CZ20032871A3 - Způsob přípravy tetrasubstituovaných derivátů imidazolu a jejich nových krystalických struktur - Google Patents
Způsob přípravy tetrasubstituovaných derivátů imidazolu a jejich nových krystalických struktur Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032871A3 CZ20032871A3 CZ20032871A CZ20032871A CZ20032871A3 CZ 20032871 A3 CZ20032871 A3 CZ 20032871A3 CZ 20032871 A CZ20032871 A CZ 20032871A CZ 20032871 A CZ20032871 A CZ 20032871A CZ 20032871 A3 CZ20032871 A3 CZ 20032871A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- substituents
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- -1 phenoxy, substituted phenoxy groups Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N sulfene Chemical compound C=S(=O)=O LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ADFYINPKHOEJJY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-bromo-5-(4-fluorophenyl)-3-(3-phenylpropyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=N1 ADFYINPKHOEJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- AKMDQTCZYFXRIS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethoxy-2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(OC)(OC)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 AKMDQTCZYFXRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNMBFLDRNFTKHE-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)pyridine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC=C1 KNMBFLDRNFTKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRUACFHWMAIOS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCC=1NC(=CN=1)C1=CC=NC=C1 GMRUACFHWMAIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRTMRRQJHASYPY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-3-(3-phenylpropyl)-4-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1 ZRTMRRQJHASYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZXDSTVVCZTDKK-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylpropyl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 QZXDSTVVCZTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WPABAKMRZCBXTO-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopropylbenzene Chemical compound O=C=NCCCC1=CC=CC=C1 WPABAKMRZCBXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-2-yl]but-3-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1C(C#CCCO)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFFQSNZDKFZJY-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylimidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 MSFFQSNZDKFZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZXOWQOWPHHRA-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane Chemical compound [Li+].[CH2-]C QBZXOWQOWPHHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- YPRAOUXZIKBMPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)CC.CC(C)NC(C)C YPRAOUXZIKBMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/51—Acetal radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu přípravy tetrasubstituovaných derivátů imidazolu obecného vzorce (I) (I) v němž R1, R2, R3 a R4 se definují v níže uvedené specifikaci.
Předložený vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce (II)
OH (II) a nových krystalických struktur sloučeniny vzorce (II).
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká způsobu přípravy tetrasubstituovaných derivátů imidazolu obecného vzorce (I)
v němž R1, R2, R3 a R4 se definují v níže uvedené specifikaci.
Sloučeniny vzorce (I) inhibují in vitro aktivitu p38 v nanomolární oblasti. Navíc tyto sloučeniny inhibují in vitro sekreci faktoru tumorové nekrózy (TNF-oí) a IL-β v nanomolární oblasti. Modely na zvířatech prokazují inhibicí LPS navozené TNF-a, stejně jako inhibicí revmatoidní artritidy. Sloučeniny vzorce (I) jsou prospěšné při léčení různých poruch spojených s cytokinem zahrnujících revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střeva, septický šok, osteoporózu, osteoartritidu, neuropatickou bolest, replikaci HIV, HIV demenci, virovou myokarditidu, diabetes závislý na insulinu, diabetes nezávislý na insulinu, onemocnění periodontu, restenózu, alopecii areata, vyčerpání T-buněk při infekci HIV nebo AIDS, psoriázu, akutní pankreatitidu, odmítnutí alotransplantátu, alergický zánět plic, aterosklerózu, roztroušenou sklerózu, kachexii, Alzheimerovu nehioc, mrtvici, Crohnovu nemoc, ischemii, kongestivní selhání srdce, pulmonální fibrózu, hepatitidu, glioblastom, Guillain-Barre syndrom a systémovou erytematodes (US patent 5,965,583 vydaný dne 12. října 1999).
Tento vynález se týká účinného postupu pro přípravu sloučenin vzorce (I) . V dalším aspektu se předložený vynález
týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce (II).
Sloučenina vzorce (II) je orálně aktivním inhibitorem kinázy p38. Inhibitory kinázy p38 sé používají k potlačení uvolňování TNF-oí z monocytů a dá se očekávat, že budou potlačovat transdukci iniciovanou tímto zprostředkovatelem zánětu. Inhibitory kinázy p38 mají tudíž použití při léčbě rozličných zánětlivých a autoimunitních poruch, například revmatoidní artritidy, sepse, zánětlivého onemocnění střeva, syndromu akutních dýchacích potíží, právě tak jako kachexie a resorpce kosti (osteoporóza a osteoartritida).
Předložený vynález se dále týká nové krystalické struktury sloučeniny vzorce (II), přesněji formy A a formy B.
Způsob syntézy pyridyl-imidazolových sloučenin se popisuje v US patentu č. 5, 670, 527 vydaném 23. září 1997 (J. L. Adams a jiní·, nabyvatel SmithKline Beecham Corp.) a v PCT přihlášce WO 96/21452 publikované 18. července 1996 (J. L. Adams a jiní, SmithKline Beecham Corporation).
US patent č. 5,965,583 (vydaný 12. října 1999), který se zde zahrnuje jako odkaz, popisuje způsob přípravy sloučenin vzorce (I). Tento způsob vyžaduje chromatografické dělení meziproduktů, což je nevhodné pro výrobu ve velkém měřítku.
• · · • · · • · · • · · · · « • · ···· ·
Existuje tedy požadavek postupu, který je slučitelný s potřebami velkovýroby a který dosahuje přijatelné úrovně čistoty a výtěžku.
Podstata vynálezu
Stručný souhrn vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) :
kde
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C5-alkylem,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, aryl-Ci-C.5alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci~ Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, halogen, amino, Ci-C5-alkylamino nebo di (Ci-C5-alkyl) amino) , f talimido-Ci-C5-alkylu, sukcinimido-CiC5-alkylu, Ci-C5-alkylkarbonyl-Ci-C5-alkylu, ar yloxy karbony 1-Ci~ Čs-alkylu a hetéroaryl-Ci-C5-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5
• · až 6 atomů v kruhu, r4 je ___^__C^C__(CH2)__X) kde p je celé číslo od 0 do 9;
X se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, skupiny hydroxylové, vinylové, substituované vinylové (kde jeden nebo více substituentů se vyberou z fluoru nebo chloru), skupiny ethynylové, substituované ethynylové (kde se substituent vybere z fluoru nebo chloru) , Ci-Cs-alkylu, substituovaného Ci~ Cg-alkylu (kde· se alkylové substituenty vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-Cs-alkoxylových, skupiny trihaloalkylové, ftalamidové nebo aminoskupiny), Ca-Cv-cykloalkylové, C1-C5alkoxylové, substituované Ci-Cs-alkoxylové (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny ftalamidové nebo aminové), skupiny ftalimidooxy, fenoxy, substituované fenoxy skupiny (kde se substitůenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny fenylové, substituované fenylové (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Ca-alkylu, fluóru, chloru nebó skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny aryl-Ci-Cs-alkylové, substituované aryl-Ci-C5-alkylové (kde se arylové substituenty vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové), skupiny arylhydroxy-CiCs-alkylamino, Ci-Cs-alkylamino, di (Ci-Cs-alkyl) amino, nitrilové, oximové, benzyloxyiminové, Ci-Cs-alkyloxyaminové, ftalimidové, sukcinimidové, Ci-C5-alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituované fenylkarbonyloxy skupiny (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny fenyl-Ci-Cs-alkylkarbónyloxy (kde se substituenty na fenylu vyberou z C1-C5alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové), skupiny aminokarbonyloxy, Ci-Cs-alkylaminókarbonýloxy, di (C1-C5alkyl)aminokarbonyloxy, Ci-Cs-alkoxykarbonyloxy, substituované skupiny Ci-C5-alkoxykarbonyloxy (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, isopropylu a • · φφφ φ φφφ · · · φφφ · φ φφφφφ · φ φ · φφφφ φ ··♦ · hexylu), skupiny fenoxykarbonyloxy, substituované skupiny fenoxykarbonyloxy (kde se substituenty na fenylu vyberou z CiC5-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové) , skupiny Ci-Cs-alkylthio, substituované Ci-Cs-alkylthio skupiny (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny hydroxylové a ftalimidové) , skupiny Ci-C5-alkylsulfonylové, fenylsulfonylové a substituované skupiny fenylsulfonylové (kde se substituenty na fenylu vyberou z fluoru, chloru nebo skupiny C1-C5alkoxylové nebo trifluormethylové), nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí zahrnující
H
(1ΪΙ)
reakci aldehydu vzorce (III) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (IV), kde L1 a L2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z Ci-C4-alkylu á Čh-CU-aralkylu nebo se L1 společně s L2 vyberou ze skupiny sestávající z -CH2-CH2(volitelně substituované jedním až čtyřmi Ci-C3~alkylyj a ze skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelně substituované jedním až šesti Ci-C3-alkyly),
(V) ,TMS
R1 .Z
-N (VI) reakci aldehydu vzorce (V) se solí alkalického kovu bis(trimethylsilyl)amidu za vzniku odpovídajícího substituovaného trimethylsilyliminu vzorce (VI), která se provádí v oddělené reakční nádobě, ·· ···· • · ·
:N
L10 nh2 ,TMS l2oR1 R2 R (VIII) (VI) reakci sloučeniny vzorce (IV) s alkyllithiem za vzniku odpovídajícího meziproduktu alkyllithia vzorce (VII), reakci lithiového meziproduktu vzorce (VII) s trimethylsilyliminem vzorce (VI) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (VIII), o
(X) reakci substituovaného aminu vzorce (IX) s N,N'-karbonyl diimidazolem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (X), která se provádí v oddělené reakční nádobě,
(XI) ·· ····
reakci sloučeniny vzorce (VIII) se sloučeninou vzorce (X) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XI),
cyklizaci sloučeniny vzorce (XI) za kyselých podmínek s pH nižším než 7, aby se vytvořila odpovídající sloučenina vzorce (XII),
R3 R3
reakci sloučeniny vzorce (XII) s P0Br3, PBr3 nebo se směsí PBr3 a Br2 s výtěžkem odpovídající sloučeniny vzorce (XIII),
R3
ραπ)
R3
d) substituci bromu ve sloučenině vzorce (XIII) reakcí se sloučeninou vzorce (XIV), aby se: vyrobila odpovídající sloučenina vzorce (I).
