TWI329642B

TWI329642B - 4-imidazolin-2-one compounds

Info

Publication number: TWI329642B
Application number: TW091124295A
Authority: TW
Inventors: Kubo Akira; Imashiro Ritsuo; Sakurai Hiroaki; Miyoshi Hidetaka; Ogasawara Akihito; Hiramatsu Hajime
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2001-10-22
Filing date: 2002-10-22
Publication date: 2010-09-01
Also published as: PH12009500610A1; MXPA04003729A; CA2461100C; WO2003035638A1; IL160874A0; PL210470B1; EP1439174A1; JPWO2003035638A1; JP4432492B2; ATE550332T1; IL160874A; HUP0401949A3; CA2461100A1; CN100402521C; NO20042010L; CN1571781A; BR0213465A; EP1439174B1; PL369287A1; KR100742058B1

Description

1329642 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 314126 A7 B7 五、發明說明（1 ) [發明所屬之技術領咸] 本發明為關於一種新穎之4_咪唾啉-2-酮衍生物，其具有優良之p3 8MAP激酶抑制作用’可作為醫藥使用。 [先前技術] 有絲分裂原活化蛋白質（MAP)激酶，可將腺嘌呤核苷三填酸（ATP)2 7 -填酸基轉移至構成蛋白質之特定絲胺酸或蘇胺酸之羥基上’為一種絲胺酸-蘇胺酸激酶，與細胞對細胞外訊息之各種反應有關。已選殖之p38MAP激酶是 MAP激酶之類似物，為約38kDa之蛋白質。 P3 8MAP激酶係因腫瘤壞死因子α (TNF_a )、介白素 1 (IL-1)等之炎症性組織介素’以及受紫外線照射等抑壓 (stress)刺激等而活化。此外亦已知p38MAP激酶是以各種轉錄因子群及激酶群為基質’此等轉錄因子群及激酶群受 P38MAP激酶之活化，與炎症性組織介素等炎症反應相關之各種蛋白質有關，即與其轉錄促進作用•轉錄後調節（即 mRNA之安定化及促進）·蛋白質安定化等有關。因此，p38 map激酶透過炎症性組織介素之產生及對受體訊息傳達之調控等而與各種炎症反應等有極深之相關’因此p38 map激酶之抑制劑被認為極有可能成為炎症性疾病等之各種疾病之治療藥。 p38MAP激酶之抑制劑已有之各種記載有特表第2〇〇〇 -503304號公報中之味。坐衍生物、特開第1469〇號公報中之U3-噻嗤衍生物、特開第2〇〇1·η4779號公報中之 1，3-噻唾衍生物及Ik惡唾衍生物，在Expert〇pini〇n⑴ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x^^57 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1329642 A7 B7 五、發明說明（3 ) Q1及Q2可相同，或不同，各表氫原子、鹵素原子或烷基； η 表〇、1、2、3 或 4; R表虱原子、可以取代之燒基、可以取代之環院基、可以取代之苯基或可以取代之雜環基； ζ丨、ζ2、Ζ3及Ζ4可相同或不同，各表CH或Ν，但Ζι、 Z2、Z3及Z4中不可有3個以上之n ; G2 表氫原子、-NR3R4、-OR5、-sr5、_c〇R6、_CHR7R8 或雜J哀基， R3至R8表互為獨立之氫原子、可以取代之烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、可取代之胺基、可取代之烷醯基'可取代之胺基甲醯基'烷氧基乙二醯基、烷基磺醯基、可取代之環烷基、可取代之苯基、可取代之雜環基、可取代之環烷基取代之羰基、可取代之苯基取代之羰基或可取代之雜環基取代之羰基、所示之化合物或其藥理上容許之鹽。 [2]式[la]:

式中環A表苯環或單環芳族雜環，該苯環及該單環芳族雜環亦可以以鹵素原子、硝基、可取代之烷基、可取代之烧 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

-111---I 訂·！--— I — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公芨） 3 314126 1329642 A7 b/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5 ) [6] 如[2]至[5]之’任一項中之化合物或其藥理上容許之鹽，其R2為-NR3R4或-OR5者。 [7] 如[2]至[5]之任一項中之化合物或其藥理上容許之鹽’其R2為-NHR4 ;其R4為可以取代之烷基、烯基，可以取代之烧酸基、可以取代之胺基甲醯基、可以取代之環燒基、.可以取代之苯基、可以取代之雜環基、可以取代之環烷基取代之羰基或可以取代之雜環基取代之羰基者。 [8] 如[2]項中之化合物或其藥理上容許之鹽，其環a 為可以以_素原子、可取代之烷基、可取代之烷氧基、可取代之胺基及氰基之群中選擇之丨個或2個相同或不同之基取代之苯環；其W為單鍵；其η為0或1 ; 其R〗為氫原子、可以取代之烷基、可以取代之環烷基、可以取代之苯基或可以取代之雜環基；其Z為CH或N ; 其 R2 為氫原子、-NW、_OR5、_c〇r6 或 chr7r8 ,、R至R為互為獨立之氫原子、可以取代之烧基、烯基、烷氧基、可以取代之烷醯基、可以取代之胺基曱醯基、烷氧基乙二醯基、可以取代之環烷基、可以取代之苯基、可以取代之雜環基、可以取代之環炫基取代之M基或可以取代之雜環基取代之羰基；者。 [9]如[2]項中之化合物或其藥理上容許之鹽，錢狀_ _ W (CN^_規格⑽ 314126 i靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

I ϋ ϋ I 1 I~^OJ· 11 n n n I -n i i l

I I I I n · 1329642 A7 _____B7 五、發明說明（6 ) 其環A為可以以鹵吾原子、烷基、烷氧基' 可以以烷基取代之胺基及氰基之群中選擇之1個或2個相同或不同之基取代之苯環；其W為單鍵；其η為0或1 ; 其R1為 (1) 氫原子； (2) 可以苯基、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷醯基胺基、烷基磺醯基胺基、可以烷基取代之胺基甲醯基、羥基、羧基及氰基之群中選擇之基取代之烧基； (3) 可由以下（i)至（ν)之群中選擇之基取代之環烷基： (i)羥基、（ii)烷氧基（該烷氧基亦可由烷氧基取代）、（iii) 胺基（該胺基亦可由烷基、烷醯基或烷基磺醯基之群中選擇之基取代）、（iv)可以烷基取代之胺基甲醯基、或（v)烷基（該烷基亦可由羥基、烷氧基及胺基之群中選擇之基取代）； (4) 可由以下（i)至（vi)之群中選擇之基取代之苯基： (i)鹵素原子、（ii)烷基（該烷基亦可由鹵素原子、羥基及苯基磺醯基之群中選擇之基取代）、（iii)氰基、（iv)烷氧基、（ν)胺基（該胺基亦可由烷基及或烷基磺醯基之群中選擇之基取代）、或（vi)雜環基取代之羰基；或 (5) 可由以下⑴至（iv)之群中選擇之基取代之雜環基： (i)烷氧基羰基、（ii)烷基（該烷基亦可由羥基、烷氧基、及可以烷基取代之胺基曱醯基之群中選擇之基取代）、（iii) 烷醯基、及（iv)烷基磺醯基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ----—訂---- ------線1- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 6 314126 OR5、-COR6 或-CHR7R1 1329642 A7 _____B7 五、發明說明（7 ) 其Z為CH或N.;' 其R2為氫原子、-NR3R4 其R3至R8為互為獨立之 (1) 氫原子； (2) 可由以下⑴至（vii)之群中選擇之基取代之烷基： ⑴經基、（ii)烷氧基、（iii)胺基（該胺基亦可由烷基、燒醯基及烷基磺醯基之群中選擇之基取代）、（iv)烷氧基羰基、（v)以下之a)至g)之群中選擇之基取代之環烷基： a)經基、b)可以以烷基取代之胺基、c)烷醯基胺基、 d)烷基磺醯基胺基、e)烷基（該烷基亦可由羥基、烷氧基、胺基及可以烧基取代之胺基甲醯基之群中選擇之基取代）、f)羧基、及g)可以烷基取代之胺基曱醯基； Οι)笨基（該苯基亦可由鹵素原子、烷氧基及嗎啉基羰基之群中選擇之基取代）、及（vii；)雜環基（該雜環基亦可由烷基取代）； (3) 烯基； (4) 烷氧基； (5) 可由以下⑴至（iv)之群中選擇之基取代之烷醯基： (i)羥基、（ii)烷氧基、（iii)胺基（該胺基亦可由烷基及烷醯基之群中選擇之基取代）、及（iv)烷氧基羰基； (6) 可以以烷基取代之胺基甲醯基； (7) 烷氧基乙二醯基； (8) 可由以下⑴至（vii)之群中選擇之基取代之環烧基： (i)i素原子、（ii)煙基、（iii)燒氧基、（iv)胺基（該胺基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4"規格（21〇>c297公芨） 314126 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 1329642 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --- B7____ 五、發明說明（8 ) 亦可由烷基、烧醯基^、烷氧基羰基及烧基磺醯基之群中選擇之基取代）、（V)烷基（該烷基亦可由羥基、烷氧基、胺基及可以烷基取代之胺基甲醯基之群中選擇之基取代）、（vi) 烷醯基氧基、（vii)可以烷基取代之胺基甲醯基； (9) 可由齒素原子及烷氧基之群中選擇之基取代之苯基； (10) 可由以下（i)至（v)之群中選擇之基取代之雜環基： (i)烷基（該烷基亦可由苯基、羥基、烷氧基、胺基及可以烷基取代之胺基甲醯基之群中選擇之基取代）、（ii)烷氧基羰基、（iii)烷醯基、（iv)烷基磺醯基、及氧代基； (11) 可以以羥基、胺基及烷醯基胺基之群中選擇之基取代之環烷基取代羰基；或 (12) 雜環基取代之羰基者。 [10]如[2]項中之化合物或其藥理上容許之鹽，其環A為可以以氟原子、氣原子、烷基及烷氧基之群中選擇之1個或2個相同或不同之基取代之苯環；其W為單鍵；其η為0或1 ; 其R1為 (1) 氫原子； (2) 可以苯基、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷醯基胺基、烧基磺醯基胺基、可以烷基取代之胺基甲醯基、羥基、羧基及氰基之群中選擇之基取代之烷基； (3) 可由以下⑴至（ν)之群中選擇之基取代之環烷基；

8 314126 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

丨丨丨丨丨_丨訂-----1---線^ -n ϋ n n n n It · 1329642 A7 B7 五·、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i)羥基、（Π)烷氧基（該烷氧基亦可由烷氧基取代）、 (in)胺基（該胺基亦可由烧基、烧醯基及烧基績g篮基之群中選擇之基取代）、（iv)可以烧基取代之胺基甲酿基、及（v)烧基（該烷基亦可由羥基及胺基之群中選擇之基取代）； (4) 可由以下⑴至（iv)之群中選擇之基取代之苯基： .(i)鹵素原子、（ii)可以鹵素原子取代之烷基、（ii〇氰基、及（iv)烷氧基；或 (5) 雜環基；其Z為CH或N ; 其 R2 為氫原子、-NR3R4、-〇R5、或 _c〇r6 ; 其R3至R8為互為獨立之 (1) 氫原子； (2) 可由以下⑴至（Vi)之群中選擇之基取代之烷基： (1)羥基、（ii)烷氧基、（iii)烷氧基羰基、（iv)以下之a) .線. 經濟部智慧財 ▲ 局員工消費合作社印製至e)之群中選擇之基取代之環烷基：a)羥基、…可以以烷基取代之胺基、c)烧酿基胺基、d)烧基（該烧基亦可由經基、胺基及可以院基取代之胺基甲酿基之群中選擇之基取代）、及e)可以以烷基取代之胺基甲醯基、 (vi)雜環基； (3) 烯基； (4) 烷氧基； (5) 可以以烷氧基 '烷醯基取代之胺基及烷氧基羰基之群中選擇之基取代之烷醯基）； (6) 可由以下⑴至（v)之群中選擇之基取代之環烷基：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公爱「 y 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（1〇 ) (i)煙基、（ii)烷氣基、（iii)胺基（該胺基亦可由烷基、院Si基、院氧基羰基及烷基磺醯基之群中選擇之基取代）、 (IV)烧基（該院基亦可由羥基、胺基及可以烧基取代之胺基甲酿基之群中選擇之基取代）、及（V)可以烷基取代之胺基甲醯基 (7) 可以以笨基取代之烷基及烷氧基羰基之群中選擇之基取代之雜環基； (8) 可以以羥基及胺基之群中選擇之基取代之環烷基取代之羰基；或 (9) 雜環基取代之羰基者。 [11]如式[lb] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中 R11表氫原子、鹵素原子、烷基及C|_4烷氧基之群中選擇之基； k表1或2，k為2時，2個Rn可相同或不同； R12表（UCh烷基、（2)C3.4環烷基甲基、（3)胺基曱醯基曱基、或（4)可以以氰基、鹵素原子、c] 3烷氧基、 11 ·3現暴及鹵素原子取代之烷基之群中選擇之基取代之笨甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 314126 1329642 A7 ----B7 五、發明說明（11 ) 基； Z5表CH或N ; R13表 (i)c丨·6烷基（該c,.6烷基亦可以以下⑴至（iii)之群中選擇之基取代）： (1) 可由以下a)至e)之群中選擇之基取代之c5 7環烷基’ a)經基、b)可以以Cl_4烷基取代之胺基、c)Ci 4烷醯基胺基、d)可以以羥基、胺基及可以以c]4烷基取代之胺基曱醯基之群中選擇之基取代之C14烷基、及e)可以以Cw 烷基取代之胺基曱醯基， (11) 經基、及（iii)可以以C|-4院基取代之胺基甲醯基；或 (2) C5·7環烷基（該c5-7環烷基亦可以以下⑴至（in)之群中選擇之基取代）：' (ί)經基、（ii)可以以羥基、胺基及可以以Ci_4烷基取代之胺基甲醯基之群中選擇之基取代之Cl_4烷基、及（iii)可以以C丨.*烷基取代之胺基甲醯基所示之化合物或其藥理上容許之鹽。 [12] 如[11]項中之化合物或其藥理上容許之鹽，其R11為氫原子、氟原子、氯原子、甲基及甲氧基之群中選擇之基；其k為1或2，k為2時，2個R11可相同或不同；其Rl 2為（^·4烷基、環丙基甲基或胺基曱醯基曱基者。 (請先閱讀背面之注急事項再填寫本頁)

