動脈硬化、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作、黄疸、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸病、再灌流損傷、虚血症、うつ血性心不全、肺線維症、肝炎、膠芽腫、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、全身狼瘡エリテマトーシス、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および呼吸困難症候群の処置のために適している。

本発明の化合物は、単一の治療活性成分として、または他の治療活性成分との混合物として投与することができる。該化合物は単独で投与することができるが、しかし一般に薬剤組成物の形で、すなわち活性成分と適当な薬剤担体または希釈剤との混合物として投与される。これら化合物または組成物は経口的または非経口的に投与することができ、そしてそれらは好ましくは経口投与形態で投与される。

薬剤組成物または担体または希釈剤の性格は所望の投与形態に依存する。経口組成物は例えば錠剤またはカプセルの形であることができ、そしてバインダー（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルアルコール）、充填剤（例えば乳糖、糖類、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えばデンプン）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の補助剤を含むことができる。液状経口製剤は、水性または油性溶液、エマルジョン、シロップ、エリキサーまたはスプレー等の形であることができる。それらは水または他の適当な担体で再構成するために調製された乾燥粉末の形であるもできる。このタイプの液剤は慣用の添加剤、例えば懸濁剤、喬味剤、希釈剤または乳化剤を含むことができる。非経口投与のためには慣用の薬剤担体の溶液または懸濁液を使用することができる。

本発明の化合物または組成物は、１日当り約０．５ｍｇないし１００ｍｇ／Ｋｇ体重の投与量において哺乳類（ヒトまたは動物）へ投与することができる。それらは単一投与量において、また複数の投与量において与えることができる。サイトカイン放出の阻害剤としての化合物の効果の範囲は、ＤｏｎａｔＣ．ａｎｄＬａｕｆｅｒＳ．ｉｎＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３３，Ｓｕｐｐｌ．１，１−４０，２０００に記載された以下のテストシステムによって検討された。

本発明の化合物の薬理学性質は、ＷＯ０２／０６６４５８Ａ２に開示された最も近い先行技術の化合物と比較して、より大きい代謝安定性、増大した経口バイオアベイラビリティーおよびより遅い全身排除、チトクロームＰ４５０酵素の少ない阻害、およびそれから誘導されるより少ない肝毒性、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害の改良された選択性のような多数の利益およびそれにより予見できない副作用が減少しそして心臓毒性を低下させる効果によって区別される。

インビトロ代謝
テスト物質は標準的実験においてラット肝臓マイクロソーム（ｐＨ７．４のリン酸バッファー、ＮＡＤＰＨ，３７℃）とインキュベートされた。生変換は０，１５，３０および６０分後アセトニトリルの添加によって停止され、遠心され、そしてタンパク質不含上清がＨＰＬＣによって分析された。生成した代謝物はピーク面積によっておおよそ定量された。実施例１２の生変換の結果、およびスルフィニル／スルファニル置換に関して代表的である対応するスルファニル化合物の結果が例示として記載される。スルファニル化合物は多数の代謝産物へ速やかに変換され、そして３０分後、薬理学的に活性な出発物質の１％以下が残っていた。同じ実験条件のもとで、実施例１２の初期量の約７０％が３０分後になお存在し、６０分後５０％以上がなお存在していた。

ラットにおける薬物動態の研究
テスト化合物を乳鉢中で粉砕し、１％メチルセルロース水溶液に懸濁した。懸濁液をチューブにより動物へ強制投与した。投与直前および投与一定時間後にヘパリンコートしたサンプル容器に血液を採取し、遠心し、そして上清血漿を取出した。血漿中の活性化合物濃度が証明されたバイオ分析方法（タンデムマススペクトロメーターへ連結した液体クロマトグラフィー）によって決定された。投与後種々の時間で測定した血漿濃度から濃度／時間コースを作成し、それから薬物動態パラメーターを計算した。決定した主な特性は最高血漿濃度（＝Ｃｍａｘ）と、濃度／時間曲線下方面積（＝ＡＵＣ）であった。

実施例１および３の化合物と、それらの対応するスルファニル化合物について得られた結果を下表に要約する。これらデータは、経口バイオアベイラビリティーの一般的改善のほかに、スルファニル化合物について観察された特異性差違の明確な減少が存在することを示す。

イヌにおける薬物動態の研究
テスト化合物を乳鉢で粉砕し、必要量を１％メチルセルロース水溶液に懸濁し、動物へ投与した。投与直前および投与一定時間後に動物から血液サンプルを採取した。この目的のため血液約０．５ｍｌを腿静脈から取り、そしてヘパリンコートサンプル容器中集めた。サンプルを遠心し、上清血漿を取出し、分析研究まで深冷凍した。血漿中の活性成分濃度は証明されたバイオ分析方法（タンデムマススペクトロメーターへ連結された液体クロマトグラフィー）によって決定された。投与後種々の時間において測定された血漿濃度から濃度／時間コースが作成され、そして薬物動態パラメーターがそれから計算された。主な特性は最高血漿濃度（＝Ｃｍａｘ）および濃度／時間曲線下方面積（＝ＡＵＣ）である。

表２に要約した結果が実施例３およびその対応するスルファニル化合物について得られた。同じ動物で得られ、そのため個体間差によって影響を受けないデータは、この場合でもスルフィニル化合物の投与は明確に増大した全身曝露へ導くことを示す。

チトクロームＰ４５０酵素の阻害
ヒトチトクロームＰ４５０イソエンザイム１Ａ２，２Ｃ９，２Ｃ１９，２Ｄ６および３Ａ４の活性に対するテスト物質の影響が標準的方法によって検討された。テストシステムは、各自チトクロームＰ−４５０イソエンザイムを発現するバキュロウイルス感染昆虫からのミクロソームであった。ミクロソームチトクロームＰ−４５０イソエンザイムは基質の生変換を触媒し、そしてこの変換の生産物は蛍光性質を有する。この蛍光の強度はこのためチトクロームＰ−４５０酵素の活性の測定である。検討は９６ウエルプレートで実施された。ＤＭＳＯに溶解したテスト物質はリン酸緩衝液で１０μＭのテスト濃度へ希釈された。次にＮＡＤＰ，グルコース６−リン酸および酵素グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼの混合物が加えられた。反応はミクロソームと基質を加えることによって開始された。テスト混合物の体積は０．２ｍｌであった。あらかじめ定めたインキュベーション時間後、反応はアセトニトリル／０．５Ｍトリス塩基（８０／２０）の７５μｌを加えることによって停止され、そして蛍光強度がプレートスキャナーを用いて定量化された。

結果は、阻害剤なしの対照混合物と比較しての％阻害として示される。それぞれのチトクロームＰ−４５０イソエンザイムに対する既知の阻害剤が陽性対照として常に含められた。

１）ＣＥＣ（３−シアノ−７−エトキシクマリン）→
７−ＯＨ−３−ＣＣ（７−ヒドロキシ−３−シアノクマリン）
２）ＭＦＣ（７−メトキシ−４−トリフロロメチルクマリン）→
７−ＯＨ−ＴＦＣ（７−ヒドロキシ−４−トリフロロメチルクマリン）
３）ＡＭＭＣ（３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−７−メトキシ−４−メチルクマリン）→
ＤＭ−ＡＭＭＣ（３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン）
４）ＢＦＣ（７−ベンジルオキシ−４−トリフロロメチルクマリン）→
ＨＦＣ（７−ヒドロキシ−４−トリフロロメチルクマリン）

タンパク質キナーゼの阻害
以下にリストしたタンパク質キナーゼの活性に対するテスト物質の影響が標準的方法によって検討された。タンパク質キナーゼ、テスト物質および基質がトータル容積２５μｌの反応混合物へ導入された。反応はγ−^３３Ｐ−ＡＴＰを加えることによって開始される。規定の期間インキュベーション後、反応が停止され、反応混合物の部分標本がフィルター上に加えられる。フィルターを洗浄し、乾燥した後、フィルターへ結合した放射活性がシンチレーションカウンターにおいて定量化される。タンパク質キナーゼに対するパーセント影響は、添加したテスト物質なしの対照実験の測定した放射活性と比較することによって見られる。

刺激したＰＢＭＣ（末梢血液単核球）および刺激したヒト全血中のサイトカイン放出の阻害
テストすべき物質の溶液は、ＤＭＳＯ（ＰＢＭＣ実験）またはクレモフオルＥＬ／エタノール７０／３０（全血での実験）中に調製される。テスト物質溶液０．０１ｖｏｌが抗凝固剤と混合した全血、または全血から単離したＰＢＭＣへ加えられ、そしてテスト物質と１５分間プレインキュベーションされる。この場合、実験の１シリーズにおいて３〜５の異なるテスト物質濃度が実験される。次に細菌リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を加えることにより細胞はサイトカインを生産し、放出するように刺激される。４時間のインキュベーション後、反応が停止され、そしてテスト混合物が遠心される。サイトカイン放出の阻害は、希釈媒体（ＤＭＳＯまたはクレモフォルＥＬ／エタノール）のみを加えた対照混合物を含めることによって定量化される。陽性対照として参照物質ＳＢ−２０３５８０での実験シリーズも含められる。細胞培養物上清および血漿中のサイトカイン、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の濃度がＥＬＩＳＡによって決定される。このために種々の製造者、例えばＲ＆ＤまたはＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＩｍｍｕｎｏｔｅｃｈからの完全なテストセットを使用することができる。ＩＬ−１βおよびＴＮＦα生産のパーセント阻害はテスト混合物と対照混合物中の濃度比から見出される。サイトカイン放出が対照群と比較して５０％減少する濃度（＝ＩＣ_５０）は、濃度／効果関係から見出される。異なる日での実験の結果を比較するため、ＳＢ−２０３５８０と比較した相対的活性が決定される（相対的活性＝ＩＣ_５０（ＳＢ−２０３５８０）／ＩＣ_５０（テスト物質））。

ＬＰＳで処理後マウスにおけるＴＮＦα生成の阻害
テスト物質は１％トラガカント中に懸濁され、雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスへチューブにより強制投与される（タイムｔ＝Ｏｈ）。ＴＮＦα放出を誘発するため、タイムｔ＝１ｈにおいて５００ｍｇ／ｋｇガラクトサミン（Ｇａ１Ｎ）および１．５ｍｇ／ｋｇＬＰＳが腹腔内投与される。タイムｔ＝２．５ｈにおいて、動物は、１００ｍｇ／ｋｇナルコレンおよび０．８ｍｇ／ｋｇヘパリンの静脈内投与によって麻酔され、そして心臓穿刺によって血液サンプルが採取される。遠心後、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαの血漿濃度が定量化される。経口投与したテスト物質の活性を決定するための対照グループが含められた。これらの動物はタイムｔ＝Ｏｈにおいて１％トラガカント懸濁液を投与される。サイトカイン放出のパーセント阻害はテストグループおよび対照グループからの動物中のＴＮＦα濃度と比較することによって計算される。適切な場合もし可能であれば、異なる投与量を投与することにより、ＴＮＦαが対照グループと比較して５０％減少する投与量（＝ＥＤ_５０）が決定される。