Předmětem předloženého vynálezu je v dalším aspektu způsob přípravy sloučeniny vzorce (II) .
·· · • · ··· · • * · · · · ···· · ··· ··· ··
Předmětem předloženého vynálezu jsou v dalším aspektu meziprodukty vzorce (XI) a vzorce (XII) a způsoby jejich přípravy. V ještě dalším aspektu je předmětem předloženého vynálezu způsob přípravy meziproduktu vzorce (XIII).
V dalším aspektu jsou předmětem předloženého vynálezu nové krystalické struktury sloučeniny vzorce (II), jejichž krystalické formy se zde označují jako forma A a forma B, které charakterizují jejich odpovídající rentgenová difrakční prášková spektra.
Podrobný popis vynálezu
Výraz alkyl, jak se zde používá, ať už samostatně nebo jako součást substituční skupiny, zahrnuje nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu. Alkylové skupiny například zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Výraz alkoxyl, jak se zde používá, bude, pokud není uvedeno jinak, označovat skupinu vzorce -0-(alkyl), například, methoxy, ethoxy, n-propoxy, sec-butoxy, terc-butoxy, nhexyloxy a podobně.
Výraz aryl, jak se zde používá, bude, pokud není uvedeno jinak, odkazovat na nesubstituovaný aromatický kruhu a kondenzovaný aromatický kruhu, například fenyl, naftyl a podobně.
Výraz heteroaryl, jak se zde používá, bude, pokud není uvedeno jinak, značit jakýkoli pěti- a šestičlenný monocyklický aromatický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný ze síry, kyslíku a dusíku. V případě pětičlenných kruhů, bude heteroaryl obsahovat jeden atom síry, kyslíku nebo dusíku a k tomu může obsahovat až do tří dalších atomů dusíku. V případě šestičlenných kruhů, může heteroaryl obsahovat až do tří atomů dusíku. Příklady takových heteroarylu zahrnují, ale nejsou tím omezeny, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-3-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, thiofen-2-yl, thiofen3-yl, pyridazinyl, triazinyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl a podobně.
Výraz aralkyl, jak se zde používá, bude, pokud není uvedeno jinak, označovat jakoukoli Ci-Cs-alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou, takovou jako je fenyl, naftyl a podobně. Například benzyl, fenylethyl a podobně.
Výraz halogen, jak se zde používá, bude, pokud není uvedeno jinak, znamenat chlor, brom, fluor a jod.
Výraz alkalický kov, jak se zde používá, bude odkazovat na kation kovu 1. skupiny, například kation lithia, sodíku, draslíku a cesia.
Výraz nezávisle ve vztahu k substituentům znamená v případě možnosti více než jednoho takového substituentu, že takové substituenty mohou být stejné nebo vzájemně odlišné.
Během jakýchkoli postupů předloženého vynálezu může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit citlivou nebo reaktivní skupinu kterékoli zmíněné molekuly. Toho se dá dosáhnout pomocí obvyklých chránících skupin, například jak se popisují v Protective Groups in Organic Chemístry, editor J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973; a T. W. Greene & P.G. M. Wuts, Proctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Chránící skupiny se mohou odstranit snadnými následnými kroky s použitím způsobů známých v technice.
·· · · · • · · · • · · · * « · · · · «»· ·· ·· ··*« • · · • · « • ··«· « • · *··· ·
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin, vzorce (I) , jak se podrobněji popisuje v schématu 1.
Schéma 1
Jak se uvádí v schématu 1 nahoře, aldehyd vzorce (III), sloučenina známá nebo sloučenina připravená známými postupy, reaguje při teplotě varu s alkoholem, diolem nebo trialkoxy·· ·
Β · ·
Β · ·
Β Β · • · · · ·· «·Β·
ΒΒ ··
Β methanem, výhodně trimethoxymethanem, výhodně v přítomnosti methanolu, v rozpouštědle, které se dá odstranit jako azeotrop s vodou, například benzen, toluen, xylen a podobně, v přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové, ptoluensulfonové a podobně, výhodně v přítomnosti kyseliny sírové, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (IV) . (Sheldrake, P. W., Synth. Commun. (1993), 23(14), 1967-71).
V oddělené reakční nádobě reaguje aldehyd vzorce (V) , sloučenina známá nebo sloučenina připravená známými způsoby, se solí alkalického kovu bis(trimethylsilyl)amidu, výhodně se solí lithia, v organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu (THF), diethyletheru, terc-butylmethyletheru (MTBE) a podobně, výhodně v THF, při teplotě v rozmezí od asi -20°C do asi laboratorní teploty, výhodně při teplotě okolo 0°C, za vzniku odpovídajícího iminu vzorce (VI) substituovaného trimethylsilylovou skupinou (TMS). (I. Ojima a jiní, Tetrahedron (1996), 52, 209-224).
Sloučenina vzorce (IV) reaguje s alkyllithiem, například methyllithiem, ethyllithiem, n-butyllithiem a podobně, výhodně s n-butyllithiem, při teplotě, která brání rozkladu lithiového meziproduktu vzorce (VII), výhodně při teplotě nižší nebo rovné asi -20°C, v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), diethyletheru, terc-butylmethyletheru (MTBE) a podobně, výhodně v THF, za vzniku odpovídajícího meziproduktu vzorce (VII) obsahujícího lithium.
Meziprodukt vzorce (VII) obsahující lithium reaguje s iminem substituovaným TMS se vzorcem (VI) v přítomnosti organického rozpouštědla, například tetrahydrofuranu (THF), diethyletheru, terc-butylmethyletheru (MTBE) a podobně, výhodně v THF, výhodně ponecháním 'reakční směsi, aby se samovolně ohřála na laboratorní teplotu, za vzniku • · · · · · odpovídající sloučeniny vzorce (VIII).
V oddělené reakční nádobě reaguje substituovaný amin vzorce (IX), sloučenina známá nebo sloučenina připravená známými způsoby, s N,N '-karbonyldiimidazolem, sloučeninou známou, v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), diethyletheru, terc-butylmethyletheru (MTBE), toluenu, dichlormethanu (DCM) a podobně, výhodně v THF, výhodně při laboratorní teplotě, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (X).
Sloučenina vzorce (VIII) reaguje se sloučeninou vzorce (X) v organickém rozpouštědle, například v toluenu, tetrahydrofuranu (THF), dimethylformamidu (DMF) a podobně, výhodně v toluenu, při teplotě v rozmezí od asi 50°C do 150°C, pro toluen výhodně při teplotě varu, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XI).
Sloučenina vzorce (XI) se cyklizuje v kyselině, například v kyselině mravenčí, vodné kyselině chlorovodíkové a podobně, výhodně ve vodné kyselině chlorovodíkové, výhodně při teplotě v rozmezí od asi 80°C do 150°C, výhodněji při teplotě v rozmezí od asi 95°C do 100°C, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XII).
Sloučenina vzorce (XII) reaguje s fosforoxybromidem (POBr3) nebo bromidem fosforečným (PBrs) , výhodně s POBr3z v množství jeden až pět ekvivalentů, v inertním organickém rozpouštědle, jehož bod varu je vyšší nebo roven asi 110°C, například v tetramethylensulfonu, xylenu, toluenu a podobně, výhodně v tetramethylensulfonu, výhodně v množství jeden až dva hmotnostní ekvivalenty, při teplotě vyšší nebo rovné asi 110°C, výhodně při teplotě asi 130 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XIII).