•線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） 11 314126 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1329642 A7 ______B7 ____ 五、發明說明（12 ) [13] 如[11]項中之化合物或其藥理上容許之鹽，其R11為氫原子或氟原子；其k為1 ; 其R12為乙基、異丙基、異丁基、環丙基甲基或胺基曱醯基甲基；其R13為 (UCu烷基（該c,.6烷基可由以下之⑴至（Π)之群中選擇之基取代）： (i)可以以羥基、羥基C丨·4烷基及可以以C丨·4烷基取代之胺基甲醯基之群中選擇之基取代之C5.7環烷基，及（ii) 羥基；或（2)C5·7環烷基（該c5.7環烷基亦可由以下⑴至（iii) 之群中選擇之基取代）： (i)經基、（ii)可以以羥基、胺基及可以以Cl·4烧基取代之胺基甲醯基之群中選擇之基取代之Gw烷基、及（iH)可以以C,·4烷基取代之胺基甲醯基者。 [14] 如别述[1]至[13]項之任一項中之化合物或其藥理上容許之鹽所製成之醫藥。 ,问一種P38MAP激酶抑制劑，其有效成份中含有如前述[1]至[13]項之任一頊中夕項中之化合物或其藥理上容許之鹽者。風 [16] —^種炎症性疾：忘夕@ ^ ^ , 扃之預防、治療劑，其有效成份中含有如前述[1]至[13]項之佐_ v ^ J項之任項中之化合物或其藥理上許之鹽者。上# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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12 314126 15 1329642 A7 I----- 五、發明說明（15 ) 基為「可以取代之烧基」之場合，該烧基上之取代基可例舉如齒素原子、羥基、胺基等。該烷基上可有丨至3個上 I述取代基’其取代基數為2個以上之場合，各取代基可相 I同或不同。取代之烧基之具體例可舉如經甲基、三氟甲基、胺基甲基、氯化乙基等。 .環B上之取代基或環A上之取代基為「可以取代之烷氧基」之場合，該烷氧基上之取代基可例舉如羥基、胺基等◊該烷氧基上可有1至3個上述之取代基，其取代基數為2個以上之場合，各取代基可相同或不同。環B上之取代基或環A上之取代基為「可以取代之胺基」之場合，该胺基上之取代基可例舉如烷基（該烷基亦可由烷氧基、胺基及羧基之群中選擇之丨至3個相同或不同之基取代）、烷醯基等。該胺基上之取代基例如可有1個或 2個，取代基數為2個之場合，各取代基可相同或不同。環B上之取代基或環A上之取代基為「可以取代之胺基甲醯基」之場合，該胺基甲醯基上之取代基可例舉如胺基甲基等。該烷醯基上之上述取代基可有丨個或2個，取 |代基數為2個之場合，各取代基可相同或不同。 f 化合物[1]環B上之取代基及化合物[1&]環A上之取代 I基之較佳例可舉如函素原子、石肖基、可取代之烧基、= I代之烷氧基、可取代之胺基及氰基等。其中特別以函素原 § C1·4烷基、烷氧基等為佳，其具體例可舉如氟原 |子、氯原子、甲基、甲氧基等。 1丨，物⑴及化合物[la]上之Ri為「可以取代之烷基」㈣標準（CNS)A4 規格⑵G χ 29------ 314126 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線U 1329642 A7 -------------- 五、發明說明（16 ) 之場合，該烷基上取代基之例可舉如炔基、氰基、烷氧基、經基、胺基（該胺基亦可由烷基、烷醯基及烷基磺醯基之群中選擇之1個或2個基取代）羧基、烷氧基羰基、胺基曱醯基（該胺基甲醯基亦可由1個或2個烷基取代）、苯基、萘基等。該烷基之例如上述取代基，可有1至3個，在取代基數為2個以上之場合，各取代基可相同或不同。取代基之較佳例可舉如氰基、烷氧基 '羥基、胺基、羧基、可由烷基取代之胺基曱醯基、苯基等。 R1為「可取代之環烷基」之場合，該環烷基上之環烷基之例可舉如（1)羥基、（2)烷氧基（該烷氧基亦可由1至3 個烷氧基取代）、（3)胺基〔該胺基亦可由以下⑴至（v)之群中選擇之1個或2個相同或不同之基取代：（丨）烷基、（u) 院醢基、（iii)炫氧基幾基、（iv)胺基曱酿基（該胺基曱酿基亦可由1個或2個烷基取代）、及（v)烷基磺醯基〕、（4)羧基、 (5)院基〔該烧基亦可由經基、烧氧基及胺基之群中選擇之基取代〕、（6)可由烷基取代之胺基甲醯基等。該環垸基亦可例如含1至3個上述之取代基’其取代基數為2個以上之·%合’各取代基可相同或不同。 R1為「可取代之苯基」之場合’該苯基上取代基之例可舉如（1)鹵素原子、（2)硝基、（3)烷基（該烷基亦可由齒素原子 '羥基、胺基、羧基及苯基續醯基之群中選擇丨至3 個相同或不同之基取代）、（4)烯基、（5)氰基、（6)經基、（7) 燒氧基（該烧氧基亦可由齒素原子、羧基、烷氧基幾基、胺基甲醯基、苯基及嗎啉基羰基之群中選擇丨至3個相同戋 “·張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公釐） 16 314126 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0-3 . --線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329642 A7 五、發明說明（17 ) 不同之基取代）、（8)‘胺基〔該胺基亦可由以下⑴至（iv)之群中選擇之1個或2個相同或不同之基取代：（i)烷基、（ii) 烧醯基、（iii)胺基甲醯基（該胺基曱醯基亦可由烷基及環烷基之群中選擇之1個或2個相同或不同之基取代）、及垸基磺醯基〕、（9)烷醯基、（10)羧基、（Π)烷醯基羰基、（12) 胺基甲醯基〔該胺基曱醯基亦可由以下（i)至（ii)之群中選擇之1或2個相同或不同之基取代：（i)烷基（該烷基亦可由j 至3個羥基取代）、及（ii)環烷基〕、（13)烷基硫代基、（14) 院基亞硫醯基、（15)烷基磺醯基、（16)苯基、（17)四唑基、 (1 8)雜環基取代羰基（該雜環基亦可由烷基及烷氧基羰基之群中選擇之1至3個相同或不同之基取代）等。Ri為可取代之苯基之場合，該苯基可有〗至3個例如上述之取代基，取代基數為2個以上之場合，各取代基可相同或不同。其較佳之取代基可舉如（1)鹵素原子、（2)烷基（該烷基亦可由鹵素原子、羥基、胺基、羧基及苯基磺醯基之群中選擇 1至3個相同或不同之基取代）、（3)氰基、（4)烷氧基（該烷氧基亦可由il素原子、羧基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製苯基及嗎啉基羰基之群中選擇丨至3個相同或不同之基取代）等。取代基取代之位置只要為可取代之位置即可，特別以2位之位置為佳。 R1為「可以雜環基取代羰基取代之苯基」之場合，該雜環基可舉如前述之雜環基，以5或6員環之單環性含氮脂族雜環基為佳。其具體例可舉如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪貌基、嗎啉基等。 17 ί請先閱續背面之注意事項再填寫本頁) •線· 度適用中國國％準（CNS)A4規格⑵。χ 29 ) 314126 A7

1329642 五、發明說明（20 ) 或「=，R8為「以雜環基取代之烧基取代之胺基」基取代之胺基」之場合’該雜環基之例可舉如上述之雜環基’其中以5或 # B ^ ^員銥之早環性雜環基為佳。其具體例可舉如吡啶基 '哌 , 瓜哫基、吡咯烷基、嗎啉基等。 R至R8為「可以取代之ρ & 之燒醯基」之場合，該烷醯基上取代基之例可舉如祕、燒氧基、胺基（該胺基亦可由烧烷醯基之群中選擇之1個或2個相同或不同之基取代）、院氧基幾基等。該烧醯基可含如丄至3個上述之取代基，其取代基數為2個以上之場合，各取代基可相同或不同。 R3至R8為「可以取代之胺基甲醯基」之場合，該胺基曱醯基上取代基之例可舉如烷基、環烷基、雜環基等。該胺基曱酿基可含如i或2個上述之取代基，其取代基數為2個之場合，各取代基可相同或不同。再者，R3至R8為「可以以雜環基取代之胺基曱醯基」之場合，該雜環基之例可舉如上述之雜環基，其中以5至 6員環之單環性雜環基為佳。其具體例可舉如吡啶基、嘧咬基、哌。定基等。 R3至R8為「可以取代之環烷基」之場合，該環烧基上取代基之例可舉如鹵素原子 '烷基（該烷基亦可由經基、烧氧基 '胺基及可由烷基取代之胺基甲醯基之群中選擇i 至3個相同或不同之基取代）、羥基、烷氧基、胺基（該胺基亦可由烧基、烧酿基、炫氧基幾基及烧基績醒基之群中選擇之1個或2個相同或不同之基取代）、羧基、烷醯基氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 x 297公釐） 20 314126 1329642 B7 五、發明說明（24 ) 關節炎、痛風性關節炎、部性迴腸炎等）、炎症性皮膚炎〔乾癖=\克隆氏症（局膚炎、接觸性皮膚炎、M r 、皮膚炎（異位性皮良環 '尺蓴麻療、渴多等）蓉ί ^ 器疾病（氣喘总*吐‘及寺）荨〕、炎症性呼吸大个而支轧吕人、肺炎、胸膜炎、咽頭炎、菖炎等二性眼部疾病(結膜炎、角膜炎、葡萄膜炎等)：腎炎、、瘡Ϊ:全休身广性疾病(貝切特病症候群、全身性紅斑狼〜《 (敗血症性休克、腸毒素性休克等）、腦血管損倫（腦出血、腦梗塞、腦水腫箄、扒腫寺）缺血性心臟疾病（狹心症、心肌梗塞、充血性心、力衰竭等）、骨質疏鬆症、多發性硬化症、糖尿病、惡性腫瘤、惡液質病、阿兹海默症、帕金森氏症、後天性免疫不全症候群、動脈硬化、播散性血管内凝血症候群、器官移植之排斥反應及移植物抗宿主反應 (GvHD)等之預防或治療上。本心月之化合物[I]、[1叫及[Ib]或其藥理上容許之鹽可以以經口或非經口投藥，製成錠劑、顆粒劑、囊劑、散劑、經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製注射d及入劑荨一般之醫藥製劑使用。此些醫藥製劑可以依照一般方法製造。本發明之化合物[I]、[1叫及[11?]或其藥理上容許之鹽之投藥量依投藥方法、患者年齡、體重、狀態而異，而通常以每1日約0.003至30mg/kg為宜，特別以每i日約0 〇1 至10mg/kg程度為佳。本發明之化合物[I ]、[ I a]及[I b ]可以適當地選擇下列中〔A法〕至〔D法〕製法製造’但並不受其限定。以下即本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公芨） 24 314126 1329642 A7

五、發明說明（25 ) 以化合物[la]說明其製造’化合物[I]及[〗b]亦可同樣製造。〔A法〕

RO OR

NH-<CH2)n-R1 [Π] [ΙΠ]

W—NCO

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中之R表烷基’其他記號含意與前述相同。）本發明之化合物[la]可以以本發明之化合物及化合物[III]反應後再經酸處理製造。該反應可在溶劑中進行 (Journal of Medicinal Chemistry, 9, 858(1966)) 〇其中之溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如四氫咲喃 (THF)、氣仿、._氣曱烧、二°惡烧、乙酸乙醋、乙謎、甲苯等。本反應可在-20°C至80°C，或更好在0至30。(：下進行。另外，在酸處理中，其酸之例可舉如鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸等。式[II]之R中之烷基可例舉如曱烷、乙烷、丙烷、丁烷等，其中以甲烷、乙烷為佳。〔B法〕

[I-A] '(CH2)n1~R [IV]

25 314126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 x 297公爱） f請先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁> - 訂： 1329642 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（26 (式中之γ表鹵素原子、經基或二經基爛酿基。^表〇、ι、 I 3或4 ’ Rla表氫原子、可以取代之烧基、可以取代之 ΐΓ、基可以取代之笨基或可以取代之雜環基（但nl為〇、 R a為虱原子之場合除外)。其他記號含意與前述相同。）化合物[13]中n為0、R〗為氫原子之式[Ι-A]化合物，可再、’工烷基化成化合物[IV]，製造成本發明中化合物口&] 所包含之化合物[lb]。式[IV]中γ為鹵素原子之場合本反應可在溶劑中、下進行其中之溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如二曱基甲醯胺（DMF)、二甲亞楓、卜曱基卩比0各烧_、1，3_二甲基_2_味峻琳二明等。驗之例可舉如氯化鈉、氫氧北鈉、第三丁醇鉀、丁烷鋰、二異丙醯胺鋰等。本反應適於在-20至1〇(rc，特別是〇至3(rc下進行。γ 為鹵素原子之例可舉如氣原子、溴原子、碘原子，其中特別以溴原子、換原子為佳。式[IV]中γ為备基之場合，本反應可在溶劑中、添加劑及活化劑存在下進行（Synthesis，1(1981)p溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如二氣甲烷、THF、二噁烷、氣仿等。添加劑之例可舉如三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦等。活化劑之例可舉如偶氮基二羧酸二乙酯、偶氮基二羧酸二曱酯、偶氮基二（Ν,Ν-二甲基曱醯胺）、 1，1-(偶氮基二羰基）二哌啶等。本反應適於在_3〇至1〇〇 °C ’特別適於在〇至50°c下進行。式[IV]中Y為二羥基硼醯基之場合，本反應可在溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1329642 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27 J 中、催化劑及雜·存在下進行（Tetrahedron Letters, 39, 2933 (1 998))。/谷劑只要為對反應無不良影響者即可其例可舉如二氣曱烷、氣仿、DMF等。催化劑之例可舉如醋酸銅（π) 等。鹼之例可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、4_曱基嗎啉、口比咬等。本反應適於在_10至l〇(rc，特別適於在2〇至6〇 °C下進行。〔C法〕

(式中之R21表-NR3R4、_0R5或_c〇R6a，R6a表烷氧基。其他記號含意與前述相同。）化合物[v]再與化合物[VI]、化合物[¥11]或化合物 [VIII]反應，即可製造本發明化合物[Ia]中所包含之化合物 [Ι-C]。化合物[V]與化合物[VI]之反應可在溶劑中、催化劑、驗及添加劑存在下進行（j〇urnal 〇rganic Chemistry, 61, 7240(1996))。添加溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如甲苯 '二甲苯、二甲氧基乙烷、二噁烷等。催化劑之例可舉如醋酸鈀、二（二苯亞甲基丙酮）二鈀等。鹼之例可舉如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鋰、三乙胺等。添加劑之例可舉如2,2'·二（二苯基膦）_i，r_聯二萘本纸“故i用中國國家標準（CNS)A4規格⑵ο X 297公釐 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

1329642 28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R3 hn〔r4 [VI] A7 五、發明說明（等。本反應適衿在30至150°C，特別是60至8(rc下進行。化合物[V]與化合物[VII]之反應可在溶劑中進行。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如THF、二噁烷、DMF、曱苯、甲醇、乙醇等。本反應適於在2〇至 15 0°C，特別是70至l〇〇°C下進行。 -化合物[V]與化合物[VIII]之反應可在溶劑中' 與一氧化碳共存、催化劑及添加劑存在下進行（Tetrahedr()n，55 3 93 (1 999))。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如甲苯、二噁烷、DMF等。催化劑之例可舉如醋酸鈀、氣化鈀、二氯化二（三苯基膦）鈀、四合（三笨基膦）鈀等。添加劑之例可舉如1，1，-二（二笨基膦）二茂（合）鐵、丨，4-二（二苯基膦）丁烷、1，3-二（二苯基膦）丙烷、三苯基膦等。本反應適於在30至250°C，特別是在80至120°C下進行。〔D法〕 HO-R5 [χ]

π-D] (式中之1«表i或2, R22表-NR3R4或_〇R5。其他記號含音與前述相同。） u ~ 化合物[IX]與化合物[VI]或化合物[X]反應即可製造成本發明化合物[la]中所包含之化合物[I D]。化合物[IX]與化合物[VI]之反應可在溶劑中進行。溶本紙張尺度適財闘家鮮 z〇 314126 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)

1329642 A7 _B7__ 五、發明說明（29 ) 劑只要為對反赛無不良影響者即可，其例可舉如THF、二噁烷、DMF、二曱亞楓等。本反應適於在〇至15(rc，特別是在5 0至10 0 °C下進行。化合物[IX]與化合物[X]之反應可在溶劑中、驗存在下進行。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如 THF、二噁烷、DMF、二曱亞楓等。鹼之例可舉如氫化鈉、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、丁烷鋰等。本反應適於在_3〇至 l〇〇°C ’特別是在〇至30°C下進行。上述製造之化合物[la]亦適於使用一般所知有機化學反應官能基之變換’衍生成其他化合物[Ia]。此種取代基之變換方法，可依照目的取代基之種類適當地選擇。例如化合物[la]之R2中之取代基之變換可以如下述（&法）至^ 法）變換。(a法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(式中之記號含意與前述相同。）

化合物[1-2]再與鹵化氫反應時，即可製造成化合物 [1-1]。函化氫之例可舉如氟化氫、氯化氫、溴化氫、碘 1 本纸張尺度適用中國國家標⑽A4規格⑵D χ 297公爱） 29 314126 訂---------線L. 丄329642 A7 B7 五、發明說明（30 ) 氣，其中特別ρ溴化氫為佳。本反應適於在〇至1 5 0 °c，特別是在6 0至8 〇下進行。(b法） r

N—<CH2)„—R NH2 [ M ] [XI] N—(CH2)n-—R1 V.

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 麵凊部%慧財產局員工消費合作社印製 (式中R41表可以取代之烷醯基、烷基磺醯基、以可以取代之環院基取代之羰基、以可以取代之苯基取代之羰基、或以可以取代之雜環基取代之羰基。A表齒素原子或羥基。其他之記號含意與前述相同。）化合物[1-1]再與化合物[XI]反應’即可製造成化合物 [^3]或化合物[^]。化合物[XI]中A為鹵素原子之場合，本反應可在溶劑中、驗存在下進行。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如二氯甲烷、氯仿、THF、DMF等。鹼之例可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、‘甲基嗎啉、吡啶等。本反應適於在-40至10CTC，特別是在_1〇至3〇t下進行。χ中鹵各纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 χ撕公爱〉 314126 五、發明說明（31 ) 素原子之例可舉如氟原子、氯原子、漠原子、碟原子，其令以氣原子、溴原子為佳。 μ —化合物[ΧΙ]中Α為羥基之場合，本反應可在溶劑中、縮合劑存在下進行。溶H為對反應無不良影響者即 '其例可舉如二氯曱烷、氯仿、THF、DMF等。縮合劑之例可舉如丨，1’-羰基二咪唑、1，3-二環己基碳化二亞胺、 1 (3 一曱基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺•鹽酸鹽等。本反應適於在-40至100°c，特別是在_1〇至3〇艺下進行。 (c法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

N—(CH2)n—R1 [Η] 、R10 [XII] 三光氣 [χιπ] R10a—NCO [XIV]

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中R9及Rio表互為獨立之氫原子或烷基。R1Ga表烷基。 x表i素原子。其他之記號含意與前述相同。）以化合物[1-1]與化合物[ΧΠ]、三光氣/化合物[XIII]或化合物[XIV]反應’即可製造成化合物卩_5]。化合物[1-1]與化合物[XII]可在溶劑中反應製造成化合物[1-5]。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如二氯曱烷、氣仿、THF等。式[XII]中之X中鹵素原子之例可舉如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中以氣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 31 314126 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329642 --------- 五、發明說明（32 ) 原子為佳。本反應適於在_2〇至1〇〇<t，特別是在1〇至6〇 °c下進行。化合物[1-1]與三光氣可在溶劑中反應後再與化合物 [XIII]反應製造成化合物容劑只要為對反應無不良影響者即可’其例可舉如二氣甲烧、氣仿、THF等。本反應適於在-20至loot，特別是在1〇至6〇t>c下進行。化合物[1-1]與化合物[XIV]可在溶劑中反應製造成R9 為氫原子R1G為烷基之化合物。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如THF、二氣甲烷、氣仿等。本反應適於在-20至loot：，特別是在1〇至6(rc下進行。 (d法）

(式中R表烷基，其他之記號含意與前述相同。）化合物[1-7]可依照一般方法加水分解製造成化合物 [1-6]。 (e法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蹵） 32 314126 Ϊ329642 五、發明說明（

(式中R61表可以取代之胺基，其他之記號含意與前述相同。）化合物[1-6]可與化合物[XV]可在溶劑中、縮合劑存在下進行反應製造成化合物[1-8]。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如二氣甲院、乙腈、Dmf、THF等。縮合劑之例可舉如1，1，-羰基二咪唑、1,3-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二曱基胺基丙基）·3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽等。本反應適於在-30至1〇〇。(：，特別是在〇至7(TC下進行。 (f法） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