一般的条件および分析：
融点：ＭｅｔｔｌｅｒＦＰ５
ＩＲ分光法ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔＡｖａｔａｒ
３３０ＦＴ−ＩＲ，ｗｉｔｈＳｍａｒｔ
Ｅｎｄｕｒａｎｃｅ
ＮＭＲ分光法ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ４００，
５ｍｍＰＦＧＩＤＰ（１Ｈ：４００ＭＨｚ，
ＢＣ：１００ＭＨｚ）
ＧＣ−ＭＳ：Ａｇｉ１ｅｎｔＧＣ６８９０ｐｌｕｓ＋ＭＳＤ
５８７３＋ＡＬＳ７６８３Ｈｅ−Ｃ５％フェニル
メチルシリコーン、１５ｍ２５０μｍ，０．２５μｍ
ＬＣ−（ＭＳ）：ＨＰ１０９０ＤＡＤ：Ｔｈｅｒｍｏ
Ｈｙｐｅｒｓｉ１Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，１５０ｍｍ
×４．６，Ｂｅｔａｓｉ１Ｃ８，５μｍ、および
ＨＰ１１００Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｓｙｎｅｒｇｉ
２５０ｍｍ×２．００ｍｍＰｏｌａｒ−
ＲＰ８０Ａ，４μ，ＤＡＤ＋ＭＳ
（ＢｒｕｋｅｒＥｓｑｕｕｒｅＨＣＴ−Ｉｏｎ
Ｔｒａｐ）
ＰｒｅｐＨＰＬＣ：ＶａｒｉａｎＰｒｅｐＳｔａｒ２ＳＤ１：
２５０ｍｌ／ｍｉｎ、カラムヘッド、
カラムＣ１８，２１．４ｍｍ×２５０ｍｍ，
８μｍＣＳＰ：ＣｈｉｒａｌｐａｃＡＤ
ＴＬＣ吸着剤およびプレート：
ＰｏｌｙｇｒａｍＳＩＬＧ／ＵＶ，Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅ１，Ｄｕｒｅｎ
ＰｏｌｙｇｒａｍＡＬＯＸＮ／ＵＶ，Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅ１，Ｄｕｒｅｎ
カラムクロマトグラフィー用吸着剤：
酸化アルミニウムＩＣＮ−アルミナＴＳＣ，Ｎｏ．０４５１１，ＩＣＮＢｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ．
シリカゲルＳｉＯ_２６０（０．０６３ｍｍ），Ｎｏ．７７３４，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ
シリカゲルＧｅｄｕｒａｎＳｉ６０（０．０６３−０．２００ｍｍ），Ｎｏ．１１０８３２，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ
ＮＭＲ分光法のための重水素化溶媒：
ＣＤＣｌ３（９９．９６％），０．０３％ＴＭＳＥｕｒｉｓｏ−ｔｏｐ（Ｃ．Ｅ．Ｓａｃｌａｙ，Ｇｉｆ−ｓｕｒ−Ｙｖｅｔｔｅ，Ｆｒａｎｃｅ）
〔Ｄ６〕−ＤＭＳＯ（９９．９％），０．０５％ＴＭＳＣａｍｂｒｉｄｇｅＩｓｏｔｏｐＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＣＩＬ），ＡｎｄｏｖｅｒＭＡ，ＵＳＡ
〔Ｄ４〕−メタノール；（９９．８％）０．０５％ＴＭＳＣａｍｂｒｉｄｇｅＩｓｏｔｏｐＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＣＩＬ），ＡｎｄｏｖｅｒＭＡ，ＵＳＡ
無水溶媒：
溶媒は購入し（Ｆｌｕｋａ，Ｎｅｕ−Ｕ１ｍから）、分子ふるい上に貯蔵し、追加の後乾燥法なしで使用した。水を除いて無水溶媒および使用した装置は乾燥アルゴンでブランケットし、そして乾燥アルゴンの緩和な流れのもとに保存された。
ＥＩ−ＭＳ：
ＥＩ質量スペクトルは７０ｅＶにおいてＧＣ／ＭＳＤシステムから記録された。サンプルはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメタノール中に溶かされた。注入容積１μ１，ＡＬＳスプリット比１．５０、およびヘリウムをキャリアガスとして使用し、５％フェニルメチルシリコーン石英毛細管カラム上で測定された。温度は１２０または１６０℃から２８０℃までの範囲であった。
ＮＭＲスペクトル：
ＮＭＲスペクトル中の信号（ケミカルシフト）は内部標準としてのテトラメチルシラン（δ＝０ｐｐｍ）に関して報告される。ケミカルシフトはｐｐｍ（デルタスケール）で報告され、カップリング定数はＨｚで報告され、サインは無視する。一次信号のために使用される略号：ｓ＝シングレット，ｄ＝ダブレット，ｄｄ＝ダブルダブレット，ｔ＝トリブレット，ｑ＝カルテット，ｑｕｉ＝キンテット，二次信号に対しては：ＡまたはＢ，Ａ，ＢまたはＸ
高次信号：ｍ＝マルチプレットに対して帰属はなされない。
赤外スペクトル：
ＩＲスペクトルは、ダイアモンドＡＴＲシステムにおいて４０００ｃｍ^−１と５５０ｃｍ^−１の間で固体または結晶から直接に吸収モードにおいて記録される。
波数（ｃｍ^−１）は、１０〜２０の最強信号についていくつかの実施例においては観察された強度と共に記録される。
波数（ｃｍ^−１）は１０〜２０の最強信号についていくつかの実施例においては観察された強度と共に記録される。
融点は較正され、補正される。使用される参照物質はバニリン、フエナセチンおよびコーヒー酸標準である。
分子量および分子組成は構造または分子式から計算された。
分子組成は炭素、水素、窒素、イオウ、そして必要あればハロゲンについて決定される。
化合物はＩＵＰＡＣ規則に従って命名される。
純度は、乾燥ＭｅＯＨ（Ｕｖａｓｕ１，ＨＰＬＣ純度）に溶解した約１．０ｍｇ／ｍｌを含有するサンプルについてそして５〜１０μｌの注入容積で２３０ｎｍにおけるＵＶ吸収により測定した面積パーセントとして（面積パーセント＝積分したピーク面積のトータルの割合）決定される。
略号：
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ｍ．ｐ．融点
ＲＴ保留時間
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨメタノール
ＥＡ，ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭジクロロメタン

出発化合物の製造：
実施例に記載した本発明の化合物は、ＷＯ０２／０６６４５８Ａ２が関係し、そしてここに記載されるプロセスによって製造された化合物を反応させることによって得られた。（化合物の番号はスキーム１中の番号をいう。）
ａ）２−アセタミド−４−メチルピリジン（２）
２−アミノピコリン（１）の２００．０ｇを４００ｍｌの酢酸無水物と１００ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンと混合し、５時間還流する。冷後過剰の酢酸無水物を実質上留去し、残渣を氷上に注ぎ、アンモニア水で中和する。この間析出する（２）の沈澱を濾取し、Ｐ_２Ｏ_５上減圧乾燥する。
収量：２０９．０ｇ（７５％）
ｂ）２−アセタミドピリジン−４−カルボン酸（３）２１４．０ｇの（２）を５０℃において過マンガンカリウム１６０ｇの水溶液へ攪拌下に少しずつ導入する。過マンガン酸カリウム３６０ｇを１時間を要して少しずつさらに加える。反応混合液の温度はこの間９０℃をこえてはならない。次に混合物を１．５時間攪拌し、熱時濾過し、濾液を濃ＨＣｌでｐＨ３〜４へ調節する。析出する（３）の沈澱を濾取し、Ｐ_２Ｏ_５上減圧乾燥する。
収量：１０８．０ｇ（４２％）
ｃ）２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−アセタミド−４−ピリジル）エタノン（４）
（３）の１８．０ｇを無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中に取り、そしてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）１７．０ｇの添加後、室温で４５分間攪拌する。次に４−フルオロアセトニトリル１４．９ｇとカリウムｔ−ブトキサイト１４．６ｇを加え、反応混合物を１２０℃で２時間加熱する。冷後、混合物を室温で一夜攪拌する。次に溶液へ氷を加え、濃ＨＣｌで中和する。析出する（４）の沈澱を濾取し、Ｐ_２Ｏ_５上で減圧乾燥する。
収量：１８．１ｇ（６５％）
ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−アミノ−４−ピリジル）エタノン（５）
（４）の２７．９ｇを４８％臭化水素酸１５０ｍｌと混合し、反応混合物を３０時間緩和な沸騰に保つ。冷後混合物を氷上に注ぎ、濃アンモニア水で中和する。析出する（５）の沈澱を激しく吸引して濾過し、石油エーテルおよび冷ジエチルエーテルで数回洗い、乾燥する。
収量：１１．７ｇ（５５％）
ｅ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−アセタミド−４−ピリジル）エタノン（６）
化合物（５）の１２．０ｇを酢酸無水物１００ｍｌに懸濁し、４−ジメチルアミノピリジンのへら先端量の添加後、反応混合物を５時間還流する。過剰の酢酸無水物を実質上留去し、残渣を加水分解し、濃アンモニア水でｐＨ７へ調節する。析出する（６）の青白色沈澱を濾取し、Ｐ_２Ｏ_５上で減圧乾燥する。
収量：１３．５ｇ（９４％）
ｆ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−アセタミド−４−ピリジル）−α−ヒドロキシイミノエタノン（７）
ナトリウムメトキサイド溶液２．１ｇ（メタノール中３０％）をメタノール３０ｍｌと混合し、そしてメタノール２０ｍｌの亜硝酸イソアミル１．２ｇの溶液へ加える。攪拌下（６）の３．０ｇを少しずつ加え、次に攪拌を室温で２時間継続する。溶媒を留去し、固体残渣を水に取り、１０％ＨＣｌでｐＨ７へ調節する。析出する青白色沈澱を濾取し、Ｐ２Ｏ５上で減圧乾燥する。
収量：１．８ｇ（５４％）
ｇ）化合物（８）の製造
（７）を該当するトリアジンの２倍量と共に無水エタノールに溶解し、前駆体が完全に反応するまで還流する。冷後エタノールをロータリエバポレーターで除去する。部分的に油状の残渣はジエチルエーテルの添加により固化する。化合物（８）の沈澱を濾取し、減圧乾燥する。
収量：Ｒ^１＝−ＣＨ_３：７４％
Ｒ^１＝−Ｃ３Ｈ７：６２％
Ｒ^１＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル：８１％
Ｒ^１＝Ｎ−モルホリノプロピル：７２％
Ｒ^１＝３−ヒドロキシプロピル：５６％
ｈ）化合物（９）の製造
化合物（８）をＣＨＣｌ_３に溶かし、そして反応混合物を氷浴中で冷却する。ＣＨＣｌ_３中の２，２，４，４−テトラメチル−シクロブタン−１，３−ジチオンの等モル溶液をゆっくり滴下し、そして混合物を氷浴中で３０分間攪拌する。氷浴を除去し、攪拌を室温で１時間続ける。次に溶媒をロータリエバポレーターで除去し、固体の残渣をジエチルエーテル中で攪拌する。（９）の沈澱を濾取し、減圧乾燥する。
収量：Ｒ^１＝−ＣＨ_３：９６％
Ｒ^１＝−Ｃ_３Ｈ_７：７４％
Ｒ^１＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル：６１％
Ｒ^１＝Ｎ−モルホリノプロピル：８２％
Ｒ^１＝３−ヒドロキシプロピル：７１％
ｉ）化合物（１０）の製造
化合物（９）を保護ガスのもとで無水エタノールに溶かし、次にヨウ化メチルの等モル量を加える。Ｎａ_２ＣＯ_３のへら先端量の添加後、前駆体が完全に反応するまで反応混合物を還流する。冷後無機塩を濾去し、溶媒をロータリエバポレーターで除去する。粗製物（１０）はカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ｊ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−アセタミド−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
Ｒ^１＝−ＣＨ_３：収量６３％