Podle jiného postupu, sloučenina vzorce (XII) reaguje se směsí PBr3 a Br2 (která poskytuje PBr5 in šitu), kde poměr PBr3 k Br2 je v rozmezí od asi 1:2 do asi 2:1, výhodně v poměru PBr3 ku Br2 asi 1:1, v němž množství PBrs poskytovaného směsí PBr3 a Br2 je v rozmezí od asi 3 do 3,5 ekvivalentů, v rozpouštědle, například POC13 nebo v inertním organickém rozpouštědle, jehož bod varu je vyšší nebo se rovná asi 110°C, například v tetramethylensulfonu (sulfolan), xylenu, toluenu a podobně, výhodně v POC13, při teplotě v rozmezí od asi 10°C do 45°C, výhodně při teplotě v rozmezí od asi 20°C do 35 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XIII).
Brom ve sloučenině vzorce (XIII) se substituuje reakcí se sloučeninou vzorce (XIV), známou sloučeninou nebo sloučeninou připravenou známými způsoby, v přítomnosti Pd(2+) katalyzátoru, například diacetoxybis(trifenylfosfin)paladium (Pd(OAc) 2 (Ph3P) 2) , dichlorbis (trifenylfosfin) paladium (PdCl2 (Ph3P) 2) a podobně nebo v přítomnosti katalyzátoru jako je octan paladnatý (Pd(OAc)2) nebo chlorid paladnatý (PdCl2) , v nichž katalyzátor octan paladnatý nebo chlorid paladnatý je dále v přítomnosti trifenylfosfinu, výhodným katalyzátorem je diacetoxybis(trifenylfosfin)paladium, výhodně v přítomnosti kokatalyzátoru, například jodidu měďného (Cul), Fe prachu a podobně, výhodně Cul, v přítomnosti organického aminu, například diisopropylaminu, diisopropylethylaminu (DIPEA) , triethylaminu (TEA) , piperidinu a podobně nebo anorganické báze, například K2CO3, Cs2CO3 a podobně, výhodně v přítomnosti organického aminu, výhodněji diisopropylaminu, popřípadě v inertním organickém rozpouštědle, například v THF, tercbutylmethyletheru (MTBE), diethyletheru, DMF, acetonitrilu a podobně, při zahřívání na teplotu v rozmezí od asi 60°C do asi 100°C, výhodně na teplotu asi 75°C, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (I).
• · alternativně schématu 2:
Sloučeninu vzorce (XI) lze v souladu s postupem, který se uvádí v připravit
Schéma 2
L'O
LO+ R—N=C=O
R2 R (VHI)
X)
L‘O NH \
I?o-ý-( NH-R’
R’ R‘ (xv) (XI) kde L1, L2, R1,
R2 a R3 jsou stejné, jak se uvádějí výše.
Konkrétněji reaguje sloučenina vzorce (VIII) se sloučeninou vzorce (XV) v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu (THF), dimethylformamidu (DMF), toluenu a podobně, výhodně v THF, výhodně při laboratorní teplotě za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XI).
Ve výhodném provedení vynálezu se uvedený způsob používá k přípravě sloučeniny vzorce (II) . Sloučenina vzorce (II) se dále výhodně čistí známými způsoby, například krystalizací z organického rozpouštědla, například z toluenu, methanolu, acetonu, acetonitrilu a podobně nebo ze směsi organických rozpouštědel, například ze směsi ethyl-acetátu s hexanem, THF s toluenem, ethyl-acetátu s toluenem a podobně.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále nové krystalické struktury sloučeniny vzorce (II) . Krystalické formy sloučeniny vzorce (II) lze připravit rekrystalizací sloučeniny vzorce (II) z vhodného organického rozpouštědla, například z acetonu, acetonitrilu, ze- směsi THF s toluenem a podobně.
• · 9 9··
• · · · · · 9 • · · 9 9 • 9 9 9 9 9 · ·
9 9 9 •••9 9 999 99·
Rekrystalizace sloučeniny vzorce (II), jak se popisuje výše, poskytuje jednu ze dvou nových krystalických forem, které se zde označují jako forma A a forma B. Forma B se získá rekrystalizací z acetonu nebo ze směsi THF:toluen, výhodněji ze směsi 1:2 THF:toluen. Forma A se získá rekrystalizací z acetonitrilu.
Nové krystalické formy sloučeniny vzorce (II) lze charakterizovat jejich odpovídajícími práškovými rentgenovými difrakčními spektry naměřenými pomocí difraktometru Siemens D5000T-T pro analýzu práškových vzorků pomocí paprsků CuKa a za následujících podmínek:
a) CuKa záření, 35 mA, 40 kV
b) Optika clona 1 mm, Gobelova zrcadla, 0,6 mm clona a vertikální sollerova clona mezi tubusem a vzorkem,
LiF monochromátor mezi vzorkem a detektorem
c) Skeny 5 až 35°2θ, krok 0,02 při rychlosti l°20/minutu
d) TTK-450 proměnná teplota / za vlhka, držák
Formu A sloučeniny vzorce (II) lze charakterizovat jejím práškovým rentgenovým difrakčním spektrem, které obsahuje hlavní maxima, jak se uvádějí v tabulce 1.
Tabulka 1. Maxima rentgenového práškového difrakčního spektra formy A
| Úhel 2Θ | Mezirovinné vzdálenosti (Á) | Relativní intenzita (%) |
| 6, 599 | 13,384 | 15, 2 |
| 7, 817 | 11,300 | 14, 4 |
| 11,676 | 7,573 | 33,2 |
| 17,536 | 5,053 | 11, 6 |
| 18,428 | 4,811 | 38,3 |
• · · · · ·
| 19,318 | 4,591 | 19, 9 |
| 19,948 | 4, 447 | 100, 0 |
| 20,852 | 4,256 | 10, 1 |
| 21,463 | 4,137 | 43,3 |
| 23,260 | 3, 821 | 39,5 |
| 23,883 | 3,723 | 80, 6 |
| 24,804 | 3, 587 | 57, 9 |
| 25,119 | 3, 542 | 31, 9 |
| 25,579 | 3, 480 | 12, 3 |
| 26,251 | 3, 392 | 21, 5 |
| 26, 725 | 3, 333 | 58, 6 |
| 28,229 | 3, 159 | 11,4 |
| 30,487 | 2,9296 | 23,0 |
| 31,614 | 2,8278 | 17, 6 |
Formu B sloučeniny vzorce (II) lze charakterizovat jejím práškovým rentgenovým difrakčním spektrem, které obsahuje hlavní maxima, jak se uvádějí v tabulce 2.
Tabulka 2. Maxima rentgenového práškového difrakčního spektra formy B
| Úhel 2Θ | Mezirovinné vzdálenosti (Á) | Relativní intenzita (%) |
| 7,206 | 12,257 | 100, 0 |
| 8,961 | 9, 861 | 14,2 |
| 10,617 | 8,326 | 24,8 |
| 12,438 | 7,110 | 14,0 |
| 15,500 | 5,712 | 33,7 |
| 16,458 | 5, 382 | 13,3 |
| 17,360 | 5, 104 | 17,2 |
| 17,879 | 4,957 | 37, 6 |
| 18,343 | 4, 833 | 19,2 |
| 18,665 | 4,750 | 31,8 |
• · · 4 • 4 · 4 4 4 4 ·· *
4 4 4 4 444
444444 4 4444 4 • · 4 4 4444
4444 4 444 444 44 44
| 19,126 | 4, 637 | 16,1 |
| 19, 943 | 4, 448 | 21, 9 |
| 20,491 | 4,331 | 30, 8 |
| 21,469 | 4, 135 | 52, 9 |
| 21,891 | 4,057 | 59, 8 |
| 22,371 | 3, 971 | 58, 7 |
| 22,778 | 3, 901 | 12, 0 |
| 23,159 | 3,837 . | 51,0 |
| 23,870 | 3,725 | 20, 8 |
| 24,526 | 3, 627 | 15,5 |
| 24,704 | 3, 601 | 25, 9 |
| 25,113 | 3,543 | 14,7 |
| 26, 368 | 3,377 | 11,0 |
| 27,674 | 3,221 | 10, 5 |
| 28,088 | 3,174 | 18,3 |
| 28,896 | 3,087 | 21,3 |
| 29, 291 | 3,047 | 19,4 |
| 30,201 | 2,9568 | 10, 6 |
| 30,501 | 2, 9284 | 13,3 |
Následující příklady podrobněji popisuji vynález a jsou myšleny jako jeho ilustrace a nikoliv, aby ho omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(dimethoxymethyl)pyridin
K roztoku (100, 00 g, 0,93 mol) 4-pyridinkarboxaldehydu a trimethylorthoformiátu (159,20 g, 1,50 mol) ve 180 mL methanolu se při 0°C pod dusíkem přidala koncentrovaná kyselina sírová (41 mL, 0,45 mol). Výsledná bílá suspenze se zahřívala k varu a míchala 24 hodin. Reakční roztok se po 2 hodinách vyčeřil. Po ochlazení na laboratorní teplotu se • · · · · · reakční směs nalila pomalu do roztoku 25 % hni. methanolátu sodného (360 mL) v methanolu (300 mL) . Směs se pak zahustila ve vakuu na hustý světle hnědý olej. K tomuto surovému oleji se přidal terc-butylmethylether (500 mL) a po něm se pomalu přidávala voda (40 mL) (aby se převedly anorganické látky na filtrovatelné pevné látky). Po filtraci přes vrstvu celitu se filtrát zahustil za výtěžku světle hnědého oleje. Surový olej se předestiloval ve vakuu a poskytl 88,91 g (62,4 %) požadovaného produktu jako bezbarvého oleje o b.v. 69-71 °C při 133 Pa.
