JP2007512250A - イミダゾールの合成方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、シアノ化合物をシリルアルキルイソシアニド化合物と反応させることによってイミダゾールを製造する方法を提供する。このようなイミダゾールは、有用な薬理学的活性化合物および／または薬理学的活性化合物の製造のための中間体である。

Description

本発明は、シアノ化合物をシリルアルキルイソシアニド化合物と反応させることによってイミダゾールを製造する方法を提供する。このようなイミダゾールは、有用な薬理学的活性化合物および／または薬理学的活性化合物の製造のための中間体である。
イミダゾールは、多数の天然産物および薬理学的に活性な分子の共通成分である。この成分が多いことおよびその重要性は、その製造を容易にする方法を非常に価値あるものにする。過去１００年間のこれら複素環への合成的関心の集中にもかかわらず、高度に官能化されたイミダゾールを与えることができ、かつ一般的であるわずかの方法が現れたにすぎない。さらに、利用可能な方法の多くは、製造するのが困難な中間体、例えばα-官能化したカルボニルおよびα-ジアミノ化合物を使用する。イミダゾール合成への１つのアプローチは、トシルメチルイソシアニド(ＴｏｓＭＩＣ)の炭素-窒素二重結合への付加環化を包含する(van Leusenら、J.Org.Chem. 1977、42、1153を参照)。
ＴｏｓＭＩＣおよびイミンからのイミダゾールの合成が、Siskoら、J.Org.Chem. 2000、65、1515-24、「アリール置換されたＴｏｓＭＩＣ試薬を用いるイミダゾールおよびオキサゾール合成の研究」に報告されている。
また、イミダゾールを製造するための他の合成方法については、以下の文献も参照される：
米国特許第５,６５８,９０３号(Adamsら)；
ten Haveら、Tetrahedron、1997、Vol.53、No.33、p.11355-11368、「アルジミンへのトシルメチルイソシアニドの付加環化による４(５)-モノ置換イミダゾールの新規合成」；
Horneら、Heterocycles、1994、Vol.39、No.１、p.139-153、「アルデヒドから４-トシルオキサゾリンを経るイミダゾールの２工程合成」；
S.Marcaccini、Organic Preparations and Procedures Int.、1993、25(2)、p.141-208、「複素環合成におけるイソシアニドの使用：総説」；および
N.Shih、Tetrahydron Letters、1993、Vol.34、No.4、p.595-598、「Ｎ-トリメチルシリルイミンを用いるＮ-未置換イミダゾールの新規合成」。
本発明は、イミダゾールの製造方法を提供する。
本発明は、式：
Figure 2007512250
 [式中、Ｒは、アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基ならびにこれらの置換誘導体からなる群から選択され、ここで該置換誘導体は、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄およびリン原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい]
で示されるイミダゾール化合物の製造方法であって、
式：Ｒ-Ｃ≡Ｎ[式中、Ｒは、Ｓ、ＯまたはＮ原子を介してシアノ基に結合しておらず、Ｒは、シアノ基に対してアリル性またはベンジル性であるＨ原子を含まない]で示されるシアノ化合物を、シリルメチルイソシアニド化合物と反応させて、式：
Figure 2007512250
 で示される化合物を得ることを含んでなる方法を提供する。
ここで、Ｒがアリールであるときには、Ｒは、炭素環式アリール(例えば、フェニル、ナフチルなど)または複素環式アリール(例えば、フリル、チエニル、ピリジルなど)であってよい。
以下に挙げる薬理学的に活性なイミダゾール化合物を、本発明の方法によって製造することができる。
インダニルイミダゾール：ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９７／１２８７４に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
イミダゾール-アルキルカルバゾールまたはフルオレニル化合物：ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９６／２６９２７に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
フェニル-アルキル-イミダゾール：米国特許第５,５７８,６１６号に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
１つの窒素原子を含む複素環で置換されたイミダゾイルアルキル化合物：ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９９/２４４２１およびＷＯ９８/２３２２４に開示(これら文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