ｋ）４−（４−フルオロフェニル）−１−ｎ−プロピル−５−（２−アセタミド−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
Ｒ^１＝−Ｃ_３Ｈ_７，収量２８％

ｌ）４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５−（２−アセタミド−４−ピリシル）−２−メチルチオイミダゾール
Ｒ^１＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル：収量２３％

ｍ）４−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（Ｎ−モルホリノ）プロピル〕−５−（２−アセタミド−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
Ｒ^１＝Ｎ−モルホリノプロピル−：収量５２％

ｎ）４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−アセタミド−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
Ｒ^１＝３−ヒドロキシプロピル−：収量３２％

ｏ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−アミノ−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
化合物ｊ）を１０％ＨＣｌに溶解し、１４時間還流する。冷後２０％ＮａＯＨを用いて中和する。析出する青白色沈澱を濾取し、Ｐ_２Ｏ_５上で減圧乾燥する。
収量：８２％

化合物ｐ）ないしｒ）
化合物ｏ）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、１．２倍量のトリエチルアミンを加える。反応混合物を氷浴中で冷却する。攪拌しながら１．２倍量の酸クロライドを滴下し、前駆体がもはや存在しなくなるまで攪拌を続ける。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ｐ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−〔２−（４−メトキシベンズアミド）−４−ピリジル〕−２−メチルチオイミダゾール
収量：６２％

ｑ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−〔２−シクロプロピルアミド−４−ピリジル〕−２−メチルチオイミダゾール
収量：２４％

ｒ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−シクロペンチルアミド−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
収量：５３％

化合物ｓ）ないしｕ）
１．２当量のＮａＨをＤＭＦ中に懸濁し、化合物ｏ）をゆっくり加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌する。塩化ベンジルまたは臭化フェニルエチルを等モル量において加え、前駆体がもはや存在しなくなるまで還流する。反応混合物を水で希釈し、析出する沈澱を濾取する。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ｓ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
収量：１３％

ｔ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−〔２−（２−フェニルエチル）−４−ピリジル〕−２−メチルチオイミダゾール
収量：５４％

もし塩化ベンジルを２．５倍量加えれば、窒素がジ置換される（１５）。
ｕ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−ジベンジルアミノ−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
収量：８１％

化合物ｖ）ないしｙ）
実施例ｊ），ｋ）およびｌ）の化合物をＴＨＦに溶解し、そして攪拌下１０倍過剰のＬｉＡｌＨ_４を添加する。次に反応混合物を２時間加熱する。冷後水をゆっくり加える。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出し、合併した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥する。乾燥剤を濾去し、溶媒除去する。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ｖ）４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−エチルアミノ−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
収量：７０％

ｗ）４−（４−フルオロフェニル）−１−ｎ−プロピル−５−（２−エチルアミノ−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
収量：２５％

ｘ）４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−５−（２−エチルアミノ−４−ピリジル）−２−メチルチオイミダゾール
収量：５２％

ｙ）４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−Ｎ−モルホリノプロピル）−５−（２−アセタミド−４−ピリジル）−２−（４−メチルスルフィニルベンジル）チオイミダゾール
４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−Ｎ−モルホリノプロピル）−５−（２−アセタミド−４−ピリジル）−イミダゾール−２−チオンを保護ガスのもとで無水エタノールに懸濁し、等モル量の４−メチルスルフィニルベンジルクロライトを加える。へら先量のＮａ_２ＣＯ_３を添加した後、前駆体が完全に反応し終るまで反応混合物を還流する。冷後無機塩を濾去し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。粗生成物はカラムクロマトグラフィーで精製する。

一般的製造方法１−スルホキシド：
典型的具体例においては、該当するチオ化合物（例えば化合物ａ）ないしｙ））の１０〜２０ｍｍｏｌ（３．５ｇ〜７ｇ）を氷酢酸に溶解するか懸濁し（３０〜１００ｍｌ，〜１０ｍｌ／ｇ前駆体）、そして懸濁液または溶液を氷浴中で０〜１０℃に冷却し、次に化学量諭量の３５％過酸化水素を僅かに過剰に（１．１：１．２当量，１〜２ｇ）２〜３回に分けて加える。反応の進行を薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラフィーによってモニターする。もし４〜６時間の通常の反応時間経過後に前駆体がなお検出できたならば、反応時間を数時間（１６〜７２時間）延長するか、または過酸化水素の過剰量を２〜３当量へ上げることができる。

もしサンプルが出発物質が残っていないことを示すならば、反応混合物は氷水（３００〜７００ｍｌ）中へ注ぎ、１２．５〜２５％アンモニア水でｐＨ８に達するまで中和し、その後生成物を水相から晶析するか、またはオイルとして分離し、それを冷所に放置して結晶化させる。析出した固体をブッフナー漏斗上に集め、乾燥し、必要あれば酢酸エチルまたはジエチルエーテルからの再結晶により、またはシリカゲルまたはアルミナ上の酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール、酢酸エチル／ＴＨＦまたは酢酸エチル／ＤＭＦでのクロマトグラフィーによって精製される。未反応前駆体が５〜１０％収量で、そしてスルホンが５〜２０％収量で次々に得られる。スルホキシドは後で溶出する分画中に存在する。

スルホキシドの収量は典型的にはカラムクロマトグラフィー後５０〜６０％、および再結晶後８５〜９０％である。

酸付加塩は、イミダゾール塩基を酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の適当な溶媒に溶解することによって製造される。次にこの溶液を化学量論量の酸の溶液、例えばエタノール、ジエチルエーテル、イソプロパノール中のＨＣｌガス、または塩酸へ加える。塩は慣用の方法で単離される。

一般的製造方法１ａ−スルホキシド：
１当量の対応する〔４−（３−アルキルもしくは置換アルキル−２−アルキルスルファニル−５−フェニルもしくは５−置換フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル〕−アルキル−，シクロアルキル−，アリール−，もしくはアシル−アミン化合物をＴＨＦ，ジオキサン，グライム，アセトン，ブタノン，イソプロピルメチルケトンまたはそれら混合物、またはアセトンとメタノール，エタノール，イソプロパノールのような低級アルコールとの混合物のような、水混和性溶媒（〜１０ｍｌ／ｇ）に取る。酸化剤メタ過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液を１度にまたは分けて水混和性相へ加える。スルホキシドを選択的に得るため、過ヨウ素酸塩の少ないモル過剰までの理論量が一般に使用される。遊離体は懸濁液にも存在し得る。懸濁液または溶液は混合物の沸点まで一般に加熱され（還流）、還流は数時間から数日まで維持される。反応の進行は薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはガスクロマトグラフィーによって制御される。もし４ないし６時間の正常反応時間後に遊離体が検出されたならば、反応時間を延長（１６〜７０時間）することができる。過剰のメタ過ヨウ素酸ナトリウムは一般に反応を促進しないが、しかし対応するスルホンの増大した生成を発生し得る。有利には反応は９０〜９５％変換において停止される。スルホキシド生成対スルホン生成の選択性はその時＞９５％である。スルホキシドに比較してスルファニル出発物質の低い極性のため、その痕跡量でも親油性溶媒（酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル）で抽出することにより除去することができる。

もし反応の進行が望むとおりであれば（最大０．５〜１％スルホン）、低沸点成分は蒸発される。未反応出発物質およびスルホンは固体として沈澱する。もし要すれば望ましくない無機沈澱を溶解するため水が加えられる。次に沈澱した固体は温水でスラリー化され、濾過によって単離され、冷水で洗浄され、そして乾燥される。固体物質は酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルによる抽出または再結晶によって精製される。代って粗製スルホキシドは、酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール、酢酸エチル−ＴＨＦまたは酢酸エチル−ＤＭＦを溶出溶媒とするシリカゲルまたはアルミナ上のクロマトグラフィーによって精製することができる。

チオ化合物の酸化はスルホキシドのラセミ体をもたらし、これはエナンチオマー分離によって純粋なエナンチオマーへ分割することができる。純粋なエナンチオマーは、好ましくは固定相（キラル固定相＝ＣＳＰ）として例えばＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ，ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪのような化学的に修飾したセルロースおよび化学的に修飾したデンプンの使用による、高いエナンチオマー純度（ｅｅ＞９５％）の調製的（高速）カラムクロマトグラフィーによってラセミ体から単離される。

好ましく使用される溶出溶媒は、イソプロパノール含量１０〜９０％，特に好ましくはアイソクラチック条件においてイソプロパノール含有６０〜８０％を有するイソプロパノール−脂肪族炭化水素混合物よりなる。

エナンチオマーへの分離のためのさらなる可能性は、例えば右旋性Ｌ−（＋）−乳酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、（１Ｒ）−（−）−カンファ−１０−スルホン酸、または（１Ｓ）−（＋）−カンファ−１０−スルホン酸のようなエナンチオマー的に純粋な酸との塩生成および結晶化よりなる。

キラル前駆体化合物のスルホキシドへの酸化はジアステレオマの混合物を生じ、これは慣用方法、例えば結晶化によって分離することができる。

一般的製造方法２−スルホン：
該当するチオ化合物の１ｍｍｏｌ（〜０．３−０．４ｇ）を氷酢酸（３０〜１００ｍｌ，〜１０ｍｌ／ｇ前駆体）に懸濁または溶解し、そしてこの懸濁液または溶液を加熱浴中で４０〜５０℃へ加熱する。過剰の３５％過酸化水素水溶液（３ないし９当量；０．３〜１ｇ）を一度に加え、反応の進行を薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはガスクロマトグラフィーでモニターする。もし通常の４〜６時間の反応時間経過後も前駆体がなお検出されれば、反応時間を数時間（１６〜７２時間）延長するか、または反応温度を６０〜７０℃へさらに上げることができる。もしサンプルが出発物質が残っていないことを示したならば、反応混合物を氷水（３００〜７００ｍｌ）へ注ぎ、１２．５ないし２５％アンモニア水でｐＨ８に達するまで中和する。生成物は放置により結晶化するか、または水相からオイルとして分離する。沈澱した固体をブッフナー漏斗上に集め、乾燥し、必要あれば酢酸エチルまたはジエチルエーテルから再結晶することにより、またはシリカゲルまたはアルミナ上の酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール、酢酸エチル／ＴＨＦ、または酢酸エチル／ＤＭＦによるクロマトグラフィーによって精製する。イミダゾールＮ−オキシドスルホキシドが１０〜３０％収率で、そしてスルホンが５０〜６０％収率で次々に得られる。少量のスルホキシドは遅く溶出する分画から典型的には＜１０％収率で得られる。