N-iCHzJn-R1 COOH

[卜6 ]

N-CCHj^-r1 i〇OR [卜7 ]

N—(CH2)„—R1 [1-9] 314126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ297公釐）

N—{CH2), [1-9] 1329642 A7 __ B7 五、發明說明（34 (式中之記號含意輿前述相同。）化合物㈣或化合物Π-7]可在溶劑中經還原反應製造成化合物㈣。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，龙例可舉如THF、二乙醚等。還原劑之例 /、长〜』舉如虱化鋰鋁、虱化硼鈉、氫化硼鋰等。本反應適於在 β 甘2◦主/0 C，特別疋在〇至40C下進行。 (g法） _Di [XVI]

N-iCH^-R1 [HO] (式中R81表可以取代之胺基，其他之記號含意與前述相同。) 化合物[1-9]與化合物[XVI]可在溶劑中、在鹼及活化劑存在下反應製造成化合物[〗_；! 溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如二氣甲烷、THF、氣仿、甲苯等。鹼之例可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。活化劑之例可舉如氯化曱烷磺醯、氣化對甲苯磺醯等。本反應適於在-10至60°c ’特別是在〇至30。(：下進行。依照上述〔A法〕至〔D法〕或（a法）至（g法）所得之本發明化合物[la]亦可再視須要變換為其藥理上容許之鹽。變換為其藥理上容許之鹽可依照業者已知之方法操作。 f請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁} I — II _ 丨—訂-------- ·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度· T關家標準（CNS〉A4規格⑽x 297公爱） 34 314126 1329642 1329642 A7

以下再對上述方法中使用之原料化合⑯的製造方法加以說明。原料化合物[II]可以例如如下製造。

(式中之記號含意與前述相同。）由化合物[I]與羥胺製造化合物[2]之反應可在溶劑中進行。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如乙醇、曱醇等。本反應適於在0至150。(：，特別是在60至 8 0 C下進行。化合物[2]與氣化對甲苯磺醯製造化合物[3]之反應可在溶劑中、鹼存在下進行。溶劑只要為對反應無不良影響者即可’其例可舉如二氣曱烷、氣仿、THF、曱苯等。鹼之例可舉如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。本反應適於在-20至80。(：，特別是在〇至3CTC下進行。由化合物[3]製造化合物[3a]之反應操作’可在溶劑中由化合物[3]與烷氧鈉反應後，再以酸處理。溶劑只要為對 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公爱） 35 314126

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329642 五、發明說明（36 ) 反應無不良影響者即可，其例可舉如曱 THF、二甲氧基乙烧等1…可舉如氣化乙:等應適於在-20至60 C ’特別是在〇至3〇〇c下進行。由化合物[3a]製造化合物[η]反應之操作，可以在溶劑中對對應之醛進行一般還原性烷基化反應（J〇urnai 〇f

Organic Chemistry，61，3849(1996)) ° 原料化合物[V]可以例如以下之方法製造。

Cl-Si 〇2~0~ 丨

Me N.oso2_^^_Me

ci m

Me

NaOR

RO OR

(式中之記號含意與前述相同。）由化合物[4]與曱烷鋰製造化合物[5]之反應’可在溶劑中操作。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉 (請先閱讀背面之注意事填再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 36 314126 1329642 A7 ___B7 一 ' ------^ 五、發明說明（37 ) 如THF、二乙醚、上甲氧基乙烷等。本反應適於在_9〇至〇 °C，特別是在-60至-40°C下進行。由化合物[5]經化合物[6]及化合物[7]製造化合物[8]之方法，可以如上述化合物[1 ]經化合物[2 ]及化合物[3 ]製造化合物[II]相同之方法操作。 .由化合物[8]及化合物[III]製造化合物[9]之反應，可以如上述〔A法〕同法操作。由化合物[9]及化合物[IV]製造化合物[V]之反應’可以如上述〔B法〕同法操作。原料化合物[IX]可以例如以下之方法製造。 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格公釐） 37 314126 1329642 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 38

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[141 CHS CH2η X u Ύ <C4He)3Sr^OC2H5 1161

HCI N^NέΜβ 1171 |141 SMe |151

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 314126 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^29642 A7 _______B7__—______ 五、發明說明（39 ) (式中之m表1或2，其他記號含意與前述相同。）由化合物[ίο]與化合物[13[]製造化合物[12]之反應，可在溶劑中或無溶劑下操作。溶劑只要為對反應無不良影響者即可’其例可舉如甲苯、=甲苯、二噁烷等。本反應適於在50至150 C，特別是在8〇至12〇它下進行。由化合物[12]與製造化合物[13]之反應，可在溶劑中、化&物[12 ]及硫脲及驗存在下反應後，再經烧基化劑反應操作。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如甲醇、THF、二噁烷等。鹼之例可舉如甲醇鈉、氫氧化鈉、第三丁酵鉀等。烷基化劑之例可舉如碘化甲烷、硫酸二甲酯等。本反應適於在〇至1〇〇t：，特別是在3〇至7(rc下進行。由化合物[13]製造化合物[14]之反應，可在溶劑中、酸存在下操作。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如水、丙酮、THF、二噁烷等。酸之例可舉如鹽酸、硫酸、鱗酸、對曱笨磺酸等。本反應適於在_1〇至8〇<t，特別是在0至30°C下進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物[14]可由化合物[丨5 ]經化合物[丨7]製造。由化合物[15]及化合物[16]製造化合物[17]之反應，可在溶劑中、催化劑存在下操作。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如DMF、曱苯、二甲苯等。催化劑之例可舉如二氣化二（三苯基膦）鈀、四合（三笨基膦）鈀等。本反應適於在50至15〇。(：，特別是在70至90°C下進行。由化合物[17]製造化合物[I4]之反應’可以如上述由本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公爱） 39 314126 1329642 A7

五、發明說明（40 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合物[13]製造化合物[14]之反應同法操作。由化Q物[14]經化合物[1 8]及化合物[19]製造化合物 [20]之方法，可以如上述由化合物[丨]經化合物[2]及化合物 [3]製造化合物[π]之方法同法操作。由化合物[20]及化合物[ΙΠ]製造化合物[21]之反應，可以如上述〔Α法〕同法操作。由化合物[21]製造化合物[22]之反應，可在溶劑中、使用氧化劑下操作。溶劑只要為對反應無不良影響者即可，其例可舉如水、甲醇、THF、二噁烷、氯仿、二氣甲烷等。氧化劑之例可舉如生氧物（〇x〇ne，商品名，杜邦公司製造）、3-氣化過苯甲酸、過氧化氫等。本反應適於在_2〇至 60°C，特別是在-ίο至30°c下進行。由化合物[22]及化合物[IV]製造化合物[IX]之反應，可以如上述〔B法〕同法操作。化合物[IX]可以由化合物[21]經化合物[23]製造。由化合物[21]及化合物[IV]製造化合物[23]之反應，可以如上述〔B法〕同法操作。由化合物[23]製造化合物[IX]之反應，可以如上述由化合物[21]製造化合物[22]之反應同法操作。在上述製造中，官能基在必要時亦可保護或脫保護。其官能基之保護基可以使用一般有機合成化學中所使用者，其例可舉如在（“Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene，P.M.G.Wuts，John Wiley and Sons 1 991)等中所記載者。保護基加入、脫保護之條件可以例如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I I I ^ · I I--I I I I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 40 314126 1329642 A7

此夕在下述之製造中所製造之各化合物及各中間物亦可再以-般之方法例如管柱層冑、再結晶等加以精製。再結晶之溶劑可例舉如甲醇、乙醇、2•丙醇等醇類溶劑，一乙醚等醚類溶劑’乙酸乙酯等酯類溶劑，甲苯等芳族溶劑’丙酮等酮類溶劑，己烷等烴類溶劑，水等或其混合溶劑等。本發明化合物[I]、[13]及[Ib]亦可再依一般方法製成其藥理上容許之鹽，或在其後進行再結晶等。 [實施例] 以下以實施例再更詳細說明本發明，但本發明並不限定於此些實施例。本說明書中所使用之下列簡稱各表下述之意。

Me :甲基 Et :乙基 THF :四氫咲喃 DMF : N，N-二曱基曱醯胺 t- ： tert-實施例1 1-(4-氟苯基）-5-(〇比啶-4-基）-4-咪唑啉_2-網

ry^NH 將3.00g之2,2-二乙氧基- 2-D比唆-4-基乙胺（為參.考例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 41 314126 1329642 A7

五、發明說明（42 中所得之化合物）溶於THF 30m丨之溶液以水冷卻，再滴入 1.97g之異氰酸4-氟化苯酯。滴入後再將反應液減壓濃縮，再於所得之餘留物中加入30ml之濃鹽酸並於室溫下授掉過夜。再將180ml冰浴之2N NaOH水溶液加入反應液中中和，並過，慮析出之結晶’再以水及乙鱗洗淨。於下通風乾燥後’即得3.1 0g標題化合物之無色結晶。熔點：261 °C (分解）。實施例2 1-環戊基曱基-3-(4 -氟苯基）-4-( Π比啶_4-基）-4-咪唾啉_2_ 酮·鹽酸鹽

將128mg之1-(4-氟笨基）·5_(吼啶_4_基）_4_咪唑啉_2_ 酮（即實施例1化合物）、61" 1之環戊基甲醇、197mg之三笨基膦、295 //1之偶氮基二羧酸二乙酯溶於25ml之二氯甲烷中，再於室溫下攪拌24小時。該反應液再經減壓濃缩，其餘留物並經矽膠管柱層析（氯仿：乙酸乙酯=19 : υ 精製，所得之化合物再經鹽酸處理即得75mg標題化合物之粉末。實施例i 1- (氧代噁烷-3-基）-3-(4-氟苯基）_4_(吡啶_4_基）_4_咪唑啉_ 2- 酮表紙張尺度適g國國家標準（CNS)A4規格⑽χ--------. 42 314126 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ---------蜂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329642 A7 ---—____B7 五、發明說明（43 )

以如同實施例2處理相對之原料化合物’即得標題化合物。熔點：132至134。(：。實施例4 1-(2-氰基苯曱基）-3-(4-氟苯基）-4-[(2-(l-(S)-苯基乙基胺基）D比咬_4_基）]·4_η米。坐琳_2•酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將50mg之4-(2-氣化吡啶-4-基）-3-(4-氟苯基）-1-(2-氰基苯曱基）-4-咪唑啉-2-酮（為參考例1(6)之化合物）、79 // 1 之（S)-(-)-〇：-曱基苯曱胺、5.5mg之乙酸纪、15mg之2,2'-—(一苯基膦聯二萘、Pmg之第三丁醇鈉懸浮於之甲苯中，再於氮氣中、7〇t下加熱攪拌丨8小時。該反應液再以乙酸乙酯稀釋，並以氟鎂石過濾去除不溶物。濾液中再加入6N鹽酸水，經分液後以重曹水調水層為鹼性。再以氯仿萃取並經飽合食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥之。經減壓濃縮後其餘留物又經矽膠管桎層析（己烷：乙酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 43 314126 1329642

氧基Ϊ IIs之W2-氰基苯甲基）-3_(4_氟苯基）-4-[2-(4-甲二:、广基鮮4_基]姊坐琳-2 化合物）中加入3ml之25 臭化虱-乙酉义洛液，並於70°C T 見、，1小時。該反應液再經減壓濃縮，其餘留物再經重. 水調為驗性。再以乙酸乙醋萃取、以飽合食鹽水洗淨後，再經無水硫酸鎂乾燥之。經減壓濃縮後其餘留物又經矽踢官柱層析（氯仿：甲醇=20 : 1)精製，即得572mg標題化洽物之無色結晶。炫點：18 2至1 8 3 °C。實施例1 4 4-(2-N-異丁醯基胺基吡啶_4_基）_ι_(2_氰基苯甲基）_3_(4-既本基）-4 - β米β坐琳-2 -晒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例1 5 4-(2-1^，^['-二異丁醯基胺基吡啶-4-基）-卜（2-氰基笨甲基）, 3-(4 -氟笨基）_4-·°米°生淋-2 -酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45 314126 1329642 A7 B7 46 五、發明說明（

.將含50mg之4-(2-胺基吡啶-4-基）-1-(2-氰基苯曱基）_ 3- (4_氟苯基）-4_p米。坐啉_2_酮（即實施例1 3之化合物）與2〇之氣化異丁酿的二氣甲烧懸浮液冰洛’再滴入54“ 1 之三乙胺後，於室溫下攪拌3小時。該反應液中再加入水，再以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後’再以無水碎萨鎂使乾燥’再經減壓濃縮後，其餘留物又經矽膠營々王層析 (氯仿：丙酮=20 : 1)精製，即各得22mg標題化合物例14)、l〇mg標題化合物（實施例ι5)之無色結晶。嫁點 196°C (實施例 14)、185 至 187。(：（實施例 15)。貫施例1 6 4- (2-乙氧基羰基吡啶·4_基）_1_(2_氰基苯甲基）_3_(4、氣笨基）-4-咪唾琳-2-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0 0 將lg之4-(2-氯化吡啶-4-基）-3-(4-氟笨基）·κ(2/ 基本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公楚） 314126 46 1329642 A7 五、發明說明（47 ) 苯甲基）-4-味唾啉-2_酮〔為參考例1(6)之化合物〕、5地之乙酉夂|£ 137mg之1，1 -—(二苯基鱗）二茂（合）鐵⑽叫之乙酸鈉懸浮於胸之乙醇中，再於一氧化碳中、帆下搜拌12小時。該反應液再經減壓濃縮後，再懸浮於乙酸乙醋中，經活性石炭處理後再過瀘之。再經減壓濃縮，其餘留物又㈣膠管柱層析（己院：乙酸乙m)精製，即得 8 87mg標題化合物之無色結晶。熔點：164艽。實施例17 卜（2-氰基苯甲基）_3·(4_氟苯基）·Μ2 (3經基丙基胺基）嘧咬-4-基]-4-咪唑啉_2-_

\^〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將7〇mg之1-(2-氰基苯甲基）·3_(4· 一亞硫酿基嘴咬-4-基)_4_味傳2,(為參考例-6⑺或參：例7(2)之化合物）、6〇.6mg^ 3胺基丙醇、2ml之二嗔烷的混合物置於⑽下授拌5小時。反應液在濃縮後，再經石夕膠官柱層析(氣仿：甲醇=19:1)精製，再以乙醚結晶化，即得认一之標題化合物。炫點：166至167t；。實施例18至24 以如同實施例17處理相對之原料化合物，即得如表2 記載之化合物。氟苯基）-4-(2-甲基 47 314126 1329642 A7 B7 48 表2 F、 tu ， | N— CH2~R1 fiV^ Y --_ 實施例 R1 R2 ---***~- 物理常數等 18 2-氰基苯基 2-呋喃基曱基胺基炫點174至175°C 19 2-氰基苯基 3-曱氧基丙基胺基 ------ 炫點168至169°C 20 2-氰基苯基異丁基胺基炫點145至146°C 21 2-氰基苯基細丙基胺基熔點189至190°C 22 2-氰基苯基羥基丁基胺基炫點166至167°C 23 2-甲氧基苯基異丙基胺基炫點171至172°C 24 2-氟苯基異丙基胺基熔點120至122°C ·*·"— 實施例25 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 N(2-氰基苯甲基氣苯基）-4_(2_異丙氧基㈣·心基）. 4 -咪。坐啉-2 -酮

將lOOmg之1-(2-氰基苯甲基μ )(4-氟笨基）-4-(2-甲基亞硫醯基嘧啶-4_基）-4_咪唑啉-2-酮f蛊4 i I马參考例6(2)或參考例7(2)之化合物）懸浮於5ml之異丙醢6 、 T，再加入26.3mg 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格-------------------- 314126 1329642 A7 —-------- B7 _ 五、發明說明（49 ) 之氫氧化鈉，並於室溫下攪拌5小時。該反應液再依序加入檸檬酸水溶液、重曹水，並經乙酸乙酯萃取。其有機層再經洗淨、乾燥、濃縮，其餘留物又經矽膠管柱層析（氣仿·· 曱醇=30 : 1)精製’即得68mg標題化合物之粉末。

實施例26空7Q •將參考例1 (5)相對之化合物以如實施例2或參考例i (6)同樣方法N-烷基化’再以如同實施例4之方法胺基化，即得如表3至6中記載之化合物。 %· ϋ n iBi ϋ 1· 言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 —# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49 314126 1329642 Δ7 B7

五、發明說明（5G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 I N— CHg—R1 rV5" r2 實施例 Ri R2 MS ([M+H]+) 26 2-氰基苯基苯甲基胺基 476 27 2-氰基苯基環丙基胺基 426 28 2-氰基苯基 2-呋喃基甲基胺基 466 29 2-氰基苯基 2-吡啶基甲基胺基 477 30 2-氰基苯基環戊基胺基 454 31 2-亂基苯基 4-氣苯甲基胺基 5 10 32 2-氰基苯基 2-曱氧基笨甲基胺基 506 33 2-氰基苯基 3-曱氧基苯曱基胺基 506 34 2-氰基苯基. 3-吡啶基甲基胺基 477 35 2-氰基苯基 2-甲基吡啶基-4-基甲基胺基 491 36 2-氰基苯基 2-(2-卩比。定基）-乙基胺基 491 37 2-氰基苯基 (4-甲基-1-哌嗪醯基）胺基 484 38 2-氰基苯基 3-甲氧基丙基胺基 458 39 2-氰基苯基 3-丙氧基丙基胺基 468 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