２-(１Ｈ-４(５)-イミダゾイル)シクロプロピル誘導体：米国特許第６,００８,２４０号に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
イミダゾール誘導体：ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９９／２８３１５に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
複素環置換されたイミダゾール誘導体：ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９９／２４４２１に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
チオ尿素およびイソチオ尿素誘導体：ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０１/０９１２８に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
イミダゾール誘導体：Morら、Il Farmaco、55、2000、p.27-24に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
Ｎ-(イミダゾイルアルキル)置換された環式アミン：ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０００／２３４３８に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
イミダゾール誘導体：ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９６/２９３１５に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
ピペリジニルイミダゾール：欧州特許出願公開第０５９１０２７号に開示(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)。
好ましくは、本発明の方法を使用して、米国特許第６,３２９,３６９号(この文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる)に開示されるイミダゾールを製造することができる。
本発明の方法を、液相反応媒体中、不活性雰囲気(例えばアルゴン)下に、−１００〜５０℃、好ましくは−２０〜２５℃、より好ましくは−１５〜０℃の温度で、例えば室温で実施することができる。反応を、任意の実施可能な圧力(例えば大気圧)で行うことができる。反応時間は、１時間から６時間まで、好ましくは２時間から４時間まで変化することができる。
反応生成物は、液相反応媒体から、従来技術において既知の方法(例えば、蒸留、結晶化など)によって分離することができる。
即ち、米国特許第６,３２９,３６９号に開示されているような、２Ａアドレナリン作動性受容体サブタイプと比較して、α２Ｂまたはα２Ｂ／２Ｃアドレナリン作動性受容体サブタイプにおいて選択的アゴニスト活性を有する化合物を、本発明の方法によって製造する。
これらの化合物は、以下の一般式で示される：
Figure 2007512250
 [式中、点線は所望による結合であり(ただし、２つの二重結合が共通の炭素原子を共有することはない)；
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
ＸはＣ(Ｈ)Ｒ１であり、ここで、Ｒ１はＨまたは低級アルキルであるが、Ｘと式：
Figure 2007512250
 で示される環の間の結合が二重結合であるときにはＲ１は存在せず；
ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、(ＣＲ１ ２)ｙ(ここでｙは１〜３の整数である)、-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｙ１ＣＨ２-(ここでＹ１はＯ、ＮまたはＳである)であり；
ｘは１または２の整数であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が不飽和炭素原子に結合しているときにはｘは１であり、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が飽和炭素原子に結合しているときにはｘは２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アシル、アルキニルであるか、または、飽和炭素原子に結合しているときには、Ｒ２はオキソであってもよい；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アルケニル、アシル、アルキニル、アリール(例えば、フェニルまたはナフチル)、ヘテロアリール(例えば、フリル、チエニルまたはピリジル)、および置換アリールまたはヘテロアリール