一般的製造方法３−塩：
３．１メタンスルホン酸塩の製造
ＴＨＦ中のメタンスルホン酸溶液（１Ｍ）をＴＨＦ中理論量の化合物約２．５重量％溶液（ゆるやかに暖めることによって調製）へ加える。結晶化は３〜５℃へ数時間冷却することによって完結する。沈澱した塩を濾過によって単離し、少量のジイソプロピルエーテル（２×１ｍｌ）で洗い、減圧下４０〜５０℃で乾燥する。
３．２塩酸塩の製造
イソプロパノール中の１．２５ＭのＨＣｌ溶液をＴＨＦ中理論量の化合物約２．５重量％溶液（ゆるやかに暖めることによって調製）へ加える。塩は次に３．１に与えた方法で単離される。
３．３臭化水素酸塩の製造
ＴＨＦ中のＨＢｒの１Ｍ溶液をＴＨＦ中理論量の化合物約２．５重量％溶液（ゆるやかに暖めることによって調製）へ加える。塩は次に３．１に与えた方法により単離される。
３．４酸性硫酸塩および硫酸塩の製造
ＴＨＦ中のＨ_２ＳＯ_４（９６％）の１Ｍ溶液をＴＨＦ中理論量の化合物約２．５重量％溶液（ゆるやかに暖めることによって調製）へ加える。溶媒を減圧下蒸発し、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、結晶性固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗い、乾燥する。
硫酸塩製造のためには硫酸の０．５当量を用いる。

一般的製造方法４−アミンによる求核置換のためのフルオロピリジルスルファニル−およびフルオロピリジルスルフィニルイミダゾール前駆体
ニトロソ化およびＨＦまたはＨＢＦ_４でのジアゾニウム置換による４−（５−アリールスルファニル−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンのアミノの代りにフッ素の導入のための一般的操作
ＷＯ０２／０６６４５８の方法に従って製造したアミノ化合物（１１）は、反応スキーム１のシーケンスに従ってアセタミド−ピリジル前駆体（１０）から酸加水分解によって得られた。

強酸性条件へ感受性の（アセタール）、フッ化物へ感受性の（シラン）、またはニトロソ化およびジアゾ化に対して感受性の（１級または２級アミン）他の官能基がアミノ前駆体分子内に存在しない限り、アミノ基は酸性条件下で亜硝酸アルカリをこれら前駆体のＨＢＦ_４酸性溶液へ導入することによってジアゾニウム基へ変換することができる。この溶液はテトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）の水性またはメタノール溶液中にアミノピリジル塩基を溶解するか、または塩基をＯｌａｈ試薬（ピリジン中７０％ＨＦ）中へ直接溶解することによって調製される。非水性条件下での亜硝酸エステル（すなわち亜硝酸イソアミルおよびイソブチル）でのジアゾ化は、アミノピリジル塩基を溶解するためＯｌａｈ試薬を使用した時に可能である。

ジアゾニウムテトラフルオロボレートを単離することなく、フッ素化はこの反応条件のもとで直接達成される。同様な態様において、水性または非水性条件下で直接のフッ素化はＯｌａｈ試薬で観察される。

２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノンから２−フルオロ−４−（５−アリールスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンの製造
フッ素感受性または酸感受性官能基が存在する場合、または１級または２級（３級さえも）アミノ基が存在する場合（Ｒ^１およびＲ^２）、これら前駆体を提供可能とするためには修飾しそして最適化した戦略が必要である。ＷＯ０２／０６６４５８に従って製造された１−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（５，スキーム１）は、テトラフルオロホウ酸溶液（メタノールまたは水）の水性条件下ＮａＮＯ_２で、または亜硝酸イソアミルで２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（５’，スキーム６）へ変換することができる。前記変換はＯｌａｈ試薬と亜硝酸ナトリウムとでもっと容易にそして高収量で実施することができる。ジアリールエタノンのＣＨ−酸性α−炭素位置のニトロソ化は決して観察されなかった。このためこの中間体２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノンのニトロソ化／オキシム化は別のステップとして実施することが必要である。ＷＯ２００４／０１８４５８に従って、ニトロソ化／オキシム化は氷酢酸中イソアミルニトリルの代りに亜硝酸ナトリウムでナトリウムメトキサイドの存在下で同様に達成された。

ＷＯ０２／０６６４５８のスキーム１に従って、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン−１−オキシム（７’）は、３−オキソイミダゾール中間体（８’）を得るため、パラホルムアルデヒドと対応するアミンから容易に得られる種々の（Ｒ^１置換）ヘキサヒドロトリアジンと縮合することができる。チオン中間体（９’）の製造のためには、Ｍｉｏｓｔｏｎｅ法（ＭｉｏｓｔｏｎｅＧ，ＧｅｎｄｅＫＴ，ＨｅｉｍｇａｒｔｎｅｒＨ；ＨｅｌｖＣｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９８，８１（９），１５８５−１５９５）がフルオロピリジン−イミダゾール−Ｎ−オキシド誘導体へ適用された。以後のアミノ化反応に使用することができる２−スルファニル置換出発物質（１０’）を得るため、炭酸水素アルカリまたは炭酸アルカリの存在下ヨウ化物またはスルホネートでのアルキル化によってＲ^２を導入することができる。

アミノ−フルオロ置換反応は、上の一般的方法に従い、Ｈ_２Ｏ_２／氷酢酸またはＮａＩＯ_４でのフルオロピリジン−スルファニル化合物の酸化、および次に上に記載した操作によってスルフィニルレベルも実施することができる。

一般的製造方法５−酸クロライドによる２−アミノピリジル基のアシル化
２―アミノピリジル化合物（２当量）を無水ピリジンに溶解し、対応する酸クロライド（１当量）を滴下する。反応は５５℃で攪拌することにより完結させる（ＴＬＣによりコントロール）。次にピリジンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルに取り、水で数回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを留去する。粗生成物はカラムクロマトグラフィーによって精製された。

一般的製造方法６−カルボン酸による２−アミノピリジル基のアシル化
カルボン酸（１当量）をアルゴン雰囲気下室温において無水ＴＨＦ５０ｍｌに溶解する。次にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，１当量）をゆっくり加える。ガス発生が止んだ後（１．５時間）、ピリジルアミン（１当量）を加える。次に反応混合物を室温で反応完結まで攪拌する。ＴＨＦを蒸発し、残渣へ酢酸エチルを加え、水で数回洗う。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧留去する。粗生成物はＭＰＬＣ（ＲＰ−１８，アセトニトリル：水＝６．４）によりカラムクロマトグラフィーで精製された。

実施例１
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミン
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミンから一般的方法１によって製造した。収量７６．４％（純度９４．９％）

実施例２
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）２−メタンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミン
一般的方法１により、｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミンから製造した。収量３％（純度８０％）

実施例３
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
一般的方法１により、Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミドから製造した。収量８０％（純度９９．８％）

水中溶解度０．０７ｍｇ／ｍｌ
一般的製造方法３に従って、標題化合物の以下の塩が製造された。
ａ）メタンスルホン酸塩：標題化合物０．１２５ｇからメタンスルホン酸塩０．１４０ｇが得られた。ｍ．ｐ．１３７℃；収量９９．６％；純度９９．４％（ＨＰＬＣ）；水中溶解度０．８ｍｇ／ｍｌ
ｂ）塩酸塩：標題化合物０．１２５ｇから塩酸塩０．１２０ｇが得られた。ｍ．ｐ．２２０℃；収量９８％；純度９９．４％（ＨＰＬＣ）；水中溶解度１．１２ｍｇ／ｍｌ
ｃ）臭化水素酸塩：標題化合物０．１２５ｇから臭化水素酸塩０．１２０ｇが得られた。ｍ．ｐ．２２０．６℃；収量９８％；純度９９．４％（ＨＰＬＣ）；水中溶解度１．０５ｍｇ／ｍｌ
ｄ）酸性硫酸塩：標題化合物０．１２５ｇから酸性硫酸塩０．１４０ｇが得られた。ｍ．ｐ．２２０．６℃；収量９８％；純度９９．４％（ＨＰＬＣ）；水中溶解度１．０５ｍｇ／ｍｌ
ｅ）硫酸塩：標題化合物０．１２５ｇから硫酸塩０．１１０ｇが得られた。ｍ．ｐ．２０３．４℃；収量８８％；純度９９％（ＨＰＬＣ）；水中溶解度０．３１ｍｇ／ｍｌ

実施例４
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
一般的方法１により、Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタイミドから製造された。収量１７％

実施例５
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
一般的方法１により、Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミドから製造された。収量３０％（９９％純度）

実施例６
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
一般的方法１により、Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミドから製造した。収量７％

実施例７
Ｎ−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
一般的方法１により、Ｎ−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミドから製造した。収量７０％（９８．９％純度）

実施例８
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
一般的方法１により、Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミドから製造した。収量５８％（＞９９％純度）

実施例９
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミン
一般的方法１により、｛４−〔５−（４−フルオロフェニル−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン｝（１−フェニルエチル）アミンから製造した。収量７１％（＞９９％純度）

塩酸塩：
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジル−２−イル｝（１−フェニルエチルアミン）塩酸塩のＲＲ／ＳＳおよびＲＲ／ＳＲジアステレオマーエナンチオマーペアの混合物
一般的方法１によって製造した。収量６５％（＞９９％純度）

実施例１０
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミン
一般的方法１により、｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミンから製造した。収量７６％（９６％純度）

実施例１１
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルアミン
一般的方法１により、｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルミンから製造した。収量４０％（９５％純度）

実施例１２
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル〕−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルアミン
一般的方法１により、｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルアミンから製造した。収量８９％（＞９９％純度）

実施例１３
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルアミン
一般的方法１により、｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスルファニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルアミンから製造した。収量５０％（純度７７％）

実施例１４
Ｎ−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
一般的方法１により、Ｎ−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミドから製造した。収量２％（９６％純度）

実施例１５
シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
一般的方法１により、シクロヘキル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンから製造した。収量９８％（８５％純度）

実施例１６
シクロペンチル−｛４−〔５−（４―フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
一般的方法１により、シクロペンチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンから製造した。収量９０％（９６％純度）

実施例１７
シクロヘプチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
一般的方法１により、シクロヘプチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンから製造した。収量９４％（９６％純度）

実施例１８
シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
一般的方法１により、シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンから製造した。収量６１％（＞９９％純度）

実施例１９
シクロペンチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
一般的方法１により、シクロペンチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンから製造した。収量６７％（＞９９％純度）

実施例２０
シチロヘプチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
一般的方法１により、シクロヘプチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンから製造した。収量４２％（９５％純度）

類似の態様において対応するスルファニル化合物から表５にリストした化合物を得た。

実施例２９
（＋）−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド（１）
（−）−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド（２）
実施例３で得たラセミ体を以下の実験条件でエナンチオマーに分画した。
Ｃｈｉｒａ１ｐａｋＡＤ１０μｍ；アイソクラチックヘキサン−イソプロパノール３０／７０，０．５ｍｌ／ｍｉｎ；分析用カラム２５０ｍｍ×４．６；注入量０．０５ｍｌ（レゾリューション＝１．１１）
ＲＴ１＝１６．１１３
ＲＴ２＝１７．４８６