— — — — — — — ---------J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公爱） 50 314126 1329642 A7 五、發明說明（5】）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表4 ch「r1 R2 實施例 R1 R2 MS ([M+H]+) 40 2-氰基苯基環丙基甲基胺基 440 41 2-氰基苯基 3-異丙氧基丙基胺基 486 42 2-氟苯基 2-吡啶基曱基胺基 470 43** 2-三氟曱基苯基 2-吡啶基甲基胺基 520 44 2-氰基苯基異丁基胺基 442 45 2-氰基苯基 2-乙氧基乙基胺基 458 46 2-三氟甲基苯基異丙基胺基 471 47 2-氟苯基異丙基胺基 421 48 2-甲氧基苯基異丙基胺基 433 49 2-氟苯基異丙基胺基 435 50 2-曱氧基苯基異丙基胺基 447 51 2-氰基苯基第三丁基胺基 442 52 2-氰基苯基 4-四氫吡喃基胺基 470 53 2-氰基苯基 (S)-l-(2-Q比。定基）乙基胺基 491 : 2鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -n m n I ^1 ^1 n n n n ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 _1 n I I n ^1 ^1 I · 51 314126 1329642 A7 I------- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（52 ) 表5 Xu , ΝγΙ R2 實施例 Ri R2 MS ([M+H]+) 54 2-氟苯基 trans-4-羥基環己基胺基 477 55 4-曱氧基苯基異丙基胺基 433 56 2-氰基苯基 trans-4-羥基環己基胺基 484 57 4-甲氧基苯基 (S)-l-(2-Dth啶基）乙基胺基 495 58 2-氟苯基 4-甲氧基苯曱基胺基 499 59 cis-4-甲氧基甲氧基環己基異丁基胺基 483 60 cis-4-甲氧基甲氧基環己基 trans-4-羥基環己基胺基 524 61 cis-4-甲氧基甲氧基環己基異丙基胺基 469 62 2-就苯基 (1-甲基-4-哌啶基）胺基 476 63 2-氟苯基 (Ι-t-第三丁氧基羰基-4-脈啶基)胺基 562 64 2-鼠基苯基 (1-曱基-4-哌啶基）胺基 483 65* 環戊基異丙基胺基 395 66 環戊基 trans-4-羥基環己基胺基 451 67* 4-四氫吡喃基異丙基胺基 411 :1鹽酸鹽；**: 2鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

n I I Is 1_ · I ^1 ϋ ϋ I 1 I 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 52 314126 1329642 A7 五、發明說明（54

.在146mg之實施例63化合物中加入〇 2〇11之乙酸乙酷、4N氣化氫_乙酸乙s旨溶液’並於室溫下搜掉小時。該反應液再減壓濃縮、加入乙酸乙酷並過渡粉末即得1 2 8 m g之標題化合物。 MS 462 ([M+H] + ) 霄施例 8 1

ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將1 48mg之實施例6 1化合物，交銥认。，初，合解於2ml之甲醇中，並加入hi之濃鹽酸，於室溫下搜掉_夜。該反應㈣$壓濃縮、以4N之NaOH水溶液中和後以氣仿萃取。再經乾燥、濃縮後又加入二乙鍵及二異丙醚並過濾粉末，即^ 5 8mg之標題化合物。 ~ MS 425 ([M + H] + ) 實施例82至107 將以如同上述實施例26至79化合物之方法得到之才本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ297公芨） μ 314126 --------訂---------線 1329642 A7 B7 五、發明說明（55 ) 對原料化合物，以如實施例80或實施例81同法處理，即得如表7至9中記載之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表7 γ R2 實施例 R1 R2 MS ([M+H]+) 82** 4-哌啶基異丙基胺基 410 83 * * 2-氰基苯基 4-哌啶基胺基 469 84 cis-4-經基環己基異丁基胺基 439 85** cis-4-胺基環己基異丁基胺基 424 86** cis-4-胺基環己基 trans-4-經基環己基胺基 480 87 cis-4-經基環己基 trans-4-經基環己基胺基 481 88 cis-4-經基環+己基 (1-甲基-4-峨σ定基）胺基 480 89 trans-4-胺基環己基 trans-4-經基環己基胺基 480 9〇* * 4-哌啶基異丁基胺基 424 91 * * 4-哌啶基 trans-4-經基環己基胺基 466 92 * * trans-4-胺基環己基異丁基胺基 438 93 * * cis-4-胺基壤己基異丁基胺基 438 * * * cis-4-胺基環己基 4-哌啶基胺基 465 2鹽酸鹽；***: 3鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 55 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（56 ) 表8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH「R1 γ R2 實施例 R1 R2 MS ([M+H]+) 95** cis-4-經基環己基 4-哌啶基胺基 466 96* ** trans-4-胺基環己基 4-脈咬基胺基 465 97* * trans-4-胺基環己基異丙基胺基 424 98* * 2-氟苯基 trans-4-胺基環己基胺基 476 99" 2-氰基苯基 trans-4-胺基環己基胺基 483 100* trans-4-經基環己基異丙基胺基 425 101* trans-4-經基環己基異丁基胺基 439 102* trans-4-經基環己基 trans-4-經基環己基胺基 481 103 卜羥基環丙基異丙基胺基 383 104* 1-羥基環丙基 trans-4-經基環己基胺基 439 *: 1鹽酸鹽；**: 2鹽酸鹽；***: 3鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） 56 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（57 )

<請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ":2鹽酸鹽實施例108至126 將參考例8化合物相對之異氰酸酯以如同實施例1方法反應加以環化，另將其相對之胺以如同實施例4之方法反應，即得如表10及11中之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（59 ) 表11

實施例 R2 MS ([M+H]+) 124* 異丙基胺基 439 125* 異丁基胺基 453 126** (1-甲基-4-哌啶基）胺基 - 494 ric · 1 · * 朱· Λ η£.，八 ----1 實施例127

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---111 訂--------線 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 MS 452 ([M+H] + ) 實施例128至141 對之原料化合將參考例9化合物以如同實施例4之乃去加以胺化，再將其以如同實施例80之方法處理，即得 1你續化合物。將參考例8化合物或參考例丨〇化合物相物以如同實施例4之方法加以胺化，再叮如回a 理其相對之異氰酸酯加以環化，即得如貫施例1處 12及13中之化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0χ297公爱 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（6G ) 合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表12 ηνό、η 實施例環A MS ([M+H]+) 128* 3-胺基-4 -亂苯基 492 129* 3-胺基苯基 474 130* 3-羥基甲基苯基 489 131* 2-胺基苯基 474 132* 2-硝基苯基 504 133* 4 -默-2-頌基苯基 522 134* 2-亂基苯基 484 135* 3,5-二氟苯基 495 136* 2-胺基甲醯基苯基 502 * : 1鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n n I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 60 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（61

:1鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例142至156 將參考例11化合物相對之原料化合物以如同參考例8 之方法加以N-烷基化，再以如同實施例1處理其相對之異氰酸酯加以環化，即得如表1 4及1 5中之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） 61 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（62 ) 表14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 I N—R1 實施例 R1 MS ([M+H]+) 142* 4-四氫Π比喃基 397 143** 1-甲基哌啶基 410 144* 環己基 395 145* 環戊基 381 146* 環丁基 367 147* 4-哌啶基 396 *: 1鹽酸鹽；**: 2鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) # 訂---------線，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 62 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（63 表15 6U N_(CH2)n-R1 HN^ 實施例環A η R1 MS ([M+H]+) 148* 苯基 1 trans-4-羥基環己基 407 149* 3-氟苯基 1 trans-4-羥基環己基 425 150* 3-氣苯基 1 trans-4-羥基環己基 441 151* 3-甲基笨基 1 trans-4-羥基環己基 421 152* 3-曱氧基苯基 1 trans-4-羥基環己基 437 153* 2,4-二氟苯基 1 trans-4-羥基環己基 443 154* 3,4-二氟苯基 1 trans-4-經基環己基 443 155* 4-氣苯基. 1 trans_4-經基環己基 441 156* 2·胺基甲醯基苯基 0 異丙基 380 :1鹽酸鹽請先閲讀背 S} 之注項再填寫本頁訂線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 5 7牵161 以實施例1 47化合物以如同實施例1 4與相對之原料化合物進行醯化反應，即得表16之實施例157及實施例158 化合物。另以實施例1 4 7化合物以如同參考例1 〇與相對之原料化合物進行N-烧基化反應，即得表1 6之其他化合物。在合成實施例1 60化合物時’其相對之原料化合物使用漠化乙酸第三丁醋’反應後該醋再以實施例8 0相同之條件水解。

314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（64 )

:1鹽酸鹽；**: 2鹽酸鹽實施例162至168 參考例11化合物以如同參考例1 0與相對之原料化合物進行N-烷基化反應，再以如同實施例1加以環化，即得表1 7之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I------訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 64 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（65 ) 表17 ©U： ~\ονη2 ΗΝ>^ 實施例環A MS ([M+H]+) 162* 3-氟苯基 370 163* 3-氣苯基 386 164* 3-曱基苯基 366 165* 3-三氟甲基苯基 420 166* 苯基 352 167* 2,4-二氟苯基 388 168* 4-氣苯基 386 :1鹽酸鹽實施例169 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.12g之參考例12化合物以如同實施例1進行環化反應，同時其第三丁酯再經水解，即得1.28g之標題化合物。實施例170 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 65 314126

CONHEt · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329642 五、發明說明（66 ) HC 1 ⑴將lOOmg之實施例169化合构 ' 判叫之ι·經基苯并三。坐、6〇"^之1_(3-二甲基胺基丙基）-3_乙基碳化二亞胺鹽酸 -lml之—虱曱烷之混合物在室溫下攪拌η、時。再在心液中添加2N乙胺_THF溶液並整夜攪拌，該反應液依序以水、飽合小蘇打水、飽合食鹽水洗淨，再經無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮後所得之餘留物中再加入二乙醚並過濾出無色結晶。 (2)再將（1)中得之化合物溶於2mi之氣仿甲醇混合溶劑中，再加入0.2ml之4N鹽酸-乙酸乙酯後再減壓濃縮。其餘留物中加入乙酸乙酯並加以過濾，即得75mg之標題化合物。 MS 412 ([M + H] + ) 實施例171至173 由實施例1 69化合物以如同實施例1 70與相對之胺進行反應，即得表1 8之化合物。 (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公发） 66 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（67 表18 fOl^n CONRbRc T HN〆實施例 NRbRc MS ([M+H]+) 171* 胺基 384 172* 甲基胺基 398 173* 二甲基胺基 412 :1鹽酸鹽實施例174至178 由參考例11化合物以如同實施例1與相對之異氰酸酯進行反應，即得表· 1 9之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — 訂 - -------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 67 314126 發明說明（68

175: 176* 4_甲氧基苯基

氯苯基 !•甲基苯基 1鹽酸鹽表19

f施例179

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

將490mg之實施酸溶液中，再於70°C 後再加入小蘇打水中鹽水洗淨後以硫酸鎂經矽膠管柱層析精製 5 7 化合物加入5ml之25%HBr-乙加熱攪拌1 5小時。該反應液冷卻 ’再以乙酸乙酯萃取，又以飽合食察之。經減壓濃縮後，該餘留物再印得237mg標題化合物之無色粉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） 68 314126 1329642 A7 I--------- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（69 ) 末。 MS 482 ([M+H] + ) 實施例180

將200mg之實施例1?9化合物加入2m丨之25%HBr- 乙酸溶液中，再於80°C下加熱攪拌3日。該反應液冷卻後再加入小蘇打水成鹼性’再以乙酸乙酯萃取，又以飽合食鹽水洗淨後以硫酸鎂乾燥之。經減壓濃縮後該餘留物再經石夕膠管柱層析精製，即得71 mg標題化合物之無色粉末。 MS 376 ([M + H] + ) 實施例1 8 1至1 8 3 由實施例5 5化合物以如同實施例丨79及實施例丨8〇進行反應，即得表20之實施例1 8 1及實施例丨82化合物。再以如同實施例55合成含異丁胺基之相對化合物，再以如同實施例1 80反應，即得實施例1 83之化合物。 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----II 訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） 69 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) 表20 F、 αΝ^° , (CH^-R1 γ Β2 實施例 R1 η R2 MS ([Μ+ΗΠ 181 4-羥基苯基 1 異丙基胺基 419 182 氫原子 0 異丙基胺基 313 183 氫原子 0 異丁基胺基 327 實施例184及185 由實施例7 0化合物或實施例1 〇 5化合物以如同實施例 1 79之條件（但使用濃鹽酸取代HBr-乙酸）進行反應’即得表2 1之化合物。表21 Xu ίί^Ι^ R2 實施例 R2 MS ([M+H]+) 184 trans-4-羥基環己基胺基 369 185 trans-4-羥基環己基胺基 368 會施例186至197 由參考例1 3化合物以如同實施例4經胺基化，再以如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1!1_1 訂---------*5^ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ 公 97 2 X ο 2, /tv 格規 A4 S)A N (c 準標家國國中用適度尺張紙本 6 2 3 1329642 A7 五、發明說明（71 ) 同實施例1進行相對之異氰酸酯反應，在必要時並以一般方法進行酿化反應，即得表22之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表22 | NH ίτγ^· γ R2 實施例環A R2 MS ([M+H]+) 186 3-氟苯基異丁基胺基 327 187 3-敗苯基異丙基胺基 3 13 188 2,4-二氟苯基異丙基胺基 33 1 189 2-二氟苯基異丙基胺基 313 190 2,4-二氟苯基異丁基胺基 345 191 3-曱氧基苯基異丙基胺基 325 192 苯基異丙基胺基 295 193 2-氟》苯基 trans-4-乙醢氧基環己基胺基 411 194 3-氟苯基 trans-4-乙醯氧基環己基胺基 411 195 2,4-二氟苯基 trans-4-乙醯氧基環己基胺基 429 196 苯基 trans-4-乙醯氧基環己基胺基 393 197 曱氧基苯基 trans-4·乙醯氧基環己基胺基 423 實施例198 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 71 314126 1329642 A7 B7 72

五、發明說明（ OMe

由6.30g之參考例13化合物以如同實施例4與2,4-二甲氧基苯甲基胺基反應，即得化合物（1)。其次化合物（i) 以如同實施例1處理，即得744mg之化合物（2)。 MS 271 ([M+H] + ) 實施例199至221 由實施例182、實施例192、實施例189、實施例187 或實施例1 88化合物以如同參考例1 (6)與相對之鹵化物進行烷基化反應，即得表23及表24化合物。實施例211化合物為其胺基經第三丁醇羰基保護後反應，再以如同實施例8 0脫保護所合成。實施例2 1 4化合物為實施例2 1 3化合物以如同實施例81脫去其甲氧基甲基所合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） 72 314126 1329642 A7 • B7 五、發明說明（73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表23 Xu ' (rJU/N-(CH2)"-Rl 實施例 η R1 MS ([M+H]+) 199* 0 甲基 327 200 0 3 -經基丙基 371 201 0 丁基 369 202* 0 2-甲氧基乙基 371 203* 0 胺基甲醯基甲基 370 204 0 乙基 341 205* 0 異丙基 355 206* 1 環丁基 381 207* 0 異丁基 369 208* 0 氰基甲基 352 209* 0 異戊基 383 210* 1 環丙基 367 211** 0 3-胺基丙基 370 212* 0 丙基 355 213 0 2-甲氧基曱氧基乙基 401 214* 0 2-羥基乙基 357 215* 0 1-胺基曱醯基乙基 384 *:1鹽酸鹽；**:2鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _# n I n n a ϋ n ϋ* a— ϋ - 言 .線 —# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 73 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（74 ) 表24 HN I Ν—R1 r 實施例環A R1 MS ([M+H]+) 216 苯基乙基 323 217 2-亂苯基乙基 341 218 3-氟苯基乙基 341 219* 2,4-二氟苯基乙基 359 220 苯基甲氧基甲基 339 221 2,4-二氟苯基曱氧基曱基 375 :1鹽酸鹽實施例222至225 由如同實施例1 92所得之相對原料化合物以如同參考例1(6)與相對之齒化物進行烷基化反應，即得表25之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II - - — II ·! - - - - - - I —邊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 74 314126 1329642 A7 ___ B7 五、發明說明（75 ) 表25 L ——R1 ΗΝΌ ^、ΟΗ 實施例環A R1 MS ([M+H]+) 222 3-氟苯基乙基 397 223 2,4-二氟笨基乙基 415 224 3-曱氧基苯基乙基 409 225 2,4-二氟苯基曱氧基曱基 431 * : 1鹽酸鹽；* * 2 :鹽酸鹽 f施例226 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例1 82化合物以如同參考例1 (6)同樣與相對之鹵化物進行炫基化反應，即合成化合物（1)。2 2 6 m g之該化合物（1)、1 · 1 ml之1N NaOH水溶液' 1.1 ml之乙醇之混合物再於室溫下攪拌3小時。再以1N鹽酸中和、過濾析出之結晶，即得1 84mg之相對之複酸。再取其中i48mg以如同實施例170與甲胺反應，即得96mg之化合物（2)。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蹵> 75 314126 訂---------線4 -^1 ϋ n If n I ϋ I n n ϋ I I I · 1329642 A7 ______B7 五、發明說明（76 ) MS 384 ([M + H] + ) 實施例227

由實施例226(1)化合物以如同實施例226(2)與乙胺反應，即得標題化合物。 MS 398 ([M + H] + ) 實施例228、實施例229 參考例1(5)化合物以如同參考例1(6)與相對之化合物進行反應，再以如同實施例5及實施例13處理’即得表 26之化合物。實施例229之化合物則是以2,4-二甲氧基苯曱基取代4-曱氧基苯甲基，再經濃鹽酸/THF(70°C)脫保護合成。表26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — — — — — — — — — —扇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XU , nh2 實施例 η R1 MS ([M+H]+) 228 1 2-氟苯基 379 229 0 異丙基 313 氺鹽酸鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公发） 76 314126