Příklad 2
2,2-dimethoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanamin
Krok A:
K míchanému roztoku 1M lithium bis(trimethylsilyl)amidu v THF (300 mL, 0,30 mol) se pod dusíkem při 0°C přidal po kapkách 4-fluorbenzaldehyd (37,23 g, 0,30 mol). Výsledná směs poskytla po 30 minutovém mícháním při laboratorní teplotě roztok.
Krok B:
Ve druhé baňce se smísil 4-dimethoxymethylpyridin (38,29 g, 0,25 mol) s 200 mL THF a ochladil se na -20°C. K roztoku se pomalu po kapkách přidal 2,5M roztok butyllithia v hexanu (120 mL, 0,30 mol) a teplota reakčního roztoku se udržovala mezi -15°C a -20°C. Vzniklá tmavě hnědá reakční směs se míchala 15 minut při -20°C. K této reakční směsi.se pomalu přidal roztok z výše uvedeného kroku A. Teplota reakčního roztoku se udržovala pod -15°C. Po přidání se tmavě hnědá reakční směs za míchání ohřála na laboratorní teplotu. Reakce se ukončila okyselením 2N vodnou HCI (500 mL) na pH asi 2,0 a vzniklé vrstvy se oddělily. Organická vrstva se extrahovala 1 x IN vodnou HCI (100 mL) . Spojené vodné Vrstvy se promyly ethyl• φ φφφφφφ φ φ φ φ φ ♦ · φ φ φφφ φ φ · φ · φ φ φ φφφφ •ΦΦ φφφ Φ· ·· acetátem (2 χ 150 mL) a pak se zalkalizovaly přídavkem 50 % vodného roztoku NaOH na pH asi 10. Bázická směs se extrahovala ethyl-acetátem (400 mL, 2 x 100 mL) . Spojené extrakty ethylacetátu se promyly vodou (200 mL) solankou (200 mL) a sušily Na2SO4. Po zahuštění ve vakuu se získalo 54,70 g (79 %) surového hustého hnědého olejovitého produktu.
Příklad 3
N- (3-fenylpropyl)-lH-imidazol-l-karboxamid
K suspenzi 1,1'-karbonyldiimidazolu (33,00 g, 0,203 mol) v THF (100 mL) se při laboratorní teplotě pod dusíkem přikapal 3-fenylpropylamin (25, 00 g, 0,185 mol) v 50 mL THF. Během přidávání 3-fenylpropylaminu se reakční směs vyčeřila. Po skončeném přidávání se čirý roztok míchal 30 minut při laboratorní teplotě a pak se zalil vodou (150 mL) a ethylacetátem (200 mL) . Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla vodou (150 mL), solankou (150 mL) a sušila se Na2SO4. Oddestilováním rozpouštědel za vakua se získala bílá voskovitá látka. Výtěžek 47,50 g.
Příklad 4
N-(3-fenylpropyl)-N' -[(2,2-dimethoxy-2-(4-pyridyl)-1- (4fluorfenyl)ethyl]močovina
Roztok 2,2-dimethoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4-fluorfenyl) ethanaminu (51,12 g, .0,185 mol) a N-(3-fenylpropyl)-líf-imidazol-1karboxamidu (42, 42 g, 0,185 mol) v 300 mL toluenu se pod dusíkem 3 hodiny míchal a zahříval na teplotu varu. Roztok se ochladil na laboratorní teplotu a tmavě hnědý roztok se zředil 200 mL ethyl-acetátu. Směs se promyla vodou (2 x 200 mL) , solankou (200 mL) a sušila Na2SO4. Oddestilováním rozpouštědel za vakua se získala hnědá látka, která se překrystalovala ze směsi ethyl-acetátu s hexanem (1:1) a poskytla špinavě bílou ··· · · ♦····· • · · ·· ·· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 · 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 • 999 · ··* ··· 99 99 pevnou látku. Výtěžek 38, 00 g (47 %) .
Příklad 5
1,3-dihydro-l-(3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)2tf-imidazolin-2-on
N-(3-fenylpropyl)-N' -[(2,2-dimethoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4fluorfenyl)ethyl]močovina (38,0 g, 86,8 mmol) se rozpustila v kyselině mravenčí (100 mL) na hnědý roztok. Tento roztok se za míchání zahříval 24 hodin na 95-100°C pod dusíkem. Roztok se pak ochladil na laboratorní teplotu, kyselina mravenčí se odstranila za sníženého tlaku na rotační odparce a zbytek se zředil ethyl-acetátem (300 mL) . Roztok se zalkalizoval 6N roztokem NaOH na pH asi 10. V organické vrstvě se pomalu utvářela bělavá pevná látka. Čirá vodná vrstva se oddělila a extrahovala ethyl-acetátem (50 mL) . Spojené organické vrstvy se zředily terč-butylmethyletherem (350 mL) a míchaly se 30 minut. Pevná látka se odfiltrovala, promyla fcerc-butylmethyletherem (100 mL) a sušila na vzduchu 1 hodinu. Pevná látka se sušila ve vakuové sušárně 24 hodin při laboratorní teplotě a poskytla 18,11 g (58 %) bělavé pevné látky o b.t. 198-199,5°C.
Příklad 6
2-brom-l-(3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfényl)-5-(4-pyridyl)-líF imidazol.HBr
Do sulfolanu (20,0 g) se suspendoval 1,3-dihydro-l-(3fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-imidazolin-2-on (5,0 g, 13,4 mmol) a nechal se reagovat s POBr3 (19,5 g, 68 mmol) . Směs se zahřívala na 130°C a míchala pod dusíkem 3 3,5 hodiny. Reakční roztok se ochladil na laboratorní teplotu, zředil terc-butylmethyletherem (100 mL) a dále ochladil na 0°C. Reakční směs se pomalu rozložila zalkalizováním 10 % ·· ···· roztokem NaOH (120 mL) na pH asi 10. Vzniklé vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala terc-butylmethyletherem (30 x 2 mL) . Spojené organické vrstvy se promyly vodou (50 x 2 mL) , solankou (50 mL) a sušily Na2SO4. Rozpouštědlo se oddestilovalo za vakua a zbytek se rozpustil ve směsi ethylacetátu (100 mL) a methanolu (5 mL). Vzniklý roztok reagoval s 2,88M roztokem HBr v ethyl-acetátu (9,3 mL, 26,8 mmol). Vzniklá žlutá suspenze se zahřívala na parní lázni. K suspenzi se přidalo 5 mL methanolu a vzniklý roztok se míchal přes noc (cca 18 hodin) při laboratorní teplotě. Pomalu se přidal ethyl-acetát (50 mL) a suspenze se míchala další jednu hodinu. Sraženina se odfiltrovala a promyla ethyl-acetátem (50 mL). Pevná látka se sušila při laboratorní teplotě 2 hodiny ve vakuové sušárně a poskytla nažloutlou pevnou látku s výtěžkem 5,01 g (62 %) o b.t. 214-216°C (při 205°C dochází ke změně barvy).
Příklad 7
4-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxy-l-butynyl)-1-(3-fenylpropyl-5(4-pyridyl)imidazol laboratorní extrahovala
K míchanému roztoku 4-(4-fluorfenyl)-2-jod-l-(3-fenylpropyl-5-(4-pyridyl)imidazolu (1,42 g, 2,74 mmol) a 3-butyn-lolu (0,289 g, 4,1 mmol) v diisopropylaminu (10 mL) se přidalo bis(acetáto)-bis(trifenylfosfin)paladium (0,102 g, 0,14 mmol) a pak jodid měďný (0,052 g, 0,274 mmol). Směs se míchala 4 hodiny při 75°C. Reakční směs se potom ochladila na teplotu a rozložila vodou (100 mL). Směs se ethyl-acetátem (2 x 50 mL) . Spojené ethylacetátové extrakty se promyly vodou (2 x 30 mL), solankou (30 mL) a sušily Na2SO4. Po odstranění rozpouštědel se získal surový produkt jako hnědá látka.
Surový produkt se čistil krystalizací ze směsi ethyl·· φφφφ • φ φ φφ φφ · ♦ φ φφφ φ · φφφ • φφφφ · φ φφφφ · • φ φ φ φφφφ ···· · φφφ φφφ φφ φφ acetátu s hexanem a poskytl 0,88 g (75 %) žluté látky o b.t. 121-122°C.