(ここで、該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルケニル、アシル、アルキニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシなどであってよい)であるか、または、一緒になって、-(Ｃ(Ｒ２)ｘ)ｚ-；-Ｙ１(Ｃ(Ｒ２)ｘ)ｚ'-；-Ｙ１(Ｃ(Ｒ２)ｘ)ｙＹ１-；-(Ｃ(Ｒ２)ｘ)-Ｙ１-(Ｃ(Ｒ２)ｘ)-；-(Ｃ(Ｒ２)ｘ)-Ｙ１-(Ｃ(Ｒ２)ｘ)-(Ｃ(Ｒ２)ｘ)-および-Ｙ１-(Ｃ(Ｒ２)ｘ)-Ｙ１-(Ｃ(Ｒ２)ｘ)-(ここで、ｚは３〜５の整数であり、ｚ'は２〜４の整数であり、ｘおよびｙは上記の通りである)であり、さらにこれら二価部分のそれぞれのどちらかの末端がＲ３またはＲ４のどちらかに結合して、式：
Figure 2007512250
 で一般的に示される縮合環構造を形成してよく、形成された環は、完全不飽和、部分的不飽和、または完全飽和であってよい(ただし、環炭素は４価以下であり、窒素は３価以下であり、ＯおよびＳは２価以下である)]。
本発明の別の態様において、上記化合物は以下の式で示される：
Figure 2007512250
 [式中、ＸはＣ(Ｈ)Ｒ１であってよく、Ｒ１はＨである]。
式IIの化合物において、Ｒ２はＨであってよく、
Figure 2007512250
 はフラニル基であってよい。
式IIのフラニル誘導体において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって(ＣＨ)４であるか、またはＲ３がＨであってＲ４がｔ-ブチルであるか、またはＲ３およびＲ４がＨであるか、またはＲ３がＨであってＲ４がメチルもしくはエチルであってよい。
また、式Ｉの化合物において、Ｒ１はメチルであってよく、
Figure 2007512250
 はフラニル基であってよい。
また、式IIの化合物において、Ｒ２はＨであってよく、
Figure 2007512250
 はチエニル基であってよい。
式IIのチエニル誘導体において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって(ＣＨ２)４であるか、またはＲ３がフェニルであってＲ４がＨであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ２)３Ｓであるか、またはＲ３およびＲ４がＨであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)４であるか、またはＲ３がＨであってＲ４がメチルであるか、またはＲ３がブロモであってＲ４がＨであるか、またはＲ３がＨであってＲ４がクロロであるか、またはＲ３がメチルであってＲ４がＨであってよい。
また、式IIの化合物において、
Figure 2007512250
 はシクロヘキシル基であってよい。
式IIのシクロヘキシル誘導体において、Ｒ２がＨであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)４であるか、またはＲ２がオキソであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)４であるか、またはＲ２がＨもしくはオキソであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)２Ｓであるか、またはＲ２がＨであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ２)４であってオクタヒドロナフタレンを形成するか、またはＲ２がオキソであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ２)４であるか、またはＲ２がオキソであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)２Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ)であるか、またはＲ２がＨであってＲ３およびＲ４が一緒になってＳ(ＣＨ２)２であるか、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４がＨであるか、またはＲ２がオキソであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)２Ｃ(ＯＣＨ３)ＣＨであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって-Ｙ１-Ｃ(Ｒ２)ｘ-Ｃ(Ｒ２)ｘ-Ｙ１-(ここで、Ｙ１はＮであってテトラヒドロキノキサリンを形成し、Ｒ２はＨまたはオキソであってよい)であってよい。
また、式IIの化合物において、
Figure 2007512250
 はテトラヒドロキノリン基であってよい[この場合、Ｒ３およびＲ４は一緒になって-Ｙ１-Ｃ(Ｒ２)ｘ-Ｃ(Ｒ２)ｘ-Ｃ(Ｒ２)ｘ-であり、Ｙ１はＮであり、このようなテトラヒドロキノリン誘導体において、(Ｒ２)ｘはＨまたはオキソであってよい]；またはテトラヒドロイソキノリン基であってよい[この場合、Ｒ３およびＲ４は一緒になって-Ｃ(Ｒ２)ｘ-Ｙ１-Ｃ(Ｒ２)ｘ-Ｃ(Ｒ２)ｘ-であり、Ｙ１はＮであり、(Ｒ２)ｘはＨまたはオキソであってよい]。