1329642 A7 ___ B7 五、發明說明（77 ) 實施例230 ΧΧηΛ _/-λ A_yNH — nh2 (2) 將1.5 mg之參考例9化合物以如同實施例229與2,4-二曱氧基苯曱基胺反應’再經脫保護，即得7〇7mg之化合物（1)。該化合物（1) 707mg再溶於7ml之thF中，並加入 410mg之Boh，再於室溫下攪拌3〇分鐘。再經減壓濃縮後’再加入二乙醚並加以過濾，即得770mg化合物（2)之無色結晶。 MS 454 ([M+H] + ) 實施例231至242 實施例1 3、實施例228至230之化合物以如同實施例 1 4與酸函化物進行反應’必要時再以如同實施例8 〇脫離第三丁醇羰基保護後，即得表27之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表27 I .N-(CH2)n-R1 R*6 實施例 η Ri R2 MS ([M+H]+) 231 1 2-氰基苯基乙醯胺基 428 232 1 2-氟苯基 2-吡啶基羰基胺基 491 233 1 2-氟苯基乙醯基胺基 421 234 1 2-氟苯基丙醯基胺基 435 235 1 2-氟苯基異丁基胺基 449 236 1 2-氣苯基甲氧基羰基乙醯胺基 479 237 1 2-氟苯基 3-曱氧基丙醯基胺基 465 238 1 2-說苯基環丙基羰基胺基 447 239* 0 異丙基環丙基羰基胺基 381 240* 0 異丙基環戊基羰基胺基 409 241** 0 4-哌啶基異丁基胺基 424 . 242** 0 4-哌啶基環丙基羰基胺基 422 :1鹽酸鹽；**: 2鹽酸鹽實施例243 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 78 314126 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1329642

五、發明說明（79 )

OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4.5g之順-4-(曱氧基甲氧基）環己烷羧酸溶於45ml 之乙腈中’再加入3.73g之1,1，-羰基二咪唑，再於室溫下搜样1小時。再加入4.〇7g之實施例229化合物及45ml 之乙腈，並加熱回流4日。再於反應液中加入水及小蘇打水，並以乙酸乙酯萃取。萃取液再以飽合食鹽水洗淨後以無水硫酸鎮乾燥之。經減壓濃縮後餘留物中再加入5〇ml 之曱醇並攪拌30分鐘。該反應液經減壓濃縮後所得之餘留物再經ί夕膠管柱層析精製，即得其醯胺體。本化合物再以如同實施例81處理，即得5.26g之標題化合物。 MS 439 ([M + H] + ) 實施例244至263 取貝把例2 2 8至2 3 0之化合物以如同實施例2 4 3與相對之羧酸反應’必要時再以如同實施例8〇脫離第三丁醇幾基保護’即得表2 8及表2 9之化合物。 79 314126 (琦先閱讀背面之.注意事項再填寫本頁> 訂--------- 1329642 A7 B7 五、發明說明（8Q ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表28 XxN《f R2 實梅例 R2 MS ([M+H]+) 244 (乙醯基胺基）乙醯基胺基 478 245** (S)-2-胺基-丙醯基胺基 450 246** (S)-2-曱基胺基-丙醯基胺基 464 247** (S)-2-胺基-3-甲氧基-丙醯基胺基 480 248** 3-胺基-丙醯基胺基 450 249** (S)-2-吡咯烷基羰基胺基 476 250** c i s - 4 -胺基-壤己基_炭基胺基 504 251** 4-哌啶基幾基胺基 490 252 3-乙醯基胺基-丙醯基胺基 492 253 (1-乙醯基-4-哌啶基）羰基胺基 532 :2鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I------訂---------線—邊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（81 ) 表29 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Fxu 1 I N—(CH2)n—R1 γ R2 實施例 η R1 R2 MS ([M+H]+) 254 1 2-氣苯基 (S)-5-氧吡咯烷-2-基羰基胺 490 255* 1 2-氟笨基 cis-4-經基-環己基裁基胺基 505 256 1 2-氟苯基 c i s - 4 -乙酸基胺基-ί衷己氧基羰基胺基 546 257 1 2-氟苯基 (S)-l-乙醯基吡咯烷-2- 基截基胺基 518 258** 1 2-氟苯基 trans-4-胺基-環己基罗炭基胺基 504 259* 1 2-氟苯基 trans-4-經基-環己基幾基胺基 505 260* 0 異丙基 (S)-5-氧吡咯烷-2-基羰基胺基 424 261** 0 異丙基 cis-4_胺基-¾己基魏基胺基 438 262** 0 4-哌啶基 trans-4-經基-環己基幾基胺基 480 263** 0 4_哌啶基 cis-4-經基-環己基幾基胺基 480 *:1鹽酸鹽；**:2鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-n n 一»J· n n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 81 314126 642 9 2 3 A7 B7 五、發明說明（82 ) 實施例264至267 取參考例1 4及參考例1 5之相對之異氰酸酯反應，再以如同實施例243與相對之羧酸反應，即得表3 0之化合物。表30 化合物以如同實施例1與

實施例環A R1 MS ([M+H]+) 264* 3-氣苯基異丙基 455 265* 3-曱基苯基異丙基 435 266* 3-氯苯基乙基 441 267* 3-甲基苯基乙基 421 鹽酸鹽實施例2 6 8 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # — — — — — — — ·11111111 If 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NHBoc

(1) 將540mg之順-4-(第三丁醇羰基胺基）環己烷羧酸及 396mg之1，1'-羰基二咪唑溶於5ml之乙腈中，再於室溫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 82 314126 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329642 A7 _ B7 五、發明說明（83 ) 攪拌1小時。該反應液中再加入200mg之實施例198化合物及5ml之乙腈，並加熱回流2日。再於反應液中加入小蘇打水’並以氣仿萃取。萃取液再以飽合食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥之。經減壓濃縮後餘留物中再加入5ml之甲醇溶解’再加入i 02mg之碳酸鉀。再經氣仿稀釋並以飽合食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥之。經減壓濃縮後餘留物再經矽膠管柱層析精製，即得255mg之化合物（1)無色粉末。 MS 496 ([M+H] + ) 再取50mg之化合物（1)溶於甲醇及氯仿之混合溶劑中，再加入0.5ml之4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，於室溫下搜杯· 一仪。6亥反應液經減壓濃縮後，即得4 6 m g化合物（2 )之黃色粉末。 MS 396 ([M + H] + ) 實施例269

將100mg之實施例268化合物（1)溶於5ml之二氣甲统中’再於其中加入132mg之偶氮二羧酸二乙酯（在4〇%曱苯溶液中）、79 mg之三苯基膦及55mg之（4-經基曱基環己基）胺基曱酸第三丁酯，再於室溫下攪拌2 1小時。該反應 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — II I I I — > — — —--— — I . 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 83 314126 1329642 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5取 A7 _____Β7_____ 五、發明說明（84 ) 液再經減壓濃縮後所得之餘留物，再經矽膠管柱層析精製’將其溶於1 ml之曱醇中，並加入1 ml之4Ν鹽酸-二嗯烷，再於室溫下攪拌1小時。該反應液再經濃縮後即得 118mg標題化合物之黃色粉末。 MS 5 07 ([M+H] + ) 實施例270

取參考例7( 1)之化合物以如同實施例1 7與笨曱胺反應，即得標題化合物。 MS 362 ([M + H] + ) 實施例271至336 取參考例5(4)之化合物以如同實施例2或參考例1(6) 反應’再以如同參考例6(2)以3 -氯化過苯曱酸進行氧化反應，再以如同實施例1 7與相對之胺反應，必|吐安時再以如同實施例80或實施例81脫離第三丁醇羰基或甲氧美甲美之保護，即得表3 1至表3 5之化合物。 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314126 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

84 1329642 A7 B7 五、發明說明（85 ) 表31 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 R2 MS ([M+H]+) 271 苯曱基胺基 477 272 2-曱氧基乙基胺基 445 273 環丙基胺基 427 274 丁基胺基 443 275 異丙基胺基 429 276 乙基胺基 415 277 環丙基甲基胺基 441 278 trans-4-經基環己基胺基 485 279 (S)-l-經基曱基-乙基胺基 445 280 (S)-l-羥基曱基-丙基胺基 459 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — ·11111111 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 85 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（86 ) 表32 Xu ΝγΝ w 實施例 R2 MS ([M+H]+) 281 (S)-l-羥基甲基-2-甲基丙基胺基 473 282 (R)-l-羥基甲基-乙基胺基 445 283* 1-甲基-4-哌啶基胺基 484 284 1-苯曱基-4-哌啶基胺基 560 285 1-乙氧基羰基-4-哌啶基胺基 542 286 1-羥基甲基-環戊基胺基 485 287 Ι-t-丁氧基羰基-4-哌啶基胺基 570 288** 4-哌啶基胺基 470 289 4_甲氧基苯甲基胺基 507 290** trans-4-胺基環己基胺基 484 *: 1鹽酸鹽；**2:鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（87 ) 表33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 JL 7n _(CH2)n—R1 VN R2 實施例 n R1 R2 MS ([Μ+Η]+) 291 1 2-氣苯基 trans-4-經基環己基胺基 478 292 1 2-曱氧基苯基 trans-4-經基環己基胺基 490 293** 1 4-哌啶基 trans-4-經基環己基胺基 467 294** 1 4-哌啶基異丙基胺基 411 295 1 2-氟苯基異丙基胺基 436 296** 1 4-哌啶基異丙基胺基 425 297** 1 2-氟*苯基 4-脈啶基胺基 463 298* 0 曱基 trans-4-經基環己基胺基 384 299** 0 曱基 trans-4-經基環己基胺基 383 300* 0 乙基 trans-4-經基環己基胺基 398 301* 0 乙基異丁基胺基 356 302* 0 異丙基 trans-4-經基環己基胺基 412 303** 0 異丙基 trans-4-經基環己基胺基 411 304** 0 乙基 trans-4-經基環己基胺基 397 305* 1 cis-4-經基環己基異丙基胺基 426 *:1鹽酸鹽；**:2鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 87 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（88 ) 表34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如 , Y 實施例 η R1 R2 MS ([M+H]+) 306* 1 cis-4-經基環己基異丁基胺基 440 307* 1 trans-4-經基環己基異丁基胺基 426 308* 1 trans-4-經基環己基異丁基胺基 440 309" 1 cis-4-胺基環己基異丁基胺基 425 310** 1 cis-4-胺基環己基異丁基胺基 439 311** 1 cis-4-胺基環己基 trans-4-羥基環己基胺基 481 312* 0 乙基 trans-4-羥基環己基胺基 439 313* 0 異丙基 trans-4-羥基環己基胺基 453 314* * * 1 cis-4-胺基環己基 trans-4-經基環己基胺基 480 315" 1 trans-4-胺基環己. 基異丙基胺基 425 316** 1 trans-4·胺基環己基異丙基胺基 439 317** 1 trans-4-胺基環己基 trans-4-羥基環己基胺基 481 3 18 * * * 1 trans-4-胺基環己基 trans-4-羥基環己基胺基 480 319* 1 cis-4-經基環己基 trans-4-羥基環己基胺基 482 320* 0 異丁基 trans-4-羥基環己基胺基 426 *: 1鹽酸鹽；**: 2鹽酸鹽；***: 3鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88 314126 1329642 A7 五、發明說明（89 ) 表35

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 η R1 R2 MS ([M+H]+) 321* 0 丙基 trans-4-經基環己基胺基 412 322* 0 丁基 trans-4-經基環己基胺基 426 323* 0 氰基曱基 trans-4-經基環己基胺基 409 324* 0 2-甲氧基乙基 trans-4-經基環己基胺基 428 325** 0 3-羥基丙基 trans-4-經基環己基胺基 428 326** 1 環丙基 trans-4-經基環己基胺基 424 327* 1 環丁基 trans-4-經基環己基胺基 438 328* 0 乙基 4-四氮卩比嗔基胺基 384 329* 0 乙基 (S)-l-羥基甲基乙基胺基 358 330* 0 乙基 2-羥基-1,1-二甲基乙基胺基 372 331* 0 乙基 1-羥基甲基-環戊基胺基 398 332* 0 乙基 3-甲氧基丙基胺基 372 333 0 異丙基 2-羥基-1，1-二曱基乙基胺基 386 334 0 異丙基 1-羥基甲基-環戊基胺基 412 335 0 乙基 cis-4-羥基環己基胺基 398 336 0 異丙基 cis-4-羥基環己基胺基 412 * : 1鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x297公釐） 89 314126 1329642

五、發明說明（9〇 ) 實施例337 $ 343 取多考例1 6之化合物以如同實施例丨與相對之異氰酸醋反應，# W同參考例6(2)以3_氣化過笨甲酸進行氧化反應，再以如同實施例17與相對之胺反應，即得表36之化合物。表36 / Nf N ηνό ▽、ΟΗ 實施例環A MS ([M+H]+) 337* 3_氟苯基 412 338* 3-曱基苯基 408 339* 苯基 394 340* 3-氯苯基 428 341* 4-氯苯基 428 342* 2,4-二敗苯基 430 343* 3-甲氧基苯基 424 :1鹽酸鹽實施例344至349 取參考例1 7(3)之化合物以如同實施例1與相對之異氰酸酯反應，即得表37之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — . —---I 111 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） 90 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（91

:1鹽酸鹽實施例350

(1)在冰浴下將300ml含52.0g參考例5(3)化合物之二乙醚溶液滴入l〇〇ml含30.2g異氰酸-4-氟化苯酯之二乙醚溶液中，再於室溫下攪拌30分鐘。經減壓濃縮後再加入二異丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I-----—訂---------線U 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91 314126 9642 A7

五、發明說明（92 ) 醚並過據之’即得75抑化合物⑴之無色結晶。 ⑺们O.Og之化合物⑴溶於氯仿中，再於冰浴下加入4 之3-氣化過苯甲酸’再於室溫下攪拌2小時。經減壓濃縮 ^再加入二乙醚並過濾之’即得3〇8g化合物⑺之無色結日曰 (3)再將20.Gg之化合物⑺及相對之原料化合物以如同實施例處理’得之化合物中再加入1〇〇ml之濃鹽酸於室溫下擾拌-夜。再加人2N氫氧化鈉水溶液加以中和，並加入乙酸乙醋攪拌之後再過濾析出之結晶，即得12 4§ 標題化合物之無色結晶。 MS 314 ([M+H] + ) 實施例3 5 1至3 5 4 取參考例5(3)之化合物與相對之原料化合物反應，再以如同實施例350處理，即得表38之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ti ϋ n am§ ^ ·1 alv MMf n I a·—^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92 314126 -I ϋ ϋ n ϋ I n n n n n n n I I n *1 I · 1329642 A7 B7 五、發明說明（ 93 表38 Τ 實施例環A R2 MS ([M+H]+) 351 4-氟苯基 trans-4-羥基環己基胺基 370 352* 4-敗苯基異丁基胺基 328 353 2,4-二氟苯基異丙基胺基 332 354 苯基異丙基胺基 296 * : 1鹽酸鹽 f施例3 5 5至3 6 7 取實施例3 5 0、實施例3 5 3或實施例3 5 4之化合物或以如同實施例3 50製造之化合物以如同參考例1 (6)處理，即得表3 9之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 93 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（94 ) 表39

{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線L· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例368至382 取參考例5(4)之化合物以如同實施例2或灸 ^考例1(6) 反應’再以如同參考例6(2)以3_氯化過苯甲酸设/ 嘴堤行氧化反應’再以如同實施例1 7與相對之胺反應，必要技夂吋再以如同本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ297公芨) 314126 94 1329642 A7 B7 五、發明說明（95 ) 實施例80脫離第三丁醇羰基之保護後，即得表40之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表40 fxxn^: rV-N—R1 Y 實施例 R1 R2 MS ([M+H]+) 368* 乙基 cis-4-經基甲基環己基胺基 412 369* 乙基 trans-4-經基曱基環己基胺基 412 370* 乙基 3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基 386 371* 異丙基 cis-4-經基甲基環己基胺基 426 372* 異丙基 trans-4-經基曱基環己基胺基 426 373* 異丙基 3-經基-2,2-二曱基丙基胺基 400 374* 異丙基 (S)-2-羥基丙基胺基 372 375* 異丙基 (R)-2-羥基丙基胺基 372 376* 異丙基 1-羥基環己基甲基胺基 426 377** 異丙基 2 -經基- l-經基曱基-1 -曱基乙基胺基 402 378** 異丙基 4-哌啶基 397 379" 異丙基 (S)-l-(2-吡啶基）乙基胺基 419 380* 異丙基 (lS,2S)-2-羥基環戊基胺基 398 :1鹽酸鹽；* * : 2鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 95 314126 1329642 A7 —_________ B7 五、發明說明（96 ) 表40(續） Y 實施例 R1 R2 MS ([M+H]+) 381* 乙基 (lS，2S)-2-羥基環戊基胺基 384 382* 乙基 trans-4-胺基甲醯基環己基胺基 425 * : 1鹽酸鹽；* * : 2鹽酸鹽實施例383至386 取實施例303或304之化合物，以一般方法加以甲烷續醢基化及曱氧基幾基化，即得表4 1中記載之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -amt n ϋ ϋ t— Β— 一-β, n n ϋ n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表41 WR τ 實施例 R1 R2 MS ([Μ+ΗΓ) 383* 異丙基 trans-4-曱烷磺醯基胺基環己基胺基 489 384* 異丙基 trans-4-甲氧基羰基胺基環己基胺基 469 385* 乙基 trans-4-曱烷磺醯基胺基環己基胺基 475 386* 乙基 trans-4-曱氧基羰基胺基環己基胺基 455

