JPS6210052A - Ｎ−置換グルタミン酸５−フエニルヒドラジド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｎ−置換グルタミン酸５−フェニルヒドラジ
ド類の製造方法に関する。グルタミン酸５−フェニルヒ
ドラジド類は、ヒドロキシトリプトファンデカルボキシ
ラーゼ、あるいはγ−グルタミルトランスペプチダーゼ
等の酵素の活性阻害剤として有用な化合物である。

（従来の技術） 従来、Ｎ−置換グルタミン酸５−フェニルヒドラジド類
の製法としては。

（１）Ｎ−置換グルタミン酸ｒ−エステルをヒドラジン
と反応させヒドラジドとし、更にこれをアジドに変換後
、フェニルヒドラジンと反応させる方法（例えば、　Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ＝ｍ、　２７３２２９　（１９６２
）、　ＵＳＦ、　；＆）２．８＆８４８．　ＵＳＦ、　
３．２７４２３７等）（２）Ｎ−置換グルタミン酸α−
エステルを縮合剤。

例えばジシクロへキシルカルボジイミド等の存在下フェ
ニルヒドラジンと縮合し２次いでα−エステルを脱離す
る方法（例えば、　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｊａｐ、　ｎ２２１９　（１９８１）等）が公知である
。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながらこれらの方法では、出発物質であるグルタ
ミン酸モノエステル類を２選択的に製造する必要がある
事、また反応が繁雑であったり。

縮合剤を使用しなければならない事等の欠点を有してい
る。

（問題点を解決する為の手段） 本発明者らは、これら欠点を解決すべく鋭意研究の結果
、グルタミン酸から容易に製造される工する事なく、−
挙に開環縮合し、しかも望ましい５−７エールヒドラジ
ド類だけが、高収率で生成する事を見い出し２本発明を
完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（１） （式中Ｒは、アセチル基、ベンゾイル基、ペンジホニル
基を表わす）で表わされる１−置換−５−オキソプロリ
ン類を、フェニルヒドラジンと反応させる事を特徴とす
る一般式〔■〕 （式中Ｒは前記と同じ）で表わされるＮ−置換グルタミ
ン酸５−フェニルヒドラジド類の製造方法を提供するも
のである。更に本発明で得られる５−フェニルヒドラジ
ド類のうち９例えば上記一般式（ＩＩ）中、Ｒがベンゾ
イル基、ベンジル基等で表わされる化合物は１文献未記
載の化合物である。

本発明の出発物質である上記一般式ＣＩ）の化合物は２
Ｍ造容易な公知化合物であり１例えば１−アセチル綺導
体（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７４　２８
５９（１９５２）等、１−ベンゾイル誘導体（Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ。

較、　１９５６２０７６等）、１−ベンジル誘導体（薬
学雑誌８６１１０５　（１９６６）等）、１−ベンジル
オキシカにボニル誘導体（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　
７２７０８（１９６０）等）、１−トリルスルホニル誘
導体（Ｊ、　ＡＩＴＬ　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ　７６３１１０　　（１９５４）等）等の文献例
が挙げられている。

一方の原料であるフェニルヒドラジンは遊離状のものが
望ましく、酸付加塩は使用されない。

反応は溶媒の存在下実施されるが、使用される溶媒とし
ては１反応を阻害しないものであれば適当であるが、ア
セトニトリル、アルコール、含水アルコール等が好まし
い。反応温度は、適当に高められた温度、５０℃から溶
媒の還流温度の間で実施される。反応時間は１時間から
２４時間程度である。

反応生成物は２反応終了後反応液を濃縮し、残渣に酸性
水溶液を加える事により析出する結晶をろ取する事によ
り、あるいは酢酸エチル、クロロホルム等の適当な有機
溶媒で抽出し、有機層を乾燥後濃縮し、残渣を適当な溶
媒系１例えばアルコール／水等により結晶化する事によ
り、容易に単離する事ができる。

（実施例） 以下実施例を挙げて詳細に説明する。

実施例１ アセトニトリル８０−に１−トリルスルホニル−５−オ
キソプロリン２．１３ｆ、フェニルヒドラジン１．０８
ｆ″ｔｌ”加え、８０℃で２時間攪拌した。

冷却後２反応液を減圧下濃縮し、濃縮残渣に希塩る事に
より、Ｎ−トリルスルホニルグルタミン酸５−フェニル
ヒドラジドｉ３．４８ｆを得た。

融点　１５５〜１５６’Ｃ 旋光度　８８．８°（Ｃ５，４４エタノール）元素分析
値（Ｃ＊ａ　Ｈｔｔ　ＮｓＯ＊８−辱Ｈ，Ｏとして）計
算値　Ｃ：　５８．９９チ　Ｈ：５．５４％　Ｎ：１０
．４９％分析［Ｃ：５４．０４％　　Ｈ：５．５２％　
Ｎ：ｌＯ，４２％又、この化合物についてＮＭＲによる
測定を行ったところ以下のとおりであった◎ これらの値は本発明のＮ−トリルスルホニルグルタミン
酸５−フェニルヒドラジドの構造をよく支持している。