Příklad 8
1,3-dihydro-l-(3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)2tf-imidazol-2-on
N-(3-fenylpropyl)-N' -[(2,2-dimethoxy-2-(4-pyridyl)-1- (4fluorfenyl)ethyl]močovina (224 g, 0,45 mol) se smísila se 4N HCI (800 g) a zahřívala k varu 4-5 hodin (95-100°C) . Po ukončení se reakční směs ochladila na laboratorní teplotu a pH směsi se upravilo na hodnotu 13 přidáním 8N roztoku NaOH (480 g) , čímž vznikala bílá sraženina. Alkalita suspenze se udržovala na hodnotě pH 13 po dobu 30 minut přidáváním hydroxidu sodného podle potřeby. Suspenze se odstředila a vodná fáze se vylila. Pevná látka se resuspendovala v 2N roztoku NaOH (1000 g) , podruhé odstředila a potom resuspendovala ve vodě (2 x 1000 g, pH vodné fáze 7) . Pevná látka se sušila za vakua při 45 - 50°C (po asi 4-5 dní) do konečného obsahu vody < 2 %, za výtěžku 175 g světlehnědé látky.
Příklad 9
4-(4-fluorfenyl)-2-brom-l-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Se sulfolanem (200 g) a s POBr3 (268,7 g, 0,93 mol) se smísilo 100 g (0,26 mol) l,3-dihydro-l-(3-fenylpropyl)-4-(4fluorfenyl)-5-(4-pyridyl)-2íí-imidazol-2-onu a reakční směs se zahřívala na 120 - 125°C po dobu 1-2 hodin. Po ukončení se reakční směs ochladila na 40°C. Během asi 30 minut se opatrně přidal 2N roztok NaOH (53 g) . Další 2N roztok NaOH (53 g) se pak přidal rychleji. Reakční směs se pak ochladila na 15 20°C a přidal se 4N roztok NaOH (802 g) a pH roztoku se ·· ♦··· • · · 99 99 9 9 9
9 9 · · ···
9999 · · · ♦ · · · • · 9 9 9 9 9 9 φ999 9 999 999 9· ·· upravilo na hodnotu 7 až 8. Vodná fáze se extrahovala tercbutylmethyletherem (3 x 143 g) a organické fáze se spojily. Ke spojené organické fázi se přidal terc-butylmethylether (107
| g) . Roztok se promyl | vodou (2 | x 150 g). | Vzniklá sraženina se |
| shromáždila filtrací. | |||
| HBr sůl: | |||
| Ke krystalizací | HBr soli | se použil | roztok, v němž byl |
| terc-butylmethylether | zaměněn | ethyl-acetátem. |
Roztok terc-butylmethyletheru se zahustil na 150 g (asi na polovinu objemu), zředil se ethyl-acetátem (4 60 g) a opět zahustil na 160 g. Vzniklý olej se rozpustil v ethyl-acetátu (4 60 g) a uváděl se plynný HBr (21 g, 0,26 mol) a roztok se zahříval k varu, čímž vznikla oddělená žlutá olejovitá vrstva. K vroucímu roztoku (65°C) se přidal methanol (80 g) a vytvořila se pevná látka. Roztok se míchal a chladil na 20 25°C asi 4 hodiny. Směs se míchala přes noc a ochladila se na 5°C. K roztoku se potom přidal ethyl-acetát (160 g) . Vzniklá sraženina se odsála a promyla ethyl-acetátem (10 g) a poskytla surový produkt jako žlutou pevnou látku.
Izolace a krystalizace volné báze:
Surový produkt (63 g) se rozpustil v ethyl-acetátu (567 g) a smísil s nasyceným roztokem NaHCCb (12 6 g) . Směs se míchala při 18 - 25°C asi 2 hodiny, dokud neustal vývoj plynu. Vodná fáze se udržovala na pH 8 áž 9 přídavkem dalšího nasyceného roztoku NaHCCh podle potřeby. Fáze se oddělily a organická fáze se zahustila asi na třetinu objemu. Vzniklý olej se rozpustil v ethyl-acetátu (100 g) a zahustil do sucha. Získaný olej se suspendoval do acetonu (95 gj a zahříval k varu (56°C ± 2°C) po dobu jedné hodiny. Směs se ochladila ·· · · · ♦ · ···· » · · ·· *· ·· · ··· · · ··· • ···· · · ♦ # · · · • · 9 · · · » · ···· · ··· ♦·* ·· ·· během 3 hodin na 36 - 30°C, udržovala se při této teplotě dvě hodiny, dále se chladila na -10°C a opět se udržovala při této teplotě dvě hodiny. Vzniklá pevná látka se vakuově zfiltrovala a promyla terc-butylmethyletherem (10 g) . Matečný louh se zahustil, smísil s acetonem (41 g) , zahřál k varu a chladil podle výše uvedeného postupu a poskytl druhý podíl produktu. Pevné produkty z obou podílů se sušily jednu až dvě hodiny při 40°C a tlaku 50 mbar (1 rnbar =0,1 kPa) a poskytly 34 g (30 32 %) nahnědlé pevné látky.
Příklad 10
4-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxy-l-butynyl)-1-(3-fenylpropyl)-5(4-pyridyl)-imidazol
S diisopropylaminem (100, 56 g) se smísil 4— (4 — fluorfenyl)-2-brom-l-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol (30,19 g) . K reakční směsi se po kapkách pomocí stříkačky přidal 3-butyn-l-ol (5, 304 g) . Ke směsi pak přidal diisopropylamin (1,810 g), aby se vymyla stříkačka, a pak se přidaly trifenylfosfin (1,805 g), Pd(OAc)2 (0,722 g) , železný prach (0, 384 g) a diisopropylamin (78, 64 g) . Baňka se krátce propláchla dusíkem a pak se zahřívala 3 hodiny na 70°C.
Výše popsaný pokus se několikrát zopakoval. Pokud se stanovilo, že konverze je po třech hodinách nižší než 95%, přidal se další trifenylfosfin (1,805 g) a octan paladnatý (Pd(OAc)2 (0,772 g) a teplota směsi se udržovala, dokud se nedosáhlo konverze vyšší než 95 %.
Po ukončení reakce se pevný zbytek shromáždil filtrací. Filtrační zbytek se suspendoval do ethyl-acetátu (212,17 g) při teplotě 40 - 50°C, zfiltroval a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Vzniklý olej se zcela rozpustil v prvním filtrátu při 70°C. K horkému roztoku se přidala voda (148,608 g) a ·· ···· • · · · · · ··«··· · * · * <
• · * · · <
···· · *** ··* ·· vzniklé fáze se oddělily. Organická fáze se promyla dvakrát vodou (148,608 g) při 70°C. Fáze se opět oddělily a organická fáze se promyla solankou (148,608 g) a extrahovala IN HCI (2 x 146 g). Spojené extrakty kyseliny chlorovodíkové se extrahovaly ethyl-acetátem (99,07 g). Oddělila se vodná fáze. K této vodné fázi se přidával za chlazení na teplotu 5 - 10°C po kapkách 25 % amoniak (26, 948 g) a při pH 9 - 10 se vytvořila pevná fáze. Suspenze se míchala asi 45 minut a sraženina se odfiltrovala. Filtrační koláč se vykryl vodou (2 x 146,61 g) a pak se sušil 16 hodin při 40°C a tlaku 50 mbar (1 mbar =0,1 kPa) . Získaná pevná látka se rozpustila ve směsi ethyl-acetátu (412,21 g) a methanolu (35,270 g) a smísila se s Deloxanem® (5,00 g). Roztok se míchal 24 hodin při 18 - 23°C a pak se zfiltroval. Filtrační zbytek se promyl ethyl-acetátem (2 x 15,34 g) . Spojené matečné louhy a promývací roztoky se odpařily do sucha na rotační odparce. Zbytek se rozpustil ve směsi THF (7,94 g) a toluenu (16,0 g) při 70 - 75°C, pomalu se během dvou hodin ochladil na 18 - 23°C, což vedlo ke vzniku suspenze. K suspenzi se potom přidal toluen (9,2 g) . Pevná látka se odsála, promyla toluenem (3 x 1,40 g) a potom hexanem (3 x 2,02 g) . Zbytek se sušil 16 hodin při 50°C/50 mbar (1 mbar = 0,1 kPa) za výtěžku 20,5 g (70,5 %) bělavě žlutého pevného produktu.
Výše popsaný pokus se opakoval několikrát. Rekrystalizací výše uvedeného produktu, jak se popsal, se získala forma B produktu. Rekrystalizací výše uvedeného zbytku z acetonitrilu se získala forma A produktu. 1
Příklad 11
N-(3-fenylpropyl)-N' -[(2,2-dimethoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4fluorfenyl)ethyl]močovina roztoku
2,2-dimethoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4-fluor• · • ·
9 · fenyl)ethanaminu (1,22 g, 4,4 mmol) v THF (10 mL) se přidal roztok (3-isokyanátopropyl)-benzenu (1,61 g, 10 mmol) v THF (10 mL) . Vzniklá směs se míchala 30 minut při laboratorní teplotě. Reakce se ukončila přídavkem vody (50 mL) a extrahovala ethyl-acetátem (2 x 50 mL). Spojené extrakty ethyl-acetátu se promyly vodou (50 mL) , solankou (50 mL) a sušily Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt přečistil sloupcovou chromatografií za výtěžku 0,83 g (43 %) světle hnědého produktu o b.t. 162,5-165,5°C.