実施例３０
シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
一般的方法１により製造した。収量０．４４ｇ，６６％（９８％純度）
Ｃ_２５Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ＝４７０．０１
Ｃ６３．８１％，Ｈ６．６４％，Ｆ４．０４％，Ｎ１１．９１％，Ｏ６．８０％，Ｓ６．８１％
Ａ）４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド（３７．３ｇ，０．００９モル）を１０％ＨＣｌ（７６０ｍｌ）に溶解または懸濁し、７０℃へ加熱後、４時間で完全に加水分解する。反応はＴＬＣ（ＴＬＣ：ＳｉＯ_２／ＥＡ−ｎ−ヘキサン８：２）でモニターする。混合物を氷浴中で０℃へ冷却し、ＮａＯＨ（３２％）で中和し、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル抽出物を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして濾過後減圧濃縮する。ジイソピロピルエーテルへ取った溶液の蒸発からのオイル状残渣の結晶性生成物が分離し、これを吸引濾過し、洗浄し、減圧乾燥する。収量９５．５％（１００％純度）

Ｂ）２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン
４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−２−メタンスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（７．４５ｇ，０．０２モル）をテトラフルオロホウ酸（３０．０３ｇ，５０％濃度、０．１７モル）に取る。水（２．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６２ｇ，０．００３３モル）の溶液を−１０ないし−１５℃においてテトラフルオロホウ酸塩の懸濁液へ滴下する。次に混合物を暖め、この温度で１時間攪拌する。−１５℃へ冷却し、１０％ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル２容で抽出し、水洗しＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した抽出物を濃縮する。精製は酢酸エチルを溶出剤としてＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィー上で行った。１．１ｇが得られた。収率１４．６％（９９．６％純度）
カラムからメタノールで前駆体３．９ｇ（５２％）を回収することができた。

Ｃ）シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（１．５ｇ，４ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（４．０５ｇ，４０ｍｍｏｌ）中に取り、混合物を１３０℃において１６時間加熱する。冷後、反応混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル相をアミンがなくなるまで水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）を溶出剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより分離する。当初オイル状の主分画（１．４ｇ，７７％）はｎ−ヘキサンから結晶化する。１ｇの標題化合物が収率５５％でそして＞９９％純度で得られる。

Ｄ）シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
一般的方法１による反応（Ｈ_２Ｏ_２／氷酢酸）。ジイソプロピルエールから結晶化：０．４４ｇ，収率６２％（ＨＰＬＣ：９８％）

実施例３１
シクロヘキシル−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^４−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
Ａ）Ｎ−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
ＷＯ０２／０６６４５８に従って得た、Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド（０．３７ｇ）を６０℃において乾燥ピリジン（６．５ｍｌ）に溶解する。次にメタンスルホニルクロライド（０．１２ｍｌ）を加えた。生成したメタンスルホネートの環化生成物への転化が完了するまで（３時間）この温度に反応を保った。その後ピリジン溶液を氷水（３０ｍｌ）へ滴下し、得られた白色のかさ高い固体を吸引濾過し、水で数回洗った。生成物をＰ_２Ｏ_５上で減圧乾燥した。標題化合物の２００ｍｇ（５６％）が９９．６％純度（ＨＰＬＣ）で得られた。

Ｂ）４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イルアミン
ステップＡ）で得た、Ｎ−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド（１．０６ｇ）を１０％塩酸（２５ｍｌ）中加水分解が完了するまで還流へ加熱した。次に反応混合物を氷浴中で冷却し、氷冷ＮａＯＨ（１０％）でｐＨ８へ中和した。沈澱を濾過し、１６時間減圧乾燥（４５℃，２０バール）した。
収量０．９ｇ（９６％）；純度（ＨＰＬＣ）９６％

Ｃ）６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
ステップＢ）で得たアミン（０．１５ｇ）をファルコンチューブ中−２０℃においてＯＬａｈ試薬（ピリジン中ＨＦ７０％）０．５ｍｌに取った。ＮａＮＯ_２（約０．０５ｇ）を２回分けて加えた。反応混合物を−２０℃にさらに２時間維持し、次に室温へ暖めた。
次に反応混合物を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１，８０ｍｌ）の２相系へ加えた。相を激しく攪拌し、分離後有機相を水（４０ｍｌ）で洗った。有機相を次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物はイソプロパノールから再結晶された。標題化合物０．０８ｇ（５２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）＝３１５（１００）：２８６（１０）：１６５（１０）：１２１（１８）

Ｄ）シクロヘキシル−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
フルオロピリジンからアミノピリジンの製造のための一般的方法に従って、ステップＣ）の６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル（０．４８ｇ）をシクロヘキシルアミン（１．７ｍｌ）中１３０℃へ加熱した。シクロヘキシルアミン中この温度において約３時間後、少量の出発物質のみが検出された（９７％変換）。沈澱を含んでいる暗色の油状混合物を冷却し、そして沈澱を吸引濾取した。沈澱をジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（９：１，５ｍｌ）で洗い、乾燥した。高純度（ＨＰＬＣ９９．６％）の無色結晶０．２６ｇが得られた。母液へジエチルエーテルの反復添加により、結晶の２回目および３回目クロップ、９９％および９８％純度の０．１ｇおよび０．０８ｇが得られた。合計収量０．４４ｇ（７４％）

Ｅ）シクロヘキシル−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^４−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル｝アミン
スルファニルからスルフィニル化合物への変換は一般的製造方法１に従って実施された。収量０．３４ｇ（８２％）：純度（ＨＰＬＣ）９３％

実施例３２
Ｎ−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^４−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
標題化合物は実施例３１，ステップＡ）の化合物から一般的製造方法１に従って得られた。収量０．０４ｇ（２２％）;純度（ＨＰＬＣ）９９．４％

実施例３３
Ｎ−｛４−〔２−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８λ^４−イミダゾ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕チアジン−３−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
標題化合物はＮ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド（ＷＯ０２／０６６４５８に記載のように製造）から実施例３１および３２に記載した類似の態様で得られた。収量７８％，純度（ＨＰＬＣ）９５．７％

実施例３４
｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン
６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール（０．２５ｇ）を乾燥した新たに蒸留したアニリン（１ｍｌ）中で１１０℃において攪拌した。２時間後出発物質は検出されなかった。反応混合物中に生成した結晶性沈澱を濾取し、少量のエーテル次いでエタノール／メタノール９：１（１ｍｌ）で洗った。物質をＰ_２Ｏ_４上で減圧乾燥し、標題化合物０．２５０ｇ（９０．４％）を得た。ｍｐ２９８、７℃および純度９９．６％（ＨＰＬＣ，ＲＴ＝６．１分）ＧＣ−ＭＳ：７０ｅＶＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）３８８（１００）：３２７
標題化合物は一般的方法１または２を使用してスルフィニルまたはスルホニル化合物へ変換することができる。

実施例３５
（＋／−）−（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ〔３，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンおよび（＋／−）−（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
Ａ）（＋／−）−（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール（０．９５ｇ）を１，２−ジメチルプロピルアミン（７．２５ｍｌ）中で８０℃へ加熱した。出発物質の割合は７日で約３０％へ減少した。冷却すると生成物７５％を含んでいる微細沈澱が生成した。酢酸エチルおよびエーテルからの再結晶は品質を改善しなかった。出発物質と生成物との混合物を１，２−ジメチルプロピルアミン（５ｍｌ）中で再び８０℃へ加熱し、この温度に４日間維持した。ＨＰＬＣは８８％変換を示した。冷却して得た０．４８ｇの結晶性固体はＨＰＬＣ純度＞９９％を持っていた。
同じ方法に従って、６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール（０．６４ｇ）を純粋なエナンチオマー（Ｓ）−（＋）−３−メチル−２−ブチルアミン（２．５３ｍｌ）と反応させた（３日後９６％変換）。０．６ｇ（９０％）の（Ｓ）−（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）２，３−ジヒドロイミダゾ〔２、１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンが得られた。

Ｂ）（＋／−）−（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
ＴＨＦ（２．３ｍｌ）およびアセトン（３．７ｍｌ）の１：１混合物中に、透明溶液を与えるように（もし必要あれば暖めることにより）（＋／−）−（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン（０．２８ｇ，９５．６％）を溶解した。メタ過ヨウ素ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ中０．２６ｇ）を加え、反応混合物を６０℃へ加熱した。４時間後ＨＰＬＣは７０％変換を示した。６０℃において追加の４時間後変換は８０％であり、室温においてさらなる１８時間後変換は９３％であった。生成した沈澱を濾取し、そして捨てた（ＮａＩＯ_３）。濾液を蒸発乾固し、残渣を昇温してｎ−ヘキサンで抽出した。冷却により生成物はヘキサン抽出液から９０％純度で結晶化した。生成物はカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／エチルエステル−ＭｅＯＨ９：１）を用いて精製した。９８．８％の純度を有する生成物合計１５０ｍｇ（５２％）が得られた。

実施例３６
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミンおよび｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン
Ａ）｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン
水素化ナトリウム（パラフィンオイル中５５％，０．５５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチルエーテルに懸濁した。アニリン（０．８７６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を水素の発生が止むまで７０℃へ加熱した。２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メタンスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（１．０２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を攪拌下に加え、反応を７０℃で４時間維持した。その後出発物質は検出できなかった。反応混合物をジクロメタン（７０ｍｌ）へ取った。有機相を不溶性固体から傾しゃし、水洗し（２×５０ｍｌ）、そして減圧濃縮（４５℃，６０ｍｂａｒ）した。油状残渣（ジグリムとアニリンを含む）を酢酸エチルに取り、水洗し（２×５ｍｌ）、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮（４５℃，６０ｍｂａｒ）し、そして高真空下乾燥した。半固体残渣は付着したパラフィンオイルを除くため温ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）で３回処理した。残った結晶性残渣を少量のジイソプロピルエーテルに取り、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗った。生成物は無水ＣａＣｌ_２上減圧下乾燥した。化合物０．２０ｇ（１６．３％）を得た。

水素化ナトリウムによる活性化なしで、過剰のアニリン（５．４７６ｇ，５９ｍｍｏｌ）中の２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（１．９ｇ，６ｍｍｏｌ）の反応は、２０時間後純度９３％を有する生成物を６０％収率（１．４ｇ）で与えた。ｎ−ヘキサンによるアニリンの抽出後に得た粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶した。

Ｂ）｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン（０．１９５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／アセトン１：１（ｖ／ｖ）混合物中に溶解した。透明な混合液へ脱イオン水２．２５ｍｌを加えた。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．１８ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍｌ）に溶解し、反応混合物へ加え、還流下加熱した。７時間後同量の酸化剤を加え、反応混合物を１４時間還流加熱した。ＴＨＦおよびアセトンを減圧蒸発し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／酢酸エチル）を用いて精製した。副生成物として得られた分画１中のスルホンを単離した。収量０．０４ｇ（１９％）、ＨＰＬＣ純度（ＲＴ＝７．６）９７．５％
以下のメイン分画においてスルホキシドが得られた。０．１ｇ（４９．２％），ＨＰＬＣ純度（ＲＴ＝６．８６）９９．３％

｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン

実施例３７
シクロヘキシル−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^４−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミンおよびシクロヘキシル−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^４−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
シクロヘキシル−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
フルオロピリジンからアミノピリジンを製造するための一般的方法に従って、６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール（０．４８ｇ）をシクロヘキシルアミン（１．７ｍｌ）中で１３０℃へ加熱した。この温度で約３時間後、ＨＰＬＣは出発物質のたった少量を示した（９７％変換）。沈澱がその中に生成した暗色の油状反応混合物を冷却し、沈澱を濾取した。沈澱をジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（９：１；５ｍｌ）で洗い、乾燥して標題化合物０．２６ｇを高純度（ＨＰＬＣ９９．６％）の無色結晶として得た。
ジエチルエーテルの繰り返し添加により、結晶の２回目および３回目収穫が得られた。９９％および９８％純度の０．１ｇおよび０．０８ｇ：総収量０．４４ｇ（７４％）
生成物はイソプロパノールから再結晶した。
シクロヘキシル−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^４−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
上のスルファニル化合物のスルフィニル化合物への変換は一般的方法１ａに従って実施された。収量０．３４ｇ（８２％）、純度９３％（ＨＰＬＣ）
シクロヘキシル−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ^４−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−５−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
このスルホニル化合物は一般方法２に従って得られた。

実施例３８
（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
Ａ）（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔６−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（０．９ｇ）を（＋／−）−３−メチル−２−ブチルアミン（３．１７ｍｌ）に溶解し、閉鎖したイノックス反応器中で内温１３０℃へ３日間加熱した。この時間後反応混合物のサンプルはＨＰＬＣにより出発物質の９３％変換を示した。反応器を冷却浴で３０〜４０℃へ冷却した。この温度へ達した時反応器を通気した。ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで処理後出現する微細結晶性固体をブッフナー漏斗上に集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗った。高純度生成物（＞９９％）が総収量０．９９ｇ（９２．４％）で得られた。
ＧＣ−ＭＳ／７０ｅＶＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．（％））：４２８（２５）、３８５（１００）、３５８（９）
Ｂ）（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
スルホキシドは、一般的酸化方法１ａに従って上の出発物質（０．２９ｇ）からアセトン／水／ＴＨＦの溶媒混合物（３．７ｍｌ／２．８ｍｌ／２．３ｍｌ）中６０℃、反応時間１６時間ＮａＩＯ_４（０．２６ｇ）で製造された。塩からの濾過後、濾液の揮発分を蒸発し、残渣をｎ−ヘキサンから再結晶した。吸引濾過して得た物質は９０％純粋であった。精製はクロマトグラフィーにより達成され、ＳｉＯ_２／酢酸エチル溶出は分画１（出発物質）を与え、酢酸エチル／ＭｅＯＨ９．１による溶出は分画２：高純度（９９．８％ＨＰＬＣ）の標題化合物（０．１５ｇ，５２％）を与えた。

実施例３９
（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕アミン
Ａ）（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（０．８ｇ）を（＋／−）−３−メチル−２−ブチルアミン（３．０ｍｌ）に溶解し、シールしたガラス管中で７５℃へ３日間加熱した。５日後反応混合物からのサンプルは、ＨＰＬＣにより出発物質の５３％変換を示した。反応混合物をイノックス反応器へ移し、１２０℃へもたらした。２４時間後反応器を冷却浴で冷却し、ＨＰＬＣのためサンプルを引出した。８６％変換が検出された。反応器を１５０℃へさらに２４時間加熱し、その時サンプルは９３％変換を示した。反応器を３０〜４０℃へ冷却し、通気した。反応混合物から揮発成分を蒸発し、残渣をジエチルエーテル／酢酸エチル混合物で処理した。結晶を集め、高純度物質（＞９９％，ＲＴ＝５．９ｍｉｎ）０．７１ｇ（５７．７％）を得た。母液から溶媒除去後そしてジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶後、２回目の収穫０．２ｇ（１７％，９７．３％純度）を得た。
ＧＣ−ＭＳ／７０ｅＶＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．（％））：３８４（２０），３６９（４），３４１（１００），３２６（５），３１３（８），２９３（８），１７０（４）
Ｂ）（１，２−ジメチルプロピル）−｛４−〔５−（４−フルオロクエニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン
スルホキシドは、一般的酸化方法１ａに従って上の出発物質（０．２３ｇ）からアセトン／水／ＴＨＦの溶媒混合物（３．７ｍｌ／２．８ｍｌ／２．３ｍｌ）中６０℃、反応時間２４時間のＮａＩＯ_４（０．２４ｇ）で製造された（８９％変換，ＲＴ＝４．７ｍｉｎ）。
ブッフナー漏斗上の塩からの濾過後、塩を漏斗上で酢酸エチルでリンスした。集めた洗液および濾液を合し、ロータリエバポレーターへ移した。揮発分を蒸発し、残渣をジエチルエーテルから再結晶した。吸引濾過した生成物は９０％純度であった。精製はカラムクロマトグラフィーによって達成され、ＳｉＯ_２／１回目酢酸エチル溶出は出発物質の分画１を与え、酢酸エチル／ＭｅＯＨ９：１による続いての溶出は高純度（＞９９％ＨＰＬＣ）の標題化合物（０．１３ｇ，５４％）の分画２を与えた。

実施例４０
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン
Ａ）｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン
ジグリム３ｍｌ中のＮａＨ（５５〜６５％）１７０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）とアニリン２８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら７０℃へ加熱した。ガス発生が止んだ時、ジグリム中の２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン３６１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、さらに攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を室温へ冷却し、ジクロロメタン４０ｍｌを加えた。有機相を水２５ｍｌで６回洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）で精製した。収量２７５ｍｇ（６４．６％），ｍｐ１０７．６℃

Ｂ）｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミン
２６０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスルファニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝フェニルアミンを１．６ｇのテトラヒドロフランと２．８ｇのアセトンの混合物に溶解し、そして２．７ｇの水を攪拌下に加えた。水３．８ｇ中のＮａＩＯ_４２４１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を６５℃において２６時間激しく攪拌した。混合物を室温へ冷却し、２０ｍｌのジクロロメタンを加えた。相分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。油状の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２−ジクロロメタン／ＥｔＯＨ＝９７／３）で精製した。収量４７ｍｇ（１７．４％）ｍｐ．８３−８５℃（焼結）

実施例４１
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシフェニル）アミン
Ａ）｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝―（４−メトキシフェニル）アミン
ジグリム（２５ｍｌ）に溶解したｐ−アニシジン（２．２３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）へ、ＮａＨ（１．０７ｇ，パラフィン油中５５％）を少しずつ室温で加え、そして加熱浴の温度を８０℃へセットした。この温度でガス（Ｈ_２）の発生が止んだ時（１時間）、２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルファニル−３−（２−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（２．２２ｇ，６ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を氷水（１５０ｍｌ）へ注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、脱イオン水で洗い、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発し、半固体残渣を得た。パラフィン油をｎ−ヘキサンで完全に抽出し、結晶を集めた。
標題化合物はカラムクロマトグラフィーにより得られ、ＳｉＯ_２／ジイソプロピルエーテル：エタノール＝９５：５は２分画を与えた。
分画１：０．５ｇ（ＨＰＬＣ純度９４％）
分画２＝０．７ｇ（ＨＰＬＣ純度８７％）
合計＝１．２ｇ（４２％）
ＧＣ−ＭＳ／７０ｅＶＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４６４
Ｂ）｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−（４−メトキシフェニル）アミンおよびその塩酸塩
スルホキシドは上の出発物質（１．２ｇ，８８％，２．３ｍｍｏｌ）から一般的酸化方法１ａに従い、還流下ＴＨＦ（２１ｍｌ）中のＮａＩＯ_４水溶液（０．８９ｇ，４．１ｍｍｏｌ，水１０ｍｌ中）により反応時間２４時間（ＲＴ＝６．０４ｍｉｎ）において製造された。有機溶媒の蒸発後、水相の残渣（懸濁液）を少量の水で希釈し、標題化合物を酢酸エチルで数回抽出した。合併した抽出液を水洗し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、蒸発して粘稠なオイル（１．２ｇ）を得た。
精製はカラムクロマトグラフィーＳｉＯ_２／ジイソプロピルエーテル：エタノール＝９５：５によって達成した。
分画１：０．２ｇ（３８％）、ＨＰＬＣによる純度９９％
分画２：ジイソプロピルエーテルから再結晶した油状物質０．０５ｇ（４％）
後者の物質を酢酸エチルに取り、ＨＣｌ／エタノールで塩酸塩を沈澱させた。ジイソプロピルエーテルからの沈澱の再結晶は高純度の塩酸塩（＞９９％）０．０２ｇを与えた。
分画３：劣悪品質のメイン分画から同じ操作によって高純度（＞９９％ＨＰＬＣ）の塩酸塩０．１２ｇを得ることができた。

実施例４２
２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニルイミダゾール−４−イル〕ピリジン、および
２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メタンスルフィニルイミダゾール−４−イル〕ピリジン
Ａ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン
−１０℃へ冷却した１００ｍｌＦＥＰボトル（ペルフルオロエチレンプロピレン）中のＯｌａｈ試薬（５８．０ｇ，ピリジン中ＨＦ７０％）へ、１−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン（１６．１１ｇ）を加え、攪拌した。１時間にわたってＮａＮＯ_２（７．８７ｇ）を少しずつ（毎回０．５ｇを約１５回）加えた。各添加毎にボトルをゆるやかに閉鎖した。内温を約０℃に保つとき、少量の亜酸化窒素ガス（発泡）が発生した。反応混合物は黄色に転じた。最後の添加後攪拌は０℃において１時間、そして室温においてさらに１時間継続した。攪拌しながら水（２００ｍｌ）を混合物へ加えた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍｌ）を加え、分液漏斗で層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍｌで３回）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２分画を合併し、ＣａＣＯ_３溶液（１００ｍｌ，５％）と水（１００ｍｌ）で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を熱ｎ−ヘキサンで数回処理した。標題化合物は９５％純度においてｎ−ヘキサン抽出液から冷所（冷蔵庫３〜５℃）で再結晶した。
代りに得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２／ＥｔＯＡ：ｎ−ヘキサン＝３：７）によって精製することができる。
収量１０．８ｇ（６６．３％）、純度９９％ＨＰＬＣ

Ｂ)１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン−１−オキシム
２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（２．５６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２６ｍｌ）に溶解した。亜硝酸ナトリウムの飽和水溶液（２．２５ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を亜酸化窒素ガスの生成が避けられる速度で室温で滴下した。僅かに黄色の溶液を一夜攪拌した。水（８０ｍｌ）を加え、生成した懸濁液を少なくとも１時間攪拌した。吸引濾過によって結晶をブッフナー漏斗に集め、漏斗上で脱イオン水で数回、そして最後にヘキサンで洗った。収量２．８ｇ，１９８％）ｍｐ．１６６℃