測定条件 測定の種類　　１Ｈ−ＮＭＲ 使用した溶媒　　ＤＭＳＯ−ｄ６ 測定磁場周波数　６０　ＭＨｚ 測定結果 δ値（ｐｐｍ）（ビー久Ｈの数） １．７５〜２．４８　１・（ｍ　、　−Ｌ　４１（）２
．５８　　　　　（ｓ、　　３Ｈ） ８．９５　　　　　（ｍ、　　ＩＨ） ６．６４〜７．８２　　（ｍ、　　５Ｈ）７．４８　　
　　　（ｄ、　　２Ｈ） ７．８０　　　　　（ｄ、　　２Ｈ） ８．１８　　　　　（ｄ、　　ＬＨ） ９．７０　　　　　（Ｓ、　　ＬＨ） 実施例２ エチルアルコール３０＋ｄＫ、１−）グルスルホニル−
５−オキソプロリン２．８８？、　フェニルヒドラジン
１．０８Ｆを加え、８０℃で２時間攪拌した。以下実施
例１と同様に処理する事によりＮ−トリルスルホニルグ
ルタミン酸５−フェニルヒドラジド３．４ｆを得た。

実施例８ ９０係エチルアルコール８０−に、ｌ−アセチル−５−
オキソプロリン１，７２を加え、８０℃で１６時間攪拌
した。反応終了後、＃圧下濃縮し。

濃縮残渣に希塩酸水・酢酸エチルを加え攪拌した。

次いで有機層を分取し、芒硝乾燥後桟圧下濃縮し。

残渣を水−エタノールより結晶化する事により。

Ｎ−アセチルグルタミン酸５−フェニルヒドラジド２，
０５９を得た。

融点　１２１〜１２７℃ 実施例４ ９０％エチルアルコール３０＋ｄＫ、ｌ−ベンゾイル−
５−オキソプロリフ２．８Ｐ、フェニルヒドラジン１．
２Ｐ’ｔ−加え、８０℃で６時間攪拌した◇反応終了後
、減圧下濃縮し、濃縮残渣に希塩酸水１）、Ｎ−ベンゾ
イルグルタミン酸５−フェニルヒドラジド８゜０２を得
た。

融点　９３〜１００℃ 元素分析値　（Ｃｓ＾Ｈ１＠ＮＳ　ｏ、として）計ＩＥ
ｆｌＥ　　Ｃ：６３．３８％　　Ｈ：５．６１％　　Ｎ
：１２．３１％分析値　Ｃ：６ｇ、２１％　Ｈ：　５．
７８チ　Ｎ：１２．２８チ実施例５ ９０％エチルアルコール８０−に１−ベンジル５−オキ
ソプロリン２．４５Ｆ、フェニルヒドラジン１．３ｔを
加え８０℃１６時間攪拌した０以下実施例８と同様に処
理する事により、Ｎ−ベンジルグルタミン酸５−フェニ
ルヒドラジドｚ、１？を得たＯ 融点　９７〜１０２℃ 元素分析値　（ＣＩ８Ｈ２ＩＩＮ３０３として）計算値
　、Ｃ：６６．０４チ　Ｈ：６．４７％　Ｎ：１２．８
８％分析値　Ｃ：　６５．９８％　Ｈ：　６．５　ｓ係
　Ｎ　：１２．６９係２−ピロリジンジカルボンＩＷＩ
−フェニルメチルエステル２．６　ｆ３　ｆ、ニー　、
”ｉニルヒドラジン１′、３ｆを加え、８０℃１６時間
攪拌した。以下実施例８と同様に処理する事により、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルグルタミン酸５−フェニル
ヒドラジド２゜７ｆを得た。

融点　６８〜７８℃ （文献値（Ｃｈｅｍｉｃａｌ、　Ａｂｓｔｒａｃｔ）ｍ
ｐ＝７０〜８０℃と記載されている。）（作用及び効果
〕 以上のように１本発明により１−置換−５−オキソプロ
リン類ト７ェニルヒドラジンとを反応させる事により１
段階でＮ−置換グルタミン酸５−フェニルヒドラジド類
を製造する事が可能となり。

従来の２段階、８段階の反応により製造する工程と比べ
生産工程の簡略化が可能となり、且、新規な酵素の活性
阻害剤を得ることが可能となった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中Ｒは、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、
   ベンジルオキシカルボニル基、又はトリルスルホニル基
   を表わす）で表わされる１−置換−５−オキソプロリン
   類を、フェニルヒドラジンと反応させる事を特徴とする
   一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中Ｒは前記と同じ）で表わされるＮ−置換グルタミ
   ン酸５−フェニルヒドラジド類の製造方法。