また、式IIの化合物において、
Figure 2007512250
 はシクロペンチル基であってよい。
式IIのシクロペンチル誘導体において、Ｒ２がＨであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)４であるか、またはＲ２がオキソであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)４であるか、またはＲ２がＨであってＲ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ２)３であってよい。
本発明の別の態様において、Ｙが(ＣＨ２)３であり、ＸがＣＨであってＲ２がオキソであるか、またはＸがＣＨ２であってＲ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)４であってよい。また、Ｒ３およびＲ４が一緒になって(ＣＨ)４であり、ＹがＣＨ２Ｃ(ＣＲ１ ２)２であるか(Ｒ１はＨである)、またはＹが-ＣＨ２Ｃ(Ｍｅ)-であり、Ｒ２がＨまたはオキソであってよい。
最後に、式IIの化合物において、
Figure 2007512250
 はフェニル基であってよい。
式Ｉのフェニル誘導体において、ＸがＣＨ２であり、ＲがＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になってＯ(ＣＲ２)２Ｏであって１,４-ベンゾジオキサン誘導体を形成してもよい。
本発明の別の態様において、上記化合物は以下の式で示される：
Figure 2007512250
 [式中、ＹはＳまたはＯである]。
式IIIの化合物において、ＸはＣ(Ｈ)Ｒ１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨであり、ＹはＯまたはＳであってよい。
本発明の別の態様において、上記化合物は以下の式で示される：
Figure 2007512250
 [および、Ｒ３およびＲ４は一緒になって(ＣＨ)４である]。
式IVの化合物において、Ｙ１がＯであり、Ｒ２がオキソであり、ＸがＣＨまたはＣＨ２であるか、またはＲ２の一方がヒドロキシであって他方がＨであるか、またはＲ２がＨであってよい。
式IVの化合物において、Ｙ１がＳであり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２がオキソであるか、またはＲ２がＨであり、ＸがＣＨであり、Ｒ２がオキソであってよい。
米国特許第６,３２９,３６９号に記載の化合物を製造するために、出発化合物であるシアノ化合物は、以下の式で示される：
Figure 2007512250
以下に規定する用語を、本明細書において使用する：
「Ａｃ」はアセチルを意味する。
「Ｍｅ」はメチルを意味する。
「Ｅｔ」はエチルを意味する。
「ｔＢｕ」はｔ-ブチルを意味する。
「ｉＰｒ」はｉ-プロピルを意味する。
「Ｐｈ」はフェニルを意味する。
「薬学的に許容しうる塩」とは、無機酸(例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)との反応によって得られ、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持している塩を意味する。
「アルキル」とは、直鎖、分岐鎖または環式の飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは１〜７個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を含む低級アルキルである。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。このアルキル基は、所望により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖または環式の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、アルケニル基は１〜１２個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは１〜７個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を含む低級アルケニルである。このアルケニル基は、所望により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖または環式の不飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルキニル基は１〜１２個の炭素原子を有する。それは、より好ましくは１〜７個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を含む低級アルキニルである。