線U 鹽交鹽本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 96 314126 -I n I n I I i n If

1329642 五、發明說明（) 實施例390

在含50mg實施例丨3化合物之THF溶液中加入^ 2 " 1 之異氰酸乙SI ’再於室溫下授拌6小時。該反應液再經減壓濃縮後，經矽膠管柱層析精製，即得19mg標題化合物之無色結晶。熔點：209至21〇。〇。實施例391至3Q4 將貫％例1 6及以實施例1 6同法製造之化合物，以一般方法加以水解，再加以醯胺化，或以一般方法還原之，再加以甲磺醯化，即經二曱胺化而得第43表之化合物。 (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

表43 實施例 Ri R2 熔點（°C) 391 2-氰基苯甲基羧基 135(分解） ' 392 2- 基苯曱基胺基甲醯基 209至210(分解） 393 2-氟笨甲基羥基甲基 157至158(分解） 394 2-氟苯甲基二曱基胺基曱基 231至236(分解）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇χ 297公爱） 98 314126 1329642 A7 B7_ 五、發明說明（1QQ ) 表45

R1 =曱基，乙基，異丙基，. ^CONH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ra, Rb=相同或不同之氫原子、C〗-3烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100 314126 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1329642 A7 B7 五、發明說明（ 101 表46

甲基，乙基，異丙基， ΌΟΝΗ；

Z = CH, N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

N Ra HN、八 HN 丫、赋w

丫〜NRa

Hfll、 .NSOzRa· *ί'

Hfii ΌΗ ^NSOgR* -n n I I I ^l°J n n n n n I -

Hfij 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "O'

OH

O

Ra

Hflj

Ra, Rb =相同或不同之氫原子、 C〗-3烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 101 314126 1329642 A7 B7 102 五、發明說明（表47

R R1 =甲基，乙基，異丙基，，* ^CONH2 Z = CH, N Ηΐίί

Ra OH

OH Ra ηΛ

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hfil O<Ra

Hfi NHSOzRb ’

Ra · NHC02Rb

Hli

NHS02Rb HN'v^V-NHS〇2Rb

訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Hilj 丫、 Hf!i

OH HN,

OH

HN HO

Ra, Rb =相同或不同之氫原子、Ci-3烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 314126 1329642 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 103 表48

R R1 =曱基，乙基，異丙基，， ‘ 々conh2 Z = CH，N

ηΛΧ7〇η，^t>〇H, ^ HOHtuCr0' “η^OONHR nhso2r a

Hflj

Hr!j

On(RH Rb

〇NHC〇2R

Hrlj^-^NHSO^R3 Hlii^^NHC02R ‘Cr·

O HN''Q-NHS02Ra HN'O^NHCQ2Ra

Ra，Rb =相同或不同之氫原子、C〗-3院基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） 103 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（104 表49

曱基，乙基，異丙基， ^^CONHj

Z = CH, N {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R2

HisJ

OH. ΌΗ ΗΝ, ,ΟΗ ^ΟΗ Ηίίί、八^ΟΗ

XX ΗΝχ^^〇Η ▲ν—ΟΗ Hfli、一/OH Hfli, ηΛ, ΌΗ , \^'ORe

-------^ . ----I I I I —肩 ΗΝ Χλ ηΛ ΟΗ . ΗΝ、Α/ΟΗ

ΧΧ〇Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΗΝ n,N'V^T^ NHS02Ra，

Hlij、八/NHS02Ra Hfik 〇H

O

Ra, Rb =相同或不同之氫原子、Ci-3烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 104 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（105 表50

R 曱基，乙基，異丙基，

Z = CH, N <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rz

NftaRfc

Rb OH 〇r . T>c_a aRb i

-In ·1 ί 一OJ n n l I n I 線」經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I HN、^ HN »N^CF3 . I

HN SO2CF3

N. S02NRaRb ΗΝν〇Ν_Λ HN>Qn-S02CF3 HN>QN-S02NRaRb

Ra，Rb =相同或不同之氮原子、Cl-3烧基本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 105 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（ 106 表51

R1 =曱基，乙基，異丙基，〆 ^\7 1 产 C〇NH2 Z = CH, N HNx> 二、八二 NHS02NRaRb ΊΓ^Ι nr，VV-NHS02NRaRb ^"^NHSOzCFa ^ H^x^NHS〇2NRaR^^x^NHS〇2CF3 一 ''Tj^-NHSOgCFa (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

HN^>vc〇NRaRb HN^^CONRaRb HN •rr

CONRaRb —I I I — I I 訂 — — — — — —---If 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HNxx

HN

S=0

I I 〇 HN、/^〜Ο ΗΝ·^ΝΑΝη8 \=J >Ν^γ〇 k^NRa

HN

O 。人 NRaRb

Ra, Rb =相同或不同之氫原子、C〗-3烧基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 106 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（107 ) 主j：例1

440ml 之 THF 中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑴先將叫之2_氣化異终驗酸懸浮於—一 τ，再於氮氣中冷卻至·7〇1 w ^ A卜’再滴入245ml之1.14M鐘甲烷-醚溶液。於同溫度下搜# 1小時後，於1小時内升溫至0°C，再於同溫度下搜抹],士 ^ 見许1小時。於反應液中加入500ml 之水，經乙酸乙酯萃取、 β 以飽合食鹽水洗淨後，再以硫酸鎮乾餘之。再加入活性石虔廿、ra上，反並經過濾後減壓濃縮，即得19.5g 之4-乙醯基-2-氯化吼咬無色結晶。炼點：抓。 (2)再將5.lg之⑴中所得化合物、之羥基胺鹽酸鹽' 58々之乙酸鈉懸浮於55Gml之乙醇中，再加熱回流】小經濟部智慧財產局員工消費合作社印製時冷部至至，皿後，減壓蒸館去除乙醇，再過渡取析出之結晶並以水洗淨。再於6Gt下通風乾燥一晚，即得 1-(2-氯化吡啶_4_基）乙酮肟之無色結晶。熔點：143充。 ⑶再將⑺中所得化合物1()5§及123g之對甲苯續酸氯懸浮於二氣甲烷中’於冰浴下滴入94ml之三乙胺後，再升溫至室溫並攪拌4小時。該反應液中再加入5〇〇ml水，並經二氣甲烧萃取、以飽合食鹽水洗淨後，再經硫酸錤乾燥。經過濾後減壓濃縮，並過濾取析出之結晶以異丙醚洗淨，即得192§之ι_(2-氯化吡啶-4-基）乙酮肟對甲苯磺醯胺無色結晶。炫點：15 3。〇。参纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇x297公爱） 1329642 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（108 ) (4)在氮氣、室溫下在22〇mi之脫水乙醇中加入mg之金屬鈉’並攪拌溶解。之後再加以冰浴，再加入⑺中所得化合物40g，並在室溫下㈣】小時。該反應液中再加入編之脫水乙喊’除去其中之不溶物。該濾液再於冰浴下加入62ml之4N鹽酸/二噁烷溶液並攪拌15分鐘。該反應液經減壓濃縮，並以水溶解餘留物，並加入碳酸卸成驗性。再經乙酸乙酷萃取數次，並以飽合食鹽水洗淨萃取液後，再經硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，餘留物中再加入i〇〇mi ^己烧’過濾’去除紅色之不溶物。再減壓濃縮據液，又再次加入己烧，並以氟鎖石過滤去除不溶物。減壓濃縮並經真空幫满乾燥後，即得26.9g之2-(2-氯化卩比咬_4-基）_2,2_ 二乙氧基乙胺之紅色油狀物。 (5) 再取（4)中所得之化合物2〇g溶於5〇mi之中溶液水’、再滴入11 · 2 g之異氰酸_ 4 _氟化苯醋。滴下後再減麼辰縮反應液，其所得之餘留物中再加入3之濃鹽酸，並在至皿下攪拌一夜。另取18〇ml之冰冷2N Na〇H水溶液加入該反應液中和，並以水及乙醚洗淨析出之結晶。於60 C下通風乾燥’即得22 3g之5_(2_氣化吡啶_4_基）_1(4_ 氟笨基）-4·咪唑啉_2_酮之無色結晶。熔點：27〇t>c。 (6) 再取（5)中所得之化合物懸浮於5〇爪丨之dmf中，並在冰/谷下加入146§之63%氫氧化鈉，於室溫下攪拌3〇分鐘。該反應液再於冰浴下加入7 44g之2氰基苯甲基溴化物後方、至溫下授拌3小時，該反應液中再注入250ml 之水K並以乙酸乙酯萃取，萃取液再以水及飽合食鹽水 _尺度適用中國國i標準（α^^·_297公爱）--- m 314126 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（109 ) 洗淨後，再經硫酸鎂乾燥。經析精製，即得"々之4 广縮後再經石夕膠管柱層 i 心乱化吡唆-4-基)-3-(4-氟苯基)_ (2貳基本甲基）-4_咪咬琳_2•嗣之益 a 。 …、巴、.，吉晶。炫點：1 〇 9 參考例2

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先取4-乙醯吡啶（市售品）A Q)為原枓化合物，再以如同參考例1(2)至（4)處理，即得2 2_ _ 付Z，2 一乙虱基_2_吼啶_4_基乙胺之褐色油狀物。參考例3

⑴取100g之3,3-一甲氧基-2-丁酮、99.2g之Ν，Ν-二甲基甲醯胺二甲基聚甲醛混合物於i 〇(rc下攪拌42小時。該反應液經冷卻後再減壓濃縮，即得1 4 1 g之1 _二甲基胺基_4,4-一曱氧基-1 -戊烧-3-酮。 (2)再取（1)中所得之化合物i41g溶解於8〇〇mi之甲醇中，加入114£之硫脲、292£之28%甲醇納-甲醇，於70。匚下攪拌3小時。再冰浴該反應液並滴入215g之碘甲烷，於室溫下授拌1小時。該反應液經濃縮後加入水並以乙酸乙酯萃取。有機層再經洗淨、乾燥、濃縮，即得1 42g之4.-( 1，1 - --------訂---------線」 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公蓳 109 314126 丄以9642 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（丨丨〇 / 二甲氧基乙基）-2-甲基對胺苯磺基嘧啶。 (3)再取（2)中所得之化合物142g溶解於57〇刎之丙酮中，於冰浴下加入1141111之6M鹽酸，再於室溫下攪拌3小時。加入45〇ml水後，蒸餾去除溶劑，再以乙酸乙醋萃取。有 :層再經洗淨、乾燥、濃縮，即得1〇7§之•甲基對胺本續基嘴咬-4-基）乙酮。參考例4

(1) 先取16.4g之4-氯-2-甲基對胺苯磺基嘧啶、38g之三丁基（1-乙氧基乙烯基）錫、LGg之二氣二（三笨基對胺笨磺基）鈀（II)、l〇〇ml之DMF之混合物於8〇t>c下攪拌3小時。該反應液經冷卻後再加入3〇〇ml乙酸乙醋、17 8g之氟化鉀，於至溫下攪拌一夜。再經氟鎂石過濾後，經洗淨、乾燥、濃縮。其餘留物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 20 . 1)精製，即得之4 (1乙氧基乙烯基）_2·甲基對胺笨續基喊咬。 (2) 再將（1)中所得之化合物18 9g溶於2〇〇〇1之丙酮中再加入60ml之4M鹽酸，室溫下攪拌i小時。反應液中再永入飽合重曹水，以乙醆乙酯萃取。該有機層經洗淨、乾燥、濃縮，即得15.9g之1_(2_甲基對胺苯磺基嘧啶_4_基）_乙酮。參考例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

314126 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 111 1329642

五、發明說明（⑴

(0冗取 > 考們小）或參考例所得之化合物η k溶解於1.80ml甲醇中，至4 λ 再加入14.5g之羥基胺鹽酸鹽、17 2g 之乙酸納’再加執回^ Λ八 …'口桃30分鐘。該反應液經冷卻後蒸餾去除溶劑’並加入水a以7 sa，m _ 八冉以乙S欠乙酯卒取。其有機層經洗淨、乾燦、ί辰’餘留物φ i | ^ ^ ^ W物中再加入己烷，並過濾析出之結晶， P得 g之b(2-曱基對胺苯磺基嘧啶_4-基）乙酮膀。熔點：150 至 152°C。 (2 )再將（1)中所得之化人你q 〇縣— 于之化σ物89g懸洋於12〇〇ml之二氣甲烷令再力入81.2ml之二乙胺、1〇2g之氣化對甲苯石黃酿，並於室溫下攪拌一夜。再將該反應液洗淨、乾燥、濃縮，其餘留物再加入二乙醚’並過濾析出之結晶，即得⑼呂 t ilf&對胺苯續基㈣_4_基）乙酮_甲苯確酿胺。溶點：1 41 至 14 21：。 (3)再於120ml含ΐ5ε(2、Φ糾巧儿人& g()中所付化合物之溶液中，於冰浴下滴入 30ml 含 Ι2·9ε 之：™ > §之28/0甲酵鈉-甲醇之曱醇溶液，再於至溫下之授掉一夜。於冰么丁 4 λ , ΛΛ 水/合下加入10〇ml之4Ν鹽酸_二噁院溶液後，於室溫下攪拌4小時，再：豊。 J时丹/辰縮邊反應液，並將殘留物加入碳酸鉀水溶液，里 Α 收再以虱仿卒取。其有機層再經乾燥、濃縮，餘留物再經矽膠管柱層析(氯仿：曱醇=15 : 1)精製’即得8.14g之22 _田条I λ , ____，—甲乳基-2-(2-曱基對胺苯磺基本紙張尺度適帛？關家標準（CNS)A4規格(2ΪοΤ^7^«7 314126 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1329642 A7 五、發明說明（112 ) 嘧啶-4-基）乙胺。 (4)於冰浴下在30mi含4 78g異氰酸_4_氟化苯酯之thf溶液中’滴入120ml含（3)中所得化合物8g之THF溶液，再於室溫下攪拌3 0分鐘。再於冰浴下加入！ 2〇ml濃鹽酸後再於室溫下攪拌一夜。過濾析出之結晶，並以水、乙醚洗淨後乾燥’即得7.35§之^(4-氟苯基）-5_(2_甲基對胺苯磺基嘧啶-4-基）_1 2 3 4 5_咪唑啉_2_酮。熔點：26〇至26Γ(：。參考例6

5(句中所得化合物之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 於室溫下在4〇ml含2.6g參考例刪溶液中加入327叫之氫化鈉，並於室溫下攪拌分鐘。再加入W氰笨甲基演化物’於室溫下攪拌二分鐘後再加入33mg之氫化鈉、85叫之2_氰苯甲基、、臭化物，於室溫下再授拌i小時。該反應液中再加入水，並以乙酸乙醋萃取。有機層經洗淨、乾燥、濃縮，再經二乙謎結晶化，即得3.28§之W2·氰基苯曱基）3(4敦苯基 (2-曱基對胺苯續基喊咬_4_基）_4_味唾琳·2, ^ 至 142°C。 ·〃 · 141 2 再於室溫下，在含（1)中所得化合物 3 / g之虱仿溶液中 4 加入2.03g之氯化過苯甲醆’並於室溫下攪拌丄小時反應液中再加入l.l6g之氯氧化弼並在室溫下授掉2小〜 5 表紙張尺度_中關家標準（CNS)A4祕(2ΐ〇Τ^?^Τ 6 314126 1329642 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（113 時’再經氟鎂石過濾’並濃縮濾液。餘留物再經乙酸乙酯結晶化，即得2.39§之氰基苯甲基）_3_(4-氣苯基）_4_ (2-曱基對胺笨磺基嘧啶_4_基）_4_咪唑啉·2_酮。熔點：Η]至 136。。。參考例 7 Fxu rV^N ΝγΝ h3c，s々o (1) 於室溫下在15〇1111含參考例5(4)所得化合物i 47g之曱醇溶液中滴入10ml# UQg生氧物之水溶液。經3〇分鐘及2小時後，再滴入2ml含299mg生氧物之水溶液並於室溫下攪拌2小時。過濾其不溶物，並濃縮、加入小蘇打水再以氣仿萃取。其有機層再經洗淨、乾燥、濃縮，析出之結晶再經乙酸乙酯-乙醚（1:丨）混合溶劑過濾，即得i 〇3g 之1-(4-氟苯基）-5_(2_甲基對胺苯磺基嘧啶基）_4_咪唑啉 -2-酮。熔點：208至211。(：（分解）。 (2) 將（1)中所得化合物93〇mg以如同前述參考例6(1)處理’即得541叫之i♦氰基苯甲基）_3_(4•氣笨基）_4_(2_ 甲基對胺苯績基嘴咬·4·基）_4_咪唾啉-2 -酮。參考例8

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113 314126 1329642 A7 五、發明說明（114 ) 先將參考例丨（4)中所得化合物l.Og溶於10m丨之甲醇中，再加入0.51g之2 -氟化苯并酸，並於室溫下攪拌3〇分鐘。再加入1 55mg之氫硼化鈉，於室溫下攪拌i小時。經減Μ濃縮後，餘留物中再加入水並以乙酸乙酯萃取，經飽合食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮後，餘留物再經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2 :丨）精製，即得1.4 5 g標題化合物之油狀物。參考例9

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將參考例1(4)所得之化合物5g與相對之原料以如同參考例8處理，即得8.47g之化合物〇)〇再取3g化合物以如同實施例1處理環化，溶解於2〇ml之THF中，再加入l.lg之BoqO ’並於室溫下攪拌3〇分鐘後減壓濃縮，再加入二異丙醚並過濾’即得2.53g之化合物（2)。參考例10 E,° 0Et EtO OEt