Ｃ）（２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−１−オキソ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン
エタノール（１８０ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン−１−オキシム（１０．４８ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、エタノール（２０ｍｌ）に溶解した１，３，５−トリス−（２−メトキシエチル）−〔１，３，５〕トリアジン（５．１２ｇ，０．０１９６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を還流温度へ昇温し、還流条件を２０時間保った。ロータリエバポレーターでエタノールを除去し、残渣固体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に取った。エーテル懸濁液の１２時間貯蔵後、ブッフナー漏斗で結晶を母液から濾過し、４５℃で１０ｍｂａｒにおいて乾燥した。
Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２（ＭＷ３３１．３２）、収量９．４４ｇ（９１％）、純度（ＨＰＬＣ面積法）＞９９％
Ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン
ステップＢにおいて製造した２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１−オキシイミダゾール−４−イル〕ピリジン（９．４４ｇ，０．０２８５ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を氷冷浴中で０℃に保ちながら、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中の２，２，４，４−テトラメチルシクロブタン−１，３−ジチオン（３．１ｇ，０．０１８ｍｏｌ）の溶液を滴下した。約１５分後透明な溶液が室温へ暖められるのを許容し、攪拌を２時間継続した。この時間の後、溶液から結晶化した生成物を母液から濾過した。母液の体積を当初の半分に減らし、減らした体積を同じ体積のジイソプロピルエーテルで置換する時に２回目の収穫が得られた。第１および第２の収穫を合併し、乾燥した。

Ｅ）２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニルイミダゾール−４−イル〕ピリジン
メタノール（１５０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン（８．４２ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を調製した。炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のヨウ化メチル（４．４７ｇ，３２ｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。懸濁液の体積を減圧下蒸発乾固した。残渣の固体を酢酸エチルと水との混液（２５０ｍｌ，３：２）間に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、除去した。合併した有機層を水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶した。この物質はフッ素−アミン置換反応に使用するのに適している。
Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３ＯＳ（ＭＷ３６１．４１）収量７．９ｇ，（８９％）、純度９９％（ＨＰＬＣ面積％，ＲＴ＝７．６ｍｉｎ）

Ｆ）２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン
氷酢酸（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（０．９０３ｇ，０．００２５ｍｏｌ）の溶液と、氷酢酸（１ｍｌ）中の３０％過酸化水素溶液（０．３ｇ，０．００２６ｍｏｌ）とを混合し、（一般的方法１に従って）室温で攪拌した。反応時間８４時間（３．５日）。完結後（完全変換）、混合物を氷水（１０ｍｌ）へ注いだ。溶液をアンモニア水（３２％）でアルカリ性（ｐＨ８〜９）にした。沈澱した生成物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に取り、一方アルカリ性水層は酢酸エチル（１５ｍｌ）で５回抽出した。合併した酢酸エチル溶液を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発した。
精製はカラムクロマトグラフィー（Ａ２Ｏ３／溶出剤：ｎ−ヘキサン＝２：１）で達成された。
溶媒除去後生成物をｎ−ヘキサンから再結晶した。
Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓ（ＭＷ３７７．４２）収量７０４ｍｇ（７９％），純度（ＨＰＬＣ面積から）９９％，ＲＴ＝６．２ｍｉｎ

Ｇ）２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メタンスルフィニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン
標題化合物は、氷酢酸（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（０．９５２ｇ，０．００３ｍｏｌ）と、氷酢酸（１ｍｌ）中の３０％過酸化水素溶液（０．３６ｇ，０．００３２ｍｏｌ）とから同様に（一般的方法１に従って）製造された。反応時間１６８時間（７日）
白色結晶生成物はさらに精製することなくフッ素−アミン置換反応に使用するのに適している。
Ｃ_１６Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ_３ＯＳ（ＭＷ３３３．３６）収量８７０ｍｇ（９０％）、ＨＰＬＣ面積からの純度８４．３５％

追加の本発明のスルファニル化合物が表６に与えられている。対応するスルフィニルおよびスルホニル化合物はここに記載した方法に従って得ることができる。

本発明の追加のスルフィニルおよびスルホニル化合物は表７に与えられる。

表６および７に使用した略号：
ｎｐｒｏｐｎ−プロピル
ｉｐｒｏｐイソプロピル
Ｅｔエチル
ｃｐｒｏｐシクロプロピル
Ｐｈフェニル
ｍｏｒｐｈモルホリニル（Ｎ原子を介して結合）
ｃｈｅｘシクロヘキシル

実施例２１３
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルフルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（０．１５ｇ，０．４１８５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（４２．３５ｍｇ，０．４１８５ｍｍｏｌ）とを無水ＴＨＦ中に溶解し、この溶液を氷浴中で冷却した。無水安息香酸（９４．６７ｍｇ，０．４１８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ジクロロメタン：エタノール＝９５：５）によって精製した。収量０．００２５ｇ（１２．９１％）

実施例２１４
４−クロロ−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−４Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（１３２．３ｍｇ，０．３６９２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３７．３６ｍｇ，０．３６９２ｍｍｏｌ）とを無水ＴＨＦに溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。ｐ−クロロ安息香酸クロライド（６４．６２ｍｇ，０．３６９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中で２時間攪拌した。次に溶媒を蒸発し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＲＰ−１８，アセトニリル：水＝６：４）により精製した。収量８．９ｍｇ（４．８３％）

実施例２１５
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−３−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−４−メトキシベンズアミド
４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（１．６７ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．４７ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１２０ｍｌに溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。４−メトキシ安息香酸クロライド（０．７１ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中で２時間攪拌した。次に溶媒を蒸発し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＲＰ−１８，アセトニトリル：水＝６：４）により精製した。収量０．１ｇ（４．３６％）

実施例２１６
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−２−フェニルアセタミド
４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（０．５３ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷浴中で冷却した。フェニルアセチルクロライド（０．２３ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中２時間攪拌した。次に溶媒を蒸発し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＲＰ−１８，アセトニトリル：水＝６：４）により精製した。収量０．０９ｇ（１２．７６％）

実施例２１７
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
一般的製造方法５に従って、４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（１ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）、無水ピリジン５０ｍｌおよびピバロイルクロライド（０．３４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）から反応時間３時間後に標題化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ｎ−ヘキサン：アセトン＝１：１）により精製した。収量０．２３ｇ（１８．７４％）

実施例２１８
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソ酪酸アミド
一般的製造方法５に従って、標題化合物は４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（０．７５ｇ，２．０８０１ｍｍｏｌ）、無水ピリジン４０ｍｌおよびイソ酪酸クロライド（０．２２３８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）から得られた。生成物はカラムクロマトグラフィー（１×シリカゲル６０，ＤＣＭ：ＥＡ＝７：３）および２×ＭＰＬＣ（ＲＰ１８，アセトニトリル：水＝６：４）により粗製した。収量０．０９ｇ（１０．１％）

実施例２１９
ペンタン酸−｛４−〔５−（４−フルオロメチル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミド
一般的製造方法５に従って、標題化合物は４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（１ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）、無水ピリジン５０ｍｌおよびピバロイルクロライド（０．３４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）から反応時間５０分後に得られた。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＤＣＭ：ＥＡ＝７．３）により精製された。収量０．４５ｇ（３６．４５％）

実施例２２０
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−３−メチル酪酸アミド
一般的製造方法５に従って、標題化合物は４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（１ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン５０ｍｌと、イソバレリルクロライド（０．３４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とから得られた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＤＣＭ：ＥＡ＝７：３）による精製後、生成物は粘稠な褐色塊として得られ、ＤＣＭ／ｎ−ヘキサンから再結晶し、微細な白色粉末を与えた。収量０．３５ｇ（２８．３５％）

実施例２２１
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−２−メチル酪酸アミド
一般的製造方法５に従って、標題化合物は４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（１ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン５０ｍｌと、２−メチル酪酸クロライド（０．３４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とから反応時間３時間後に得られた。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＤＣＭ：ＥＡ＝７：３）によって精製された。収量０．５７ｇ（４６．１７％）

実施例２２２
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−３−フェニルプロピオンアミド
一般的製造方法５に従って、標題化合物は４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（１ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン５０ｍｌと、２−メチルイソブチリルクロライド（０．３４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とから反応時間３時間後に得られた。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，ＤＣＭ：ＥＡ＝７：３）によって精製された。収量０．３５ｇ（２５．５７％）

実施例２２３
４−ｔ−ブチル−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝ベンズアミド
一般的製造方法５に従って、標題化合物は４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルフルファニル−３Ｈ−イミダゾール〕ピリジン−２−イルアミン（１ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン５０ｍｌと、４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライド（０．５５ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）とから反応時間６時間後に得られた。粗生成物はカラムクロマトグラフィー」シリカゲル６０，ＤＣＭ：ＥＡ＝７：３）によって精製された。収量０．３ｇ（２０．７３％）

実施例２２４
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−３−フェニルアクリルアミド
一般的製造方法５に従って、標題化合物は４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミン（１ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）と、無水ピリジン５０ｍｌと、２−メチル酪酸クロライド（０．３４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とから反応時間３時間後に得られた。粗生成物はカラムクロマトグフラィー（シリカゲル６０，ＤＣＭ：ＥＡ＝３：２）によって精製された。収量０．４２ｇ（３０．８１％）

実施例２２５
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−４−フェニルブチリルアミド
一般的製造方法６に従って、標題化合物は４−フェニル酪酸（０．４６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、ＣＤＩ（０．４５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、アミノピリジン（１．０ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）と、４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミンとから反応時間１時間後に得られた。粗生成物はカラムクロマトグラフィーによって精製された。収量０．２１ｇ，（１５．０％）

実施例２２６
４−メチルペンタン酸｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミド
一般的製造方法６に従って、標題化合物は４−メチル吉草酸（０．３３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、ＣＤＩ（０．４５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミンとから反応時間１時間後に得られた。粗生成物はカラムクロマトグラフィーと、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサンからの再結晶によって精製された。収量０．３４ｇ（２６．８４％）

実施例２２７
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝−２−メチル−３−フェニルプロピオンアミド
一般的製造方法６に従って、標題化合物はα−メチルヒドロケイ皮酸（０．４６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、ＣＤＩ（０．４５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、４−〔５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イルアミンとから反応時間１時間後に得られた。生成物はカラムクロマトグラフィーによって精製された。収量０．１３ｇ（９．３％）