このアルキニル基は、所望により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ２、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルコキシ」は、「Ｏ-アルキル」基を意味する。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含する。このアリール基は、所望により、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、およびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルクアリール」は、アリール基に共有結合しているアルキルを意味する。好ましくは、アルキルは低級アルキルである。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
「複素環式アリール」は、１〜３個のヘテロ原子を環原子として含み、環原子の残りが炭素であるアリール基を意味する。ヘテロ原子には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。即ち、複素環式アリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ-低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが含まれる。
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを含む炭化水素基を意味する。ヒドロカルビル基は、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、最も好ましくは１〜７個の炭素原子を含む。
「置換ヒドロカルビル」は、１つ以上の全てではない水素および／または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄またはリン原子、あるいは、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄またはリン原子を含む基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオールなどによって置換されているヒドロカルビル基を意味する。
「アミド」は、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ'[ここで、Ｒ'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である]を意味する。
「チオアミド」は、-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-Ｒ'[ここで、Ｒ'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である]を意味する。
「アミン」は、-Ｎ(Ｒ'')Ｒ'''基[ここで、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、アルキル、アリール、およびアルキルアリールからなる群から選択される]を意味する。
「チオエーテル」は、-Ｓ-Ｒ''[ここで、Ｒ''は、アルキル、アリール、またはアルキルアリールである]を意味する。
「スルホニル」は、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ''''[ここで、Ｒ''''は、アリール、Ｃ(ＣＮ)＝Ｃ-アリール、ＣＨ２ＣＮ、アルキルアリール、スルホンアミド、ＮＨ-アルキル、ＮＨ-アルキルアリール、またはＮＨ-アリールである]を意味する。
上記のように、シアノ化合物は、シアノ基に対してαの位置に、ベンジル性またはアリル性の水素を持たないことが重要である。
即ち、以下のシアノ化合物は、本発明の方法から除外される。
Figure 2007512250
 [ここで、Ａｒはアリールである]；および
Figure 2007512250
本発明の方法において有用なシアノ化合物の特別の例および得られるイミダゾールは、以下の通りである：
Figure 2007512250
以下の実施例において、数字は、図中の数字に対応する。
本発明を、以下の実施例によりさらに詳しく説明するが、これら実施例は、本発明の実施の特定の態様を説明するものであり、特許請求の範囲の限定を意図するものではない。
実施例１：トリメチルシリルメチルホルムアミド(３)
機械的撹拌機、アルゴン入口を有するコンデンサー、および滴下漏斗を装着した２Ｌの三口フラスコに、ジメチルホルムアミド(４５０ｍｌ)および水素化ナトリウム(１７.４ｇ、０.７２モル)を入れた。この混合物に、ジメチルホルムアミド(５０ｍｌ)に溶解したホルムアミド(２)(２１.１ｇ、０.６９モル)を、３０分間かけて滴下した。次いで、この反応液を、油浴において１２０℃に加熱した。混合物は、４５分間で灰色から褐色に変化した。得られた懸濁液を６０℃まで冷却し、次いで、クロロメチルトリメチルシラン(１)(８４.６ｇ、０.６９モル)を一度に全部加えた。この反応液を１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応液を濾過し、濾液を蒸留した。生成物は１３０〜１４０℃、１２トルで得られ、これにより７０.６ｇ(７８％)の３が得られた。
実施例２：トリメチルシリルメチルイソシアニド(４)
機械的撹拌機、温度計、およびアルゴン入口を有する滴下漏斗を装着した２Ｌの三口フラスコに、トリメチルシリルメチルホルムアミド(３)(６９.４ｇ、０.５３モル)、ジイソプロピルアミン(１４４.５ｇ、１.４３モル)、およびジクロロメタン(５２０ｍｌ)を入れた。溶液を、ドライアイス-アセトン浴中で、−２０℃の内部温度まで冷却した。この溶液に、ジクロロメタン(８０ｍｌ)に溶解したオキシ塩化リン(８９.５ｇ、０.５８３モル)を、約−２０℃の温度を維持するような速度で加えた。添加完了までの時間は約７５分間であった。冷却浴を氷水浴と交換し、ピンク色の懸濁液を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液を、０℃に冷却した炭酸カリウム(２９３ｇ)の水溶液(１Ｌ)で希釈した。冷却浴を取り除き、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。層を分離させ、水相をジクロロメタン(２×２００ｍｌ)で抽出した。有機相を合わせ、塩化アンモニウム水溶液(２×２５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。圧力が６０トルに低下するまで、回転エバポレーターにおいて３２℃で溶媒を除去した。得られた褐色残留物を蒸留し、不純な生成物を５０℃、０.２トルで集めた。受けフラスコは、ドライアイス-アセトン浴中で冷却した。蒸留物を８０〜８７℃、９０トルで再蒸留し、３３ｇ(５５％)の生成物４を得た。
実施例３：４(５)-(シクロヘキセン-４-イルメチル)イミダゾール(７)
アルゴン雰囲気下に、カリウムtert-ブトキシド(２.４７ｇ、０.０２モル)を、ジメトキシエタン(１５ｍｌ)に加えた。褐色の懸濁液が直ちに生成した。フラスコを、室温の水浴中で冷却した。この混合物に、ジメトキシエタン(５ｍｌ)中のトリメチルシリルメチルイソシアニド(３.３９ｇ、０.０３モル)および３-シクロヘキセン-１-アセトニトリル(２.４２ｇ、０.０２モル)の溶液を、２５分間かけて加えた。反応液をさらに１５分間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析は、７１％のイミダゾール(７)と２６％のシリルイミダゾール(６)を示した。さらに３０分間の後、フッ化カリウム(１ｇ、０.０１７モル)を加え、反応液をさらに８時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、塩水(５０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出した。有機層を塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、１ＰＳ紙で濾過し、溶媒を回転エバポレーターで除去して、褐色がかった赤色の油(２.５ｇ)を得た。２つの同じ反応液を合わせ、頂部に無水硫酸ナトリウム(１０ｇ)を有するフラッシュシリカゲル(５０ｇ)において、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。最初の４つの分画については酢酸エチル(１００ｍｌずつ)を用いて、および分画５〜８については酢酸エチル中の１０％メタノールを用いて、カラムを溶離した。生成物は、カラムから分画５および６中に溶出し、真空下に溶媒を除去して、３.６ｇの油を得た。この油を、ヘキサンを用いてトリチュレートして結晶化させて、３.４ｇの明褐色の固体を得た。この固体は、ＨＰＬＣ分析によれば１００％純粋であり、全体収率は５２％であった。
ＨＰＬＣ：
カラム：Phenominex prodigy-５ミクロン、２５０ｍｍ；
移動相；水：Ａ１：ＭｅＯＨ；５：４５：４０(Ａ１は、ｐＨ３.４を与えるに十分なリン酸を用いて、７００ｍｌの水、３００ｍｌのメタノール、３ｍｌのトリエチルアミンから調製される)。
イミダゾールの保持時間は２.８分であり、シリル化イミダゾールは、６.２分の保持時間を示した。
実施例４：２-シクロペンタ-３-エニルエタンニトリル(８)
１Ｌの三口丸底フラスコにおいて、無水ＤＭＳＯ(２００ｍｌ)中のＮａＣＮ(５１ｇ、１.０４モル)の混合物を、７５〜８０℃に加熱した。このスラリーに、ＤＭＳＯ(３００ｍｌ)中の４(２１８.１６ｇ、０.８６モル)の溶液を滴下した(滴下時間は４５分間であった)。添加の終了後に、反応混合物を、８０℃でさらに２時間撹拌し続けた。反応の完結を、ＮＭＲによりモニターした(シクロペンタ-３-エニルメチル-４-メチルベンゼンスルホネートの消失をモニター)。次いで、反応混合物を冷却し、水(２００ｍｌ)で希釈し、ヘキサン(５×２５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２００ｍｌ)で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ４)。次いで、溶媒を真空下に除去して、生成物８を黄色油として９１.５８ｇ(９９％)の量で得た。この粗生成物は、約１０％(１Ｈ ＮＭＲ積分による)の若干の不純物を示したが、精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ：２.２０(ｍ、２Ｈ)、２.４０(ｍ、２Ｈ)、２.７０(ｍ、３Ｈ)、５.７０(ｓ、２Ｈ)。