Příklad 12
4-(4-fluorfenyl)-2-brom-l-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Do reakční nádoby se předložil POCI3 (1500,0 g, 9,78 mol) . K tomu se v jedné dávce při laboratorní teplotě přidal Br2 (184,9 g, 1,157 mol). Reakční směs se ochladila na 10°C a za živého míchání se pak během 25 minut přidal PBr3 (313,0 g, 1,157 mol). Teplota reakční směsi se zvýšila na 20°C. Po přidání se směs míchala další 1,5 hodiny při teplotě udržované v rozmezí od 10°C do 20°C. Vznikající PBr5 vypadával jako žlutá pevná látka. Reakční směs se zahřála na 25°C a v jedné dávce se přidal 1,3-dihydro-l-(3-fenylpropyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4pyridyl)-imidazol-2-on (150,0 g, 0,386 mol). Po přidání se reakční směs zahřála na asi 30°C a míchání pokračovalo 24 hodin. Suspenze se změnila na tmavý roztok. Oddestilováním POC13 za vakua a při teplotě nižší než 35°C se získal viskosní olej. Tento olej se za chlazení přidal během asi 1,25 hodiny ke směsi ethyl-acetátu (1000 g) a vodného amoniaku (25 hm.%, lOOOg). Vzniklá dvoufázová směs se rozdělila, vodná fáze se extrahovala ethyl-acetátem (500 g) a spojené organické fáze se promyly při 70°C vodou (200 g). Organická fáze se zahustila na asi 30 % původního objemu, K zahřívané reakční směsi se pak přidal triethylamin (600 g) , za vakua se odstranilo další »· ···♦ množství rozpouštědla (asi 150 g) a začal krystalizovat požadovaný produkt. Reakční směs se chladila na 0°C a míchala se 12 hodin. Produkt se odfiltroval, promyl triethylaminem (50
g) a sušením za vakua při 40 °C poskytl surový produkt.
Matečný louh se zahustil na olej. K oleji se pak přidal aceton (25 g) , čímž se vysrážel požadovaný produkt. Sraženina se odfiltrovala, promyla acetonem (7 g) , potom terc-butylmethyletherem (8 g) a sušením za vakua při 40°C se izoloval druhý podíl surového produktu.
Oba podíly izolovaného produktu se vykryly směsí triethylaminu (10 g) a acetonu (100 g) za varu po dobu 30 minut, potom se ochladily na 25°C a míchaly přes noc. Sraženina se odfiltrovala, promyla triethylaminem (25 g) , potom acetonem (10 g) a sušením za vakua při 40°C se získala titulní sloučenina. Čistota podle HPLC byla 99 %.
Zatímco předchozí specifikace ukázala principy tohoto vynálezu, poskytnuté příklady se použily pouze pro ilustraci vynálezu. Je pochopitelné, že praxe tohoto vynálezu zahrnuje všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace jaké se mohou vyskytnout v rozsahu následujících patentových nároků a jejich ekvivalentů.
Claims (12)
1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) /
(I) kde
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu (kde se substituenty vyberou z Ci-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu (kde se substituenty vyberou z Ci-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-Cs-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-C5-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, halogen, amino, Ci-C5-alkylamino nebo di (Ci-C5-alkyl) amino) , ftalimido-CiCs-alkylu, sukcinimido-Ci~C5-alkylu, Ci-C5-alkylkarbonylCi-Cs-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylu a heteroaryl-CiCs-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
C = c— (CH2)p— X, kde p je celé číslo od 0 do 9 a • · · · • · • · · » · ·· ·
X se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, skupiny hydroxylové, vinylové, substituované vinylové (kde jeden nebo více substituentů se vyberou z fluoru nebo chloru), skupiny ethynylové, substituované ethynylové (kde se substituent vybere z fluoru nebo chloru), Ci-C5-alkylu, substituovaného Ci-Cs-alkylu (kde se alkylové substituenty vyberou z jedné nebo více skupin Ci-Cs-alkoxylových, skupiny trihaloalkylové, ftalamidové nebo aminoskupiny), C3-C7-cykloalkylové, Ci-C5-alkoxylové, substituované C1-C5alkoxylové (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny ftalamidové nebo aminové) , skupiny ftalimidooxy, fenoxy, substituované fenoxy skupiny (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny fenylové, substituované fenylové (kde se substituenty na fenylu vyberou z C1-C5alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny aryl-Ci-Cs-alkylové, substituované aryl-Ci-Csalkylové (kde se arylové substituenty vyberou z C1-C5alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny arylhydroxy-Ci-Cs-alkylamino, Ci-Cs-alkylamino, di (Ci-Cs-alkyl)amino, nitrilové, oximové, benzyloxyiminové, Ci-Cs-alkyloxyaminové, ftalimidové, sukcinimidové, Ci-C5-alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituované fenylkarbonyloxy skupiny (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové) , skupiny fenyl-Ci-Csalkylkarbonyloxy (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny aminokarbonyloxy, Ci-C5-alkylaminokarbonyloxy, di (Ci-C5-alkyl) aminokarbonyloxy, Ci-C5-alkoxykarbonyloxy, substituované Ci-Cs-alkoxykarbonyloxy skupiny (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, isopropylu a hexylu), skupiny fenoxykarbonyloxy,' substituované fenoxykarbonyloxy skupiny (kde • · · · • · se substituenty na fenylu vyberou z Ci-C5-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny Ci-Cs-alkylthio, substituované Ci-C5-alkylthio skupiny (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny hydroxylové a ftalimidové), skupiny Ci-C5-alkylsulfonylové, fenylsulfonylové a substituované skupiny fenylsulfonylové (kde se substituenty na fenylu vyberou z fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové nebo trifluormethylové), nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (VIII), kde L1 a L2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z Ci-C4-alkylu a C1-C4aralkylu nebo se L1 společně s L2 vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny -CH2-CH2- (volitelně substituované jedním až čtyřmi Ci-C3-alkyly) a ze skupiny -CH2-CH2-CH2(volitelně substituované jedním až šesti Ci-C3-alkyly), se sloučeninou vzorce (X), aby se vytvořila sloučeniny vzorce (XI), (XI) • · · · · · ··· ·· ·· ·· • · · · · · · ······ · · ·· · • · · · · · · ···· · ······ ·· · cyklizaci sloučeniny vzorce (XI) za kyselých podmínek, kdy pH je nižší než 7, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XII), reakci sloučeniny vzorce (XII) s POBr3, PBr3 nebo se směsí PBr3 a Br2 za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XIII), substituci bromu ve sloučenině vzorce (XIII) reakcí se sloučeninou vzorce (XIV), aby se vyrobila odpovídající sloučenina vzorce (I).
2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I)
R4 (I) kde • · * · • · · ·· • · · · • · · · · · · • · · ···· · ···
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-Cs-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-Cs-alkyl, Ci-C5-alkoxy, halogen, amino, Ci-Cs-alkylamino nebo di (Ci-Cs-alkyl) amino) , ftalimido-CiCs-a.lkylu, sukcinimido-Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkylkarbonylCi-Cs-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylu a heteroaryl-CiCs-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu, r‘ je _|_C=C—(CHJp—X, kde p je celé číslo od 0 do 9 a
X se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, skupiny hydroxylové, vinylové, substituované vinylové (kde jeden nebo více substituentů se vyberou z fluoru nebo chloru), skupiny ěthynylové, substituované ethynylové (kde se substituent vybere z fluoru nebo chloru), Ci-Cs-alkylu, substituovaného Ci-Cs-alkylu (kde se alkylové substituenty vyberou z jedné nebo více skupin Ci-C5-alkoxylových, skupiny trihaloalkylové, ftalamidové nebo aminoskupiny), C3~C7-cykloalkylové, Ci-Cs-alkoxylové, substituované C1-C5alkoxylové (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny ftalamidové nebo aminové), skupiny ftalimidooxy, fenoxy, substituované fenoxy skupiny (kde se substituenty • · • · « · · · • · · • · · · · · • · • · · · * · na fenylu vyberou z Ci-C5-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové) , skupiny fenylové, substituované fenylové (kde se substituenty na fenylu vyberou z C1-C5alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové), skupiny aryl-Ci-C5-alkylové, substituované aryl-Ci-C5alkylové (kde se arylové substituenty vyberou z C1-C5alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové), skupiny arylhydroxy-Ci-Cs-alkylamino, Ci-Cs-alkylamino, di (Ci-Cs-alkyl) amino, nitrilové, oximové, benzyloxyiminové, Ci-Cs-alkyloxyaminové, ftalimidové, sukcinimidové, Ci-C5-alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituované fenylkarbonyloxy skupiny (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny fenyl-Ci-C5alkylkarbonyloxy (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové) , skupiny aminokarbonyloxy, Ci-Cs-alkylaminokarbonyloxy, di (Ci-Cs-alkyl) aminokarbonyloxy, Ci-C5-alkoxykarbonyloxy, substituované Ci-C5-alkoxykarbonyloxy skupiny (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, isopropylu a hexylu) , skupiny fenoxykarbonyloxy, substituované fenoxykarbonyloxy skupiny (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-C5-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové), skupiny Ci-C5-alkylthio, substituované Ci-C5-alkylthio skupiny (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny hydroxylové a ftalimidové) , skupiny Ci-C5-alkylsulfonylové, fenylsulfonylové a substituované skupiny fenylsulfonylové (kde se substituenty na fenylu vyberou z fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové nebo trifluormethylové), nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí vyznačující se tím, že zahrnuje ·· »· · · • ·
L10
NHl2oNH—R3 :xi)
RJ cyklizaci sloučeniny vzorce (XI), kde L1 a L2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z Ci-C4-alkylu a Ci-C4-aralkylu nebo se L1 společně s L2 vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny -CH2-CH2- (volitelně substituované jedním až čtyřmi Ci-C3-alkyly) a ze skupiny -CH2-CH2-CH2(volitelně substituované jedním až šesti Ci-C3-alkyly), v kyselých podmínkách s pH nižším než asi 7, aby se vytvořila odpovídající sloučenina vzorce (XII),
R3 (ΧΠΙ) reakci sloučeniny vzorce (XII) s POBr3, PBr3 nebo se směsí PBr3 a Br2 za výtěžku odpovídající sloučeniny vzorce (XIII), substituci bromu ve sloučenině vzorce (XIII) reakcí se sloučeninou vzorce (XIV), aby se připravila odpovídající sloučenina vzorce (I).