將3.8g之爹考例1(4)化合物、丨刀⑷之碘化乙烷3 〇mi 之三乙胺之混合物在50°C下授拌一夜。再以21^之Na〇H 中和後以氣仿萃取，再加入無水硫酸鎂乾燥。再以NH矽本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨f 114 314126 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1329642 A7 B7 五、發明說明（n5 ) 膠管柱層析（己烷：化合物之油狀物。參考例11 乙酸乙酯=4 : 1)精製’即得1.9g標題

將5_og之參考例丨⑷化合物、35ml之異丙胺、458叫之乙酸鈀、1.28g之2,2·二（二苯基膦）_M，聯二萘、3 〇g 之第三丁醇鈉懸浮於75ml之甲苯中，再於氮氣、7〇t>c下加熱攪拌8小時。再經減壓濃縮後，餘留物中再加入水，並經氣仿萃取、以飽合食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮後，餘留物再經矽膠管柱層析（氣仿：甲醇 =10 : 1)精製，即得4.3g標題化合物之油狀物。參考例1 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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將2.0g之參考例1(4)化合物、〇.82mi之丙稀酸第三"j 酯、10ml之THF之混合物在加熱回流下搜拌4日。該反應液再減壓濃縮’即得3 · 1 g化合物（丨）之油狀物。其次取化合物（1)及相對之原料化合物以如同實施例4處理，即乘 2.12g化合物（2)之油狀物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 115 314126 1329642 A7 B7 五、發明說明（116 ) 參考例1 3

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將5 .Og參考例1 (4)所得之化合物，以如同參考例8與 2,4-二甲氧基苯醛反應，即得6.4g之標題化合物。參考例1 4

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將1.39g之參考例10之化合物，以如同參考例11與 2,4-二甲氧基苯甲胺反應，即得1.5 8g之標題化合物。參考例15

EtO OEt EtO OEt,

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

---訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將lO.Og之參考例1(4)化合物，以如同參考例8與相對之原料化合物反應，其次以如同參考例Π，與2,4-二曱氧基苯曱胺反應，即得9.75g之標題化合物。參考例1 6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116 314126 1329642 A7 五、發明說明（ 117

MeOOMej N丫 N sMe SMe 將2 6 · 8 g之參考例5 (3)化合物與相對之原料化合物以如同參考例8處理，即得30.8g之標題化合物。鲞考例17

ΗΝΌ ⑶ "O^OMc (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) 將參考例5(3)化合物3.0g溶解於3〇〇11之二氣甲烷中，再加入3.65ml之三乙胺，於冰浴下滴入3 35g之苯甲基氧基幾基化氣，再於室溫下㈣—夜。該反應液再以水、韵口食鹽水洗淨’再以無水硫酸鎂乾燥。經減壓濃縮後其餘留物再經石夕膠管柱層析精製，即得2 23g化合物⑴之: 色結晶。 MS 364 ([M + H] + ) (2) 將化合物⑴4.2g溶解於17mi之DMF中，於冰浴下再加入528mg之氫化鈉，於室溫下授拌i小時。該反應液再，經冰浴’加U.39g之二二烧’於室溫下授拌3〇分鐘。 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^297公爱· 117 314126 -------訂·11111---. A7 B7 五、發明說明（m ) 该反應液中再加入水，並以乙文G θ曰萃取，萃取液再經水、飽合食鹽水洗淨，以盔A ~ ，.，、水^馱鎂乾燥。經減壓濃縮後將餘留物溶於50ml之氯仿中，室、、田、至/皿下加入6.26g之間-氯化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 過苯甲酸，同溫度下具;主·2Λ \ 度卜冉攪拌30分鐘。該反應液中再加入 2.58g之氫氧化約並授拌3〇分鐘，再過滤去除其不溶物。滤液經減壓濃縮，再經石夕膠管柱層析精製，即得4.55g化合物（2)之無色油狀物。 MS 423 ([M+H] + ) (3)將2.19g之化合物（2)溶於3〇ml之二噁烷中再加入 h65g之反_4_(甲氧基曱氧基）環己胺及i.OSml之Ν,Ν，-二異丙基乙胺’於100。(：下攪拌14小時。該反應液中再加入水/，' 並以乙酸乙酯萃取、以飽合食鹽水洗淨後，再經無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後其餘留物再經矽膠管柱層析精製，即得2.0g之褐色油狀物。再將其溶於4〇ml甲醇中，再加入 lg之10°/。鈀-碳’於氫氣（2.7氣壓）下接觸還原2小時。再過濾去除鈀並減壓濃縮後，其餘留物再經NH矽膠管柱層析精製’即可得1.04g化合物（3)之褐色油狀物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS 369 ([M + H] + ) 實驗例1 (藥理試驗）抑制大鼠脂多糖類（LPS)刺激TNF- α產生試驗（in WV0) 本试驗為以貫驗測定本發明化合物抑制大鼠經L p s刺激後產生TNF- α效果之方法》先將試驗化合物（10 mg/kg ρ.〇.)溶於〇. 5%甲基纖維素與0.2°/〇 PEG-60氫化蓖麻油（HC060，購自曰光化學公司）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公芨） 118 314126 1329642 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 L、發明說明（119 ) 中，以之投予Balb/cAnNCrj大鼠（6至8週大，雌性、由日本Charles Rivere購得），在經30分鐘後又投予Lps(五 Olll : B4,自Difco購得，在磷酸緩衝生理食鹽水溶液中調整為最終濃度lmg/kg，0.4 ml/head i.p.)。大鼠經9〇分鐘後在二乙醚麻醉下由其腹部靜脈採血。採取之血液以3〇〇〇g 離心後回收其血 >月。再以DuoSet mouse TNF_ 〇； ELISA kit (genzymeTechne)測定其血清中之TNF- α。以上之結果如表52 ’本發明下列實施例化合物可以明顯地抑制TNF- α產生。表52 實施例 TNF- 抑制率 182 64% 202 57% 239 69% 296 52% 300 5 7% [產業上利用之可能性] 依照本發明，可以提供一種新穎、具有優良卩38ΜΑρ 激酶抑制作用，可作為醫藥用之4_咪唑啉_2酮衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本

314126

Claims

六、申請專利範園 h 一種如式[la]所第91Ϊ24295號專利申請案 99年6月30日示之化合物或其藥理上容許之鹽，

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）式中衣A表不苯環或噻吩環，該苯環可被從（1)函素原子、 (2)確基、（3)可被從南素原子及羥基中選出之基取代之 Cl-C6烧基、（4)Ci_C6烷氧基、（5)胺基、（6)胺曱醯基、 (7)氛基及（8)經基組成之群中選出之1至3個相同或相異之基取代； w表示單鍵、或Ci_c“_烷基； n 表示 0、1、2、3 或 4; R1表示下列基： (1) 氫原子， (2) 可被從氰基、Cl_C6烷氧基、Cl-C6烷氧基-CVCe 烷氧基、羥基、胺基、羧基及胺甲醯綦（可被1至之個心丨-匕烷基取代）中選出之基取代之Ci-Ce烷基， (3) 可被徙羥基、CrQ烷氧基（可被1至3個CVC6 烷氧基取代）及胺基中選出之基取代之C3-C8環烷基， 120 (修正版）314126 » - S 1 — llli— IIIII^^ il!IIII — — — ------ - - ----1__________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1329642 A8B8C8D8 六、申請專利範圍第91124295號專利申請案」^年一6月30日經濟部智慧財產局員工消費合作社印裳 (4) 可被從鹵素原子、Ci_C6烷基（可被i至3個鹵素原子取代）、氰基、羥基、Cl_C6烷氧基及C2_C7 院醯基中選出之基取代之苯基，或 (5) 可被從下列基中選出之基取代之雜環基：（i)C2 C7 烷酿基、（iiOCVC6烷氧羰基、（iii) d-c：6烷磺醯基及（iv)可被從經CrC：6烷基取代之胺曱醯基及護基中選出之基取代之烷基， (該雜環基表示從四氫呋喃基、四氫哌味基 (tetahydropyranyl)、哌啶基、吡啶基及噻吩基中選出之基）； Z表示CH或N ; R2 表示氫原子、-NR3R4、-OR5、_SR5、-COR6 或 _CHR7R8 R3表示氫原子或C2-C7烧醯基； R4表示： (1) 氫原子， (2) 可被從下列基中選出之基取代之Ci-Ce烷基：（i) 羥基、（…(^-(^烷氧基、（iii)可被從CVC6烷基、 C^-C7烧酿基及C^-C^燒續醯基中選出之相同或相異之1或2個基取代之胺基、（iv) 烷氧羰基、（V)可被從Ci_ C.6烧氧基及函素原子中選出之相同或相異之1至3個基取代之本基、（vi)可被幾基取代之C3-C8環烷基、（vii)從噻吩基、可被Cl-C6 烷基取代之吡啶基及呋喃基中選出之雜環基、以及（viii)疏基，本纸运尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' 121 314126 • S -------HAW-----I--^---I — — i — I!-----I__I_______ {請先®讀背面之注意事項再填窝本頁) ^29642 ^BaD 六申請專利範圍第91124295號專利申請案 L99年6月如

經聲邹智慈財產局員X消費合作社印製 (3) C2-C7 稀基， (4) 可被從下列基中選出之美取代之C2-C7烷醯基： ⑴Cl-C6院氧基、（ii)可被從c2-c7烧醯基及Ci_C6 .院基中選出之相同或相異之…個基取代之胺基、以及（iiOCVCe烷氧羰基， (5) 可被C!-C6炫基取代之胺甲酿基， (6) 可被從下列基中選出之基取代之C3_C8環院基：⑴ 可被羥基取代之eve：6烧基、（ii)羥基、（iii)可被從CVC7烷醯基、（:丨-匕烷基、CrQ烷磺酿基、 Ci-C6烷氧羰基及胺曱醯基（：丨_(：0烷基中選出之湘同或相異之1至2個基取代之胺基、（丨幻〇2_匕烷醯氧基及（v)胺曱醯基， (7) 可被從下列基中選出之基取代之雜環基：⑴可被苯基取代之Ci-C6烷基、（iQCi-Ce烷氧羰基、 (iu)C2-C7烷醯基、（iv) c「C6烷磺醢基、（v)酮基、 (vi)可被C]-C6院基取代之胺甲醯基以及（vii)可被 Cr.C6烧基單或二取代之胺磺醯基，（該雜環基表 .示哌哄基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻吩基及四氫噻喃（thiapyran)中選出之基）， (8) 可被從下列基中選出之基取代之c3-c8環烷基-羰基：（i)經基及（ii)可被C2-C7烧酿基取代之胺基， (9) 可被梃Cz-C7烷醯基及酮基中選出之基取代之雜環基羰基（該雜環基羰基表示從吡啶羰基、吡咯啶羰基及哌啶羰基中選出之基）；尽紙诋尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 122 (修正版）314126 --------訂---------線· {請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1329642 . —_I_^9η2Ζ59%ϊΖί 六、申請專利範圍 R5表示烷基； R6表示羥基、（^-(^烷氧基或胺基； R7表示氫； R8表示羥基或可被c丨-c6烷基取代之胺基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽’其.中環A為可被從⑴鹵素原子、（2)硝基、（3)可被從鹵素原子及羥基中選出之基取代之Cl-C6烷基、（4)Cl 至C6烷氧基、（5)胺基及（6)氰基組成之群中選出之1至 3個相同或相異之基取代之笨環；w為單鍵者。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中η為0或1者。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中 (1) η為〇，R1為可被從氰基' Cl-C6烷氧基、CVCe烷氧基-Ci-Ce烷氧基、羥基、胺基、羧基及胺曱酿基（可被1至2個烷基取代）中選出之基取代之CrCe 燒基；或 (2) n為1，R1為⑴可被從羥基、Cl-C6烷氧基（可被1至 3個烷氧基取代）及胺基中選出之基取代之 C3_c8環烧基，或（ϋ)可被從鹵素原子、c!-c6院基（可被1至3個鹵素原子取代）、氰基、羥基烷氧基及C2-t7炫醯基中選出之基取代之苯基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中R2為-NR3R4或-OR5者。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 123 (修正版）314126 ---------------^---------^ (請先抽讀背面之注意事項再填寓本頁) 第911242^^號專利申請案

1329642 六、申請專利範圍 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中 R2 為-NHR4 ; R4表.示： (1) 可被從下列基中選出之基取代之Ci_c6院基：⑴經基 ' (…(^-(^烷氧基、（出）可被從Ci_c6烷基、烷醯基及C〗-C6烷磺醯基中選出之相同或相異之 2個基取代之胺基、（lv) Cl_C6烷氧羰基、（v)可被從 CrC6烧氧基及鹵素原子中選出之相同或相異之1至 3個基取代之苯基、（vi)可被羥基取代之C3_Cs環烷基、（vii)從噻吩基、可被CrC6烷基取代之吡唆基及呋喃基中選出之雜環基及（viii)毓基， (2) C2-C7 稀基 * (3) 可被從下列基中選出之基取代之c2-C7烷醯基： (OCrCe烷氧基、(ii)可被從C2-C7烷醯基及CrCe烧基中選出之相同或相異之1或2個基取代之胺基、以及（iii) (VC6烷氧羰基， (4) 可被CVC6烷基取代之胺曱醯基， (5) 可被從下列基申選出之基取代之C3-C8環烷基：（i) 可被羥基取代之CrG烷基、（ii)羥基、（iii)可被從 C2-C7烷醯基、CVCe烷基、CVC6烷磺醯基、cvc6 烷氧羰基及胺曱醯基Ci-Ce烷基中選出之相同或相異之1至2個基取代之胺基、（iv) C2-C7烷醯氧基及 (v)胺曱醯基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐〉 I I— --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 124 (修正版）314126 ^^9642 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 第91124295號專利申請案 (99年i月30日’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (6) 可被從下列基中選出之基取代之雜環基：可被苯基取代之cvg烷基、（π) Cl_C6烷氧羰基、（iii)C2_C7 烷醯基、（iv) CVC6烷磺醯基、（v)酮基、（vi)可被Cl-c6 烷基取代之胺曱醯基以及（vii)可被Cl-C6烷基單或二取代之胺磺醯基’（該雜環基表示從哌畊基、四氫脈喃基、哌啶基、四氫噻吩基及四氫噻喃（thiapyran) 中選出之基）， (7) C3-C8環院基-羰基，其中該c3-c8環烷基可被從下列基中選出之基取代：（i)經基及（ii)可被C2_c7烧酿基 .取代之胺基， (8) 可被從CyC：7院醯基及酮基中選出之基取代之雜環基羰基（該雜環基羰基表示從吡啶羰基、吡咯啶羰基及哌啶羰基中選出之基）。 7·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中環A為可被從下列基組成之群中選出之1個或2個相同或相異之基取代之苯環：（丨）鹵素原子、（2)可被從鹵素及經基中選出之基取代之Cl_c6烷基、（3)Ci_c6烷氧基、（4)胺基及（5)氰基； W為單鍵； η為0或1 ; R1表示下列基： (1) 氫原子， (2) 可被從氰基、C】-C6烷氧基、c丨-C6烷氧基· CVCe烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公変） 125 (修正版）.314126 ί - --------ΙΙΛ_^ — —------ (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1329642 b! _ g 第91124295號專利申請案丨· (99年6月3Q日、六、申請專利範圍氧基、羥基、胺基、羧基及胺甲醯基（可被1至2個 Ci-C6烷基取代）中選出之基取代之Cl_c6疼基， (3) 可被從羥基、Ci-C6烧氧基（可被1至3個CrCe烧氧基取代）及胺基中選出之基取代之C3-C8環烷基， (4) 可被從鹵素原子、CrG烷基（可被！至3個鹵素原子取代）、氰基、羥基、Ci-Ce烷氧基及c2-C7烷醯基中選出之基取代之苯基，或 (5) 可被從下列基中選出之基取代之雜環基：（i)c2_C7烷醯基、（iOCVC^烧氧幾基、（iii) 烧續醯基及（iv) 可被從胺甲醯基（可被C〗-C6烷基取代）及羧基中選出之基取代之Ci_C6炫·基·， .(該雜環基表示從四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、吡啶基及噻吩基中選出之基）； Z表示CH或N ; R2 表示氫原子、-NR3R4、-〇R5 或 _c〇R6 ; R3表示氫原子或C2-C7烧酿基； R4表示： (1) 氫原子， (2) 可被從下列基中選出之基取代之Cl-C6烷基： ⑴羥基、（…(^-(^烷氧基、（iii)可被從烷基、 C2_C：7烷醯基及C^-Ce烷磺醯基中選出之相同或相異之1或2·個基取代之胺基、（iv) 烷氧羰基、（v) 可被從（^-(：6烷氧基及鹵素原子中選出之相同或相異之1至3個基取代之苯基、（vi)可被羥基取代之本紙張尺度適用中國国家標準（CNS)A4規格（210 297公釐) ~' 126 (修正版）314126 I I S ------II iliiln ^ilnlll—^Λ^ΙΙΙ — — — — — —mm_________ {請先明讀背面之注意事項再填寫本頁) 1329642 第91ί24295號專利申請案經濟部智慧財 Μ. 局貝工消費合作社印製 127 (修正版）314126 六、申請專利範圍 CVC8環烧基、（vii)從嗔吩基、可被匕丄6烷基取代之吡啶基及呋喃基中選出之雜環基、以及（viii)巯基， (3) C2-C7 烯基， (4) 可被從不列基中選出之基取代之c2_C7烷醯基： ⑴匕-^烧氧基、（ii)可被從C2_c^醯基及Ci_c^ 基甲選出之相同或相異之1或2個基取代之胺基、以及（iii) CVC6烷氧羰基， (5) 可被CrCe烷基取代之胺曱醯基， (6) 可被從下列基中選出之基取代之c3_c8環烧基： (1)可被經基取代之CVC6统基、⑴）羥基、⑴丨）^^? 烧醯基、C1-C6炫基、Ci-Cg烧項醯基' (^-C/烧氧幾 .基及胺曱酿棊Ci-Ce院基中選出之相同或相異之1至 2個基取代之胺基、（iv) CVC7院醯氧基及（v)胺曱酿基， (7) 可被從下列基中選出之基取代之雜環基： ⑴可被苯基取代之C丨-C6烧基、（ii) c丨-C6烧氧羰基、 (iii)C2-C7 烷醯基、（iv) C「C6 烷磺醯基、（v)酮基、（vi) 可被CrCfi烷基取代之胺曱醯基以及（vii)可被Cl_c6 烷基單或二取代之胺續醯基，（該雜環基表示哌[I井基、四氫哌喃基、哌咬基、四氫嗟吩基及四氫噻喃基中選出之基）， (8) 可被從下列基中選出之基取代之C3_C8環烷基幾基： (i)羥基及（ii)可被C2-C7烷醯基取代之胺基， (9) 可被從CrC7烷醯基及酮基中選出之基取代之雜環本紙fex度迺用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 x 297公裝〉 ——--- 丨丨丨丨丨丨I丨丨丨丨丨.丨丨丨丨丨丨—訂丨丨丨丨丨丨丨線· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1329642 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 第91124295號專利申請案 (99车6月30日基羰基（該雜環基羰基表示從吡啶羰基 '吡咯啶羰基及哌啶羰基中選出之基）； R5表示Ct-C^烧基； R6表示羥基或CrQ烷氧基^ 8.如申請專利範圍第丨項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中：環A為可被從鹵素原子、c]_c6烷基（可被鹵素取代）、 Ci-C0烧氧基 '胺基及氰基組成之群中選出之1個或2 個相同或相異之基取代之苯環； W為單鍵； η為0或1 ; R1為： (1) 氫原子， (2) 可被從CrC6烷氧基、胺曱醯基（可被Cl-C6烷基取代）、羥基、羧基及氰基組成之群中選出之基取代之 C 1 烧基； (3) 可由以下⑴至（iii)組成之群中選出之基取代之c3_C8 環烷基：： (0經基、（ii)C!-C6烧氧基（該C〗-C6烧氧基可被烷氧基取代）以及（iii)胺基； (4) 可由以下⑴至（iv)組成之群中選出之基取代之笨基：⑴鹵素原子、（iUCVCe烷基（該（^-(：6烷基可被鹵素原子取代）、（iii)氰基、（iv)CVC6炫氧基；或 (5) 可由以下⑴至（iv)組成之群中選出之基取代之雜環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先明讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------線一經濟部智慧財產局貝工消費合作社印裳 128 (修正版）3H126 1329642