スキーム１：

スキーム３：

スキーム４：

スキーム５：

スキーム６：

Claims

下記式Ｉの２−スルフィニル置換または２−スルホニル置換イミダゾール化合物、その光学異性体および生理学的に許容し得る塩；

式中、Ｒ^１は、
ａ）ヒドロキシ；
Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ；
Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ；
ＣＯ_２Ｈ；
ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ＣＮ；
ハロゲン；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_３；
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ；
ＮＲ^７Ｒ^８，ここでＲ^７およびＲ^８は独立にＨ，Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル；
Ｒ^９ＣＯＮＲ^１０，ここでＲ^９およびＲ^１０は独立にＨ，またはＣ_１−Ｃ_６アルキル；５または６個の環原子とＮ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有し、任意に１〜４個のＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換された非芳香複素環基；
より独立に選ばれた１個または２個の基によって任意に置換されることができるＣ_１−Ｃ_６アルキル基；
ｂ）−Ａ−（ＯＡ）_ｎ−ＯＢ，
ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−，ｎは１〜５，ＢはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル；
ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６オキソアルキル；
ｄ）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
ｅ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
ｆ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ｇ）任意にハロゲン原子１個以上またはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル基で置換されたアリール；
ｈ）アミノ基が任意に１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されているアミノアリール；
ｉ）アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル；または
ｊ）５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有し、任意に１〜４個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基または１個のアリールもしくはアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基で置換された芳香または非芳香複素環基；
より選ばれ；
Ｒ^２は、
ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ｂ）独立にＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルから選ばれた１個または２個の置換基をフェニル基が有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
ｃ）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
ｄ）１または２個のハロゲン原子により、または独立に１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲンによって置換されることができる１または２個のフェニル基によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
ｅ）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；
ｆ）任意に１個または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲン原子で置換されたフェニル基によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
ｇ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルによって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
ｈ）−ＣＯ−Ｈｅｔによって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、ここでｈｅｔは５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を有する非芳香複素環基であり；
ｉ）フェニル；および
ｊ）独立にＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルから選ばれた１または２個の置換基を有するフェニル；
から選ばれ；または
Ｒ^１およびＲ^２は両者で−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
ｘは１または２であり；
Ｒ^３は１または２個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^４は以下のａ）ないしｇ）から独立に選ばれた１または２個の置換基を有する４−ピリジルであり：
ａ）アミノ；
ｂ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ；
ｃ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３によってフェニル基が置換されることができるフェニルアミノ；
ｄ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ；
ｅ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ；
ｆ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ；
および、
ｇ）Ｒ^５−ＣＯＮＲ^６−，ここでＲ^５は、
Ｈ；
Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびハロゲンから独立に選ばれる１または２個の置換基を有することができるフェニル；
Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
ＣＦ_３；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれた１または２個の置換基をフェニル基が有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれた１または２個の置換基をフェニル基が有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル；および
フェニル−ＮＲ^１１，ここでＲ^１１はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、そしてフェニル基は−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる１または２個の置換基を有することができ；
Ｒ^６はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル，フェニルまたはベンジルである。
Ｒ^１は、
１または２個のヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基、または５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する１個の非芳香複素環基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基；
−Ａ−（ＯＡ）_ｎＯＢ，ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−，またはーＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−，ｎは１，２，３，４または５；ＢはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル；
アミノ基が任意に１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されたアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；任意に１，２，３または４個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換され、５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する芳香または非芳香複素環基；
から選ばれる請求項１の式Ｉの化合物。
Ｒ^１は、
任意にヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基１または２個で、または５または６個の炭素原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する１個の非芳香複素環基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
−Ａ−（ＯＡ）_ｎＯＢ、ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−，ｎは１，２，３，４または５，ＢはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル；から選ばれる請求項１の式Ｉの化合物。
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキルである請求項１ないし３のいずれかの式Ｉの化合物。
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキルまたはメトキシ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキルである請求項４の化合物。
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニル、または独立にＣ_１−Ｃ_４アルキルおよびハロゲンから選ばれた１または２個の置換基を有するフェニルである、請求項１ないし５のいずれかの式Ｉの化合物。
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである請求項１ないし６のいずれかの式Ｉの化合物。
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは３−トリフルオロメチルフェニルである請求項１ないし７のいずれかの式Ｉの化合物。
Ｒ^４は、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ、またはＲ^５ＣＯＮＲ^６−（ここでＲ^５およびＲ^６は請求項１に定義したとおり。）で置換された４−ピリジルである請求項１の式Ｉの化合物。
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、アミノ、フェニルアミノ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ、またはＲ^５ＣＯＮＲ^６によって置換され、Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ビニルまたはスチリルであり、Ｒ^６はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、４−ピリジルである請求項１ないし９のいずれかの式Ｉの化合物。
４−ピリジル基は２位において置換されている請求項１ないし１０のいずれかの化合物。
シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロペンチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロヘプチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジルー２−イル｝アミン；
シクロペンチル−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロヘキシル−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロヘプチル−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロペンチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
シクロペンチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−（３−メトキシプロピル）−３−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
３−〔５−（２−シクロペンチルアミノピリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル−２−メタンスルフィニルイミダゾール−１−イル〕プロパン−１−オール；
シクロヘプチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
３−〔５−（２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニルイミダゾール−１−イル〕プロパン−１−オール；
３−〔５−（２−シクロヘプチルアミノピリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニルイミダゾール−１−イル〕プロパン−１−オール；
シクロヘプチル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルアミン；
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルアミン；
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝イソプロピルアミン；
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミン；
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミン；
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド；
Ｎ−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド；
Ｎ−｛４−〔３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド；
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド；
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド；
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミン；
｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝（１−フェニルエチル）アミン；
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド
Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド；
シクロヘキシル−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−２−（２−メトキシプロピル）−３−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アミン；
（＋）−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド；または
（−）−Ｎ−｛４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル〕ピリジン−２−イル｝アセタミド；
である請求項１の化合物。
Ｒ^１は、
ａ）１または２個のヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基か、または５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する非芳香複素環基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
ｂ）−Ａ−（ＯＡ）−ＯＢ、ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ｎは１，２，３，４または５であり、ＢはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
ｃ）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
ｄ）Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
ｅ）ハロゲン原子１個以上により、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル基で任意に置換されたアリール基；
ｆ）アミノ基が任意に１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されたアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
ｇ）アミノ基が任意に１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたアミノアリール；
ｈ）アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；または
ｉ）任意にＣ_１−Ｃ_４アルキル基１，２，３または４個で、アリルまたはアリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基１個で置換され、５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する芳香または非芳香複素環基；
から選ばれ；
Ｒ^２は、
ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ｂ）フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルから独立に選ばれた１または２個の置換基を有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
ｃ）Ｃ_２−Ｃ_６アニケニル；
ｄ）ハロゲン原子および／またはフェニル基が１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲン原子によって独立に置換されることができるフェニル基１または２個によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
ｅ）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；
ｆ）１または２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲン原子によって任意に置換されることができるフェニル基によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
ｇ）５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれる１または２個のヘテロ原子を有する非芳香複素環基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルによって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
ｈ）フェニル；
ｉ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフルフィニルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルから独立に選ばれた１または２個の置換基を有するフェニル；
から選ばれた；または
Ｒ^１およびＲ^２は両者で−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
ｘは１または２であり；
Ｒ^３は１または２個のハロゲンまたはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^４は、
ａ）アミノ；
ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ；
ｃ）フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ_３によって置換されることができるフェニルアミノ；
ｄ）フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ；
ｅ）Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルアミノ；および
ｆ）Ｒ^５ＣＯＮＲ^６−から独立に選ばれた１または２個の置換基を有する４−ピリジルであり、ここでＲ^５はＣ_１−Ｃ_４アルキルか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびハロゲンから独立に選ばれた１または２個の置換基を有することができるフェニルか、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｒ^６はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニルまたはベンジルである、請求項１の化合物およびその光学異性体および生理学的に許容し得る塩。
Ｒ^１はヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基で置換されることができるＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^３は１または２個のハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ^４はアミノ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ；フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシで置換されることができるフェニルアミノ；フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されることができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ；およびＲ^５ＣＯＮＲ^６−から独立に選ばれる１または２個の置換基を有する４−ピリジルであり；
ここでＲ^５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれた１または２個の置換基を有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；およびＣ_２−Ｃ_６アルケニルから選ばれ；
Ｒ^６はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニルまたはベンジルである、請求項１の化合物。
式ＩＩの２−チオ置換イミダゾール化合物およびその光学異性体および生理学的に許容し得るその塩：

式中Ｒ^１ないしＲ^４は請求項１ないし１１のいずれかに定義したとおりであるが、ただし、
Ｒ^１が未置換または１または２個のヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基によりまたは５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する非芳香複素環により置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
未置換または１もしくは２個のハロゲン原子により、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル基によって置換されたアリール基；
アミノが未置換かまたは１もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されたアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
アミノ基が未置換かまたは１もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されたアミノアリール；
アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；または
未置換または１，２，３もしくは４個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基により、または１個のアリールもしくはアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基で置換され、５または６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を有する芳香または非芳香複素環基；からなる群から選ばれ；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキル；
フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルからなる群から独立に選ばれた１もしくは２個の置換基を有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
１または２個のハロゲン原子か、または１もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲン原子で独立に置換されることができる１または２個のフェニル基で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；
未置換基または１もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロゲン原子で置換されることができるフェニル基で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
フェニル；または
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニルおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルスルホニルよりなる群から独立に選ばれた１もしくは２個の置換基を有するフェニル；
よりなる群から選ばれ、または
Ｒ^１およびＲ^２は両者で−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３はハロゲン置換フェニルであり、そしてＲ^４はアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノおよびＲ^５ＣＯＮＲ^６−から独立に選ばれた１または２個の置換基によって置換された４−ピリジルであって、ここでＲ^５はＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選ばれた１もしくは２個の置換基を有することができるフェニルであるか、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、そしてＲ^６はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはベンジルである化合物を除く。
式ＩＩの２−チオ置換イミダゾール化合物、その光学異性体および生理学的に許容し得る塩：

式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は請求項１ないし８のいずれかに定義したとおりであり；
Ｒ^４はＣ_５−Ｃ_８アルキルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ、およびＲ^５ＣＯＮＲ^６よりなる群から独立に選ばれた１もしくは２個の置換基を有する４−ピリジルであり、ここでＲ^５はＨ；
Ｃ_５−Ｃ_８アルキル；
シクロヘプチル；
ＣＦ_３；
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；
フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる１もしくは２個の置換基を有することができるフェニル−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル；
フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる１もしくは２個の置換基を有することができるフェニル−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；または
Ｒ^１１がＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、フェニル基がＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシまたはハロゲンから独立に選ばれる１もしくは２個の置換基を有することができる、フェニル−ＮＲ^１１であり；
Ｒ^６はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、フェニルまたはベンジルである。
式ＩＩの２−チオ置換イミダゾール化合物、その光学異性体および生理学的に許容し得る塩：

ここでＲ^１は、
ａ）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ＣＮ；ハロゲン；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＳＯ_３；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ；Ｒ^７がＨでＲ^８がヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルか、またはＲ^７およびＲ^８がヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであるＮＲ^７Ｒ^８；
Ｒ^９およびＲ^１０が独立にＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであるＲ^９ＣＯＮＲ^１０；
から独立に選ばれた１または２個の基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ｂ）−Ａ−（ＯＡ）_ｎ−ＯＢであって、ここでＡは−ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−，−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−，または−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−であり、ｎは１，２，３，４または５であり、そしてＢはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６オキソアルキル；
ｄ）シクロヘプチル；および
ｅ）（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
から選ばれ；そしてＲ^２，Ｒ^３およびＲ^４は請求項１または６ないし１１のいずれかに定義したとおりである。
適切な場合１種以上の薬学的に許容し得る担体および／または添加剤と合体した請求項１ないし１７のいずれかの少なくとも１種の化合物を含んでいる薬剤組成物。
免疫系の不全に関連した障害の処置のための薬剤組成物の製造における請求項１ないし１７のいずれかの少なくとも１種の化合物の使用。
請求項１ないし１７のいずれかの式Ｉの化合物の免疫変調効果を有するか、および／またはサイトカイン放出を阻害する量をそのような処置を必要とするヒトに投与することよりなる、免疫系の不全に関連する障害を処置する方法。