(XIII) • · ··· ·
3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I)
R4 (I) kde
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylů, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu,.. halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylů, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, halogen, amino, Ci-Cs-alkylamino nebo di (Ci-Cs-alkyl) amino), ftalimido-CiCs-alkylu, sukcinimido-Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkylkarbonylCi-C5-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci~C5-alkylu a heteroaryl-CiC5-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu, r‘ je —C = C—(CH2)p—X, kde p je celé číslo od 0 do 9 a
X se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, skupiny hydroxylové, vinylové, substituované vinylové (kde jeden nebo více substituentů se vyberou z fluoru nebo chloru), skupiny ethynylové, substituované ethynylové (kde se substituent vybere z fluoru nebo chloru), Ci-Cs-alkylu, substituovaného Ci-Cs-alkylu (kde se alkylové substituenty vyberou z jedné nebo více skupin Ci-Cs-alkoxylových, skupiny trihaloalkylové, ftalamidové nebo aminoskupiny), C3-C7_cykloalkylové, Cx-Cs-alkoxylové, substituované C1-C5alkoxylové (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny ftalamidové nebo aminové), skupiny ftalimidooxy, fenoxy, substituované fenoxy skupiny (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové) , skupiny fenylové, substituované fenylové (kde se substituenty na fenylu vyberou z C1-C5alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny aryl-Ci-Cs-alkylové, substituované aryl-Ci-C5alkylové (kde se arylové substituenty vyberou z C1-C5alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové), skupiny arylhydroxy-Ci-Cs-alkylamino, Ci-Cs-alkylamino, di (Ci-Cs-alkyl) amino, nitrilové, oximové, benzyloxyiminové, Ci-C5~alkyloxyaminové, ftalimidové, sukcinimidové, Ci-C5-alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituované fenylkarbonyloxy skupiny (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-C5-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové), skupiny fenyl-Ci-C5alkylkarbonyloxy (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-C5-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové) , skupiny aminokarbonyloxy, Ci-Cs-alkylaminokarbonyloxy, di (Ci-C5-alkyl) aminokarbonyloxy, Ci-C5-alkoxykarbonyloxy, substituované Ci-C5-alkoxykarbonyloxy skupiny (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, isopropylu a hexylu), skupiny fenoxykarbonyloxy, substituované fenoxykarbonyloxy skupiny (kde se substituenty na fenylu vyberou z Ci-Cs-alkylu, fluoru, chloru nebo skupiny Ci-C5-alkoxylové), skupiny Cj.-C5-alkyl·· ··» · thio, substituované Ci-Cs-alkylthio skupiny (kde se alkylové substituenty vyberou ze skupiny hydroxylové a ftalimidové) , skupiny Ci-Cs-alkylsulfonylové, fenylsulfonylové a substituované skupiny fenylsulfonylové (kde se substituenty na fenylu vyberou z fluoru, chloru nebo skupiny Ci-Cs-alkoxylové nebo trifluormethylové), nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (XII) s POBr3, PBr3 nebo se směsí PBr3 a Br2 za výtěžku odpovídající sloučeniny vzorce (XIII), substituci bromu ve sloučenině vzorce (XIII) reakcí se sloučeninou vzorce (XIV), aby se připravila odpovídající sloučenina vzorce (I).
4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že R1 je 4fluorfenyl, R2 je 4-pyridyl, R3 je 3-fenylpropyl a R4 je ·· ··· · ♦ · • · · • ·· ·
5. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že R1 je 4fluorfenyl, R2 je 4-pyridyl, R3 je 3-fenylpropyl a R4 je
-OH.
Způsob podle nároku 1 vyznačující sloučenina vzorce (XII) reaguje s methylensulfonu.
se tím, že POBr3 v tetraZpůsob podle nároku 3 sloučenina vzorce (XII) methylensulfonu.
vyznačuj ici reaguje s se tím, že POBr3 v tetraZpůsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (XII) reaguje v POC13 se směsí PBr3 a Br2 v poměru složek 1:1.
Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (XII) reaguje s asi 1:1 směsí PBr3 a Br2 v POC13.
10. Sloučenina vzorce (XI)
L1O.
L2ONHNH—R3
R1 (xi;
vyznačující se tím, že
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z Ci~C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu, ·· ···· • · · » ···· t * *
9 9 ·
9 9 9
9 9 9 ·
99 99
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z Ci-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, halogen, amino, Ci-Cs-alkylamino nebo di (Ci-Cs-alkyl) amino) , ftalimido-CiCs-alkylu, sukcinimido-Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkylkarbonylCi-C5-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci-C5-alkylu a heteroaryl-CiCs-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
L1 a L2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z Ci-C4-alkylu a Ci-C^-aralkylu nebo se L1 společně s L2 vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny -CH2-CH2~ (volitelně substituované jedním až čtyřmi Ci-C3 alkyly) a ze skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelně substituované jedním až šesti C1-C3 alkyly).
11. Sloučenina vzorce (XII) tím, že ze skupiny sestávající z fenylu, substi(kde se substituenty vyberou z C1-C5nebo trifluormethylové skupiny) a heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů vyznačuj ící se
R1 se vybere tuovaného fenylu, alkylu, halogenu heteroarylu, kde v kruhu, • ·
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-Cs-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, halogen, amino, Ci-Cs-alkylamino nebo di (Ci-Cs-alkyl) amino) , ftalimido-CiCs-alkylu, sukcinimido-Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkylkarbonylCi-Cs-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylu a heteroaryl-CiC5-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu.
12.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce . (XI)
IÁO.
l2oNH—R3 (XI)
RJ kde
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem, ·· · ·· ····
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-C5-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, halogen, amino, Ci-Cs-alkylamino nebo di (Ci-C5-alkyl) amino) , ftalimido-CiC5-alkylu, sukcinimido-Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkylkarbonylCi-Cs-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylu a heteroaryl-CiCs-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
L1 a L2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z Ci-C4-alkylu a Ci-CU-aralkylu nebo se L1 společně s L2 vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny -CH2-CH2(volitelně substituovanou jedním až čtyřmi C1-C3 alkyly), a ze skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelně substituovanou jedním až šesti Ci-C3~alkyly) , vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (VIII), kde se L1 a L2 nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z Ci-C4-alkylu a C1-C4aralkylu nebo se L1 společně s L2 vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny -CH2-CH2- (volitelně substituované jedním až čtyřmi Ci~C3-alkyly) a ze skupiny -CH2-CH2-CH2(volitelně substituované jedním až šesti Ci-C3-alkyly), se sloučeninou vzorce (X) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XI).
·· ····
13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (XII) kde
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-Cs-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, halogen, amino, Ci-C5-alkylamino nebo di (Ci-Cs-alkyl) amino) , ftalimido-CiCs-alkylu, sukcinimido-Ci-Cs-alkylu, Ci-Cs-alkylkarbonylCi-Cs-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylu a hetěroaryl-CiC5-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu, vyznačující se tím, že zahrnuje (XI) ·· 9··9 cyklizaci sloučeniny vzorce (XI), kde L1 a L2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z Ci-C4-alkylu a C1-C4aralkylu nebo se L1 společně s L2 vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny z -CH2-CH2- (volitelně substituované jedním až čtyřmi C1-C3 alkyly) a ze skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelně substituované jedním až šesti CiC3-alkyly), za kyselých podmínek pH nižšího než asi 7, aby se vytvořila odpovídající sloučenina vzorce (XII).