第91i24295號專利申請案 f99 年 6 月 30 Η、六、申請專利範圍基（該雜環基表示從四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、D比啶基及噻吩基中選出之基）： (丨）匕-(：6烧氧基羰基、（ii)Ci_c6烷基（該Cl_c6烷基可被胺甲酿基（可被CVC6烷基取代）取代）、（iii)C2-C7 炫酿基、及烷基磺醢基； Z為CH或N ; R2 為氫原子、_NR3R4 ' -OR5 或 _c〇R6 ; R3為氫或（：2-(：7烷醯基； R4為 (1) 氫原子， (2) 可由以下⑴至（vii)組成之群中選出之基取代之 C1 -Cg烧基： (i) 羥基、 (ii) Ci-C6 烧氧基、 (iii) 胺基（該胺基可被CVC6烷基、02-〇7烷醯基及 G-C6院基續醯基組成之群中選出之基取代）、 (ivKrCe烷氧基羰基、 (v) 可被羥基取代之C3-C8環烷基' (vi) 苯基（該苯基可被鹵素原子及烷氧基組成之群中選出之基取代）、及 (vii) 從噻吩基、可被CVC6烷基取代之吡咬基及咲„南基中遠出之雜環基， (3) C2-C7 烯基， (4) 可由以下⑴至（iii)組成之群中選出之基取代之c2_c7 129 (修正版）314126 -------------f--------訂-------線0 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規輅（210 X 297公釐） 1329642 A8 Β8 C8 D8 第911—24295號專利申請案 --」分91 η) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製六、申請專利範圍烧酿基： (i) C 1-C6烧氧基、 (Π)胺基（該胺基亦可被C!-C6烷基及C2_C7烷醯基組成之群中選出之基取代）、及 (iiOCVCe烷氧基羰基， (5) 可被（：广0：6烷基取代之胺甲醯基， (6) 可被以下⑴至（v)組成之群中選出之基取代之c3-C8 環烷基： (0羥基， (ii) 胺基（該胺基可被Ci-Ce烷基、C2-C7烷醯基' CVC6 烷氧羰基、烷基磺醯基及胺甲醯基Cj-C^烷基組成之群中選出之基取代）， (iii) Ci-C6烷基（該CVQ烷基可被羥基取代）， (iv) C2-C7烷醯氧基及 (v) 胺曱醯基， (7) 可被從以下⑴至（v)組成之群中選出之基取代之雜環基（該雜環基表示從哌哄基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻吩基及四氫噻喃基中選出之基）： (i) Ci-C6烷基（該CVC6烷基可被苯基取代）， (ii) CVC6烷氧基羰基， (iii) C2-C7 烷醯基， .(iv)Ci_C6院基確酿基， (v) 酮基， (vi) 可被CrC6烷基取代之胺甲醯基，良紙；尺度通財關家—公ϋ-— 130 (修正版）314126 I —I --------訂 i--!---線· (請先明讀背面之注意事項再填窝本頁)

第91U4295號專利申請案 .. --L(99 q qa 、申請專利範圍 (VII)可被C^C：6烷基單或二取代之胺基磺醯基， ⑻可被從經基、胺基及[A院酿基胺基組成之群中選 .出之基取代之環烷基-羰基；或 (9)雜基-羰基’（該雜環基羰基係從吡啶羰基 '吡咯咬羰基及脈唆羰基中選出之基），· R為C’i_C6烧基；以及 R6為cvc6烷氧基。如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中環A為可被從氟原子、氯原子、Ci_C6烷基（可被鹵素原子取代）及Ci-C6烷氧基組成之群中選出.之i個或2個相同或相異之基取代之苯環； W為單鍵； ϋ為0或1 ; R1為 , · (1) 氫原子； (2) 可被從CrC6烷氧基、胺甲醯基（可被Cl_C6烷基取代）、經基、羧基及氰基組成之群中選出之基取代之 C 1 -C6烧基； (3) 可被以下⑴至（iii)組成之群中選出之基取代之c广& 環烷基： ⑴羥基，（ii)CVC6烷氧基（該Cl_C6烷氧基可被Cl_C6 烷氧基取代），以及（iii)胺基； (4) 可被從以下⑴至（iv)組成之群中選出夂基取代之笨本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .— I 丨！！-丨 1 . - - — — ~ I —訂· — · (請先助讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 131 (修正版）314126 第91124295號專利申請索 -— (99^6 Ά 30 、六、申請專利範圍基： {請先明讀背面之注意事項再埃寫本頁) ⑴函素原子’（ii)可被鹵素原子取代之Ci_c6烷基， (iii)氰基及烷氧基；或 (5)雜環基（該料基表示從四氫咲痛基、目a脈喃基、哌啶基、吡啶基及噻吩基中選出之基）； Z為CH或N ; R2 為氫原子、-NR3R4、-〇r5、或 _c〇r6 ; R3表示氫原子或C2-C7烧醯基， R4表示： (1) 氫原子； (2) 可被以下⑴至（vi)組成之群中選出之基取代之Ci_Ce 烧基： (i) 羥基， (ii) Ci_C6 烧氧基， (iii) Ci-C6烷氧基羰基， (iv) 可被羥基取代之c3_C8環烷基， (v) 可被CVC6烷氧基取代之笨基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (vi) 從嗟吩基、吡啶基（可被（^-心烷基取代）及呋喃基中選出之雜環基； (3) C2-C7 烯基； (4) 可被從Ci-C6烷氧基、胺基（可被C2_C7烷醯基取代）及CrC6烷氧基羰基組成之群中選出之基取代之 C2 - C7烧驢基）； (5) 可被從以下⑴至（iv)組成之群中選出之基取代之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（21G * 297公釐） ’ 132 (修正版）314126 1329642 A8SC8D8 第91124295號專利申請案 (QQ年6月30日Ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂六、申請專利範園 C3-C8環炫!基： (0羥基， (U)胺基（該胺基可被從CVC6烷基、（：2-<：7烷醯基、 .C^-C6烷氧基羰基、Cl_(：6烷基磺醯基及胺甲醯基 Ci-C6烧基組成之群中選出之基取代）， (iiOCrC6烷基（該C^C：6烷基可被羥基取代），及 (iv)可被CrC6烷基取代之胺甲醯基 (6) 可被從CrC6烷基（可被笨基取代）及Cl_C6烷氧基羰基組成之群中選出之基取代之雜環基，（該雜環基表示從脈畊基、四氫哌喃基、哌啶基、四氫噻吩基及四氫噻喃基中選出之基）； (7) 可被從羥基及胺基組成之群中選出之基取代之 C3_Cg環烧基-幾基；或 (8) 從吡啶羰基、吡咯啶羰基及哌啶羰基中選出之雜環基-幾基； ’ R5為CVC6烷基； R6為cvg烷氧基。 ίο·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中，該化合物為下式[Ib]所示者· °

本紙張尺度適財關家標準（CNS>A4規格（2_〗0 x 297公変〉 133 (修正版）314126 --------— i丨—丨ί I訂·--I----線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 1329642 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 第91U4295號專利申請案 - (99年6月30日) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印數式中 R11表示從氫原子、齒素原子、Ci_C4烷基(可被函素原子取代）及C〗-C4烷氧基組成之群中選出之基； k表.不1或2’k為2時’2個尺11可相同或相異； R12表示 (1) 可被從CrC4烷氧基、羥基、氰基、胺基、四氫哌喃基及胺曱醯基（可被Cl_C4烷基取代）組成之群令選出之基取代之CVCs烷基， (2) C3-C4環烷基甲基， (3) C3-C4環炫基， (4) 胺曱醯基甲基， (5-)可被從氰基、鹵素原子、Ci C3烷氧基、Ci C3烷基及函代CNC3烧基組成之群中選出之基取代之苯甲基， (6) 四氫哌喃基， (7) 四氫呋喃基，或 (8) 可被從CVC4烷基、C2-C5烷醯基、CrQ烷磺醯基、 Ci-c：4院氧羰基及胺曱醯基Cl_C4烷基（該胺甲醯基可被Ci-C4烷基取代）中選出之基取代之哌啶基； Z5表示CH或N ; R13表示 ⑴CVC6烷基’該Cu烷基可被以下⑴至⑺組成之群中選出之基取代： (i) 可被羥基取代之C5-C7環烷基、 (ii) 羥基、本紙張尺度適用1**國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ----- 134 (修正版）M4126 訂.· — — — — -線· {锖先明讀背面之注意事項再樣窝本頁) 1329642 A8 B8 C8 D8 第91124295號專利申請案 _ (99年6月30日六、申請專利範圍 (iii) 可被（^-(：4烷基取代之吡啶基、 (iv) 呋喃基、及 (v) 可被從c2-C5烷醯基及C〗-C4烷磺醯基中選出之基 .取代之胺基； (2) 〇5-〇7每烧基’該Cs_C7每·娱i基可被以下（i)至（iv)組成之群中選出之基取代： (i) 羥基、 (ii) 可被羥基取代之Ci-C^烷基、 (iii) 胺甲醯基、以及 (iv) 可被從C^-C4院基、Ci-C4烧續醢基及胺甲醯基 C1-C4院基中選出之基取代之胺基；或者 (3) 喊咬基’該哌啶基可被從下列⑴至（vi)組成之群中選出之基取代： (i) 可被苯基取代之（VC4烷基、 (ii) Ci-C4烧氧幾基、 (iii) Ci-C4院續酿基、 (iv) C2-C5 烧酿基、 (v) 可被CrC4烷基取代之胺甲醯基 '以及 (vi) 可被C丨-C4烷基單或二取代之胺磺醯基。 11.如申請專利範圍第10項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中 R12表示· (1)可被從羥基、四氫哌喃基及CrC4烷氧基組成之群中選出之基取代之Ci-Cs烷基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） --------1--11^_^ -------—訂-----— n^^w. <猜先89讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % (修正版）314126 1329642 第91124295號專利申請案 (99年6月30日）經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製六、申請專利範圍 (2) c3-c4環烷基甲基， (3) C3-C4環烷基， (4) 胺甲醯基甲基， (5) 可被從氰基、齒素原子' c丨·。烷氧基、Cl·。烷基及齒代6X3烷基組成之群中選出之基取代之苯甲基， (6) 四氫哌喃基， (7) 四氫呋喃基，或 (8) 可被從Cl-C4烷磺醯基及C2_Cs烷醯基中選出之基取代之哌啶基； R13表示 (UCVC6烷基，該Cl_C6烷基可被以下⑴至（iii)組成之群中選出之基取代： (i) 可被羥基取代之C5-C7環烷基、 (ii) 羥基、及 (in)可被從Ci-C4烷醯基及Ci-C4烷磺醯基中選出之基取代之胺基； (2) Cs-(：7環烷基，該CyC?環烷基可被以下⑴至（iv)組成之群中選出之基取代： (i) 羥基、 (ii) 可被羥基取代之Cl C4烷基、 (iii) 胺曱醯基、以及 (iv) 可被從CVC4烷基、Cl-C4烷磺醯基及胺甲醯基 Cj-C4烷基中選出之基取代之胺基；或者 (3) 哌唆基，該哌啶基可被從下列⑴至（vi)組成之群中選本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS〉A4規格（210 X 297公楚） (修正版）314126 {請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) .0^ ---III--訂----- n I % 丄丄

第91124295號專利申請案 (99 j· 6 月 30 日）_ >、申請專利範園出之基取代： (OCi-c^燒磺醯基、 (請先Μ讀背面之注意事項再埃寫本頁} (11)(：1<4烷氧羰基 (⑴）C2-c5烷醯基、 (IV) Cl_C4 烷基、 (V) 可被C1-C4烷基取代之胺甲醯基、以及 (vi)可被C1-C4烷基單或二取代之胺磺醯基。 12·如申清專利範圍第10項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中： R11為氫原子、氟原子、氯原子、曱基、三氟曱基及曱氧基組成之群中選出之基； k為1或2，k為2時，2個R11可相同或相異； R為可被經基取代之Cu烷基、環丙基甲基、環丁基、胺甲醯基曱基、四氫哌喃基、四氫呋喃基'四氫哌喃基曱基、或可被從Ci-C4烷磺醯基及c2-C5烷醯基中選出之基取代之哌啶基。經濟部智慧財 Μ 局貝工消費合作社印製 13，如申請專利範圍第10項之化合物或其藥理上容許之鹽，其中 Ri為從氫原子、氟原子、氯原子、甲基及三氟甲基組成之群中選出之基； k為1 ; R12為乙基、異丙基、異丁基、2·羥基-2-甲基丙基、環丙基甲基、環丁基、胺甲酿基甲基、4 -四氫脈喃基、％四氫呋喃基、四氫哌喃基甲基、甲氧甲基、3_經基_3· 137 (修正版）3丨4126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1329642 A8B8C8D8 第91124295號專利申請案一（99年6月30日、六經濟部智慧財產局員工消费合作社印製申請專利範圍甲基丁基或可被從甲續感基及乙醯基組成之群中選出之基取代之4-脈啶基； R13為 (UCi-Ce燒基（該Cl_c6炫基可被從以下之⑴至（iii)組成之群中選出之基取代）： (i) 可被羥基取代之C5-C7環烧基、 (ii) 羥基、以及 (出）可被從C2-C5烷醯基及CVC4烷磺醯基中選出之基取代之胺基或 (2) C5_C：7環烷基（該Cs-C7環烷基可被從以下⑴至（iv)組成之群中選出之基取代）： (0經基、 (ii) 可被羥基取代之Ci-C4烷基、 (iii) 胺曱醯基、以及 (iv) 可被從CrCU院基、Ci-C4烧確酿基及胺甲酿基 C1-C4烷基中選出之基取代之胺基 (3) 哌咬基’該哌啶基可被從下列⑴至（vi)組成之群中選出之基取代：烷磺醯基、 (ϋ)(ν(：4烷氧羰基 (iii)C2-C5 院酿基、 (iv^JCVC^ 烷基、 (v) 可被q-C4烷基取代之胺甲醯基、以及 (vi) 可被CVC4烷基單或二取代之胺磺醯基。私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） 138 (修正版）314126 (請先89績背面之注意事項再填寫本頁) -·1 — — ί——訂.！！！ CO A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1329642 第91124295號專利申請案 (99年6月30日） 14. 一種用於與p38MAP激酶之活性化及p38MAP激酶相關之炎症性媒介者（inflammatory mediator)生產過剩之相關疾病之治療之醫藥組合物，包含申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽作為活性成分及藥理上容許之載體。 15. —種申請專利範圍第14項之醫藥組合物之用途，係用於製備P38MAP激酶抑制劑。 16. —種申請專利範圍第14 财# ,人竿田牙—項之醫藥組合物之用途，係用於製備炎症性疾病之治療劑。 17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該炎症性疾病為關節炎。 ί ----illll—Ι ^illllln^^ <請先®讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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