実施例５：４-(シクロペンタ-３-エニルメチル)イミダゾール(９)
２Ｌの三口底フラスコにおいて、無水ＴＨＦ(５００ｍｌ)中のｔ-ＢｕＯＫ(１１５ｇ、１.０２モル)の混合物を、−１５℃に冷却した。このスラリーに、無水ＴＨＦ(４００ｍｌ)中の(９１.５８ｇ、０.８５モル)とＴＭＳＣＨ２ＮＣ(１４４ｍｌ、１.０２モル)の混合物を、滴下漏斗から、温度が０.１５℃に維持されるような速度で加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を２.５時間撹拌し続けた。反応の完結を、ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ)によりモニターした(８の消失をモニター)。次いで、反応混合物を、水(４００ｍｌ)で洗浄することによって後処理した。水層を、再びＣＨ２Ｃｌ２(２×２５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３００ｍｌ)で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ４)。溶媒を除去した後に、生成物の混合物が暗褐色の油として得られた。この粗製の反応混合物に、ＴＨＦ(４００ｍｌ)中のＴＢＡＦ-ｘＨ２Ｏ(１００ｇ、０.３８モル)の溶液およびＴＨＦ中の１２Ｍ ＴＢＡＦ(１００ｍｌ、０.１モル)を加えた。次いで、反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。脱シリル化の完結を、１Ｈ ＮＭＲによってモニターした。溶媒を、真空下に反応混合物から除去した。次いで、残留物をアセトン(３００ｍｌ)で溶解し、アセトン(３００ｍｌ)中のシュウ酸(７８ｇ、０.８７モル)の溶液で処理した。この混合物を、室温で１５分間撹拌した。得られた固体を、濾過によって集め、アセトン(２×２０ｍｌ)で濯いで、シュウ酸塩(１１２ｇ、５５％)を含む明褐色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ) δ：２.０５(ｍ、２Ｈ)、２.４０(ｍ、２Ｈ)、２.５０-２.７５(ｍ、３Ｈ)、５.７０(ｓ、２Ｈ)、７.１５(ｓ、１Ｈ)、８.３５(ｓ、１Ｈ)。
シュウ酸塩を、２Ｎ ＮａＯＨ(５００ｍｌ)に溶解することによって遊離させ、ＣＨ２Ｃｌ２(３×２５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空下に除去して、褐色油を得た。この油は、室温で放置したときに固化し、それは６７.９４ｇ(８から５３％)であった。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ：２.１０(ｍ、２Ｈ)、２.５０(ｍ、２Ｈ)、２.７５(ｍ、３Ｈ)、５.７０(ｓ、２Ｈ)、６.８０(ｓ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)。
実施例６：
実施例３の操作に従って、イソブチロニトリルをトリメチルシリルメチルイソシアニドと反応させて、４(５)-イソプロピルイミダゾールを得る。
実施例７：
実施例３の操作に従って、ベンゾニトリルをトリメチルシリルメチルイソシアニドと反応させて、４(５)-フェニルイミダゾールを得る。
実施例８：
実施例３の操作に従って、トリメチルアセトニトリルをトリメチルシリルメチルイソシアニドと反応させて、４(５)-ｔ-ブチルイミダゾールを得る。
実施例９：
実施例３の操作に従って、α,α-ジメチルベンジルシアニドをトリメチルシリルメチルイソシアニドと反応させて、４(５)-α,α-ジメチルベンジルイミダゾールを得る。
実施例１０：
実施例３の操作に従って、３-シアノピリジンをトリメチルシリルメチルイソシアニドと反応させて、４(５)-(３-ピリジル)イミダゾールを得る。
実施例１１：
実施例３の操作に従って、チオフェン-２-カルボニトリルをトリメチルシリルメチルイソシアニドと反応させて、４(５)-(２-チエニル)イミダゾールを得る。
実施例１２：
実施例３の操作に従って、チオフェン-３-カルボニトリルをトリメチルシリルメチルイソシアニドと反応させて、４(５)-(３-チエニル)イミダゾールを得る。
実施例１３：
実施例３の操作に従って、３-フェニルプロピオニトリルをトリメチルシリルメチルイソシアニドと反応させて、４(５)-(２-フェネチル)イミダゾールを得る。
本発明の具体的な態様を記載したが、多くの自明な修飾を行いうること、ならびに、特許請求の範囲内に包含されるこのような修飾の全てが本発明内に含まれることが意図されることは、もちろん理解されるであろう。
例えば、トリメチルシリルメチルイソシアニドの代わりに、トリメチル(低級アルキル)メチルイソシアニドを上記した実施例の全てにおいて使用することができ、以下の式で示されるイミダゾールを得ることができる：
Figure 2007512250
図１は、本発明の方法を例示する合成工程図である。

Claims (17)

  1. 式：
    Figure 2007512250
     [式中、Ｒは、アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基ならびにこれらの置換誘導体からなる群から選択され、ここで該置換誘導体は、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄およびリン原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい]
    で示されるイミダゾール化合物の製造方法であって、
    式：Ｒ-Ｃ≡Ｎ[式中、Ｒは、Ｓ、ＯまたはＮ原子を介してシアノ基に結合しておらず、Ｒは、シアノ基に対してアリル性またはベンジル性であるＨ原子を含まない]で示されるシアノ化合物を、シリルメチルイソシアニド化合物と反応させて、式：
    Figure 2007512250
     で示される化合物を得ることを含んでなる方法。
  2. シリルメチルイソシアニド化合物がトリメチルシリルメチルイソシアニドである請求項１に記載の方法。
  3. ホルムアミドをトリメチルシリルクロリドと反応させてトリメチルシリルメチルホルムアミドを調製し、このトリメチルシリルメチルホルムアミドをＣＨ２Ｃｌ２と反応させてトリメチルシリルメチルイソシアニドを生成させる請求項２に記載の方法。
  4. トリメチルシリルクロリドを、ジメチルホルムアミドおよび水素化ナトリウムの存在下に反応させて、トリメチルシリルメチルホルムアミドを生成させる請求項３に記載の方法。
  5. トリメチルシリルメチルホルムアミドを、ジイソプロピルアミンおよびオキシ塩化リンの存在下にＣＨ２Ｃｌ２と反応させて、トリメチルシリルメチルイソシアニドを生成させる請求項３に記載の方法。
  6. シアノ化合物が３-シクロヘキサン-１-アセトニトリルであり、得られるイミダゾール化合物が４(５-(シクロヘキセン-４-イルメチル)イミダゾールである請求項１に記載の方法。
  7. シアノ化合物が２-シクロペンタ-３-エニルエタンニトリルであり、得られるイミダゾール化合物が４-(シクロペンタ-３-エニルメチル)イミダゾールである請求項１に記載の方法。
  8. シアノ化合物がイソブチロニトリルであり、得られるイミダゾール化合物が４(５)-イソプロピルイミダゾールである請求項１に記載の方法。
  9. シアノ化合物がベンゾニトリルであり、得られるイミダゾール化合物が４(５)-フェニルイミダゾールである請求項１に記載の方法。
  10. シアノ化合物がトリメチルアセトニトリルであり、得られるイミダゾール化合物が４(５)-ｔ-ブチルイミダゾールである請求項１に記載の方法。
  11. シアノ化合物がα,α-ジメチルベンジルシアニドであり、得られるイミダゾールが４(５)-α,α-ジメチルベンジルイミダゾールである請求項１に記載の方法。
  12. シアノ化合物が３-シアノピリジンであり、得られるイミダゾールが４(５)-(３-ピリジル)イミダゾールである請求項１に記載の方法。
  13. シアノ化合物がチオフェン-２-カルボニトリルであり、得られるイミダゾールが４(５)-(２-チエニル)イミダゾールである請求項１に記載の方法。
  14. シアノ化合物がチオフェン-３-カルボニトリルであり、得られるイミダゾールが４(５)-(３-チエニル)イミダゾールである請求項１に記載の方法。
  15. シアノ化合物が３-フェニルプロピオニトリルであり、得られるイミダゾールが４(５)-(２-フェネチル)イミダゾールである請求項１に記載の方法。
  16. 式：
    Figure 2007512250
     [式中、Ｒは、アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基ならびにこれらの置換誘導体からなる群から選択され、ここで該置換誘導体は、ハロゲン、酸素、窒素、硫黄およびリン原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１は低級アルキル基である]
    で示されるイミダゾール化合物の製造方法であって、
    式：Ｒ-Ｃ≡Ｎ[式中、Ｒは、Ｓ、ＯまたはＮ原子を介してシアノ基に結合しておらず、Ｒは、シアノ基に対してアリル性またはベンジル性であるＨ原子を含まない]で示されるシアノ化合物を、シリルメチルイソシアニド化合物と反応させて、式：
    Figure 2007512250
     で示される化合物を得ることを含んでなる方法。
  17. シリルメチルイソシアニド化合物がトリメチル(低級アルキル)メチルイソシアニドである請求項１６に記載の方法。
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