14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (XIII)
R3 (XIII) kde
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů heteroarylu, v kruhu, kde
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem,
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci~C5-alkyl, Ci-C5-alkoxy, halogen, amino, Ci-C5-alkylamino nebo di (Ci-C5-alkyl) amino) , ftalimido-CiΒΒ »··»
BBB
Β ΒΒΒΒ Β
Β ·
ΒΒΒΒ Β
C5-alkylu, sukcinimido-Ci-C5-alkylu, Ci-C5-alkylkarbonylCi-C5-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylu a heteroaryl-CiCs-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu, vyznačující se tím, že zahrnuje
Β Β B
BBB BBB ·
Β Β B B BB ·♦ reakci sloučeniny vzorce (XII) s P0Br3, PBr5 nebo se směsí PBr3 a Br2 za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XIII).
15. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (XI)
I^O.
l2oNH
NH—R3 (XI)
RJ kde
R1 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z Ci-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
R2 se vybere ze skupiny sestávající z fenylu, substituovaného fenylu, (kde se substituenty vyberou z C1-C5alkylu, halogenu nebo trifluormethylové skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu a je volitelně substituovaný Ci-C4-alkylem, • ·
R3 se vybere ze skupiny sestávající z vodíku, arylCi-Cs-alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde se arylové substituenty nezávisle vyberou z jedné nebo několika skupin Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy, halogen, amino, Ci-C5-alkylamino nebo di (Ci-C5-alkyl) amino) , ftalimido-CiC5-alkylu, sukcinimido-Ci-C5-alkylu, Ci-C5-alkylkarbonylCi-C5-alkylu, aryloxykarbonyl-Ci-C5-alkylu a heteroaryl-CiCs-alkylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atomů v kruhu,
L1 a L2 se nezávisle vyberou ze skupiny sestávající z Ci-C4-alkylu a Ci-C4-aralkylu nebo se L1 společně s L2 vyberou ze skupiny sestávající ze skupiny -CH2-CH2(volitelně substituované jedním až čtyřmi C1-C3 alkyly) a ze skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelně substituované jedním až šesti Ci-C3-alkyly), vyznačující se tím, že zahrnuje L'° ýNH,
Rz R .NH,
Ό—ý—6 + R3—N=C=O (VHI) (XV) .0
L‘o NH <
> LO-ý-NH-R3
R2 R1 (XI) reakci sloučeniny vzorce (VIII) se sloučeninou vzorce (XV) za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XI).
16. Krystalická forma sloučeniny vzorce (II) (II) vyznačující se tím, že obsahuje následující maxima v rentgenovém difrakčním práškovém spektru:
φφ φφφφ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27860701P | 2001-03-26 | 2001-03-26 | |
| US10/081,553 US7067671B2 (en) | 2001-03-26 | 2002-02-22 | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032871A3 true CZ20032871A3 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=23065636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032871A CZ20032871A3 (cs) | 2001-03-26 | 2002-02-22 | Způsob přípravy tetrasubstituovaných derivátů imidazolu a jejich nových krystalických struktur |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7067671B2 (cs) |
| EP (1) | EP1392678A2 (cs) |
| JP (1) | JP2005504004A (cs) |
| KR (1) | KR20040005897A (cs) |
| CN (3) | CN1800178A (cs) |
| BR (1) | BR0208462A (cs) |
| CA (1) | CA2442364A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032871A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303618A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008727A (cs) |
| NZ (1) | NZ528405A (cs) |
| RU (1) | RU2286342C2 (cs) |
| SK (1) | SK13132003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002076974A2 (cs) |
| YU (1) | YU75703A (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL160874A0 (en) * | 2001-10-22 | 2004-08-31 | Tanabe Seiyaku Co | 4-imidazolin-2-one derivatives |
| US7473695B2 (en) | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1010969B (de) | 1953-07-03 | 1957-06-27 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imidazolonen |
| DE2950478A1 (de) | 1979-12-14 | 1981-06-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 4,5-diaryl-4-imidazolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3504677A1 (de) | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazol-2-yloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE69328716T2 (de) * | 1992-02-11 | 2000-11-23 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia | CoA-IT- UND PAF-INHIBITOREN |
| US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| US5670527A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
| WO1998047892A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Ortho-Mcneil Corporation, Inc. | Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
| FR2772377B1 (fr) | 1997-12-12 | 2000-01-07 | Synthelabo | Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2002
- 2002-02-22 SK SK1313-2003A patent/SK13132003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-22 WO PCT/US2002/005419 patent/WO2002076974A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-22 YU YU75703A patent/YU75703A/sh unknown
- 2002-02-22 HU HU0303618A patent/HUP0303618A3/hu unknown
- 2002-02-22 CN CNA2005101317999A patent/CN1800178A/zh active Pending
- 2002-02-22 CN CNA028105133A patent/CN1511150A/zh active Pending
- 2002-02-22 MX MXPA03008727A patent/MXPA03008727A/es unknown
- 2002-02-22 NZ NZ528405A patent/NZ528405A/en unknown
- 2002-02-22 RU RU2003128875/04A patent/RU2286342C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 CN CNA2005101370168A patent/CN1781903A/zh active Pending
- 2002-02-22 US US10/081,553 patent/US7067671B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-22 CZ CZ20032871A patent/CZ20032871A3/cs unknown
- 2002-02-22 BR BR0208462-7A patent/BR0208462A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 EP EP02753758A patent/EP1392678A2/en not_active Withdrawn
- 2002-02-22 KR KR10-2003-7012494A patent/KR20040005897A/ko not_active Ceased
- 2002-02-22 JP JP2002576232A patent/JP2005504004A/ja active Pending
- 2002-02-22 CA CA002442364A patent/CA2442364A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-04 US US11/243,277 patent/US7132544B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2442364A1 (en) | 2002-10-03 |
| WO2002076974A2 (en) | 2002-10-03 |
| CN1511150A (zh) | 2004-07-07 |
| HUP0303618A2 (hu) | 2005-04-28 |
| US7067671B2 (en) | 2006-06-27 |
| US20060030712A1 (en) | 2006-02-09 |
| JP2005504004A (ja) | 2005-02-10 |
| RU2003128875A (ru) | 2005-04-20 |
| YU75703A (sh) | 2006-05-25 |
| CN1781903A (zh) | 2006-06-07 |
| BR0208462A (pt) | 2004-03-02 |
| SK13132003A3 (sk) | 2004-07-07 |
| EP1392678A2 (en) | 2004-03-03 |
| KR20040005897A (ko) | 2004-01-16 |
| MXPA03008727A (es) | 2004-07-30 |
| WO2002076974A3 (en) | 2003-02-13 |
| NZ528405A (en) | 2005-07-29 |
| HUP0303618A3 (en) | 2005-06-28 |
| US20030045723A1 (en) | 2003-03-06 |
| CN1800178A (zh) | 2006-07-12 |
| US7132544B2 (en) | 2006-11-07 |
| RU2286342C2 (ru) | 2006-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3713724B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| RU2644766C2 (ru) | Способ получения 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила и его промежуточное соединение | |
| EP3741758A1 (en) | Bromodomain inhibitor compound and use thereof | |
| KR100756594B1 (ko) | 바이사이클릭, ｎ-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CN117736152A (zh) | 一种双重内皮素受体拮抗剂阿普昔腾坦的合成方法 | |
| JP2020518661A5 (cs) | ||
| CZ20032871A3 (cs) | Způsob přípravy tetrasubstituovaných derivátů imidazolu a jejich nových krystalických struktur | |
| CZ2004151A3 (cs) | Způsob výroby 4-amino-2,5-bisheterocyklylchinazolinů | |
| Chupakhin et al. | A simple one pot synthesis of condensed 1, 2, 4‐triazines by using the tandem aN‐SNipso and SNH‐SNipsa reactions | |
| JP2007230963A (ja) | ２，４−ジ置換ピリジンの製造法 | |
| EP1508569A2 (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| NZ538325A (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| HK1071891A (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| CN112135820A (zh) | 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 | |
| AU2002306565A1 (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| JP2007512250A (ja) | イミダゾールの合成方法 | |
| JP3338872B2 (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 | |
| EP2011792A1 (en) | 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and method for producing the same | |
| Żylewska et al. | Synthesis of 1, 4, 6-trisubstituted 2 [1H]-Pyrimidine-selonones | |
| CN119546579A (zh) | 一种吡啶基取代的硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 | |
| CN119735553A (zh) | 一种取代嘧啶化合物及其制备方法与应用 | |
| KR20250090216A (ko) | 렐루골릭스의 제조방법 | |
| US8242264B2 (en) | Process for preparing 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[1,4]diazepine and the intermediates thereof | |
| EP2462144B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE |