TW201019940A

TW201019940A - Decahydro-1h-indenoquinolinone and decahydro-3h-cyclopenaphenantheridinone CYP 17 inhibitors

Info

Publication number: TW201019940A
Application number: TW098136335A
Authority: TW
Inventors: Daniel Chu; Bing Wang; Peter L Myers
Original assignee: Lead Therapeutics Inc
Priority date: 2008-10-28
Filing date: 2009-10-27
Publication date: 2010-06-01
Also published as: JP2012506906A; WO2010062506A2; AR075474A1; GB2464812A; AU2009320250A1; US20100105700A1; CN102282133A; EP2362872A2; CA2739251A1; EP2362872A4; BRPI0920681A2; WO2010062506A3; GB0918601D0

Description

201019940 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本文令所述者為化合物，t造此種化合物之方法，含有此種化合物之醫藥組合物與藥劑，及使用此種化合物以治療雄激素依賴性疾病或症狀之方法。 /申請案係主張纖年1()月28日提出中請之美國臨時申凊案序號6_8’966之權益’其細全文併於本文供參【先前技術】 Π 羥化酶裂解酶複合物係為雄激素之生物合成所必須。CYP17為雙官能性酵素，盆呈古^ 口 q叉&此丨王晖京，其具有^7,2。-裂解酶活性與C17-羥化酶活性兩者。CYpn之此兩種替代酵素活性會造成類固醇生物合成上關鍵性不同中間物之形成且各活性係顯示差別地及發展上被調節。【發明内容】本文中所提供者為關於抑制CYP17酵素之化合物、組合物及方法。亦於本文中所描述者為此種化合物與組合物關於 # 治療癌症及/或雄激素依賴性疾病、病症或症狀之用途。於一方面，本文中所提供之化合物具有式①、⑼或①^ 結構，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、酸類及前體藥物。在一些具體實施例中，亦提供具有以式（I)、（11)及（m)所表示結構之化合物之異構物及以化學方式保護之形式。於一方面為具有式（I)結構之化合物： 144028-SP-20091124 201019940

式（i) 其中： X為0或NR1 ; L為直接鍵結或X qYK ; Y 為直接鍵結、Ο、c=0、C(0)0、s(0)u、NR1 或 NR7 C(O); q為0至4之整數； _ u為0至2之整數； A為視情況被1,2,3或4個R8取代之雜芳基；、為單或雙鍵； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、鹵烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、函烷氧基烷基係視情況被丨，2或3個取代基取代’取代基獨立選自下列組成之組群：_素、稀基、烷氧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氰基'鹵❹ 烧氧基、i烧基、硝基、NRaRb、（NRaRb)幾基； RA與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經齒基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或

Ra與Rb和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一或 144028-sp-20091124 201019940 兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環； '、k自下列組成之組群：氫、齒素、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烧基、氰基、琐基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之 -院氧基 '視情況經取代之㈣氧基烧基、經基、視情泥丄取代之經烧基及視情況經取代之烧幾基氧基；係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰鲁’基、視情況經取代之齒统氧基、視情況經取代之齒烧基、羥基 '視情況經取代之羥烷基、硝基、、羰基、⑽^^及 (nrarb)幾基；且 R與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之炫基；籲 R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、CORa、NRaRb羰基或 nrarb ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於一項具體實施例中為具有式結構之化合物： 144028-sp-20091124 -5- 201019940 其中： X為0或NR1

式（II); R® R6 L為直接鍵結或 Y為直接鍵結、0、c=o、c(o)o S(0)u、NR1、NR7C(0) q為0至4之整數； ❿ u為0至2之整數； A為視情況被1, 2, 3或4個R8取代之雜芳基； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、1¾烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、i烷氧基烷基係視情況被1，2或3個取代基取代’取代基獨立選自下列組成之組群：齒素、烯基、院氧基、院氧魏基、經基、經院基、炔基、氣基、鹵燒氧基、鹵烷基、硝基、NRARB、（NRARB)幾基； @ RA與RB係獨立選自下列組成之組群··氫、視情況經取代之烷基、經i基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或與Rb和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環. 144028-sp-20〇91124 -6- 201019940 R2係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之鹵烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R3係選自下列組成之組群：氫、函素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之函烷氧基、視情況經取代之鹵烷基、參羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、RA羰基、nrarb及 (NRARB)幾基；且 R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之烷基； R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烧氧基、視情況經取代之院基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、cora、NRARB羰基或 NRARB ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於另一項具體實施例中為具有式（ΠΙ)結構之化合物： 144028-SP-20091124 -7- 201019940

式（HI) 其中

L為直接鍵結或~ w , S(0)u、NR1、NR7C(0); Y為直接鍵結、0、c=o、c(o)o q為0至4之整數； u為0至2之整數； A為視情況被1，2, 3或4個R8取代之雜芳基； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、i烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、_烷氧基烷基係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：齒素、烯基、烧氧基、烧氧羰基、羥基、經烧基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基、NRARB、（NRaRb)幾基； RA與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經i基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基 '視情況經取代之芳院基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜方烧基；或形成具有或

Ra與Rb和彼等所連接之氮原子一起採用兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環齒素、視情況經取代之 R2係選自下列組成之組群：氫、 144028-sp-20091124 201019940 烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之函烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R3係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情況經取代之垸基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之_烷氧基、視情況經取代之_烷基、經基、視情況經取代之羥烷基、硝基、RA羰基、NRARB及 • (NRARB)幾基； R4係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之_烷基、視情況經取代之羥烷基、RA羰基、_αΓΙβ)烷基及_αΚβ)羰基；且 R與R6係各獨立為氫、鹵素、確基、氰基、經基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之院基； R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之貌氧基、視情況經取代之院基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、C0Ra、NRaRb羰基或 NRARB ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 144028-$p-2009ll24 201019940 於一項具體實施例中為具有式（ΙΑ)結構之化合物：

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於另一項具體實施例中為具有式（ΙΒ)結構之化合物：

式（ΙΒ); 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於進一步具體實施例中為具有式（ΙΙΑ)結構之化合物：

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於又進一步具體實施例中為具有式（ΙΙΒ)結構之化合物：

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於一項具體實施例中為具有式（I)、（Π)或（III)結構之化合 144028-sp-20091124 -10- 201019940 物，其中A為視情況經取代之雜芳基。 ;另項具體實施例中為具有式①、⑼& _結構之化合物’其中雜芳基健自下列組成之組群：㈣、㈣、匕井比坐％唾、ρ塞唾、異p号唑、異嘧峻、H冬巧二嗤、 M、U’5_三％、似三唯、4啊、苯㈣纟、苯并三坐不7 ΙΗ-ί1，2’]]三唑并[4,5-d]嘧啶、三唑、咪唑、嘧吩、

夫鳴異苯并吱味”比嘻、令井、異旁果H小坐、異如林、p奎淋、七井、嗜唆、唆嗤琳、和林及嗓咬。於進步具體實施例中為具有式（Ι)、（π)或_結構之化 α物其中雜芳基係選自Μ η定、咪峻、苯并輕、峨略、吡唑、嘧啶、吡畊及嗒畊。於又再另一項具體實施例中為具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物，其中雜芳基為吡啶。於項具體實施例中為具有式α)、（π)或⑽結構之化合物，其中雜芳基為苯并咪唑。於另一項具體實施例中為具有式①、或（ιπ)結構之化合物’其中雜芳基為咪唑。於又再另一項具體實施例中為具有式①、（11)或（m)結構之化0物’其中雜芳基係選自吡啼與嘧啶所組成之組群。於又再進一步具體實施例中為具有式（I)、⑼或（III)結構之化合物，其中R1為氫、烷基、環烷基，且其中烷基與環烷基係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：_素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基、nrarb 144028-SP-20091124 • 11 - 201019940 及（nrarb )幾基。於另一項具體實施例中為具有式①、（Π)或（m)結構之化合物’其中R1為氫或q -c6烷基。於一項具體實施例中為具有式①、（π)或（III)結構之化合物’其中R2係選自下列組成之組群：氫、鹵素、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基或硝基。於另一項具體實施例中為具有式（I)、（11)或（m)結構之化合物’其中R2為氫或(^-(：6烷基。於又再另一項具體實施例中為具有式①、⑼或（111)結構瘳之化合物’其中R3係選自下列組成之組群··氫、函素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、羥基或硝基。於進一步具體實施例中為具有式①、（11)或（m)結構之化合物’其中R3為氫或烷基。於又再進一步具體實施例中為具有式（!!!）結構之化合物，其中R4係選自下列組成之組群··氫、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烷基或Ra羰基。 © 於另一項具體實施例中為具有式（111)結構之化合物，其中 R4為氫或RA羰基。於又再另一項具體實施例中為具有式（m)結構之化合物’其中RA為視情況經取代之烷基。於一項具體實施例中為具有式①、（11)或（m)結構之化合物，其中L為直接鍵結。於另一項具體實施例中為具有式①、（π)或（ΙΠ)結構之化 144028-sp-20091124 •12· 201019940 合物其中L為x qY' ; γ為c=o ;且q為〇於一項具體實施例中為具有式①、（π)或（ΠΙ)結構之化合 R5R6 物，其中L為X q ; γ為直接鍵結·，R5與R6係獨立為氫，且Q為〇-4。於另一項具體實施例中為具有式①、（11)或（111)結構之化合物’其中q為1。於另一項具體實施例中為具有式①結構之化合物，其中 φ 、為雙鍵。於另一項具體實施例中為具有式①結構之化合物，其中、為單鍵。亦於本文中所描述者為一種醫藥組合物，其包含具有式 (I)、（π)或（m)結構之化合物，及其藥學上可接受之載劑、賦形劑或黏合劑。於-方面為-種關於在病患中治療癌症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之具有式①、⑼或 (m)結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。、於一項具體實施例中為—種關於在病患中治療癌症之方法其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之具有式 ①、(π)或_結構之化合物’或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物’其中癌症係選自下龍成之組群：膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸吉腺，步直腸癌、子呂内膜癌、胃癌、神經膠質母細胞瘤、頭部輿頸部i . 、頌丨興L卡波西氏肉瘤、腎臟癌、平/月肌肉冑、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、多發性骨 144028-sp-20091124 -13- 201019940 髓瘤、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、乳頭狀賢細胞癌、前列腺癌、腎癌、鱗狀細胞癌及胸廟癌。於另-項具體實施例中為一種關於在病患中治療癌症之方法’其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之具有式(I)、(II)或(冚)結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物’其中癌症為前列腺癌。於另-項具體實施例中為一種關於在病患中治療癌症之方法’其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之具有式（I)、（Π)或（III)結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽或❻ 溶劑合物’其中癌症為乳癌。於進一步具體實施例中，治療癌症之方法進一步包括對有需要之病患提供另一種療法，選自下列組成之組群：手術、放射療法'化學療法、基因療法、免疫療法或其組合。於又再進一步具體實施例中，該另一種療法為手術。於一項具體實施例中，對有需要之病患提供化學療法係包括投予治療上有效量之至少一種抗雄激素劑。於另一項具體實施例中’該至少一種抗雄激素劑係選自© 下列組成之組群：弗如醯胺（flutamide)、尼卡如醯胺 (nicalmamide)、二卡如醯胺（bicahjtamide)、17喊化酶/ci7 2〇裂解酶之抑制劑、促黃體生成激素-釋放激素催動劑、促黃體生成激素-釋放激素拮抗劑及5仏還原酶類型丨及/或類型2，及其組合。亦於本文中揭示者為一種抑制CYP17酵素之方法，其包括使具有式（I)、（Π)或（III)結構之化合物或其藥學上可接受之 144028-sp-20091124 -14- 201019940 鹽或溶劑合物，與CYP17酵素接觸。於一項具體實施例中，接觸步驟係於活體内。亦於本文中所述者為一種在症之方、$ # ., 〜中/σ療雄激素依賴性病 ^法’其包括對有需要之病患投以療上具有式①、⑼或_結構之化合物鹽或溶劑合物。 1其樂學上可接受之霄施例中’雄激素依賴性病症係選自下列組成之，.且群.前列腺癌、良

心& ^ 丨攝4腺增生、前列腺上皮内腫二、多毛症、痤瘡、雄激素充髮及多囊即巢徵候鎮。 =-項具體實施例中，雄激素依賴性病症為前列腺癌。於本文巾賴料^狀對有需要之病患投予治療上有效量之其匕括 t 啕双夏之具有式（I)、（II)或（III) 、.、°構之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 j一項具體實施例中，此方法進—步包括投予治療上有效宜之至少-種藥劑或療法，選自下列組成之組群：化學治療劑、生物劑、手術及放射療法。於二一項具體實施例中，投藥係共同或相繼地進行。於-方面為一種製造物件，其包含包裝材料，具有式①、 (II)或（m)結構之化合物，及標藏其中該化合物係有效治療4激素依賴性病症，#巾該化合物係被包裝在該包裝材料内’且其中該標籤係指示該化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物係用於治療雄激素依賴性病症。於一方面為具有式(ϊ)、01)或（ΠΙ)結構之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物於藥劑製造上之用it，該藥劑係 144028-sp-20091124 -15- 201019940 用於治療前列腺癌。 ❿ 在睪丸與腎上腺中’於睪酮之生物合成中之最後步驟係涉及兩種重要反應，其係相繼地發生作用，且均藉由單一酵素催化，該酵素為細胞色素P450單氧化酶17^羥化酶 /Quo-裂解酶（P450u或CYP17)。CYP17在雄激素之生物合成中為關鍵酵素，且將類固醇（孕留烯醇酮與孕崔酮）轉化成^9雄激素，脫氫表雄崔酮φηεα)、雄崔烯二醇（A_二醇）、睪酮及雄烯二酮在睪丸與腎上腺卜刪續雄烯二嗣裂解酶產物兩者在不僅是雄激素睪酮與二氩睪,（dht)，而且是雌激素Π鱗二醇與雌_之合成上，均為關鍵中間物。= 上腺與卵巢雌激素在斷經後婦女中，為雌激素之主要來源。CYP17之Cl7-經化酶活性會催化一般中間物孕留綱之轉化成17-經孕㈣’為皮質固醇之先質。目此，c『經化酶活性係促進類皮質糖之形成，而Cm裂解酶活性係促進性激素之形成-特別是雄激素，包括睪酮，以及雌激素。鲁前列腺癌為全世界最常見惡性病症，及癌症死亡之斑老化有關聯之原因，了肺癌之外’前列腺癌為在男性中最常見之癌症形式’及在美國男性中為第二個主要死亡原因。在膽至19"年期間，於非洲美國隸中，前列腺狀平均每年發生率係為59%高於在白種人男性中，且平均每年死亡率為白種人男性之和讲另性之超過兩倍（美國癌症學會-癌症事實與數字2003)。雄激素係在前列腺癌之發展、生長及進展上扮演一項重 144028-sp-20091124 •16· 201019940 要角色。關於此點’兩種重要雄激素為睪酮與二氫睪酮 (DHT)。睪丸係合成約9〇%睪酮’而其餘（1〇%)係藉由腎上腺合成。睪酮係進一步藉由主要被定位於前列腺中之酵素類固醇5 還原酶’而被轉化成更有效雄激素DHT。由於前列腺癌典型上為雄激素依賴性，故雄激素生產經由外科或藥理學閹割之降低係為關於此適應徵之主要治療選擇。雄激素剝奪已被使用作為關於已進展與轉移前列腺癌之療法。雄激素消除療法已被証實會在多重設定中，於 ❹前列腺癌病患中產生最有利回應。但是，睪丸切除術對於大部份前列腺癌病患仍然保持為標準治療選擇。醫療與外科睪九切除術係藉由睪丸降低或消除雄激素生產’但不會影響腎上腺中之雄激素合成。數項研究已報告睪丸切除術療法，及以抗雄性激素劑之治療以抑制腎上腺雄激素之作用，係顯著地延長前列腺癌病患之存活期。再者’已s正貫睪酮與DHT係在復發前列腺癌組織中，於足以籲活化雄激素受體之含量下存在。此外，使用同基因前列腺癌異種移植模式之微陣列為基礎之形態剖析，顯示在雄激素受體mRNA上之適度增加，係為一致地與對於抗雄激素療法之抗藥性發展有關聯之嘴一變化。由於CYp17係牵連雄激素之關鍵中間物之合成，故CYP17之藥理學抑制係為有希望之治療，此係由於睪丸、腎上腺及外圍雄激素生物合成係被降低，而非只有睪丸雄激素生產（Njar，v，等人 1998, 41，902)。 CYP17之抑制劑已於先前經描述。例如，_ 4 __泣也) 144028-sp-20091124 •17- 201019940 種mu殺真菌劑’已被用以在治療患有已進展前列腺癌症之病患上降低睪酮生物合成。但是有副作用，包括肝臟傷害、數種其他細胞色素p45〇類固醇生成酵素之抑制及皮質固醇生產之降低。作為潛在前列腺癌治療藥品之CYP17之有效且選擇性抑制劑，已成為先前研究之主題。菲那史替來（finasteride)，一種5仏還原酶抑制齊! ’係為關於良性攝護腺增生（BPH)之經許可治療藥品，惟其僅對顯示最少疾病之病患為有效。雖然菲那史替來係降低血清DHT含量，但其會增加睪嗣含量，⑩ 且因此可能對於前列腺癌治療為不足夠。除了 CYP17抑制劑在治療前列腺癌上之用途以外，cYpi7 抑制劑係發現關於乳癌適應徵之利用性，更特別是雌激素依賴性乳癌。在患有已進展乳癌之斷經後病患中，以高劑量之酮康嗤治療會造成睪酮與雌二醇含量兩者之抑制，意謂CYP17為關於激素療法之潛在標的（Harris，A. L.等人，价/.

Cancer 1988, 58, 493)。本文中所提供者為具有式φ、（π)、（ΠΙ)結構之化合物，© 或其藥學上可接文之鹽或溶劑合物，以治療癌症，以抑制 CYP17 ’及治療雄激素依賴性疾病。於一方面為具有式（I)結構之化合物：

式（I); 144028-sp-20091124 -18- 201019940 其中： X為0或NR1 ;

l為直接鍵結或qy . S(0)u、NR1 或 NR7C(0); Y為直接鍵結、ο、c=o、c(o)o q為0至4之整數； u為0至2之整數； A為視情況被1，2,3或4個R8取代之雜芳基； %為單或雙鍵； R〗係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、快基、烧氧烧基、ii烧氧基炫基；其中烧基、環烧基、婦基、炔基、烷氧烷基、iS烷氧基烷基係視情況被L 2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：齒素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氰基、鹵院氧基、鹵烷基、硝基、NRARB、（nrarb)幾基； ra與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烧基、㈣絲狀炫基、視Μ絲狀絲烧基、視情況經取狀《基、視情1 崎代之芳基、視情況經取代之Km驗取狀料基或視情況經取代之雜芳烷基；或〜興ΚΒ和彼荨所連接之氮原子一起採用，形成具有_ 兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環； R2係選自下列組成之組群：氫、i素、視情況經取+ 炫基、視情況經取代之料基、氰基、《、視情況爱 144028-sp-2009l]24 •19- 201019940 代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之il烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R係選自下列組成之組群：氫、齒素、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之齒烷氧基、視情況經取代之齒烷基、經基、視情況經取代之羥烷基、硝基、Ra羰基、NRaRb及 (NRARB)幾基；且 R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情❿ 況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之烷基； R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、c〇ra、NRARB羰基戋© NRaRb ♦ 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

於—項具體實施例中為具有式①結構之化合物，其中χ 為〇。於另一項具體實施例中，為具有式（ΙΑ)結構之化合物： I Η I Η Κ2 式（ΙΑ); 144028-sp-2009ll24 •20- 201019940 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於進一步具體實施例中，為具有式（1)結構之化合物，其中X為NRi。於又里、一項具體實施例中，為具有式（IB)結構之化合物： β ；傅

式(ΙΒ); 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 :項，、體實施财，為具有式①、㈣《仰）結構之化合物’其中Α為視情況經取代之雜芳基。於另—項且體實施例中，Μ視情況經取代之雜芳基。於另—項具體實施中雜芳基係由一、二、三或四個雜原子所組成，選自及0於項具體實施例中，為具有式（I)、（IA)或（IB) -構之化合物’其中雜芳基係、選自下列組成之組群：破淀、 :咬H❹、十坐”塞唾、異十坐L坐、以 4二唑、塔喷、u，5-三呼、以三_、峻十林、苯并口米嗤、苯并三唑、嗓吟、_，2,3]三唾并[4,5.啶、三唑、㈣、遠吩、咳喃、異苯并咬喃H +井、異㈣、巧嗓、咖坐、異如林、如林、、_、4十林、料及嗓咬。於另-項具體實施例中，雜芳基係選自㈣、咪唾、苯并味嗤”比口各”比嗤、㈣”比呼及塔呼。於進-步具體實施例中’雜方基為吡啶。於另一項具體實施例中，雜芳基為苯并米i於又再另—項具體實施例中，雜芳基為咪吐。 144028-sp-20091124 21 - 201019940 於又再另一項具體實施例中，雜芳基為吡畊。於一項具體實施例中，為式（I) ' (IA)或（IB)化合物，其中 A為視情況經取代之雜芳基，在該雜芳基之雜原子上連接僅舉例言之，A為視情況經取代之苯并咪唑基團

CO 其中苯并咪唑基團係在氮原子上連接至L， '。於一項具體實施例中’ L為直接鍵結，以致笨 α> 次3

咪°坐基團係被直接連接至類固醇骨架，^於另一項具體實施例中，為式①、（ΪΑ)或（ΙΒ)化合物，其中Α為視情況經取代之雜芳基，在該雜芳基之碳原子上連接至L 〇亦僅舉例言之，A為視情況經取代之吡啶基團+，i中咬基團係在碳原子上連接至L， k。於一項具體實施例

於一項具體實施例中，L為直接鍵結。於一項具體實施例中，L為，其中γ為直接鍵結、〇、c=〇、、 144028-sp*20091124 -22· 201019940 S(0)u、NR1或NR7C(〇) ; q為〇至4之整數；u為0至2之整數； R與R係各獨立為氧 '鹵素、硝基、氣基、經基、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烧基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；且R7為氫或視情況經取代之烷基。於另一項具體實施例中，L為，其中Υ為直接鍵結，且q為〇。於又再另一項具體實施例中，

Y為直接鍵結；q為1-4;且R5與R6均為氫。於進一步具體實施例中’ L為-CH2_。於另一項具體實施例中，[為_ch2CH2-。於另一項具體實施例中， R®R6 體實施例中，L為; Υ為-0，，且q為〇-4。於另一項具 Y為C=0，且q為〇。於又再另一項具體實施例中’ Y為C=0、C(0)〇、NR1或NR7 C(O)。於又再另一項具體實施例中，Y為NH。於另一項具體實施例中，Y為-NCCVQ烷基)-。於一項具體實施例中’為具有式（I)、（IA)或（IB)結構之化 _ 5物’其中R係選自下列組成之、纟且群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之齒烷氧基烷基、經基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基。於另一項具體實施例中’ R2係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之q -Q炫基；視情況經取代之q _c8環烧基、氛基、鹵素或硝基。於進一步具體實施例中，R2為氫或Ci _C6 144028-sp-20091124 •23- 201019940 烷基。於又再進一步具體實施例中，R2為氫β 於一項具體實施例中，為具有式①、（ΙΑ)或（ΙΒ)結構之化合物，其中R3係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情況經取代之燒基、視情況經取代之環烷基 '視情況經取代之快基、氰基、視情況經取代之函烷氧基、視情況經取代之鹵烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、Ra羰基、 NRARB及（NRARB)幾基。於另一項具體實施例中，R3為Ra羰基，其中RA為氫。於另一項具體實施例中，R3係選自下列組成之組群：氫 '視情況經取代之Cl_c6烷基；視情況經取❹ 代之Ci-C8環烷基、氰基、函素或硝基。於進一步具體實施例中’ R3為氫或q -C：6烷基。於又再進一步具體實施例中， R3為氫。於一項具體實施例中，為具有式（I)、（IA)、（IB)結構之化合物’其中R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、稀基、块基、烧氧烷基、齒烷氧基烷基；其中烷基、環烧基 '稀基、炔基、烷氧烷基、鹵烷氧基烷基係視情況被I2 或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵© 素、烯基、烧氧基、烷氧羰基'羥基、羥烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基、NRaRb、（NRarb燦基；

Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烧基、經齒基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或 144028-SP-20091124 -24· 201019940 、ra與RB和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環。於〆項具體實 _ R係選自下列組成之組群：氫、視情丨兄經取代之烷基或視情況經取代之環烷基。於另—項具體實施例中， R1為氫或q-c：6烷基。於進一步具體實施例中，r1為氫。於又再進一步具體實施例中，R1為_CH3。於另—方面為具有式（II)結構之化合物：

式（II); 其中： X為0或NR1 ;

L為直接鍵結或 S(〇)u、NR1 或 NR7 C(0);

Y為直接鍵結、〇、c=0、C(P)〇 q為ο至4之整數； U為0至2之整數； A為視情況被1，2, 3或4個R8取代之雜芳基； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、稀基、炔基、烷氧烷基、函烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、诀基、烧氧院基、齒烷氧基烷基係視情況被I 2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：齒素、烯基、烧氧基、烧氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氰基、鹵炫氧基、鹵烷基、硝基、NRarb、（NRaRb)幾基； 144028-sp-20091124 -25- 201019940 ra與rb係獨立選自下列組成之組群：氳、視情況經取代之烷基、經齒基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或

Ra與Rb和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環； R係選自下列組成之組群：氫、南素 '視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基 '氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基 '視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基 '視情況經取代之齒烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之經烧基及視情況經取代之燒幾基氧基； R3係選自下列組成之組群：氫、_素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基' 視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之_烷氧基、視情況經取代之函烷基、經基、視情況經取代之羥烷基、硝基、Ra羰基、NRaRb及 (NRARB)幾基；且 R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基 '全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之烷基； R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經 144028*sp-20091124 -26- 201019940 取代之環院基'視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、CORa、NRaRb羰基或 NRARB ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

於一項具體實施例中為具有式（11)結構之化合物，其中X 為〇。於另一項具體實施例中，為具有式（ΠΑ)結構之化合物：

式(ΠΑ); 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於進—步具體實施例中，為具有式（Π)結構之化合物，其中X為NR。於另一項具體實施例中，為具有式江旧）結構之化合物：

或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於項具體實施例中，為具有式⑼、贝或剛結構之，合物’纟中A為視情況經取代之雜芳基^另—項具體實施例中，A為視情況經取代之雜芳基n項具體實施例中，雜芳臬#由— _ -, 雅方丞係由、一、二或四個雜原子所組成，選 144028-sp-2009ll24 -27- 201019940 自N、S及0。於一項具體實施例中，為具有式（π)、（πα)或 (ΙΙΒ)結構之化合物，其中雜芳基係選自下列組成之組群：吡啶、嘧啶、吡畊、吡唑、嘮唑、，塞唑' 異噚唑、異嘍唑、

1，3,4-访二唑、嗒畊、l，3,5-三畊、ι，2,4-三畊、喹噚啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、三唑、咪。坐、P塞吩、P失喃、異苯并吱喃、P比嘻、吲畊、異吲嗓、吲哚、吲唑、異喳啉、喳啉、呔畊、嗉啶 '喹唑啉、唓啉及喋啶。於另一項具體實施例中，雜芳基係選自吡啶、咪唑、笨并咪唑、吡咯、吡唑、嘧咬、P比畊及嗒畊。於進一步具體實施例中，雜芳基為吡啶。於另一項具體實施例中，雜芳基為苯并咪唑。於又再另一項具體實施例中，雜芳基為咪唑。於又再另一項具體實施例中，雜芳基為吡畊。於一項具體實施例中，為式（II)、（IIA)或σΙΒ)化合物，^ 中Α為視情況經取代之雜芳基，在該雜芳基之雜原子上主接至L。料例言《，A為視情況經取代之苯并味嗤

其中苯并咪唑基團係在氮原子上連接至！^， 1 。於-項具體實施例中，L為直接鍵結，以致

CO

團係直接連接至類固醇骨架，，κ 。於另—項具葡施例中’為式(Π)、_或_化合物，其中八為視情泛取代之雜芳基，在該雜芳基之碳原子上連接至L。亦啦 144028-sp-20091124 -28- 201019940 例s之’ A為視情況經取代之吡啶基團个’其中吡啶基團係在碳原子上連接至L， k。於一項具體實施例中，L為鍵結’以致吡啶基團係直接連接至類固醇骨架，

於一項具，^施例中，L為直接鍵結。於一項具體實施

例中，L·為/ q A，其中Y為直接鍵結、〇、〇0、CXC0O、 S(〇)u、NR1或NR7 C(O) ; q為〇至4之整數；_〇至2之整數； R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；且r7為氫或視情況經取代之烷基。於另一項具體實施例中，L為，其中Υ為直接鍵結，且q為〇。於又再另一項具體實施例中， Y為直接鍵結·’ q為14;且R5與R6均為氫。於進一步具體實施例中，L為-CH2 -。於另一項具體實施例中，L為·CH2 cH2 _。於另一項具體實施例中，Y為,且q為0·4。於又再另一項具體實施例中’ γ為〇=〇5、/(0)0、或nr7c(〇)。於另一項具體實施例中’L為uc=〇;且口為^。於又再另-項具體實施例中，丫為顺。於另一項具體實施例 144028-sp-20091124 -29- 201019940 中，Y為-Nfi-Q烷基)-。於一項具體實施例中，為具有式（II)、（IIA)或（IIB)結構之化合物，其中R2係選自下列組成之組群··氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之函烷氧基、視情況經取代之齒烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基。於另一項具體實施例中’ R2係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之心-仏烷基；視情況經取代之心-^環烷基、® 氰基、鹵素或硝基。於進一步具體實施例中，r2為氫或Ci_C6 烧基。於又再進一步具體實施例中，R2為氫。於一項具體實施例中’為具有式（Π)、（IIA)或（ΠΒ)結構之化合物’其中R3係選自下列組成之組群：氫、齒素、視情況經取代之院基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之快基、氰基 '視情況經取代之鹵烧氧基 '視情況經取代之鹵烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、RA羰基、 nrarb及（nrarb)幾基。於另一項具體實施例中，R3為^羰© 基’其中RA為氫。於另一項具體實施例中，R3係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基；視情況經取代之Q-C8環燒基、氰基、_素或硝基。於進一步具體實施例中’ R為氫或C1 -C6烷基。於又再進一步具體實施例中， R3為氫。於一項具體實施例中，為具有式（Π)、（IIA)、（IIB)結構之化合物’其中Ri係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷 144028-SP-20091124 •30· 201019940 基、稀基、炔基、院氧烧基、㈣氧基烧基；丨中炫基、壤烧基：《#基、炔基、烧氧烧基、幽貌氧基烧基係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群： i素'稀基、烧氧基、烧氧獄基、經基、經院基、快基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基、nrarb、（NRARB)幾基；

Ra與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經函基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或 ra與rb和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環。於一項具體實施例中’ R1係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烧基或視情況經取代之環烧基。於另一項具體實施例中，Rl 為氫或C! -C6院基。於進一步具體實施例中，Ri為氫。於進一步方面為具有式（III)結構之化合物：

其中： L為直接鍵結或 Y 為直接鍵結、0、C=〇、C(0)0、S(〇)u、NR1 或 NR7C(0); q為0至4之整數； 144028-sp-20091124 •31 · 201019940 u為0至2之整數； Α為視情況被1，2, 3或4個R8取代之雜芳基； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、统氧烷基、画烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、炔基、烧氧烷基、齒烷氧基烷基係視情況被丨，2或3個取代基取代’取代基獨立選自下列組成之組群：自素、稀基、烧氧基、烧氧幾基、經基、經烧基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基、nrarb、（NRARB)幾基； RA與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代❹ 之烷基、經齒基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或 RA與Rb和氮原子一起採用’形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環； R2係選自下列組成之組群：氫、||素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取© 代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之鹵烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R3係選自下列組成之組群：氫、齒素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之块基、氛基、視情況經取代之由烷氧基、視情況經取代之_烧基、羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、ra羰基、NRaRb及 144028-sp-20091124 •32· 201019940 (NRARB)羰基； R4係選自下列組成之組群：氫 '視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之鹵烷基、視情況經取代之羥烷基、RA羰基、（NRaRb)烷基、及（NRaRb)羰基；且 R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況癱經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之燒基； R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、c〇Ra、服八％羰基或 NRa Rb ; $ 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於一項具體實施例中，為具有式(ΙΠ)結構之化合物，其中 Α為視情況經取代之雜芳基。於另一項具體實施例中，a 為視情況經取代之雜芳基。於另一項具體實施例中，雜芳基係由一、二、三或四個雜原子所組成，選自n、、及〇。於一項具體實施例中’為具有式（m)結構之化合物，其中雜芳基係選自下列組成之組群：吡啶、嘧啶、吡哜、毗唑、 3唑 '嘧唑、異噚唑、異嘧唑、1，3,4-喝二唑、嗒畊、u，5_ 三畊、1，2,4-三畊、喳咩啉、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、 144028-sp-20091124 -33- 201019940 1H-[1，2’3]三。坐并[4,5-d]嘧啶、三唑、咪唑、嚓吩、吱喃、異苯并吱啥”比洛、*井、異_ ”引嘴 ' ❹、異如林”奎啉、呔畊、喑啶、喹唑啉、唓啉及喋啶。於另一項具體實施例中’雜芳基係選自，比嚏、味唆、笨并咪唾”比洛、吡唾、t定、t井及塔呼。於進一步具體實施例中，雜芳基為峨咬。於另-項具體實施例中’雜芳基為苯并口米唾。於又再另一項具體實施例中’雜芳基為咪唾。於又再另一項具體實施例中，雜芳基為吡畊。於一項*體實施例中，為式⑽化合物，其中A為視情況⑩ 經取代之雜芳基，在該雜芳基之雜原子上連接至L。僅舉 _ (fVN> 其中例言之，A為視情況經取代之苯并咪唑基、^

一 CO 本并咪唑基團係在氮原子上連接至L， Lg。於一項具體實把例中’ L為^^結，以致苯并咪哇基團係直接連 ί 丫、>

Φ 接至類固醇骨架，^ri R。於另―項具體實施例中為式（III)化合物’其中A為視情況經取代之雜芳基，在該雜芳基之碳原子接至L。亦僅舉例言之，A為視情況經取代 ^咬基團7 ’其中吨喷基團係在碳原子上連接至L，〆^於一項具體實施例中，l為直接鍵結，以致吡啶基 144〇28-sp-2〇〇9ll24 *34- 201019940

G . 承3 團係直接連接至類固醇骨架，。

於另一項具體實施例中，為具有式（ΠΙ)結構之化合物，其中Α為視情況經取代之雜環烷基。於一項具體實施例中，雜環烷基係選自下列組成之組群：四氫吡咯、四氫咪唑、六氫峨咬、六氫吡畊、四氫吡唑、四氫呋喃、四氫噻吩、 1，3-氧硫伍園、二氫吲哚、異吲哚啉、嗎福啉及二氫吡唑。於一項具體實施例中 R* R6 ， L為直接鍵結。於一項具體實施例中，L·為^ ，其中γ為直接鍵結、〇、c=〇、c(〇)〇、 S(0)u、NR1或NR7 C(〇) ; q為〇至4之整數；至2之整數； R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；且R?為氫或視情況經取代之烷基。於另一項具體實施例中，L為，其中Υ為直接鍵結’且q為〇。於又再另一項具體實施例中， Y為直接鍵結；9為1_4;且尺5與妒均為氫。於進一步具體實施例中’ L為-CH2 “於另—項具體實施例中，l為偶％ ·。於另-項具體實施，γ為·〇…且。於另一項具體實施例中，L為^11 q * γ ^「-Ο , η Λ Υ為C-O，且q為〇。於又再另— 項具體實施例中，γ為C-D、χ τ 1 Ϊ 马 L-〇 C(0)0、NRi 或 NR7C(〇)。於又再另 ' —項具體貫施例中，Υ在ww。η 1J τ γ為ΝΗ。於另一項具體實施例 144028-SP-20091124 -35- 201019940 中，Y為-NA-Q烷基)-。於一項具體實施例中，為具有式（III)結構之化合物，其中 R2係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烧基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之函烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基。於另一項具體實施例中，R2係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之C! -C：6烷基；視情況經取代之Ci -C8環烷基、氰基、鹵素瘳或硝基。於進一步具體實施例中，R2為氫或Ci_C6烷基。於又再進一步具體實施例中，R2為氫。於一項具體實施例中，為具有式（III)結構之化合物，其中 R3係選自下列組成之組群：氫、豳素、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之齒烷氧基、視情況經取代之齒烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、ra羰基、NraRb及（NRaRb) 幾基。於另一項具體實施例中，r3為ra羰基。於另一項具❹ 體實施例中，R3為RA羰基，其中ra為氫或Cl_C6烷基。於另一項具體實施例中’ R3為CHO。於另一項具體實施例中， R3係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之Cl _c6燒基；視情況經取代之心-心環烷基、氰基、鹵素或硝基。於進一步具體實施例中’ R3為氫或q-C：6烷基。於又再進一步具體實施例中，R3為氫。於一項具體實施例中，為具有式（III)結構之化合物，其中 144028-sp-20091124 -36- 201019940

Ri係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、齒烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、鹵烷氧基烷基係視情況被丨，2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：處素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、齒炫基、硝基、nrarb、（nrarb)幾基； ra與rb係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經函基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜方燒基；或與RB和氮原子一起採用，形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環。於一項具體實施例中，以係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基。於另一項具體實施例中，R1為氫或Ci_c6 烷基。於進一步具體實施例中，R1為氫。於又再進一步具體實施例中，R1為_CH3。於另一項具體實施例中，為具有式（ΠΙ)結構之化合物，其中r4係選自下列組叙組群m兄經取代之燒基、視情況經取代之我基、視情況經取代之Μ基、視情況經取代之羥烷基、RA羰基、_αΚβ)烷基及（nRaRb)羰基。於另一項具體實施例中，以係選自下列組成之組群：氯、視情況經取代域基、視情況經取代之環院基及心数基。於-項具體實施例中，R4為氫。於另_項具體實施例中， 144028-sp-20091124 ，37- 201019940 R4為RA羰基，其中ra係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經南基取代之烷基、視情況經取代之烧氧烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基。於進一步具體實施例中，Ra為Cl _C6烧基或氫。於進一步具體實施例中，、為_ch3。於一項具體實施例中，為具有式（1C)、式（nc)或式（IIIC) 結構之化合物：

L為直接鍵結或; Y 為直接鍵結、0、c=0、c(0)0、s(0)u、NR1 或 NR7C(0); q為0至4之整數； u為0至2之整數；、為單或雙鍵； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、函烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、块基、院氧烧基、_烷氧基烷基係視情況被i，2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：齒素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、快基、氰基、鹵 144028-sp-20091124 *38- 201019940 院氧基、li院基、硝基、nrarb、（NRaRb)幾基； RA與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烧基、經齒基取代之燒基、視情況經取代之烧氧燒基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或

Ra與Rb和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環； R2係選自下列組成之組群：氫、i素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基 '硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之函烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R3係選自下列組成之組群：氫v鹵素、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰 φ 基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之鹵烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、Ra羰基、^^^化及 (NRARB)幾基； R4係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之函烷基'視情況經取代之羥烷基、C0Ra、（NRaRb)烷基及（NRaRb)羰基； R與R係各獨立為氫、自素、硝基、氰基、經基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況 144028-sp-20091124 -39- 201019940 經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R為氫或視情況經取代之烧基； R8係各獨立選自下列組成之組群：氫、齒素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視情况經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、C〇Ra、NRaRb羰基或NRARB ;且之整數；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物》於另一項具體實施例中為具有式（IC)、（IIC)或（IIIC)結構之_ 化合物，其中L為直接鍵結，以致吡啶基團係直接連接至類固醇。於進一步具體實施例中，L係在h 2或3_位置上連接至視情況經取代之吡啶基團。於另一項具體實施例中， L係在3-位置上連接至視情況經取代之吡啶基團。於又再另一項具體實施例中，L為鍵結’以致類固醇係在3_位置上直接連接至視情況選用之環。於一項具體實施例中，為具有式（1C) ' (lie)或（IIIC)結構之化合物，其中R2係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情® 況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之函烷氧基、視情況經取代之齒烷氧基烷基 '羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基。於另一項具體實施例中，R2係選自下列組成之組群：氳、視情況經取代之（^-(：6烷基；視情況經取代之&-(：8環烷基、氰基、鹵素或硝基。於進一步具體實施例中，R2為氫或Ci _C6 144028-sp-20091124 -40- 201019940 烷基。於又再進一步具體實施例中，R2為氫。於一項具體實施例中，為具有式（IC)、（IIC)或(mc)結構之化合物，其中R3係選自下列組成之組群：氫、_素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之商烷氧基、視情況經取代之鹵烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、L羰基、 NRARB及（NRARB)羰基。於另一項具體實施例中，R3為RA羰基。於另一項具體實施例中，圮為、羰基，其中、為氫或 Q-C：6烷基。於另一項具體實施例中，r3為CH〇。於另一項具體實施例中，R3係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之CKC6烷基；視情況經取代2Ci_C8環烷基、氰基、鹵素或硝基。於進一步具體實施例中，R3為氫或Ci_C6烷基。於又再進一步具體實施例中，R3為氫。於一項具體實施例中，為具有式（IC)、（IIC)或（IUC)結構之化合物，其中R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、_烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、_烷氧基烷基係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氰基、鹵烧氧基、鹵烷基、硝基、NRaRb、（NRarb傲基；

Ra與Rb係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經函基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之 144028-sp-20091124 -41 - 201019940 雜芳烷基；或於另一項具體實施例中，

視情況經取代之環烷基、視情況經取代之齒烷基、視情況經取代之羥烷基、RA羰基、（NRaRb)烷基及（NRARBm*。

Ra與Rb和彼等所連接之I原子一起採用，形成具有一忐

規基或視情況經取代之環烷基，於於另一項具體實施例中，R4係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及、羰基。於一項具體實施例中，R4為氫。於另一項具體實施例中， R4為RA羰基，其中ra係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經函基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基 '視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視® 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基。於進一步具體實施例中，、為Ci_c6烷基或氫。於進一步具體實施例中，ra為-ch3。於一項具體實施例中為具有式（ic)、（iic)或（me)結構之化合物，其中R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基'視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況 144028-sp-20091124 -42· 201019940 經^代之芳基、視情況經取代之雜芳基、CQRa、NRARB^ 土8或NRaRb，且m為M之整數。於—項具體實施例中，各 '、為氫。於另一項具體實施例中，至少一個R8為鹵素於另項具體實施例中，至少一個R8係選自C1、Br或F。於進-步具體實施例中，至少—個尺8為Cl (6院氧基。於進一步具體實施例中，至少-個Rlq-Q烷基。於另一項具體貫施例中，m為1-4之整數。於一項具體實施例中，為具有式（ID)、式（IID)或式（IIID) ^結構之化合物

L為直接鍵結或; Y 為直接鍵結、0、C=0、C(0)0、s(0)u、NR1 或 NR7C(0); q為0至4之整數； u為0至2之整數；、為單或雙鍵； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、_烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、齒烷氧基烷基係視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、稀 144028-sp-20091124 -43- 201019940 基、烧氧基、烧氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氰基'鹵烷氧基、鹵烧基、硝基、NRARB、（NRARB)幾基； RA與RB係獨立選自下列組成之組群··氫、視情況經取代之烧基、經函基取代之院基、視情況經取代之烧氧烧基、視情況經取代之環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基；或

Ra與Rb和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環；魯 R係選自下列組成之組群：氫 '函素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之 i烧氧基、視情況經取代之函烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R3係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氱基、視情況經取代之函烷氧基、視情況經取代之_烷基、© 羥基、視情況經取代之羥烷基 '硝基、Ra羰基、NRaRb及 (NRARB)羰基； R4係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基 '視情況經取代之函烷基、視情況經取代之羥烷基、ra羰基、（NRaRb)烷基及（NRaRb)羰基； R與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氣基、經基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視 144028-sp-20091124 201019940 情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之燒基； R係各獨立選自氫、齒素、氰基、經基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、C〇Ra、NRaRb羰基或;且〇為μ5 之整數；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於另一項具體實施例中為具有式、（IID)或（IIID)結構之化σ物，其中L為直接鍵結，以致苯并咪唾基團係直接連接至類固醇。於進一步具體實施例中，L係在苯并咪唑基團之氮原子上連接至視情況經取代之苯并咪唑基團。於另一項具體實施例中，L係在氮原子上連接至視情況經取代之苯并咪唾基團。於又再另一項具體實施例中，L為鍵結，以致類固醇係在氮原子上連接至視情況經取代之苯并咪口坐〇於一項具體實施例中’為具有式(ID)、（HD)或（IIID)結構之化合物’其中R2係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之函烷氧基、視情況經取代之函烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基。於另一項具體實施例中，R2係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之(^-0：6烷基；視情況經取代iCi-Q環烷基、 144028-sp-20091124 -45- 201019940 氰基、鹵素或硝基。於進一步具體實施例中，R2為氫或q -C6 烷基。於又再進一步具體實施例中，R2為氫。於一項具體實施例中，為具有式（ID)、（IID)或(IIID)結構之化合物’其中R3係選自下列組成之組群：氫、_素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之_烷氧基、視情況經取代之鹵烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、ra艘基、 nrarb及（nrarb )幾基。於另一項具體實施例中，r3為Ra羰基。於另一項具體實施例中，R3為RA羰基，其中Ra為氫或© Q -Q烧基。於另一項具體實施例中，R3為CHO。於另一項具體實施例中，R3係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之q-C：6烷基；視情況經取代iq-Cs環烷基、氰基、鹵素或硝基。於進一步具體實施例中，R3為氫或Ci _C6烷基。於又再進一步具體實施例中，R3為氫。於一項具體實施例中’為具有式（ID)、（IID)或（IIID)結構之化合物，其中R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、鹵烷氧基烷基；其中烷基、® 環烧基、烯基、炔基、烷氧烷基、！|烷氧基烷基係視情況被1，2或3個取代基取代’取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、烯基、烷氧基、烷氧羰基、羥基'羥烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基' NRARB、（NRARB)幾基； ra與％係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烧基、經||基取代之烧基、視情況經取代之烧氧烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 144028-sp-20091124 -46- 201019940 取代之芳烷基、視情况經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或 ra與rb和氮原子一起採用’形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環。於一項具體實施例中，^係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基。於另一項具體實施例中，Rl為氫或& & 烷基。於進一步具體實施例中，Rl為氫。於又再進一步具6 體實施例中，R1為-CH3。於另一項具體實施例中，為具有式（niD)結構之化合物，其中R4係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之齒烷基、視情況經取代之羥烷基、RA羰基、（NRaRb)烷基及（NRaRb)羰基。於另一項具體實施例中，R4係選自下列組成之紅群：氫、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烧基及Ra緩基。於一項具體實施例中，R4為氫。於另一項具體實施例中， R4為RA羰基，其中RA係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經產基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基。於進一步具體實施例中，〜為心^^烷基或氫。於進一步具體實施例中，|^為_CH3。於一項具體實施例中為具有式（ID)、（IID)或（hid)結構之化合物，其中R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視 144028-sp-20091124 •47- 201019940 情況經取狀社基、m㈣代之雜魏基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、c〇Ra、1^&%羰基或NRARB ;且0^.5之整數。於—項具體實施例中，各 R8係獨立為氫。於另-項具體實施例中，至少―個妒為齒素。於另一項具體實施例中，至少一個R8係選自α '价或F。於進一步具體實施例中，至少一個圮為（:1<6烷氧基。於進一步具體實施例中，至少一個圮為（:1_€;6烷基❶於另一項具體實施例中，〇為1-5之整數。亦於本文中所描述者為選自下列所組成組群之化合物：〇 9加，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS)-4a，6a-二曱基 _7_(吡啶 _3_ 基“，如似九如， 9加，％，10-十氫-1沁茚并[5,4-仏奎啉-2(3办酮， (3汪8’358,9〇11，％3，11&3)-5,9屯113-三甲基_1_(吡啶_3-基）-31>，4,5,8,9, 9屯％，10，11，11&-十二氫-311-環戊田啡啶_7(3&印-酮， (3丑5,355,9已11，％3，11&3)-9屯113-二甲基-1_(吡啶_3-基）-31)，4,5,8,9， 9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊[1]_唆-7(3&^〇-酮， _ (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(lH-苯并[d]咪唑-2-基）-l，4a，6a-三曱基 -4,4&，5,6加，9,9\%，10-十氫-111-茚并[5,4-£>套1»林-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-(lH-苯并[d]咪唑-1-基）-l，4a,6a-三甲基 -4,4&，牝，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l,4a，6a-三甲基 -4,4\41)，5,6加，9,91%，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4巳11，处3加8,9&8，％8)-7-(5-甲氧基11比咬-3-基）-1，416玨-三曱基 144028-sp-20091124 -48· 201019940 -4,43,41?，5,6,619,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-5]喹啉-2(311)-酮， (4&反牝5,6&3,9&3，％3)-1，4士6玨-三曱基-7-(4-甲基吡啶-3-基）-4,4屯牝，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2-酮， (4&尺，仙8加3,9纹3，％8)-1,4巳加-三曱基-7-(嘧啶-5-基）-4,4屯413,5,6,6\ 9,9屯％,10-十氫-1沁茚并[5,4-幻喹啉-2(3印-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS，9bS)-l,4a，6a-ST*-7-(^_-2-S)-4,4a，4b,5,6,6a， 9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bSH，4a,6a-Sf*-7-〇|r.-3-*)-4,4a，4b，5,6,6a， • 9,9屯913，10-十氫-111-茚并[5,4-;〇喹啉-2(311)-酮， (4丑11，处8，如8,9已8,%3)-7-(5-氯基吡啶-3-基）-1，4丑加-三甲基-4,41 牝，5,6加,9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-仏奎啉-2(3印-酮， (4已11,牝5加5,9玨5，％5)-7-(4-氯基吡啶-3-基）-1，4丑加-三曱基-4,4屯牝,5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b， 5,6,619,9\%,10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基）-4,4a，4b, # 5,6,6屯9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(3印-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-6*-4a，6a-:f*-7-〇tI:_-2-*)-4,4a，4b, 5,6,6屯9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(3印-酮， (4&反牝8,6&8,9&5，％5)-1-環丙基-4\6&-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4屯 41)，5,6,6&，9,9\%,10-十氫-111-茚并[5,4-化奎啉-2(311)-酮， (4玨民牝5,6狂3,9&3，％5)-1-環丙基-4屯6&-二甲基-7-(嘧啶-5-基）-4,4&，牝，5,6,6屯9,9&，％,10-十氫-1沁茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-l-環丙基-4a,6a-二曱基-7-(吡畊-2-基）-4,4a, 144028-sp-20091124 •49- 201019940 牝，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4说，物8,6&3,9&5,%5)-7-(5-氯基吡啶-3-基）-1-乙基-4屯6&-二甲基 -4如，41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-1比茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基_4如，41),5,6加，9加，91),10-十氩-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4狂艮扑5,6压5,933，％5)-1-乙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-如，63-二甲基-4,4屯41)，5,6,6&，9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4说，处8,6狂8,9纹8,%8)-7-(5-氯基吡啶-3-基）-1-環丙基-4屯6&-二曱基 _4,4屯41)，5,6,6&，9,9\%，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4也，仙8,6汪3,9&3,%5)-1-環丙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4\6汪-二曱基-4,4屯41)，5,6,6&,9,9\%，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮， (4压尺，处8,6阻8,9&8,%8)-7-(5-氣基吡啶-3-基）-4屯6狂-二甲基-1-丙基 -4,4屯仙，5,6,6屯9,91%，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4说，仙8,635,9玨5，％8)-4屯6&-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4&,413,5,6,6屯9, 9a,9b,10,ll，lla-十二氫茚并[5,4-f]咣烯-2(3H)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a,4b,5,6,6a，9, 9a，9b，10-十氫茚并[5,4-f]咣烯-2(3H)-酮， (3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-9a，lla-:f*-l-(^l^$-3-*)-3a，3b，4,6,7,8, 9,9屯％，10，11，11&-十二氫-311-環戊[丨]啡啶-7-醇，醋酸（3&5,353,9丑11,%8，11&5)-9\11&-二曱基-1-(吡啶-3-基）-3屯31),4, 6,7,8,9,9\%，10，11，113-十二氫-311-環戊[1]啡啶-7-基酯， (3aS，3bS，9aR，9bS,llaS)-l-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基 -3屯31)，4,6,7,8,9,9&，91)，10，11,11&-十二氫-3沁環戊以]啡啶-7-醇，醋酸（3狂5,353,9&11,%5，11&5)-1-(5-曱氧基吡啶-3-基）-9\11丑-二甲 144028-sp-20091124 -50- 201019940 基-3^4,6,7,8,9,9屯％，10，11，11七十二氫-3沁環戊[丨]啡啶-7-基酯， (3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，lla-二曱基-l-(吡啶-3-基）-3,3a，3b，4, 9,9屯％,10,11，11&-十氫茚并[4,5-〇]咣烯-7(811)-酮， (3aS,3bS，9aR,9bS，llaS)-l-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9a,lla-二甲基 -3,3屯31)，4,9抑，％，10，11,11&-十氫茚并[4,5<1咣烯-7(811)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(4-曱氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基 -3>，313,4,9,9木％，10,11，11纹-十氫茚并[4,5-〇]咣烯-7(811)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(^_-2-S)-4,4a，4b，5,6,6a，9, Φ 9屯％，10,11，11&-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮， (4丑民牝3加5,9&3，％5)-7-(6-甲氧基吡畊-2-基）-4&加-二甲基-4,4\ 41)，5,6,6屯9,9屯％,10，11，11冱-十二氫茚并[5,4<1咣烯-2(犯)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a,6a-:T*-7-〇l：_-2-*)-4,4a,4b，5,6,6a, 9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-幻咣烯-2(3印-酮， (4aR，4bS,6aS,9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，牝,5,6加，9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4a,4b,5,6,6a，9, ® 9屯％，10,11，11&-十二氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4纹尺，仙5,6&8,9狂3，％5)-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-4&加-二甲基-4,4屯牝，5,6,6屯9,9屯％,10,11，113-十二氫-1沁茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a,6a-二甲基-4,4a, 牝，5,6,6屯9,9屯913，10，11，11壮-十二氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(5-氟基吡啶-3-基）-l,4a，6a-三甲基-1，3,4, 4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十二氫-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲基吡啶-3-基）-l，4a,6a-三曱基-1，3,4, 144028-SP-20091124 •51 - 201019940 4&，41)，5,6加,9,9屯％，10-十二氫-茚并[5,4-£>奎啉-2(3印-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-7-(4-曱氧基-吡啶-3-基）-l,4a，6a-三甲基 -1，3,4,4屯41?，5,6加，9,9屯913，10-十二氫-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基 -1,3,4,4屯牝，5,6加，9,9&，％，10-十二氫-茚并[5,4<1喳啉-2(311)-酮， (4说，处5,6巴8,9&5，％3)-1-乙基-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-4屯6&-二曱基_4,4屯牝，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£>奎啉-2(3印-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基_4,4屯41)，5,6,619,9屯％,10-十氳-1沁茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-l-乙基-7-(5-氟基吡啶-3-基）-4a,6a-二甲基 -4,4屯牝，5,6,6屯9,9\91),10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基 -4,4&，413,5,6,6&，9,9屯91)，10-十氫-1沁茚并[5,4-仏奎啉-2(3印-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-氣吡啶-3-基）-4a,6a-二曱基 -4,4&，413,5,6,619,9士％,10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4&11，物5,6&5,9&3，％8)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基）-416&-二甲基 _4,4屯41)，5,6,6屯9,9&，％,10-十氫-1?1-茚并[5,4-£]喹啉-2(3印-酮， (4&11，处5,6&5,9玨3，％5)-1-環丙基-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-4屯6&-二甲基-4,4屯413,5,6,619,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(3印-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4屯牝，5,6,6屯9,9\%，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(3氏-酮， (4aR,4bS,6aS,9aS,9bS)-l-環丙基-7-(5-氟基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基_4,4\41),5,6,619,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-化查啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-l-環丙基-7-(5-甲基吡啶-3-基）-4a,6a-二甲 144028-SP-20091124 -52- 201019940 基-4,4屯牝，5,6,6屯9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮， (4成，北3,6狂3,9&3，％3)-1-環丙基-7-(4-氣基吡啶-3-基）-4&，6&-二曱基 _4,4屯41?，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4成，处5加3加5,%8)-1-環丙基-7-(4-曱基吡啶-3-基）-4&加-二甲基-4,4屯41)，5,6,63,9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-;^奎啉-2(3印-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS,llaS)-l-(5-甲氧基吡啶-3-基）-5,9a,lla-三曱基 Φ -31?，4,5,8,9,9屯％,10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(33«〇-酮， (3&338,9&11，％3，11&3)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基）-5,9屯11乱-三甲基 -3b,4,5,8,9,9a,9b,10,ll,lla--h II -3H-if ^ [i]»# ^ -7(3aH)-Sq > (3还5,358,9&11，％3，11&3)-1-(5-氟基吡啶-3-基）-5,9屯11纹-三甲基 -31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3出)-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS,llaS)-l-(5-氣基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三甲基-3b，4, 5,8,9,91%，10,11,11&-十氫-3沁環戊以]啡啶-7(3识)-酮， (3汪5,335,9&尺，％5，11狂5)-1-(5-甲基吡啶-3-基）-5,9屯11&-三甲基-31)，4, ® 5,8,9,9\%，10，11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3识)-酮， (3汪5,353,9冱尺，％3,11玨3)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基）-5,9屯11玨-三曱基 -3饮4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3&11)-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(4-氯基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三曱基-3b,4, 5,8,9,9扎％，10，11，11&-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3出)-酮， (3冱5,355,9&11，％5，11&8)小(4-曱基吡啶-3-基）-5,9111&-三甲基-31)，4, 5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-l-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9a,lla-二曱基 144028-sp-20091124 -53- 201019940 -31?，4,5,8,9,9屯％，10，11，11狂-十氫-3沁環戊[幻啡啶-7(3&扣-酮， (3汪5,3匕5,9&11，％8，11玨3)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基）-9111汪-二甲基-313, 4,5,8,9,9&，％,10，11，11&-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3311)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-氟基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-3b，4,5, 8,9,91%，10，11，11&-十氫-3沁環戊出啡啶-7(3&印-酮， (3&5,3匕8,9&11，％8，11&8)-1-(5-氯基吡啶-3-基）-9111&-二曱基-31),4,5, 8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3旺1^-酮， (如3,3匕5,9&11，％5，11&3)-1-(5-曱基吡啶-3-基）-9屯11&-二曱基-31)，4,5, 8,9,9\%，10，11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3识)-酮， (3aS,3bS，9aR,9bS,llaS)-l-(4-甲氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-3b, 4,5,8,9,91%，10，11，11&-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (3汪8,3匕3,9说,％5，11&5)-1-(4-氯基吡啶-3-基）-9屯11日-二甲基-313,4, 5,8,9,9屯％，10,11，11丑-十氫-3沁環戊[幻啡啶-7(3壮11)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(4-曱基吡啶-3-基）-9a,lla-二甲基-3b，4,5, 8,9,9屯％，10,11，113-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS,3bS，9aR,9bS，llaS)-5-:*-9a,lla-:f*-l-〇l：<-3-*)-3b，4, 5,8,9,91%,10，11，11&-十氫-3沁環戊出啡啶-7(3&；«)-酮， (3aS,3bS,9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9a,lla-二曱基-3匕,4,5,8,9,9屯％，10,11,11阻-十氫-311-環戊卬啡啶-7(3&11)-酮， (335,3七5,9&尺，％3,11&5)-5-乙基-1-(5-乙氧基吡啶-3-基）-9111&-二甲基-313,4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-3沁環戊[小非啶-7(3丑11)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(5-氟基吡啶-3-基）-9a,lla-二曱基-313,4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-3沁環戊田啡啶-7(3出)-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS,llaS)-5-乙基-1-(5-氣基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲 144028-SP-20091124 -54- 201019940 基-313,4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-3沁環戊[^]啡啶-7(3311)-酮， (3aS，3bS,9aR,9bS,llaS)-5-乙基-1-(5-曱基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-313,4,5,8,9,9&,%,10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3〇11)-酮， (3阻8,353,93尺，％3，11&5)-5-乙基-1-(4-曱氧基吡啶-3-基）-9屯11&-二甲基-31^，4,5,8,9,9屯91),10，11，11狂-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(3&印-酮， (3aS，3bS,9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(4-氯基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-孙，4,5,8,9,9屯91»，10,11，11&-十氫-311-環戊出啡啶-7(3出)-酮， (3aS,3bS,9aR,9bS，llaS)-5-乙基-1-(4-曱基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱 • 基-3匕,4,5,8,9加，％,10,11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3出)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-7-(6-甲氧基吡畊-2-基）-l，4a,6a-三甲基 -4,4屯41)，5,6,619,9木％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4也,处3加3,9&3，％5)-1，4屯6玨-三甲基-7-(6-甲基吡畊-2-基）-4,4\ 41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4成，北3加8,9&5，％3)-7-(6-乙基吡畊-2-基）-1,4丑加-三曱基-4,41 牝，5,6加，9,9\%，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-l,4a,6a-三甲基 -4如，413,5,6加，9,91%,10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-l-乙基-7-(6-甲氧基吡畊-2-基）-4a,6a-二甲基_4,4屯处，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(3印-酮， (4玨11，牝8加8加5，％5)-1-乙基-7-(6-甲氧基吡畊-2-基）-4壮加-二甲基_4,4屯41),5,6,6屯9,9士％,10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4丑11，处3,6旺5,9&5，％5)-1-乙基-7-(6-乙基吡畊-2-基）-4\6玨-二曱基 -4,4&，413,5,6,6已，9,91913，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4丑尺，处5,6珏3,9&5，％5)-1-乙基-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-4士6&-二甲 144028-SP-20091124 -55- 201019940 基 _4,4&，41)，5,6,6&，9,9&，％，10-十氫-出-茚并[5,4-£>奎啉-2(3印-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-l-環丙基-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-4a，6a-二曱基-4如，41>,5,6加,9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR,4bS,6aS,9aS，9bS)-l-環丙基-7-(6-甲基吡畊-2-基）-4a，6a-二曱基 _4,4\41)，5,6加，9,91913，10-十氫-1沁茚并[5,4<1喹啉-2(311)-酮， (4说，北8,6&8,9&8,%8)-1-環丙基-7-(6-乙基吡畊-2-基）-4屯6&-二曱基_4,4屯415,5,6,6&,9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(3印-酮， (4汪11，你3,6&8,9&5，％8)-1-環丙基-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-416玨-二甲基-4,4&，41)，5,6,6屯9,9191)，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-5,9a，lla-Sf*-l-〇l：_-2-*)-3b，4,5,8,9, 9屯％，10，11，11&-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(3识)-酮， (3丑5，％3,9&11，％3，11玨5)-1-(6-甲氧基吡畊-2-基）-5,9屯11&-三曱基 -35,4,5,8,9,9&，％,10，11，11&-十氫-3沁環戊|^]啡啶-7(3&11)-酮， (3阻3,3匕8,9&11，％8，11&3)-1-(6-乙氧基吡畊-2-基）-5,9屯11&-三曱基 -31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-3沁環戊田啡啶-7(3汪11)-酮， (知3,3匕8,9&尺，％5,11&8)-1-(6-乙基吡畊-2-基）-5,9屯11&-三甲基-31),4, 5,8,9,9a,9b,10,ll,lla-+ II -3H-if Λ [i]^ ^ -7(3aH)-iiq > (4丑11，处8,6冱8,9玨5，％3)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）-4屯6汪-二曱基-4,4木牝，5,6,6屯9,9屯％，10,11，11&-十二氫茚并[5,4<|咣烯-2(3印-酮， (4丑尺，仙5,6&5,9汪3,%5)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4屯6&-二甲基-4,4屯牝,5,6,6屯9,9屯％，10，11,11&-十二氫茚并[5,4-!]咣烯-2(3印-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a,6a-二甲基-4,4a，牝,5,6,6丑，9,93，％，10，11,113-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(3印-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基-4,4a, 144028-sp-20091124 -56- 201019940 牝，5,6加,9,9屯％,10-十氫茚并[5,4-:^克烯-2(311)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS,9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基-4,4a， 413,5,6加，9加,％，10-十氫茚并[5,4-:^克烯-2(311)-酮， (4扛11，处5加5,9冱8,%5)-7-(4-曱氧基吡啶-3-基）-4屯6已-二甲基-4,4屯 41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-;^克烯-2(3印-酮， (4讥，牝5加5,9拄3，卯5)-7-(4-曱氧基吡啶-3-基）-4&加-二甲基-4,4屯牝，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4<|喳啉-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS,9aS,9bS)-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a， _ 牝,5,6加，9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS,9bS)-7_(6-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a， 413,5,6,6木9,91%,10-十氫-1沁茚并[5,4-£>查啉-2(3印-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-bl：_-2-*)-4,4a，4b，5,6,6a， 9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4&尺，北5加3加5，％5)-7-(6-甲氧基吡畊-2-基）-4&加-二甲基-4,4屯牝，5,6加,9,9屯％,10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4冱11，仙5,6玨5,9&8，％8)-4屯6玨-二甲基-7-(嘧啶-5-基）-4,41牝,5,6,6屯9, 9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮， (3&8,355,9狂11，％3,11&3)-1-碘-9屯11玨-二甲基-31)，4,5,8,9,9扎％，10,11， 11a-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮， (3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-9a，lla-:f*-l-〇A_-2-*)-3b,4,5,8,9,9a， %，10，11，11&-十氫-3沁環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS,3bS，9aR,9bS，llaS)-l-(6-曱氧基吡畊-2-基）-9a,lla-二曱基-3b， 4,5,8,9加，％,10，11,11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(哼唑-5-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9, 144028-sp-20091124 -57- 201019940 9\%,10-十氫-1沁茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4设,处8加8,9&5，％5)-4&加-二甲基-7-(嘧唑-5-基）-4,4屯牝,5,6加， 9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(3«〇-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(^^4-4-S)-4a，6a-:f*-4,4a，4b，5,6， 6&,9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-l,4a，6a-5f*-7-(^4-5-*)-4,4a,4b，5,6,6a， 9加，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4汪11，处8,6&8,9&8，％5)-1,416&-三甲基-7-(嘧唑-5-基）-4,4屯413,5,6,6屯 9,93，％，10-十氫-1沁茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， ® (4&凡处5加3,9丑5，％5)-7-(異哼唑-4-基）-1如加-三曱基-4,4&，415,5,6， 6\9,9\%，10-十氫-1沁茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(哼唑-5-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9， 9\%，10，11，11&-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS,9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(^i-5-*)-4,4a，4b,5,6,6a， 9加，％,10，11，11&-十二氫茚并[5,4<]咣烯-2(3印-酮， (4成，仙8,6&3,9玨8，％8)-7-(異哼唑-4-基）-4&，6及-二甲基-4,4屯413,5,6， 6a，9,9a，9b,10,ll,lla-十二氫茚并[5,4-f]咣烯-2(3H)-酮， (4成，处8,6&3,9玨5，％5)-4\6珏-二甲基-7-(口号唑-5-基）-4,4屯41)，5,6,6汪，9, 9a，9b，10-十氫茚并[5,4-f]咣烯-2(3H)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二曱基-7-0塞唑-5-基）-4,4a，4b，5,6,6a， 9,9屯％,10-十氫茚并[5,4-^]咣烯-2(311)-酮， (4玨尺，牝3,6&8,9阻8，％3)-7-(異哼唑-4-基）-4163-二甲基-4,4玨，413,5,6， 6屯9,9屯％,10-十氫茚并[5,4<|咣烯-2(3印-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS,llaS)-9a,lla-:f*-l-(^4-5-*)-3b，4,5,8,9,9a， 144028-sp-20091124 -58- 201019940 %,10，11，1以-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3识)-酮， (3&3,355,9&尺，％5，11乱5)-9屯1；^-二甲基-1-(噻唑-5-基）-31)，4,5,8,9,91 %,10,11,11&-十氫-311-環戊|^]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-l-(異呤唑-4-基）-9a,lla-二曱基-3b,4,5,8,9, 9屯％，10，11,1：^-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (3江335,9&11,%8,1；^5)-5,9屯11&-三甲基-1-(噚唑-5-基）-313,4,5,8,9, 9&，％，10，11,11&-十氫-3沁環戊[丨]啡啶-7(3&印-酮， (3丑8,353,9狂11，％5，11阻5)-5,9屯11&-三甲基-1-〇塞唑-5-基）-35,4,5,8,9, • 91%，10,11，11&-十氫-3沁環戊[^啡啶-7(3&11)-酮， (3aS,3bS,9aR，9bS,llaS)-l-(異噚唑-4-基）-5,9a，lla-三曱基-3b，4,5,8, 9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戍[丨]啡啶-7(3&印-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(lH-l，2,3-5，-4-*)-4,4a， 41)，5,6,6屯9,9\%,10，11，113-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(lH-l，2,3-5i-4-*)-4,4a，北，5,6加,9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (3丑5,355,9〇11，％3，11玨5)-5,9屯11珏-三甲基-1-(1沁1，2,3-三唑-4-基）-313, ^ 4,5,8,9,9屯91)，10，11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&氏-酮， (3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-9a,lla-:fS-l-(lH-l，2,3-S4-4-S)-3b， 4,5,8,9,9屯此，10,11，11&-十氫-311-環戊田啡啶-7(3&11)-酮， (4设，仙3,6&8,9玨8，％3)-1，4屯6丑-三曱基-7-(111-1，2,3-三唑-4-基）-4,41 牝，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(3印-酮，及 (4已11，处3,6&8,9&8，％5)-4\6&-二曱基-7-(111-1，2,3-三唑-4-基）-4,41 41)，5,6,6屯9,9\%，10-十氫-111-茚并[5,4-仏查啉-2(311)-酮。本文中所提供者為醫藥組合物，其包含具有式（I)、（Π)、 144028-SP-20091124 -59- 201019940 (πι)結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接a 之溶劑合物、藥學上可接受之前體藥物，且併用藥學上；接受之載劑、賦形劑、黏合劑或稀釋劑。亦於本文中提供者為在需要治療之病患中治療雄激素依賴性疾病之方法’其包括對該病患投予治療上可接受量之具有式(!）、（《)、_結構之化合物，或其治療上可接受之鹽或溶劑合物。

於-方面，為-種關於在病患中治療癌症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之具有式①、仰或 (III)結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於一項具體實施例中，係提供關於治療CYP17_有關聯疾病與病症之方法與組合物。實例包括但不限於性類固醇激素依賴性癌症，譬如雄激素依賴性前列腺癌’其在一些具體實施例中係藉由抑制CYP17_所媒介之雄激素合成而^ 療與雌激素依賴性乳癌或卵巢癌，其在其他具體實施例中係藉由抑制CYP17_所媒介之雌激素合成而被治療。 m {J如則列腺之腺癌為常見疾病，其係在成年男性個體群中造成顯著發病率與死亡率（參閱Han與Nelson与m 〇pin. 2000, 1，443-9)。當病患以最初治癒療法失敗時，譬如根本前列腺切除術或明確放射療法，或若發現其具有已進展之疾病，則考慮關於前列腺癌之激素療法。激素劑被發展出，以開拓前列腺癌生長係依雄激素而定之事實。非類固醇抗雄性激素劑（NSAA)會在細胞級次下阻斷雄激素。閣割為另一種’惟其係為降低雄激素含量以治療或預 144028-sp-20091124 -60- 201019940 防前列腺癌之激烈方式。本文中所述之方法與組合物可用於抑制0^1"17之Ci7，2〇_裂解酶活性，且藉以降低雄激素生產之3量，及雄激素依賴性癌症之有關聯生長，譬如前列腺癌。在其他具體實施例中，乳癌，僅舉例言之，譬如於斷經後婦女中之乳癌，係藉由投予本文中所述之cypi7抑制劑而被治療，因為腎上腺與卵巢雄激素為雌激素之主要先質，其會刺激激素依賴性乳癌之生長。在進一步具體實施例中， ® 乳癌係以CYP17抑制劑治療，其會抑制雌激素與腎上腺及卵巢雄激素之相互轉化。已証實未能對芳香酶抑制劑有回應之病患，係顯示經提高含量之雄激素，以回應芳香酶抑制劑治療（參閱Harris等人，历.X ameer 1988, 58,493-6)。因此，在其他具體實施例中’連續阻抑以抑制雄激素生產，以及抑制芳香酶，係在治療乳房及其他雌激素激素依賴性形式之癌症上產生較大雌激素抑制，及經增強之治療作用。因此， ^ 在一些具體實施例中，本文中所述之抑制劑係單獨或與其他藥物合併使用’以治療及/或預防激素依賴性癌症，譬如乳房與前列腺癌症。再者’對前列腺癌與乳癌之易感染性係與CYP17基因之特定多晶型對偶基因有關聯（參閱，例如McKean-Cowdin，Omcer 沢2001，61，848-9 ; Haiman 等人，Gmce/· 以·〇厶历oma成ers 2001， 10, 743-8 ; Huang 等人，Cancer 办又 2001，59, 4870-5)。因此，在其他具體實施例中，本文中所述之組合物係適合在基因上易罹患此種癌症之個體中治療或預防激素依賴性癌症，特別 144028-sp-20〇91124 -61 201019940 是由於CYP17基因上之改變而易罹患者。於一項具體實施例中’為一種關於在病患中治療癌症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之具有式（I)、（H)或(ΠΙ)結構之化合物’或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中癌症係選自下列組成之組群：膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、神經膠質母細胞瘤、頭部與頸部癌、卡波西氏肉瘤、腎臟癌、平滑肌肉瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金(non_Hodgkin)氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、乳頭狀腎細胞癌、前列腺癌、腎癌 '鱗狀細胞癌及胸廓癌。於另-項具體實_中’為—種關於在病患中治療癌症之方法’ λ包括對有需要之病患投予治療上可接受量之具有式①、（π)或（111)結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中癌症為前列腺癌。於另g具體實施例中’為__種關於在病患中治療癌症之方法包括對有需要之病患投予治療上可接受量之且有式（I)、（II)或（ΠΙ)結構之介人％ ^ ^ 傅<化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中癌症為乳癌。 1 於進一步具體實施例中，中治療癌症之方法進一步包括對有需要之病患提供另一種痦 . 種療法，選自下列組成之組群：手術、放射療法、化學痒>、A m 4 於义Μ * 因療法、免疫療法或其組合。於=再進-步具體實施例中，該另一種療法為手術。句奸年、m 士 +有需要之病患提供化學療法係包括才又予冶療上有效晋夕重之至少一種抗雄激素劑。 144028-sp-20091124 •62- 201019940 於另一項具體實施例中，該至少一種抗雄激素劑係選自下列組成之組群：弗如酿胺（flutamide)、尼卡如醯胺 (nicalutamide)、二卡如酿胺（bicaiutamide)、17 〇：-經化酶 /C17-20 裂解酶之抑制劑、促黃體生成激素_釋放激素催動劑、促黃體生成激素-釋放激素拮抗劑及5 還原酶類型1及/或類型2，及其組合。亦於本文中揭示者為一種抑制CYpl7酵素之方法，其包括使〃、有式（I)、（II)或（in)結構之化合物或其藥學上可接受之 Φ 鹽或溶劑合物，與CYP17酵素接觸。於一項具體實施例中，接觸步驟係於活體内。亦於本文中所述者為—種在病患中治療雄激素依賴性病症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之八有式（I)、（Π)或（ΠΙ)結構之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。、於一項具體實施例中，雄激素依賴性病症係選自下列組成之組群：前列腺癌、良性攝護腺增生、前列腺上皮内腫瘤形成、多毛症、痤瘡、雄激素壳髮及多㈣巢徵候簽。於另一項具體實施例中，雄激素依賴性病症為前列腺癌。於本文中所提出者為—種治療增生疾病之方法，直包括 2需要之病患投予治療上有效量之具有式①、⑼或_ 、，·。構之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。效體實：例中，此方法進-步包括投予治療上有種樂劑或療法，選自下列組成之乡且群：化學 |、生物劑、手術與放射療法。 144028-SP-20091124 -63- 201019940 於另-項具體實施例中，投藥係共同或相繼地進行。於一項具體實施例中，為一種治療與藉由抑制CYp口酵素而被改善之癌症有關聯疾病之方法，纟包括對需要治療之病患投予治療上有效量之具有式ω、（π)、（m)結構之化合物，或其治療上可接受之鹽或溶劑合物。，在一些具體實施例中，為—種關於治療或預防疾病譬如前列腺或乳癌之方法包括對需要治療之病患投予治療上有效量之具有式①、（π)、（πι)結構之化合物，或其治療上可接受之鹽或溶劑合物。 z' , 一般意欲涵蓋的是，具有式（I)、（U)、（III)結構之化合物或其治療上可接受t鹽或溶劑合物可被採用於治#，而在 -些具體實施例中為抑制，尤其*CYP17酵素之抑制。易於接受以本發明揭#内容之組合物肖方法治療之另一組CYP17·有關聯疾病或病症，係包括與鑛物類皮質激素過量有關聯者，譬如因腎小管上之鈉保留所造成之高血壓。在4*具體實施例中，降低CYP17活性會造成礦物類皮質激素（例如醛固_)生物合成上之改變。因此，在一些具體實施例中’ CYP17-有關聯之疾病包括與搭固酮生產之經改變含置有關聯者（例如高灰壓、原發性腎上腺增生）。意欲使用具有式（I)、（11)或（111)結構之化合物治療之CYP17_ 有關聯疾病或病症之又其他實例，為Cushing氏病、前列腺增生、類皮質糖缺乏及子宮内膜癌。某些具體實施例係提供利用具有式①、⑼、贝P結構之化合物或其治療上可接受之鹽或溶劑合物，且併用其他藥 144028-SP-20091124 201019940 劑’以治療各種疾病或症狀。根據本發明揭示内容之組合療法係包括投予至少一種本文中所揭示之化合物，及至少一種其他醫藥活性成份。在一些具體實施例中，關於組合療法之第二種醫藥活性劑包括抗癌劑。在一些具體實施例中/舌性成份與醫藥活性劑係個別地或一起投藥。在進一步具體實施例中，個別投藥係同時或個別地以任何順序發生’舌性成份與醫藥活性劑之量及投藥之相對時機係經選擇’以達成所要之合併治療效果。某些具體實施例係提供利用具有式①、（Η)、（ΙΠ)結構之化合物或其治療上可接受之鹽或溶劑合物，以製備關於治療與CYP17酵素有關聯疾病之藥劑。某些化學術語除非另有定義，否則於本文中所使用之所有技術與科學術語，均具有關於所請求主題事項所歸屬之標準意義。在對本文之術語有多種定義之情況中，於此段落中者係佔優勢。在參考URL或其他此種鑒別符號或網址之情況下，應明瞭的是，此種鑒別符號可以改變，且網際網路上之特定資訊可變化無常’但相當資訊可經由搜尋網際網路而發現。其參考資料係証實此種資訊之可取用性與公開傳播。應明瞭的是，前文-般說明及下文詳細說明僅為舉例與解釋，而並非限制所請求之任何主題事項。在本申請案中，單數之使用係包括複數’除非另有特別敘述。必、須指出的是，當使用於本專利說明書及隨文所附之請求射時，單數形式"一種，，、”一個"及”該”係包括複數指示物，除非内 144028-sp-20091124 -65· 201019940 =另有清楚指述。在本中請案中，..或..之使用係意謂"及/ 私”，除非另有述及。再者，”包括”一詞，以及其他形式譬 ^ s 、加入”及”被包含”之使用，並非限制。除非另有私出，否則係採用質量光譜、NMR、hplc、蛋白質化學、生物化學、重組職技術及藥理學之習用方法。除非，供特殊定義’否則係採用標準命名法，及使用有關聯之分析化學、合成有機化學及藥用與醫藥化學之標準實至程序與技術。在某些情況中，標準技術係用於化學合成化學分析、醫藥製劑、配方與傳輸及病患之治療。在❿ 某些具體實施例中’標準技術係用於重組dna、募核嘗酸合成及組織培養與轉變（例如電擊穿孔、帶脂化作用）^在一些具體實施例中，反應與純化技術係例如使用製造者詳細說明之套件，或如一般所達成或如本文中所述進行。當在整個本中請案與隨文所附之請求項巾使用時，下列術語係具有下述意義：於本文中使用之”烯基"一詞係意謂直、分枝鏈或環狀（於此種情況中，其亦被稱為，，環烯基，，）烴，含有21〇個碳，且© 含有至少一個藉由兩個氫之移除所形成之碳碳雙鍵。依結構而定，烯基包括單基或雙基（意即伸烯基）。烯基包括視情況經取代之基團。烯基之說明例為乙烯基、2_丙烯基、2_ 甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4_戊烯基、5_己烯基、2庚烯基、 2-甲基小庚稀基及3-癸婦基。於本文中使用之”烷氧基"一詞係意謂如本文定義之烷基’經過氧原子附加至母分子部份基團。烷氧基之說明例 144028-sp-20091124 •66· 201019940 為甲氧基乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、丁氧：氧基、戊氧基及己氧基。丁於本文中使用之，，烧基，，-詞，係意謂直、分枝鍵或環狀 (於此情況中，其亦被稱為，，環烷基，，)烴，含有ι ι〇個碳原子。烷基之說明例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正·丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正土-己基、3-甲基己基、2,2_二甲基戊基、2,3_二甲基己基、正庚基、正-辛基、正-壬基及正-癸基。

於本文中使用之"環烷基，，一詞係意謂單環狀或多環狀基團，其僅含有碳與氫，且包括飽和、部份不飽和或完全不飽和者。環烷基包含具有3至10個環原子之基團。環族之說明例為下列部份基團·· Λ . □>, Λ , co , c〇 >，□，0,〇,〇，〇，〇〇

〇,4，0，0 ‘ 0，/b，〇

。依結構而定，環烷基包括單基或雙基（例如伸環烷基）》於本文中使用之"環烷基”一詞係指視情況被1，2, 3或4個取代基取代之基團，取代基選自烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、 144028-sp-20091124 -67- 201019940 i素、羥基、羥烷基'巯基、酮基、-nrara及（nrarb)羰基。於本文中使用之”環烷基烷基"一詞係意謂如本文定義之環烷基，經過如本文定義之烷基附加至母分子部份基團。環炫基烧·基之說明例為環丙基甲基、2-環丁基乙基、環戊基曱基、環己基甲基及4-環庚基丁基。於本文中使用之”碳環”一詞係指環，其中形成環之各原子為碳原子。碳環族環包括藉由三、四、五、六、七、八、九或大於九個碳原子所形成者。碳環係視情況經取代。於本文中使用之"院氧烧基"一詞係意謂至少一個如本文藝定義之烧氧基，經過如本文定義之烧基附加至母分子部份基團。炫氧烷基之說明例為2-甲氧基乙基、2_乙氧基乙基、第三-丁氧基乙基及甲氧基甲基。於本文中使用之"烷氧羰基” 一詞係意謂如本文定義之烷氧基’經過如本文定義之羰基附加至母分子部份基團。烷氧羰基之說明例為甲氧羰基、乙氧羰基及第三丁氧羰基。於本文中使用之”烷氧羰基烷基"一詞係意謂如本文定義之烷氧羰基，經過如本文定義之烷基附加至母分子部份基❹ 團。於本文中使用之”烷羰基” 一詞係意謂如本文定義之烧基，經過如本文定義之羰基附加至母分子部份基團。烷羰基之說明例為乙醢基、1_鲷基丙基、2,2_二甲基小嗣基丙基、 1-_基丁基及1-酮基戊基。於本文中使用之，，烷羰基氧基”一詞係意謂如本文定義之烷羰基，經過氧原子附加至母分子部份基團。烷羰基氧基 I44028-sp.20091I24 -68- 201019940 之說明例為乙酿氧基、乙基幾_基氧基及第三-丁基艘基氧基。於本文中使用之”烷硫基”或”硫代烷氧基n —詞係意謂如本文定義之炫基，經過硫原子附加至母分子部份基團。烧硫基之說明例為甲硫基、乙硫基、丁硫基、第三_丁硫基及己硫基。於本文中使用之π烷硫基烷基”一詞係意謂如本文定義之烷硫基’經過如本文定義之烷基附加至母分子部份基團。 • 烷硫基烷基之說明例為曱硫基甲基、2-(乙硫基）乙基、丁硫基甲基及己硫基乙基。於本文中使用之”炔基，，一詞係意謂直、分枝鏈烴，含有 2-10個碳，且含有至少一個碳_碳參鍵。炔基係視情況經取代。炔基之說明例為乙炔基、1_丙炔基、2丙快基、}丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。网係指平面狀環，具有去定域於本文中使用之”芳族化之7Τ-電子系統，含有4η+2；τ個電子，其中η為整數。芳族裒。括藉由五，、（、八、九或大於九個原子所形成者。芳族化合物係視情況經取代。此術語包括單環狀或稠合環多環狀（意即共有相鄰碳原子對之環）基團。於本文中使用之"芳基"一句总„ 係私方族壞，其中形成環之各原子為碳原子。芳基環包括藉由五、六、七、八、九或大於九個碳原子所形成者。芳基之說明例為苯基、革基: 菲基、蔥基、苐基及茚基。於本文中使用之”芳基丨丨一詞朴係意明方基團，其係視情況 144028-sp-20091124 -69- 201019940 被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烯基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、炔基、羰基、氰基'曱醯基、鹵炫氧基、函烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巯基、硝基、-NRARA及（NRARB)羰基。於本文中使用之"芳烷基"一詞係意謂如本文定義之芳基，經過如本文定義之烷基附加至母分子部份基團。芳烧基之說明例為苄基、2-苯基乙基、-苯基丙基、μ甲基_3_苯基丙基及2-莕-2-基乙基。於本文中使用之”羰基” 一詞，係意謂_C(〇)-基團。於本文中使用之”羧基” 一詞，係意謂_C00H基團。於本文中使用之"氰基"一詞，係意謂基團。於本文中使用之"曱醯基，，一詞，係意謂_c(〇)H基團。於本文中使用之"鹵基”或"齒素”術語，係意謂_C1、_Br ' -I 或-F。於本文中使用之"疏基”一詞，係意謂_SH基團。於本文中使用之"硝基”一詞，係意謂_N〇2基團。於本文中使用之”羥基，，一詞，係意謂_〇H基團。於本文中使用之"酮基”一詞，係意謂=〇基團。於本文中使用之”鍵結"或"單鍵"術語係指兩個原子間之化學鍵，或當藉由該鍵結所接合之原子被認為是較大亞結構之一部份時，為兩個部份基團間之化學鍵。於本文中使用之” _燒基_烯基"、”齒炔基，，及,，齒烷氧基"術語包括烷基、烯基、炔基及烷氧基結構，其中至 144028-sp-20091124 •70- 201019940 J 一個氫係被豳原子取代。在一些具體實施例中，其中兩個或多個氫原子係被鹵原子置換，鹵原子係全部與彼此相同。在其他具體實施例中，其中兩個或多個氫原子係被鹵原子置換，鹵原子不全部與彼此相同。"氟烧基„與"氟烧氧基”術語個別包括鹵烷基與鹵烷氧基，其中鹵基為氟。在某些具體實施例中，齒烷基為視情況經取代。 "烷基胺”一詞係指_N(烷基）xiiy基團，其中叉與丫係選自 x=l，y=l，與x=2，y=0之中。當χ=2時，烷基和彼等所連接之N原子一起採用，係視情況形成環狀環系統。於本文中使用之"醯胺"一詞為具有式_c(〇)NHR或nhc(〇)r 之化學部份基團，其中r係選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結合）中。醯胺部份基團包括在胺基酸或肽分子與本文中所述化合物間之鏈結，例如在前體藥物中。於本文中所述化合物上之任何胺或羧基側鏈係視情況被醯胺化。 "酯••一詞係指具有式-COOR之化學部份基團，其中R係選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結合）中。在本文中所述化合物上之任何羥基或羧基側鏈係視情況被酯化。於本文中使用之”雜烷基"、"雜烯基"及，，雜炔基”術語包括視情況經取代之烷基、烯基及炔基，其中一或多個骨架鏈原子係選自碳以外之原子’例如氧、氮、硫、石夕、碟Y 或其組合。於本文中使用之"雜原子”一詞係指碳或氫以外之原子。 144028-sp-20091124 •71 . 201019940 雜原子典型上係獨立選自氧不限於此等原子。在瓜、氮、矽及磷之中，但並施例中，兩個中兩個或多個雜原子存在之具體實雜原子之-部份於本文中使用之”環另：個或其餘不同。構。環包括例如碳環(二基付以/、價方式閉合之結雜芳基類與非芳族雜環）、類與钱基類）、雜環（例如基類)及非芳族化合如芳基類與雜芳視情況經取代。於-些情況㈣芳族雜環）。環係於本文中使用 ’、v成環系統之一部份。兩個或多個環或多個環，其中環共用一或多個鍵結之結構。1係扣其中兩個或多個〇. οο.οο,α： "雜芳基w雜芳族，，術語係指芳族基團，其包人多個選自氮、氧及硫之環雜原子。含N之，，雜芳基，部份基團係指芳族基團，其中環之至少—…雜方氮原子。多環狀雜芳基包括朗合與未經稠人=架原子為雜^基之2_日1例為下列部份基團. σ 土團兩者。、Ν' ύ,ύ婦，a 鋪，αο,αο.ό:。 144028-sp-20091124 -72· 201019940

。依結構而定，雜芳基包括單基或雙基 (意即伸雜芳基）。、、屋取代之雜芳基”（或其相當物）一詞係意謂雜芳基，其係被〇，1，2, 3或4個取代基取代，取代基獨立選自烯基、烧氧基、燒氧烷基、燒氧幾基、院基，基、燒幾基氧基、烧硫基、&基硫純基、絲、錄、氰基、甲酿基、函烧氧基、画貌基、i素、經基、減基、疏基、硝基、為心 & -(NRarb )幾基。 2本文中使用之，，雜芳烷基"一詞，係意謂如本文定義之雜芳基、經過如本文定義之燒基附加至母分子部份基團。雜芳烧基之說明例為？比D定基▼基。 π於本文中使用之"非芳族雜環"、"非芳族_環族,，、”雜衣烷基或雜脂環族”術語係指非芳族環，其中一或多個形成環之原子為雜原子。，，非芳族雜環”或"㈣族雜環族.，、" 雜環烧基，，或，，雜脂環族，，係指我基，其包含至少一個選自氮、氧及硫之雜原子。此基團包括與芳基或雜芳基稠合者。非芳族雜環包括藉由三、四、五、六、七、八、九或大於個原子所形成者。雜環烷基環係視情況經取代。在某些、體實施例中，非芳族雜環包含一或多個羰基或硫代羰基，例如含有㈣與硫基之基團。雜環燒基之說明例為内酿胺類、内醋類、環狀醢亞胺類、環狀硫酿亞胺類、環狀胺基

甲酸画旨類、四氫硫代Ρ路咕、I 代展喃4H-哌喃、四氫哌喃、六氫吡啶、 3 一氧陸圜烯、1,3·二氧陸園、Μ-二氧陸圜烯、1，4-二氧陸 144028-sp-20091124 -73- 201019940 圜、六氫吡畊、]1备访吐面^ 上，3-氧硫陸園、I，4·氧硫陸圜烯、1，4_氧硫陸圜、四氫-1，4-ρ塞ρ并、〇υ „ 开 2Η·1，2-Ρ亏畊、順丁烯二醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、> 暇硫基巴比女酸、二酮基六氫吡畊、乙内酿脉、二風展嘯岭 ^ 贫囉啶、嗎褐啉、三氧陸園、六氫三畊、四氫ρ塞吩、四齑畦^ , 无哚、一虱吡咯、四氫峨哈、四氫吡洛酮、四氫吡咯二鲷、_备| | ^ 一虱吡唑、四虱吡唑、二氫咪唑、四氫咪嗟' u_二氧值園埽 ' 以二氧伍圜、U-二硫伍圜婦、U-二机伍園〃 7 °坐琳、異十坐咬、气唾淋、四氫十垒 '十坐销錢u_氧硫伍圜。雜魏基之說明例，亦f稱為㈣絲環，係為

,0 ”< A 9。

μΛ

①.i>，CO。t 雜月a環族一詞亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單·、二聽及募醋。 ”雜環’，-詞係指於本文中所使用之雜芳族與雜脂環族，係指含有-至四個各選自〇、MN之雜原子之基團，其中各雜環族基團具有4至10個原子在其環系統中，且其附帶條 144028-sp-20091124 -74· 201019940 =該基團之環未含有兩個相鄰何時指示雜環中之碳原子數處’無論他原子(雜原子)必須存在於環中二？至少-個其僅指在環中之π搭名稱譬如q-c：6雜環"係睁的县 *原子數’而非指在環中之總原子數。應明 =’雜環族環係視情況具有其他雜原子在環二員係指被包含在環中之總原子 h員環，其中至少一個：五雜原子，而装鉻Ah 千至J一個原子為

有… 四個原子為碳原子或雜原子)。在具有兩個或多個雜原子在具彼此相同或不同。雜環係=，此兩個或多個雜原子係與雜原子上或在碳原::係個原子在其環系統中之：:基團包括僅具有4 至少5個原子在其環系：中。雜==基團必須具有統。4-員雜環族基圏之實例為’衷族基團包括苯并調合環系。5-員雜環族基團之實四園基（衍生自—氮四園）為峨咬基，而瓜員雜環族盖围員雜環族基團之實例環狀基團之實例為四氣心基之四實例為=基°非芳族雜四氫射基、四氳喊喃基、氫吱°h、—氫吱脅基、六氫㈣基、嗎福琳基、；代:喃基、四氫硫代⑽、氮t井基、-氮四園基、=嗎福琳基、硫氧陸園基、六氫峨唆基、氧七園基、院基、環硫丙烧基、高六圜稀基、硫氮七園烯基^基、減七園烯基、二氮七 ._ ^ ^2,3’6-四氫吡啶基、2-二氫吡咯基、 3-一風ρ比略基、二氫陸園基m伍圜基、%2Η=基、伽編、二氧一虱吡唑基、二硫陸圜基、二硫 144028-SP-20091124 -75- 201019940 伍圜基、二氫哌喃基、二氫嘧吩基、二氫呋喃基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、3_氮雙環并[3丄〇]己烷基、 3-氮雙環并[4.1.0]庚烷基、3H^哚基及喹畊基。芳族雜環狀基團之實例為吡啶基、咪唑基 '嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡畊基、四唑基、呋喃基、嘧吩基、異嘮唑基、嘍唑基、 "亏唑基、異嘧唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基 '唓啉基、啕唑基、吲畊基、呔畊基、嗒畊基、三畊基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、嘮二唑基、嘍二唑基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并硫苯基、苯并嘧唑基、苯并噚唑基、喹唑啉基、喳喏啉基、嗉啶基及呋喃并吡啶基。前述基團，如衍生自上文所列示基團者，係包括在其為可行之處經C_連接或N_連接者。例如，衍生自p比嘻之基團包括p比洛_1_基（N·連接）或p比略_3_基（匚_連接）。再者，衍生自咪唑之基團包括咪唑基或咪唑_3基（兩者為 N-連接）或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑_5_基（均為c_連接）基團。雜環族基團包括苯并稠合環系統與被一或兩個嗣基 (=0)部伤基團取代之環系統，譬如四氫p比略_2_酮。依結構而定，雜環基團包括單基或雙基（意即伸雜環基）。本文中所述之雜環係被〇, 1，2, 3或4個取代基取代，取代基獨立選自烯基、烷氧基、烷氧烧基、烷氧羰基、烧基、院叛基、烧幾基氧基、烧硫基、烧基硫基院基、块基、叛基、氣基、甲酿基、_烧氧基、鹵烧基、画素 '經基、幾烷基、毓基、硝基、-NRARB及-(NRARB)幾基。於本文中使用之”雜環烷基烷基”一詞係意謂如本文定義 144028-sp-20091124 -76- 201019940 至母分子部份基之雜環烷基，經過如本文定義之烷基附加團。一詞係意欲表示

”員環”一詞係包括任何環狀結構。”員” 構成環之骨架原子之數目喃及硫代喊喃為6-員環，員環。於本文中使用之"非芳族^，^㈣或㈣環狀雜環 -詞係意謂如本文定義之㈣族雜環，由兩㈣環族環所組成，在相同碳原子（形成螺結構）或不同碳原子（其中兩個環共用一或多個鍵結）上稠合在一起，具有5至12個原子在其整個環系統中，其中一或多個形成環之原子為雜原子。非芳族5, 6, 7, 8, 9, 10, 11或12-雙環狀雜環之說明例為2_氮雙環并[2.2.1]庚虎基、7-氮雙環并[2.2.1]庚院基、2-氣雙環并[3.2.0] 庚烷基、3-氮雙環并[3.2.0]庚烷基、4-氮螺[2.4]庚烷基、5-氮螺[2.4]庚烷基、2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚烷基、4-氮螺[2.5]辛烷基、5-氮螺[2.5]辛烷基、5-氮螺[3.4]辛统基、6-氮螺[3.4]辛烧基、 4-氧-7-氮螺[2.5]辛烷基、2-氮雙環并[2.2.2]辛烷基、1，3-二氮雙環并[2.2.2]辛烷基、5-氮螺[3.5]壬烷基、6-氮螺[3.5]壬烷基、5-酮基-8-氮螺[3.5]壬烷基、八氫環戊并[c]吡咯基、八氫-1H-喳畊基、2,3,4,6,7加-六氫-111-喳畊基、十氫吡啶并[1，24]—氮七圜烯基、十氫-1H-吡啶并[l，2-a]—氮八困烯基、1-氮雙環并 [2.2.1]庚烷基、1-氮雙環并P.3.1]壬烷基、崐啶基及1-氮雙環并 [4.4.0]癸基。於本文中使用之”羥烷基••一詞係意謂至少一個如本文定 144028-sp-20091124 -77- 201019940 義之羥基，係經過如本文定義之烷基附加至母分子部份基團。羥烷基之說明例為羥甲基、2_羥基_乙基、3羥丙基及4_ 經庚基。於本文中使用之"nrarb" —詞係意謂如本文定義之兩個基團，RA與RB，其係經過氮原子附加至母分子部份基團。 NRARB之說明例為胺基、甲胺基、乙醯胺基及乙醯基曱胺基。於本文中使用之"(nrarb)羰基，•一詞係意謂如本文定義之NRARB基團，其係經過如本文定義之羰基附加至母分子部份基團。（NRARB)幾基之說明例為胺基羰基、（甲胺基）幾基、（二曱胺基）幾基及（乙基曱胺基）幾基。於本文中使用之"NRcRd" —詞係意謂如本文定義之兩個基團，Rc與Rd，其係經過氮原子附加至母分子部份基團。 NRcRD之說明例為胺基、曱胺基、乙醯胺基及乙醯基曱胺基。於本文中使用之"(Ν^rd)羰基"一詞係意謂如本文定義之NRcRD基團，經過如本文定義之羰基附加至母分子部份基團。（NRCRD)羰基之說明例為胺基羰基、（甲胺基）羰基、（二曱胺基）羰基及（乙基甲胺基）羰基。於本文中使用之”硫醇基"一詞係指（烧基）s基團。於本文中使用之”部份基團"一詞係指分子之特定鏈段或官能基。化學部份基團經常被認為是被包埋在或經附加至分子之化學個體。於本文中使用之”亞磺醯基，，一詞係指_s(=〇>R，其中尺係 144028-SP-20091124 •78· 201019940 !自下列組成之組群：烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結合）。於本文中使用之”磺醯基”一詞係指_3(=〇)2^，其中r係選自下列組成之組群：烧基、我基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結合）。於本文中使用之"〇羧基，，一詞係指式此(=〇)〇基團。於本文中使用之"c鲮基"一詞係指式_c(=〇)〇R基團。於本文中使用之"乙醯基，，一詞係指式-c(=〇)CH3基團。 •於本文中使用之”醢基，，一詞係指式-C(=0)R基團或原子困，其中R為有機基團（醯基之實例為乙醯基）。於本文中使用之"芳基醯基"一詞係指式_c(=〇)r之基團或原子團，其中R為芳基，其中芳基係如定義。於本文中使用之"雜芳基醯基詞係指式_Q=(D)R之基團或原子團，其中R為雜芳基，其中雜芳基係如定義。於本文中使用之"經取代之芳基醯基”一詞係指式春-C(=0)R之基團或原子團，其中尺為經取代之芳基，其中經取代之芳基係如定義。於本文中使用之"經取代之雜芳基醯基”一詞係指式 C(=0)R之基團或原子團’其為經取代之雜芳基，其中經取代之雜芳基係如定義。於本文中使用之”三_基甲燒續酿基"一詞係指式 X3CS(=0)2-基團，其中X為鹵素。於本文中使用之”錢酸基，|-詞係指式_Να)基團。於本文中使用之"氰硫基•，一詞係指式_〇^8基團。 144028-sp-20091124 •79· 201019940 於本文中使用之"異硫氰基”一詞係指式-Ncs基團β 於本文中使用之，，s磺醯胺基"一詞係指式-S(=0)2NR2基團。於本文中使用之，，N磺醯胺基”一詞係指式RS(=0)2NH-基團。於本文中使用之"三鹵基曱烧磺酿胺基”一詞係指式 x3cs(=o)2nr-基團。於本文中使用之，'〇胺甲醯基"一詞係指式-〇C(=0)NR2基團。於本文中使用之"N胺甲醯基"一詞係指式R0C(=0)NH-基團。於本文中使用之，Ό硫代胺甲醯基"一詞係指式-〇c(=S)NR2 基團。於本文中使用之"N硫代胺甲醯基”一詞係指式r〇c(=s)nH-基團。於本文中使用之” C醯胺基”一詞係指式_c(=〇)NR2基團。於本文中使用之"N醯胺基，，一詞係指式RC(=〇)NH基團。於本文中使用之取代基”R”，獨自出現而未具有數目指稱，係指選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及非芳族雜環（經過環碳結合）中之取代基。 ’’經取代”-詞係意謂所指稱之基團係視情況個別且獨立被-或多個其他基團取代（經取代或未經取代），取代基選 ^基、核基、芳基、雜芳基、雜脂環族、㈣、^氧土、方氧基、疏基 '烧硫基、芳基硫基、烧基亞石風、芳基 144028-sp-20091124 •80- 201019940 亞颯、烷基颯、芳基砜、氰基、_基、羰基、硫代羰基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基、硝基、全鹵烷基、全氟烷基、矽烷基及胺基，包括單-與二_取代之胺基及其經保護之衍生物。舉例言之，選用取代基為LsRs，其中各、係獨立選自鍵結、-0-、-c(=0)-、_s_、_s(=〇)_、_s(=0)2_、-ΝΗ_、 -NHC(〇)- ^ -C(0)NH- > S(=〇)2NH- > -NHS(=0)2 ' -〇C(0)NH- ' -NHC(0)0-、-(經取代或未經取代2Ci_C6烷基）或_(經取代或未經取代之CyC：6烯基）；且各&係獨立選自η、（經取代或未經取代之低碳烷基）、（經取代或未經取代之低碳環烷基）、雜芳基或雜烷基。如本文所定義之”視情況經取代"一詞係意謂所指稱之基團係被一或多個如本文定義之取代基取代。 '’經保護之ϋ基”-詞係指以如上文定義之錄保護基所保護之經基。在-些具體實施例中，本文中所述之化合物係以立體異構物存在，其中有不對稱或對掌中心存在。立體異構物係被稱為（R)或⑸，依環繞對f性碳原子之取代基組態而定。於本文中使用之(R)與（S)術語，係為如在腿C咖關於段落E基本立體化學之建議，Appl鳥，陶，45:ΐ3·3〇中所定義之組態，據此併入供參考，供此項目的使用 :述之具體實施例係特別地包括各種立體異構物物。立體異構物包括對掌里 4* ^ ^ ^ , '、、非對映異構物及對掌異 =或非對映異構物之混合物。在一些具體合物之個別立體異構物係以合成以自含有不_或^ 144028-sp-20091124 • 81 - 201019940 之市構可得起始物質’或藉由外消旋混合接者解析而製成。此等解析方法之實例為⑴ ^ ’ 合物之連接至對掌性辅助劑，藉再結晶或層析人雜广之非對映異構物混合物，及自輔助劑釋出光學：純之所產:成 =(2)光學對掌異構物之混合物在對掌性直接分離。 is狂上之直本文中所述之方法與配方包括利用本文 N-氧化物、社a开j弋（介湓盔达化口物之物、，。曰曰形式(亦稱為多晶型物)或藥學上可 m相同活性類型之此等化合物之活性新陳代謝❹ 產物。在一些狀況中，化合物係以互變 ❹ :變異構物均被包含在本文所提出化合物之範丄r ，實施例中，本文中所述之化合物二二 :溶劑化合形式存在，伴隨著藥學上可接受之溶水、乙醇等。本文所提出化合物之溶劑化: 是被揭示於本文中。办式亦被⑽為其=本：利說明書中，在某些具體實施例中，基團及、土糸忑選擇，以提供安定部份基團與化合物。〇化合物之製備太中’本文中所述之化合物係使用任何口成技術5成而得，包括標準合成技術與本文中所述之合 =法。在特殊具體實施财，_用下述合成方法。經由親電子劑與親核劑之反應形成共價鏈結 '、價鏈、”α與會產生彼等之先質官能基之經選擇實例，係示於標題為”共價鏈結及其先質之實例，，之表中。先質官能 14402S-sp-20091124 -82· 201019940 基係以親電子性基團與親核性基團顯示。在某些具體實施例中’於有機物質上之官能基係直接連接，或經由如下文定義之任何可使用間隔基或連結基連接。

表1:共價今結及色先;質之實例____ 以η Η祕紙曱醯胺類活化醋類胺類/苯胺類甲醯胺類醯基疊氮化物胺類/苯胺類 ~~ 甲醯胺類醯基函化物胺類/苯胺類酯類醯基函化物醇類/酚類酯類醢基腈類醇類/酚類曱醯胺類 —— 醯基腈類胺類/苯胺類亞胺類醛類胺類/苯胺類腙類醛類或酮類肼類肟類 - H 醛類或酮類經基胺類院基胺類烧基齒化物胺類/苯胺類酯類 -----— 院基_化物羧酸類硫6^ — 一 _ 燒基齒化物硫醇類醚類 — 燒基ii化物醇類/酚類硫鱗烷基磺酸鹽硫酵類酯類烷基磺酸鹽羧酸類醚類烷基磺酸鹽醇類/酚類醋類酐類醇類/酚類甲醯胺類 — 酐類胺類/苯胺類硫盼類芳基齒化物硫酵類 _ 芳基胺類芳基齒化物胺類__ 硫峻類畊唆類硫酵類二羥基硼烷酯翻 ——— 二羥基硼烷化物二酵類___ ...----- 甲醯胺類羧酸類胺類/苯胺類^_. --------------- 144028-sp-20091124 -83- 201019940 酯類羧酸類醇類肼類醢肼類羧酸類 N-酿基腺類或軒類碳化二亞胺類羧酸酯類重氮基烷類羧硫醚類環氧化物硫醇類硫醚類鹵基乙醯胺類硫醇類胺三畊類鹵基三畊類胺類/苯胺麴三畊基醚類鹵基三畊類醇類/紛類脒類醯亞胺基酯類胺類/苯胺類脲類異氰酸酯類胺類/苯胺類胺基曱酸酯類異氰酸酯類醇類/酶類硫脲類異硫氰酸酯類胺類/苯胺類硫醚類順丁烯二醯亞胺類硫醇類亞磷酸鹽酯類磷醯胺酸酯類醇類矽烷基醚類矽烷基函化物醇類烷基胺類磺酸酯類胺類/笨胺類硫醚類磺酸酯類硫醇類酯類磺酸酯類羧酸類醚類磺酸酯類醇類磺醯胺類續酿基函化物胺類/笨胺類項酸酯類績醯基齒化物酚類/醇類一般而言，魏電子基團係、容易受到被互補親核基團之攻擊，包括碳親核基團，其中攻擊之親核基團係帶來一對電子至破親電子基團，以在親核基團與碳親電子基團之間形成新鍵結。適當碳親核基團包括但不限於燒基、稀基、芳基及炔基如㈣、有機链、有機鋅，烧基·、稀基_、芳基_及快基_ 144028-sp-20091124 •84· 201019940 錫試劑（有機錫烷），烷基-、烯基-、芳基-及炔基-硕烷試劑 (有機硼烷與有機二羥基硼烷化物）；此等碳親核劑具有在水或極性有機溶劑中之動力學上安定之優點。其他碳親核劑包括磷亞烷基化合物、烯醇及烯酵化物試劑；此等碳親核劑具有相對較容易自先質產生之優點。碳親核劑，當併用碳親電子劑時，會在碳親核基團與碳親電子基團之間引起新碳-碳鍵結。適合偶合至碳親電子基團之非碳親核基團，包括但不限於級與一級胺類、硫酵類、硫醇化物與硫醚類、醇類、烷氧化物、疊氮化物、胺脲等。此等非碳親核劑，當併用碳親電子劑時，典型上會產生雜原子鏈結（C-X-C)，其中x 為雜原子，例如氧或氮。保遵基之利用 ”保護基”一詞係指化學部份基團，其會阻斷一些或所有反應性部份基團，且防止此種基困參與化學反應，直到保護基被移除為止。在特殊具體實施例中，係利用超過一種保護基。在更特殊具體實施例中，各保護基可藉不同方法移除。在全部不相稱反應條件下分裂之保護基，係符合差別移除之要求條件。在不同具體實施例中，保護基係藉由酸、鹼或氫解作用移除。基團，譬如三苯甲基、二〒氧基三苯甲基、縮醛及第三_丁基二甲基矽烷基，係為酸不安定性，且於一些具體實施例中，在以cbz基團保護之胺基存在下，用以保護羧基與羥基反應性部份基團，其可藉由氳解作用移除，及Fmoc基團，其係為鹼不安定性。在一些具體 144028-sp-20091124 -85- 201019940 實施例中’緩酸與羥基反應性部份基團係以鹼不安定基團阻斷，譬如但不限於曱基、乙基及乙醯基，在以酸不安定基團阻斷之胺類存在下，譬如胺基曱酸第三-丁酯，或以胺基曱酸酯類阻斷’其均為酸與鹼安定’但可以水解方式移除。在某些具體實施例中，羧酸與羥基反應性部份基團係以水解方式可移除之保護基阻斷，譬如芊基，而在一些具體實施例中，能夠與酸形成氫鍵結合之胺基，係以鹼不安定基團譬如Fmoc阻斷。在不同具體實施例中，羧酸反應性部籲伤基團係藉由轉化成如本文舉例之簡易酯衍生物而被保濩，或其係以氧化方式可移除之保護基譬如2,4二甲氧基芊基阻斷，而在一些具體實施例中，共同存在之胺基係以氟化物不安定之矽烧基胺基甲酸酯類阻斷。在某些情況中，烯丙基阻斷基團可於酸-與鹼保護基存在下使用，因為前者係為安定。在一些具體實施例中，此種基團係接著藉由金屬或π _酸觸媒移除。例如，在一些具體實施例中，經烯丙基阻斷之羧酸係於酸不安定性胺基甲® 酸第三-丁酯或鹼不安定性醋酸胺保護基存在下，以ρ如催化之反應去除保護。在一些具體實施例中，保護基為樹脂，化合物或中間物係連接至其上。只要殘基被連接至樹脂，該官能基即被阻斷且不能夠反應。一旦自樹脂釋出，官能基即可用於反應。在一些具體實施例中，阻斷/保護基係選自以下，以下述作為非限制性實例： 144028-sp-20091124 -86· 201019940

(ch3)〆0、^ ο

Boc (h3c)3c〆 H3C、/CH3 (h3c)3c - Sis (ch3)3c’ 第三-丁基 TBDMS Teoc 22 A (〇6"5)3〇- ηΛ 〇欠 H屮〆0 ρΜΒη 三苯甲基乙醯基 w/ Fmoc

其他保護基係被描述於Greene與Wuts，有機合成之保護基，第 3 版，John Wiley & Sons, New York，NY，1999 中。式（I)、（II)或(ΙΠ)化合物在某些具體實施例中，式（i)、（π)及（m)化合物係以如合成圖式I-VL中所概述之各種方式製成。於各圖式中，變數 (例如Ri，R2，R3及R4)係相應於如上文所敘述之相同定義。在一些具體實施例中，化合物係使用類似下文所述之操作法，利用適當替代起始物質合成而得。當R2與R3不為氫時，適當起始物質係在進行後續合成步驟之前獲得。在某些具體實施例中，式（IE)化合物係根據合成圖式I合成： 144028-sp-20091124 87- 201019940

八有式（IE)結構之化合物係合成自市購可得之起始物質 1化合物⑴，以過碘酸鈉、過錳酸鉀及碳酸鉀，在水與第丁醇/合液中，於回流溫度下之氧化作用，及以稀鹽酸之後續處⑨，獲得開環作用產物化合物(2)(步驟1)β在乙二醇或其他類似有機溶劑中之化合物(2)，以氨（或醋⑽與醋酸）於密封壓力容器中，在高溫下歷經丨至2小時之處理，產生化合物（3)(步驟2) ^化合物（3)之轉化成化合物⑷係藉由使用如步驟3之條件而達成，其係涉及三氟曱烷磺酸烯醇酯形成，利用三氟甲烷磺酐（三氟甲烷磺酸酐），於鹼存在下，譬如三乙胺等。於化合物（4)上，與3_(二乙基氧硼基）吡啶及（PhPhPdCl2，在THF中，於鹼譬如碳酸鈉存在下之 Suzuki偶合反應’產生具有式（ffi)結構之化合物（步驟4)。有時’可能必須以弟二-丁氧獄基保護化合物⑶中之NH。在某些具體實施例中’式（IF)化合物係根據合成圓式^合成： 144028-SP-20091124 • 88- 201019940 合成圖式π

具有式（IF)結構之化合物係合成自化合物（5)。化合物（5) 係按照J. Chem. Soc. (1958), 2311-19中所概述之程序獲得。此合成之步驟1係需要利用三氟甲烷磺酐（三氟甲烷磺酸酐），於 φ 鹼譬如三乙胺等存在下之三氟曱烷磺酸酯形成。步驟2係需要於化合物⑹上，與3-(二乙基氧硼基）吡啶及（Ph3P)2PdCl2，在THF中，於鹼譬如碳酸納存在下之Suzuki偶合反應，產生具有式（IF)結構之化合物。在某些具體實施例中，式（IIE)化合物係根據合成圖式ΠΙ 合成：合成圖式ΠΙ

具有式（IIE)結構之化合物係在12個步驟中合成自中間物 144028-SP-20091124 -89- 201019940 7此合成之步驟1係需要利用三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷 8曰’於有機驗譬如2,6·二曱基吡啶等存在下之羥基保護，而得3-二異丙基矽烷基氧基衍生化合物⑻。步驟2係涉及利用臭氧之開環反應’接著以構酸二氫鈉與胺基績酸，然後以亞氣酸納處理，而得化合物（9)。化合物（9)以二氯化亞硫醯之氣化作用（步驟3) ’獲得化合物（1〇)。化合物（1❶）之氣化醯以叠氮化鈉之置換（步驟4)，係提供化合物（Up步驟3與步驟4可利用疊氮化二苯基磷醯合併。此合成之步驟5係需要化合物（11)在無水甲苯中之加熱，接著添加中性氧化鋁，而_ 產生化合物（12)。化合物（12)以二碳酸二_第三_ 丁酯，在吡啶中之處理（步驟6)，獲得化合物（13) 〇化合物（13)之羥基保護基，以氟化四丁基銨之移除（步驟7),產生化合物（14)。化合物（14)之羥基，以N_甲基嗎啡队氧化物與過釕酸四丙基銨之氧化作用（步驟8)，獲得化合物（15)。第三-丁氧幾基以：；：敗醋酸之水解作用（步驟9)，係提供化合物（16)。化合物（16) 以蛾曱烧或R-Br，在無水DMF與氫化納中之處理（步驟1〇)，產生化合物（17)。此合成之步驟11係需要化合物（17)，利用® 三氟甲烧續酐（三氟曱烧績酸酐），於驗譬如三乙胺等存在下之三氟甲烧績酸酯形成’而得三氟甲烧績酸稀醇酯化合物（18)。步驟12係需要於化合物（18)上，與3_(二乙基氧棚基）吡啶及（PhsP^PdCl2 ’在THF中，於鹼譬如碳酸鈉存在丁之 Suzuki偶合反應，產生具有式（ΠΕ)結構之化合物。或者，化合物（15)可被轉化成化合物（18)，其方式是進行利用三氣甲烷磺酐（三氟甲烷磺酸酐），於鹼譬如三乙胺等存在下之三 144028-SP-20091124 •90· 201019940 氟曱烷磺酸酯形成，接著為以三氟醋酸之水解作用（步驟 11A) 〇在某些具體實施例中，式(IIIE)化合物係根據合成圖式IV 合成：

合成圖式IV

具有式（IIIE)結構之化合物係使用市購可得之起始物質19 合成。步驟1係需要於化合物（19)上，利用臭氧之開環反應，接著為以磷酸二氫鈉與胺基磺酸，然後為亞氯酸鈉之處理，而得化合物（20)。化合物（20)以二氣化亞硫醯之氣化作用（步驟2)，獲得化合物（21)。化合物（21)之氣化醯以疊氮化鈉之置換（步驟3)，係提供化合物（22)。步驟2與步驟3可利用疊氮化二苯基磷醯合併。此合成之步驟4係需要化合物（22)在無水甲苯中之加熱，接著添加中性氧化銘，而產生化合物 (23)。化合物（23)以二碳酸二-第三-丁酯，在吡啶中之處理（步驟5)，獲得化合物（24)。此合成之步驟6係需要化合物（24)，利用三氟甲烷磺酐（三氟曱烷磺酸酐），於鹼譬如三乙胺等 144028-SP-20091124 - 91 · 201019940 存在下之三氟曱烷磺酸酯形成，而得三氟甲烷磺酸烯醇酯化合物（25)。步驟7係需要於化合物（25)上，與3-(二乙基氧硼基）吡啶及（Ph3P)2PdCl2，在THF中，於鹼譬如碳酸鈉存在下之Suzuki偶合反應，而產生化合物⑹。第三-丁氧叛基以三氟醋酸，在低溫下之水解作用（步驟8)，係提供具有式（IIIE) 結構之化合物。在某些具體實施例中，式（IG)化合物係根據合成圖式V合成：

合成圖式V

具有式（IG)結構之化合物係在4個步驟中合成自中間物 2。步驟1係需要化合物（2)與曱胺（33% w/w在乙醇中）之混合物，於密封容器中加熱數小時，而產生化合物（27)。或者，步驟1可涉及化合物（2)以甲胺，在乙醇中，於乙醇鈉存在下，在回流條件下之處理。化合物（27)與三氯化磷醯，在 DMF中之反應，將產生化合物（28A)與化合物（28B)之混合物 (步驟2)。化合物（28)之氯原子，以苯并咪唑，於碳酸鉀存在下，在DMF中，於80°C下之置換，產生化合物（29)(步驟 3)。此合成之步驟4係涉及化合物（29)與10%鈀/碳，在回流苯曱腈中之反應，而產生具有式（IG)結構之化合物。在某些 144028-sp-20091124 •92- 201019940 具體實施例中，式（IIIF)化合物係根據合成圖式VI合成：

合成圖式VI

具有式（IIIF)結構之化合物係在4個步驟中合成自中間物 24。步驟1係需要將化合物（24)與三氯化磷醯在DMF中加熱，而產生化合物（30)。化合物（30)之氯原子，以苯并咪唑，於碳酸鉀存在下，在DMF中，於80°C下之置換，產生化合物（31)(步驟2)。此合成之步驟3係涉及化合物（31)與10%鈀/ 碳，於回流苯曱腈中之反應，而產生化合物（32)。化合物（32) φ 以10%曱醇性氫氧化鉀，在室溫下之處理，產生具有式（IIIF) 結構之化合物。某些醫藥用辭關於配方、組合物或成份之”可接受”一詞，當於本文中使用時，係意謂對於被治療病患之一般健康狀態未具有持續不利作用。於本文中使用之π選擇性結合化合物’'一詞係指選擇性地結合至一或多種標的蛋白質之任何部份之化合物。 144028-SP-20091124 -93- 201019940 於本文中使用之”選擇性地結合"一詞係指選擇性結合化合物結合至標的蛋白質例如CYP17酵素之能力，具有比其结合至非標的蛋白質之較大親和力。在某些具體實施例中了專-性結合係指結合至標的，具有親和力至少約ι〇、⑽ 約卿、約250、約·、約麵或更多倍大於非標的之親和力。於本文中使用之，，標的蛋白質，，一詞係指能夠被選擇性結

合化合物結合之分子或—A 刀于& #蛋白質。在某些具體實施例參中’標的蛋白質為酵素Cyp17。於本文中使用之"進行治療，，或”治療作業”術語係涵蓋回應與預防措施之任一種或兩者，例如經設計以抑制、減緩或延遲疾病或病症徵候之展開，達成病徵或疾病狀離之完全或部份降低，及/或緩和、善、症及/或其徵^ #改善杜或㈣疾病或病 =本文中使用之特定病症之病徵藉由投予特定化合物或醫樂組合物之改善，係指嚴重性之任何減輕、延遲展開一、進展之減緩或期間之縮短，無論是永久或暫時，=暫時’其可歸因於化合物或組合物之投藥或與其有關聯。於本文中使用之抑制劑—詞，係指—種化合物，其會使標的蛋白質或分子之某種活性之含量降低，相較於抑制劑不存在下之活性含量。於本文中使用之"選擇性抑制劑，，一詞’係指會選擇性地抑制標的活性之化合物。 ''本文中使用之1(：5〇係指達成最大回應之5⑽抑制之特 144028-sp-20091124 -94- 201019940 疋待測化合物量、濃度或劑量，譬如在度量此種回應之檢測中之CYP17調制。於本文中使用之ECso係指會在特定回應之5〇%最大表現 =誘出劑量依賴性回應之特定待測化合物劑量、濃度或量，該回應係藉由特定待測化合物所引致、刺激或強化。 ❹ /項具體實施例中’化合物之毒性與治療功效係藉由票準醫藥程序，在細胞培養物或實驗動物中敎，例如，關於測疋ld50(達50%個體群致死之劑量）與叫〆在娜個體群中於H有效之劑量卜於毒性與治療作用間之劑量比’係為治療指數，且係以比例LD5q/ED5。表示。會顯示大的治療指數之化合物係意欲被涵蓋在本文中。雖然在一些具體實施例中’係使用會顯示毒性副作用之化合物，但應 ^ '又口十#傳輸系統’其係將此種試劑以受感染組織之位置為標的’以使對正常細胞之可能傷害降至最低，且藉以降低副作用。 ;本文中使用之載劑—詞，係指相對較無毒性之化學化合物或作用劑’其會促進化合物併入細胞或組織中。於本文中使用之，,共同投藥"或其類似術語，係意欲涵蓋劑對單一病患之投藥，且係意欲包括治療服用法，其中藥劑係藉由相同或不同投藥途徑，或在相同或不同時間下投藥。 CYP17又質㈤包括藉由CYP17或似CYP17 Ρ45〇酵素所作用之任何各種類固醇激素。實例包括孕__、孕酮及其17α_經基化形式。孕㈣醇酮係經由CYPl7Ci72『裂 144028-sp-20091124 -95- 201019940 解酶反應而被轉化成dhea，但亦接受經由q7,2〇-裂解酶活性之C17a-羥化作用。孕甾酮係經由CYP17 Ci7 2〇_裂解酶反應而被轉化成5 4-雄烯二酮，但亦接受經由ci7_羥化酶活性之 C17a-羥化作用，以形成17_經基_孕留酮，為氫基可體松（意即皮質固醇）之一種先質。 CYP17新陳代謝產物有關聯之疾病或病症，，一詞，係指一種疾病或病症，其在一些具體實施例中係藉由改變一或多種CYP17新陳代謝產物之含量而被治療。實例包括激素依賴性癌症，譬如雄激素依賴性前列腺癌，其在其他具體實施❹ 例中係藉由抑制CYP17_所媒介之雄激素合成而被治療，與雌激素依賴性乳癌或即巢癌，其在進一步具體實施例中係藉由抑制CYP17-所媒介之雌激素合成而被治療。詞係指在傳輸之前用以稀釋吾人感興趣化合稀释劑”一物之化學化合物。稀釋劑包括用以使化合物安定化之化學品，因其提供更安定環境。被溶解於緩衝溶液（其亦可提供 PH控制或維持）中之鹽，係在某些具體實施例中被利用作為稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝之鹽水溶液。 . 於本文中使用之"有效量"或"治療上有效量”術語，係指足量之被投予藥劑或化合物，其將減輕一或多種被治療疾病或症狀之病徵達某種程度。其結果包括疾病之徵候、病徵或原因之降低及/或減輕’或生物系統之任何其他所要之改變。例如，對治㈣途之"有效量”係為在疾錢候上提供臨床上顯著降低所需要之包含如本文中所揭示化合物之組合物量。在任何個別病例中之適當"有效，，量係使用任何 144028-sp-20091124 •96- 201019940 適當技術測定，譬如劑量逐步修正研究。於本文中使用之"加強"或，，增強”術語，係意謂在功效或延續時間上’增加或延長所要之作用。因*匕，關於加強治療齊]之作用’’加強"一詞係指在功效或延續時間上，增加或延長其他治療劑對系統作用之能力。於本文中使用之" 加強有效夏”係指足以加強另一種治療劑在所要系統中作用之量。

於本文中使用之，，可以酵素方式分裂之連結基"一詞，係指不安定或可分解鏈結，其係被—或多種酵素降解。 "套件"與"製造物件”術語係作為同物異名使用。於本文中所揭示化合物之”新陳代謝產物"係為當該化合物被f物代謝時所形成該化合物之衍生物。"活性新陳代: 產物-㈣係指當該化合物被生物代謝時所形成該化合物之生物活I·生衍生物。於本文中使用之'經生物代謝” 一詞係指特定物質藉由生物體改變所藉用過程之總和(包括但不限於水解反應與藉酵素催化之反應因此，在某些情況中，酵素係對化合物產生特定結構改變。在—些具體實施例中，於本文中所揭示化合物之新陳代謝產物，係藉由化合物對宿主之投藥，及得自宿主之組織試樣之分析，或藉由化人物以肝細胞於活體外之培養，及所㈣化合物之分：認。. 嘈於本文令使用之"調制"一詞交互作用，以改變標的之活性標的之活性，抑制標的之活性，係意謂與標的直接或間接 ’僅舉例言之，係包括增強限制標的之活性，或延長 144〇28-sp-20091124 -97- 201019940 標的之活性。於本文中使用之所謂”藥學上可接m療上可接受” 係指-種物質，譬如載劑或稀釋劑，其不會消除化合物之生物學活性或性質’且係為相對較無毒性。在某些情況中，無毒性與非消除性物質係包括當被投^個體時，不會造成實質不期望之生物學作用，及，或不會以有害方式與組合物中所包含之任何成份交互作用之物質。藥子上可接又之鹽或"治療上可接受之鹽，術語係指物之調配物’其不會對其所投予之生物體造成顯著刺⑩ 激’且不會消除該化合物之生物學活性與性質。在某些情中藥學上可接受之鹽係經由使本文中所述之化合物與酸類反應而獲得，該酸類譬如鹽酸、氫漠酸、硫酸、确酸磷酸、甲烧姐、乙燒續酸、對_甲苯績酸、柳酸等。於一些情況中，藥學上可接受之鹽係經由使具有本文中所述酸性基團之化合物與鹼反應而獲得，以形成鹽，譬如銨鹽，驗金屬鹽，譬如納或卸鹽，驗土金屬鹽，譬如約或鎮鹽，有機鹼鹽，譬如二環己基胺、N_甲基_D_葡萄糖胺、參（經甲❹ 基）甲胺，及與胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等之鹽，或藉由此項技藝中已知之其他方法。於本文中使用之”醫藥組合，，一詞係意謂由於一種以上活性成份之混合或合併所造成之產物，且包括該活性成份之固定與非固定組合兩者。，，固定組合”一詞係意謂活性成份，例如本文中所述之化合物，與共藥劑，係以單一實體或劑量之形式同時投予病患。”非固定組合詞係意謂活性成 144028-sp-2〇〇9ll24 •98- 201019940 份’例如本文中所述之化合物，與共藥劑，係以個別實體投予病患，同時、共同或相繼，未具有特定介入時間限制，其中此種投藥係在病患身體中提供該兩種化合物之有效含量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成份之投藥。 ”醫藥組合物” 一詞係指本文中所述之化合物與其他化學成份之混合物’該成份譬如載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。此醫藥組合物有助於該 • 化合物對生物體之投藥。投予化合物之多種技術係存在於此項技藝中，包括但不限於：靜脈内、口腔、氣溶膠、非經腸、眼部、肺及局部投藥。 "前體藥物”係指會在活體内轉化成母體藥物之藥劑。前體藥物經常是有用#，因在一些狀況中，其係比母體藥物更易於投藥。在某些情況中’前體藥物係藉口服投藥而為生物可利用，然而母體則否。於一些情況中，前體藥物在 Φ 醫藥組合物中具有經改良之溶解度，勝過母體藥物。前體藥物之實例而非限制，係為本文中所述之化合物，其係以 s曰（别體藥物”)投予’以幫助傳送越過細胞膜，於此處之水溶解度係不利於移動性，但其接著係以代謝方式水解成叛 s夂’為活性實體，—旦在細胞内部，於此處之水解度係為有利的。前體藥物之另一項實例可為經結合至酸或胺基之短肽（聚胺基酸），其中肽係經生物代謝，以顯現出活性部伤基團纟某些具體實施例中，於活體内投藥時，前體藥物係以化學方式被轉化成該化合物之生物學上、藥學上或 144028-sp-2009ll24 -99- 201019940 冶療上之較具活性形々 ^ M^ ^ 八。於某些具體實施例中’前體藥物係藉由一或多個步娜驟或方法’以酵素方式經生物代謝成該化合物之生物學上、藥 &麻滅上或治療上之活性形式。為產生刖體樂物，醫藥活性 .^ σ物係經改質，以致活性化合物將在活體内投藥時再生。 ^ 在—些具體實施例中，前體藥物係經设汁以改變藥物之 m 4 土 n满女疋性或輸送特性，以掩蓋副作用或毒性，以改基越从士 Α、、之味道’或改變藥物之其他特徵或性質。病患或患者"術語係涵蓋哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物種類之任何成員：人 :物：人=長類動物’譬如黑獲獲，及其他無尾猿與狼子物種，農場動物，譬如牛、 „ 号綿羊、山羊、緒；家畜動物’譬如兔子、狗及怨.杳兄丁扪及貓，實驗室動物，包括餐齒動物，譬如大白鼠、老鼠及天竺鼠等。非哺乳動物之實例包括作不限於烏類、魚等。於本文中所提供方法與組合物之具體實施例中，哺乳動物為人類。於本文中使用之"治療.·、”進行治療”或’’治療作業”術祖包括減輕、消除或改善疾病或症狀徵候，㈣其他病徵'° 改善或預防病徵所從屬之代謝原因，抑制疾病或症狀，如遏制疾病或症狀之發展，減輕疾病或症狀，造成疾疒j 症狀之退化，舒解因該疾病或症狀所造成之症狀，=^ 5 疾病或症狀之徵候，以預防方式及/或治療方式。/苧止醫藥組合物/配方在某些具體實施例中’醫藥組合物係以任式調配， 144028-SP-20091124 201019940 包括使用-或多種生理學上可接受之載劑，包括賦形劑及/ 或輔助劑’其有助於活性化合物之加工處理成為醫藥製劑。，一些具體實施例中，適#配方係依所選擇之投藥途徑而疋。在不同具體實施例中，任何技術、載劑及賦形劑係按適當方式使用。本文中所提供者為醫藥組合物，其包含本文中所述之化合物及藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或载劑。此外，在-些具體實施例中’本文中所述之化合物係以醫藥組合物投予’其中係將本文中所述之化合物與其他活性成份混合，譬如在組合療法中。於本文中使用之醫藥組合物係指本文中所述化合物與其他化學成份之混合物，該成份譬如載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠誠/或賦㈣卜在某些具體實施例中，醫藥組合物有助於該化合物對生物體之投藥。在一些具體實施例中，實施本文中所提供之治療或使用之方法，包括投予或使用包含治療上有效量之本文中所提供化合物之醫藥組合物。在特殊具體實施例中，本文中所提供之治療方法包括對具有欲被治療疾病或症狀之哺乳動物投予此種醫藥組合物。於—項具體實施例中，哺乳動物為人類。在一些具體實施例巾，治療上有效量係廣《地改變，依疾病之嚴重性、病患之年齡與相對健康情況、所使用化合物之功效及其他因素而定。在不同具體實施例中，本文中所述之化合物係單獨使用，或併用一或多種治療劑作為混合物之成份。 144028-sp-20091124 -101- 201019940 在某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合調配供靜脈内注射。於某些方面，本文中所：、產 >射配方係被調配成水溶液，而在—些具體實施例中於生理學上可相容之緩衝劑中，譬如驗氏溶液、林格= 溶液或生理食鹽水緩衝劑。在某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係經調配供經黏膜投藥。於—些方面，經黏膜配方係包含對欲被滲透之障壁適當之浸透劑~。在某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係經調配供 Φ 其他非經腸注射，適當配方包括水性或非水性溶液，而在一項具體實施例中，係使用生理學上可相容之緩衝劑或賦形劑。在某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係經調配供口服投藥。於某些方面，本文中所提供之口服配方包含本文中所述之化合物’其係與藥學上可接受之載劑或賦形劑一起調配。此種載劑使得本文中所述化合物能夠被調配成片劑、粉末、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、醜劑、漿液、懸浮液等，供欲被治療之病患口腔攝食。在一些具體實施例中’供口服使用之醫藥製劑係以下述方式獲得，將一或多種固體賦形劑與一或多種本文中所述之化合物混合，若需要，於添加適當輔助劑後，視情況將所形成之澈合物研磨，及處理顆粒之混合物，以獲得片劑或糖衣錠核芯。適當賦形劑包括特別是填料，譬如糠類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或花楸醇；纖維素製劑，譬如： 144028-SP-20091124 •102- 201019940 玉米澱粉、小麥澂粉、稻米澱粉、馬鈐薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、微晶性纖維素、羥丙甲基纖維素、叛甲基纖維素納，或其他’言如.聚乙稀基四氫卩比洛酮ρνρ 或波威酮（povidone))或磷酸鈣。若需要，則視情況添加崩解劑，譬如交聯羧曱基纖維素鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、瓊脂，或海藻酸或其鹽，譬如海藻酸納。在某些具體實施例中，本文中所提供者為一種醫藥組合物，其係被調配成具有適當塗層之糖衣錠核芯。在某些具 ❹體實施例中，濃糖溶液係用於形成適當塗層，且視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或三氧化鈦、漆溶液及適當有機溶劑或溶劑混合物。在一些具體實施例中，將染料及/或色素添加至片劑、糖衣錠及/或其塗層中，以供例如識別或特徵表現出活性化合物劑量之不同組合。在某些具體實施例中，以口服方式使用之醫藥製劑包括馨由明膝製成之推送配合膠囊，以及由明膠與增塑劑（譬如甘油或花楸酵）製成之軟性密封膠囊。在—些具體實施例中，推送配合㈣含有活性成份，與填料，譬如乳糖，黏合劑，譬如澱粉’及/或潤滑劑’譬如滑石或硬脂酸鎂，及視情況選用之安疋劑混合。在某些具體實施例中，於軟性膠囊中，使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，譬如脂肪油類、液態石蠛或液態聚乙二醇。此外，視情況添加安定劑。在某些具體實施例中，供口服投藥之配方係在適用於此種投藥之劑量中。 144028-sp-20091124 -103- 201019940 在某些具體實施例中’本文中所提供之醫藥組合物係經調配供面頻或舌下投藥。在某些具體實施例中，面頰或舌下組合物係採取以習用方式調配之片劑、糖錠或凝膠形式。在某些具體實施例中’非經腸注射係涉及大丸劑注射或連續灌注n具體實施例中’注射用配方係以單位劑型呈現，例如在安瓶瓶中或在多劑量容器中，具有添加之防腐劑。在-些具體實施例中’本文中所述之醫藥組合物係呈適用於非經腸注射之形式，作成在油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳化液，且視情況含有調配劑，譬如〇懸浮、安定化及/或分散劑。供非經腸投藥之醫藥配方包括呈水溶性形式之活性化合物之水溶液。在一些具體實施例中，活性化合物之懸浮液係按適當方式製成油性注射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，譬如芝麻油，或合成脂肪酸醋類，譬如油酸乙醋或三酸甘油醋，或微脂粒在某些具體實施例中，含水注舞懸浮液含有會增加縣 =黏度之物質’譬如m甲基纖維素納、花楸醇或葡聚i 此懸浮液亦視情況含有適當安定劑或會增加化合物溶解度 :作用劑’以允許製備高度濃縮溶液。在替代具體中’活性成份係呈粉太报形，例如盈菌u 在使用之前’以適當媒劑賦 …菌、不含熱原之水。二具體實施例中’本文中所述之化合物係以局部方式投樂。於特殊具體實施例中，本文中所述之化合物係被調配成多種可以局部方式投藥之組合物，譬如溶液、懸浮液洗劑、凝膠、糊劑、加藥棒狀物、香油、乳膏或軟膏。 144028-sp-20091124 -104- 201019940 此種醫藥化合物係視情況含有增溶劑、安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及/或防腐劑》在某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係經調配供經皮投予本文中所述之化合物。在一些具體實施例中，此種組合物之投藥係採用經皮傳輸裝置與經皮傳輸貼藥。在某些具體實施例中，組合物為親脂性乳化液，或經緩衝水溶液，經溶解及/或分散於聚合體或黏著劑中。此種貼藥包括經建構’以供連續、搏動或依要求傳輸藥劑者。在一些具體實施例中’本文中所述化合物之經皮傳輸係利用離子電渗貼藥等達成。在某些具體實施例中，經皮貼藥係提供本文中所提供化合物（例如式（I)、（II)或（III)化合物）至控制傳輸。在某些具體實施例中，吸收速率係利用速率控制薄膜，或藉由在聚合體基質或凝膠内捕獲化合物而、咸緩反之，視情況使用吸收增強劑以增加吸收。吸收增強劑與載劑包括可吸收之藥學上可接受溶劑，以幫助化口物通過皮膚。例如，，經皮裝置係呈繃帶形式，其包含背槪3有化合物之儲器，視情況伴隨著載劑，視情況具有速率控制障壁’以在受控且預定速率下傳輸化合物至宿主之皮膚’歷經長期時間’及固定此裝置至皮膚之設置。在某些具體實施例中’本文中所提供之醫藥組合物係經調配i、藉及入投藥。在某些具體實施例中，於經調配供吸 =此=藥組合物中，本文中所述之化合物係呈譬如氣 ::醫藥Γ:粉末形式。在一些具體實施例中，本文中所

遗之醫藥組合私A 物可合宜地以來自加壓包裝或霧化罐之氣溶 144028-sp-20091124 -105- 201019940 膠喷霧呈現形式傳輸，並利用適當推進劑，例如二氣二氣甲烷、三氣氟曱烷、二氣四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。在加壓氣溶膠之某些方面中’劑量單位係經由提供閥門測定，以傳輸經計量之量。在某些具體實施例中，僅舉例言之，譬如供使用於吸入器或吹入器之明膠之膠囊與藥筒，係經調配而含有本文中所述化合物與適當粉末基料譬如乳糖或澱粉之粉末混合物。在一些具體實施例中，本文中所述之化合物係被調配在直腸組合物中，譬如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫物、直腸氣溶膠、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑。在某些具體實施例中’ it组合物係視情況含有習用检劑基料，譬如可可豆脂或其他甘油酯，以及合成聚合體，譬如聚乙烯基西氫说洛酮、PEG等。在此等組合物之某些检劑形式中，伯熔點蠟：譬如但不限於脂肪酸甘油醋之混合物，視情況朝用可可豆脂，係首先被熔解。 /本文中所提供之不同具體實施例中，醫藥組合物係以習用方式調配，使用—或多種生理學上可接受之載劑，包括賦形劑與輔助劑，其有助於活性化合物之加工處理成為藥學上可接受之製劑。在某些具體實施財，適當配方孫依所選擇之投藥途徑而定。在不同具體實施例中，任何技 :二：及賦形劑係按適當方式使用。在—些具體實施例、’ W本文中所述化合物之醫藥組合物係以習用方式造舉例言之’譬如制習用混合、溶解、粒化、糖衣錠製造、研末、乳化、包覆、捕獲或壓縮方法。 144028-sp-20091124 201019940 在某些具體實施例t，醫藥組合物係包含至少—種藥學上可接受之载劑、稀釋劑或賦形劑，及作為活性成文中所述化合物’ i自由態酸或自由態鹼形式，或呈藥學 ^可接受m此外，本文巾所述之方法與醫藥细合物包括利用N-氧化物、結晶形式（亦稱為多晶型物），以及具有相同活性類型之此等化合物之活性新陳代謝產物。在些狀況中’本文中所述化合物係以互變異構物存在。所有互變異構物均被包含在本文所提出化合物之範圍内。此外’被包含於本文中者為本文中所述化合物之溶劑化合與未溶劑化合形式。經溶劑化合之化合物包括以藥學上可接文之溶劑經溶劑化合者，譬如水、乙醇等。本文所提出化合物之溶劑化合形式亦被認為是揭示於本文中。在一些具體實施例中，本文中所述醫藥組合物係包含其他藥用或醫藥劑、載劑、佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑’調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他具體實施例中’本文中所述醫藥組合物亦含有其他治療上有價值之物質。製備含有本文中所述化合物之組合物之方法，包括將化合物與一或多種惰性、藥學上可接受之賦形劑或載劑一起調配’以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括但不限於粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括其中溶解化合物之溶液，包含化合物之乳化液’或含有微脂粒、微胞或毫微粒子之溶液，包含如本文中所揭示之化合物。半固體組合物包括但不限於凝膠、懸 144028-sp-2009ll24 -107- 201019940 浮液及乳膏。在不同具體實施例中，組合物係呈液體溶液或懸浮液’適合在使用之前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或作成乳化液。此等組合物係視情況含有少量之無毒性、輔助物質’譬如濁濕或乳化劑、pH緩衝劑等等。在一些具體實施例中’包含本文中所述化合物之組合物，係採取液體形式，其中藥劑係以溶液、以懸浮液或以兩者存在。在一些具體實施例中，當組合物以溶液或懸浮液投藥時，藥劑之第一部份係存在於溶液中，而藥劑之第二部份係以微粒子形式存在，懸浮於液體基質中。於一些具體❹ 實％例中，液體組合物係包含凝膠配方。於其他具體實施例中’液體組合物係為水性。，可用之含水懸浮液係視情況含有一或多種聚合體作為懸浮州可用之聚合體包括水溶性聚合體，譬如纖維素聚合體例如羥丙甲基纖維素，與水不溶性聚合體，譬如交聯 :羧基聚合體。可用之組合物係視情況包含黏液黏著性聚I體，選自例如羧曱基纖維素、碳聚體（carbomer)(丙烯酸聚口體）聚基丙稀酸甲酷）、聚丙烯醢胺、多嗜碳酸劑、® 丙稀酸/丙烯酸丁自旨共聚物、料酸納及葡聚醋。 :用之組合物係視情況包含促溶劑，以幫助本文中所述胞促溶劑"―詞通常包括會造成藥劑之微之真實〉谷液形成之作用齊卜促溶劑包括某些可接受接典T卜生界面活性劑’例如聚花揪酸醋8〇，與眼睛上可 ^之二醇類，聚二醇類，例如聚乙二醇400,及二醇醚類。 °之組合物係視情況包含_或多種pH值調整劑或緩 144028-sp-2009li24 201019940 衝齊1其包括酸類，譬如醋酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、破馱及I酸，鹼類，譬如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉'檸檬酉夂納醋酸納、乳酸納及參-經f基胺基甲烧；及緩衝劑， -如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫納及氣化錢。此種酸類、驗類及緩衝劑係以保持組合物之pH值在可接受範圍内所需要之量加入。可用之組合物係視情況以需要將組合物之重量滲莫濃度帶j可接又範圍内之量，包含一或多種鹽。此種鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子，與氯根、擦檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根$酸根、重碳酸根、硫酸根、硫代硫酸根或酸性亞硫酸根陰離子者，適當鹽包括氣化鈉、氣化卸、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。某些可用之組合物係視情況包含一或多種防腐劑，以抑制微生物活性。適當防腐劑包括含汞物質，譬如汞吩(merfen) 與硫柳汞；被安定化之二氧化氣；及四級銨化合物，譬如 • 氯化芊烷氧銨、溴化鯨蠟基三甲基銨及氯化鯨蠟基吡錠。一些可用之組合物係視情況包含一或多種界面活性劑，以增強物理女疋性，或用於其他目的。適當非離子性界面活性劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯與植物油，例如聚氡化乙浠（60)風化莲麻油，及聚氧化乙烯燒基_類與燒基苯基醚類，例如辛苯酵醚1〇、辛苯醇醚4〇。某些可用之組合物係視情況包含一或多種抗氧化劑，在需要之情況下，以增強化學安定性。適當抗氧化劑，僅舉例言之，係包括抗壞血酸與偏亞硫酸氫鈉。 144028-sp-20091124 -109- 201019940 在些·具體實施例中，含水懸浮液組合物係被包裝在單一劑置不可再封閉容器中。在替代具體實施例中，係使用多重劑量可再封閉容器，於此情況中，典型上係在組合物中加入防腐劑。在不同具體實施例中，係採用疏水性醫藥化合物之任何傳輸系統。微脂粒與乳化液係為疏水性藥物之傳輸媒劑或載劑之實例。在某些具體實施例中，係採用某些有機溶劑，譬如N-甲基四氫p比咯酮。在一些具體實施例中，化合物係使用持續釋出系統傳輸’譬如含有治療劑之固體疏水性聚春合體之半透性基質。各種持續釋出物質係被使用於本文之具體實施例中。在某些具體實施例中，持續釋出膠囊係釋出化合物，歷經數週至高達超過1〇〇天。在一些具體實施例中，依治療試劑之化學性質與生物安定性而定，係採用供蛋白質安定化之其他策略。在某些具體實施例中，本文中所述之配方或組合物係得利於及/或視情況包含抗氧化劑、金屬螯合劑、含有硫醇之化合物及其他一般安定劑。此種安定劑之實例包括但不限參於.⑻約0.5%至約2% w/v甘油，⑼約01%至約1% w/v甲硫胺

酸，（0約0.1%至約2%w/v單硫基甘油，⑹約lmM至約1〇mM EDTA，⑹約0·01%至約2% w/v抗壞血酸，①〇〇〇3%至約〇〇2% W/v聚花楸酸酯80，（g) 〇.〇〇1%至約〇〇5% w/v聚花楸酸酯2〇， (h)精胺酸，（i)肝素，ω葡聚醣硫酸鹽，㈨環糊精，①五醣多硫酸鹽及其他類肝素，（m)二價陽離子，譬如鎂與鋅；或 ⑻其組合。 144028-sp-20091124 -110- 201019940 服藥方法與治療服用法在某些具體實施例中，本或製造_，以、所迦之化合物係用於製備閉以>α療藉由CYP17酵辛所據a + — 該酵素之加，、媒）丨之疾病或症狀。具想實施二=7有關聯之疾病戚症狀。在-些

種在""要治療之病患中治療任何本文中症狀之方法’係涉及投予醫藥组合物，其含有 =可=本文中所述化合物，或其藥學上可接受之鹽、藥予上可接受之N_氧化物 '醫藥活性新陳代謝產物、藥學上可接受之前體藥物或藥學上可接受之溶劑合物，以治療上有效量投予該病患。在：些具體實施例中’含有本文中所述化合物之組合物係被技予，用於預防及/或治療處理°在某些治療應用中，係將此等组合物投予已經患有疾病或症狀之病患，以足以治癒或至少部份遏制該疾病或症狀之徵候之量。在一些具體實把例| •此用途有效之量係依疾病或症狀之嚴重性與期間先則療法、病患之健康情況、體重及對藥物之回應’以及治療醫師之判斷而定。在某些預防應用中’係將含有本文中所述化合物之組合物投予容易感染或者處於特定疾病、病症或症狀之危險下之病患。在一些具體實施例中，所投予之量係被定義為" 預防上有效量或劑量"。在此項用途之某些具體實施例中，所投予化合物之正確量係依病患之健康狀態、體重等而定。在某些具體實施例中，當被使用於病患中時，對此項用途之有效量係依疾病、病症或症狀之嚴重性與期間，先前療 144028-sp-20091124 • 111 - 201019940 :去、病患之健康情況及對藥物之回應，以及治療醫師之判斷而定。上-些具體實施例中，於本文中所述化合物或組合物之投樂後，病患之症狀並未改善或並未顯著地改善，且於醫生之判斷下，化合物之投藥係視情況以慢性方式投予，音即歷經長期時間，包括病患之整個生命延續時間，以改: 或以其他方式控制或限制病患之疾病或症狀之徵候。° 在某些具體實施例中，一旦病患症狀之改善已發生，若參必要即投予維持劑量。在一些具體實施例中，劑量例如維持劑量或投藥頻率或兩者係被減少，作為徵候之函數，至經改善之疾病、病症或症狀被保持下之程度。但是，在某 =體實施财，於徵候之任何復發時，病患係視情況給予長期基礎下之間歇性治療。在某些具體實施例中，相應於有效量之特定藥劑量，係依一些因素而改變’譬如特定化合物、疾病或症狀及其嚴重性、需要治療病患或宿主之身分(例如重量）。纟一此體實施例中’雖然如此，有效量係根據圍繞此病例之特定環境測定’包括例如被投予之特定藥劑、投藥途徑、被治療之症狀及被治療之病患或宿主。但是，在某些具體實2 例中，對成年人類治療所採用之劑量，係在每天約_至約 5000毫克之範圍内。於一項具體實施例中，對成年户療所採用之劑量，為每天約1至約簾毫克。在不同具體^ 施例中’所要之劑量可合宜地以單-劑量呈現，或：劑量同時投予（或歷經短期時間），或在適當間隔下，例如 144028-sp-20091124 -112- 201019940 每天二、三、四或更多亞劑量。治實施例'’雖然劑量係依年齡、體重、病徵、物俜在每/樂方法等而改變’但本文中所述之醫藥組合人2=藥_毫克至約1克之劑*下給子,對於成靜脈：射;一天:二一要欠=’或1^射劑型，县眸門、1 M維持其作用，歷經林止對㈣時抑制，而且對於以長期基礎之 :可為有效。於-項具體實施例中，本文中所述之化合物係以長期基礎投藥。些具體實施例中，本文中所述之醫藥組合物係呈適口正確劑量之單一投藥之單位劑型。於一些情況中位劑型中’配方係被區分成含有適當量之一或多種化人物之單位劑量。在某些具體實施例中，單位劑量係呈包裝形式’含有分立量之配方。非限制性實例為包裝片劑或膠囊，及在小玻航或安瓶瓶令之粉末。在一些具體實施例中含水懸浮液組合物係被包裝在單—劑量不可再封閉之容器中。在替代具體實施例中’係使用多重劑量可再封閉容器，於此情況中’典型上係在組合物中加入防腐劑。僅舉例言之’在-些具體實施例中’供非經腸注射之配方係以單位劑型呈現，其包括但不限於安瓶瓶，或在具有外加防腐劑之多劑量容器中。在某些具體實施例中’適於本文中所述化合物之每曰劑量係根據體重，約0.01至約5毫先/公斤。在一些具體實施例中’於較大病患包括但不限於人類中所需要之日服劑量， 144028-SP-20091124 113- 201019940 係在約0.5毫克至約1000毫克之範圍内，可合宜地以分離劑量投予，包括但不限於一天至高四次，或呈長期釋出形式。在某些具體實施例中，供口服投藥之適當單位劑型包含約J 至約500毫克活性成份。前述範圍係僅只是提示，因關於個別冶療服用法之變數數目是很大的，且來自此等建議值之相當可觀漂移並非不尋常。在某些具體實施例中，劑量係依許多變數而改變，不限於所使用化合物之活性、欲被治療之疾病或症狀 '投藥模式、個別病患之需要量、被治療疾病或症狀之嚴重性及執業醫師之判斷。 0 在某些具體實施例中，此種治療服用法之毒性與治療功 2，係在細胞培養物或實驗動物中，藉由標準醫藥程序測定，包括但不限於LD5〇(達50%個體群致死之劑量）與Ed5〇 (在50%個體群中，於治療上有效之劑量）之測定。於毒性與治療作用間之劑量比係為治療指數，且其可以ld5q與叫 1之比例表示。在某些具體實施例中’顯示高治療指數之 CT物為較佳。在一些具體實施例中’得自細胞培養物檢測與動物研究之數據，係用於調配一範圍之劑量，供使用® 於人類。在特殊具體實施例中，此種化合物之劑量係位於 I範圍之循環濃度内，其包括具有最小毒性之ED50。在某些具體實施例中’該劑量係在此範圍内改變，依所採用之劑型及所使用之投藥途徑而定。組合治療本文所提出者為具有式（1)、（11)或_結構之化合物，且併用第二種治療劑’以治療雄激素依賴性疾病、病症或症 144028-sp-20091124 -114· 201019940 狀。於-項具體實施例中，本文中所述之化合物係併用有效抵抗癌症之第二種活性劑一起投藥。與具有式（I)、（II)或（ΠΙ)結構之化合物併用之適當化合物，包括抗癌劑，例如激素消除劑、抗雄激素劑、分化劑、抗贊瘤劑、激酶抑制劑、抗_新陳代謝產物劑、烧基化劑、抗生素劑、免疫劑、干擾素型藥劑、插入劑、生長因子抑制劑、細胞循環抑制劑、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物回應改變劑、有絲分裂抑制劑、間質金屬蛋白酶抑制劑、基因治療劑及抗雄性激素劑。經投予具有癌症之哺乳動物之另-種抗癌劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、（Π)或（m)結構之化合物一起投予。下文係為一些抗癌劑種類之實例清單。該實例並非全部包含，且係供說明目的，而非供限制目的。許多下文實例並非以任何方式嗳限於其所列示於其中之種類，而在一些具體實施例中，係被列示於抗癌劑之多重種類中。 • 適當激素消除劑包括但不限於雄激素消除劑與雌激素消除劑在一些具體實施例中，具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物係與激素消除劑一起投藥，該消除劑譬如迪斯若瑞林(deslorelin)、留普内酯（leupr〇Ude)、郭捨瑞林（g〇serei如或三普托瑞林(tript〇relin)。經投予具有癌症之哺乳動物之激素消除劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、（II)或（ΠΙ)結構之化合物一起投予。適當抗雄激素劑包括但不限於二卡如醯胺、弗如醯胺（flutamide)及尼如醯胺（nilutamide)。經投予具有癌症 144028-sp-20091124 -115- 201019940 之哺乳動物之抗雄激素劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物一起投予。於另一項具體實施例中，具有式（I)、（Π)或（ΠΙ)結構之化合物係與分化劑一起投藥。適當分化劑包括但不限於多胺抑制劑；維生素D及其類似物，譬如約三醇（calcitriol)、多捨約非羅（doxercalciferol)及謝歐約醇（seocalcitol);維生素A之新陳代謝產物，譬如ATRA、視黃酸、類視色素；短鏈脂肪酸類；丁酸苯酯；及非類固醇消炎劑。經投予具有癌症之哺乳動物之分化劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物一起投予。於進一步具體實施例中，具有式（I)、（Π)或（III)結構之化合物係與抗贅瘤劑一起投藥，該抗贅瘤劑包括但不限於微管蛋白交互作用劑、拓樸異構酶抑制劑與藥劑、亞西催汀 (acitretin)、雞骨常山驗、阿蒙那懷（amonafide)、安非新尼 (amphethinile)、阿姆薩素（amsacrine)、安起諾黴素（ankinomycin)、抗新伯拉斯東（anti-neoplaston)、阿菲地可林（aphidicolin)甘胺酸鹽、天冬醯胺酶、巴卡林(baccharin)、巴拉西林（batracylin)、苯弗隆(benfluron)、苯并三普特(benzotript)、溴基弗斯發醯胺 (bromofosfamide)、卡拉謝醯胺（caracemide)、卡美西0圭 (carmethizole)鹽酸鹽、氣硫 p奎〃号酮（chlorsulfaquinoxalone)、可蘭菲奴（clanfenur)、可拉維叮酮（claviridenone)、克利斯那托 (crisnatol)、苦拉達蘭（curaderm)、阿糖胞嘗、細胞西汀（cytocytin) 、氣烯味胺、達貼利汀（datelliptinium)、二血ρ比洛紫質謎、二 144028-sp-20091124 -116- 201019940 氫蘭普酮（dihydrolenperone)、迪那林（dinaline)、偏端黴素、多謝他索（docetaxel)、耶律拉賓（elliprabin)、耶律普寧（elliptinium) 酷酸鹽、艾波希酮（epothilone)、麥角胺、衣托糖替（etoposide)、也催亭那特（etretinate)、吩瑞亭奈德（fenretinide)、確酸鎵、真瓦達弗寧（genkwadaphnin)、十六基填酿膽驗、高三尖杉醋驗、羥基脲、依莫弗辛（ilmofosine)、異殼麩胺醯胺、異崔替諾因 (isotretinoin)、白邊條曲黴素、洛尼達胺（lonidamine)、莫巴酮 (merbarone)、美洛西恩素（merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基ρ丫 ® 咬、明那提溫（minactivin)、絲裂那伐（mitonafide)、絲裂，奎酮 (mitoquidone)、絲裂黃嗣（mitoxantrone)、莫皮達莫(mopidamol)、莫崔替奈（motretinide)、N-(視黃醯基）胺基酸、N-醯基化-脫氫丙胺酸、那發雜從（nafazatrom)、諾可達嗤（nocodazole)衍生物、歐列太得（ocreotide)、歐p奎諾辛（oquizanocine)、培克里他索 (paclitaxel)、況拉提制菌素（pancratistatin)、帕拮利普汀 (pazelliptine)、皮若山酮（piroxantrone)、多企ρ比略紫質、多普列克酸(polypreic acid)、普洛賓曼（probimane)、甲基芊肼、前榖醯胺、丙亞胺(razoxane)、瑞提利江(retelliptine)、史巴妥（spatol)、螺環丙院衍生物、螺鍺、史利波定酮（strypoldinone)、超氧化歧化酶、天尼誓（teniposide)、唐松草胞生素、母育三烯紛、拓波提肯（topotecan)、由克拉因（ukrain)、長春花驗硫酸鹽、長春新驗、長春花素、長春醢胺、威諾賓（vinorelbine)、長春三普托（vintriptol)、長春唑利啶（vinzolidine)及威山諾得 (withanolides)。經投予具有癌症之哺乳動物之抗贅瘤劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、 144028-SP-20091124 -117- 201019940 (II)或（III)結構之化合物一起投予。在一些具體實施例中’本文中所述之化合物’例如具有式（I)、（II)或（ΠΙ)結構之化合物，係與激酶抑制劑一起使用，包括p38抑制劑與CDK抑制劑、TNF抑制劑、金屬間質蛋白酶抑制劑（MMP)，COX-2抑制劑，包括塞拉庫西比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、培瑞庫西比（parecoxib)、維德庫西比 (valdecoxib)及依托庫西比（etoricoxib)，SOD擬似物或αν /¾抑制劑。經投予具有癌症之哺乳動物之激酶抑制劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、（Π)或（III) 結構之化合物一起投予。於另一項具體實施例中，具有式（I)、（Π)或（III)結構之化合物係與抗-新陳代謝產物劑一起投藥。於一項具體實施例中，適當抗-新陳代謝產物劑係選自但不限於5-FU-jk纖維蛋白原、棘葉酸、胺基塞二°垒、布瑞奎那（brequinar)鈉、卡莫吱（carmofur)、環戊基胞痛咬、阿糖胞嘗攝酸硬脂酸鹽、阿糖胞甞共輛物、迪札鳥嘌呤（dezaguanine)、二去氧胞嘴咬核嘗、二脫氧鳥嗓呤核糖嘗、迪多克斯（didox)、多西弗利叮 (doxifluridine)、發雜拉賓（fazarabine)、5-氟脫氧尿甚、弗達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、5-氟尿嘴咬、N-(2Lfuranidyl)-5-氟尿,咬、異丙基I»比11 各井、曱苯雜普靈（methobenzaprim)、胺甲嗓吟、正精胺質、戊托制菌素(pentostatin)、皮利催新(piritrexim)、普利卡黴素、硫基鳥嘌呤、提偶氮吱林(tiazofurin)、胺三甲嗓吟 (trimetrexate)、酷·胺酸激酶抑制劑及由利西叮（uricytin)。經投予具有癌症之哺乳動物之抗-新陳代謝產物劑之量，係為足 144028-SP-20091124 • 118- 201019940 以治療癌症之量’無論是單獨或併用具有式（I)、（II)或（hi) 結構之化合物一起投予。於另一項具體實施例中’具有式（I)、（II)或結構之化合物係與烷基化劑一起投藥。於另一項具體實施例中，適當烧基化劑係選自但不限於酸·-填酿胺類似物、阿催塔胺 (altretamine)、安克西隆（anaxirone)、貝斯他布西（bestrabucii)、布多提坦(budotitane)、碳氣胺鉑、亞硝基脲氮芥、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、順氣胺鉑、環磷醯胺、西伯列特(cyplata⑹、二 ® 苯基螺氮芥、二始細胞抑制劑、衣兒氮芥(elmustine)、雌氣芥（estramustine)磷酸鹽鈉、弗提氮芥（fotemustine)、庚蘇汎 (hepsul-fam)、依發斯醯胺（ifosfamide)、衣普氣胺鉑（ipropiatin)、環己亞硝脉、馬弗斯酿胺（mafosfamide)、絲裂乳酸莕紛 (mitolactol)、草酸鉑、潑尼氮芥（prednimustine)、蘭尼氮芥 (ranimustine)、赛氮芥(semustine)、螺氮芬(spiromustine)、道羅氮芥（tauromustine)、天莫洛酿胺（temozolomide)、提洛西隆 $ (teroxirone)、四氯胺鉑（tetraplatin)及三美蘭莫（trimelamol) 〇經投予具有癌症之哺乳動物之烧基化劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、（Π)或（III)結構之化合物一起投予。於又再另一項具體實施例中，具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物係與抗生素劑一起投藥。於另一項具體實施例中，適當抗生素劑係選自但不限於阿可拉紅菌素（aclarubicin)、放線菌素D、放線伯蘭酮（actinoplanone)、亞德里亞黴素、氣多驗（aeroplysinin)衍生物、阿姆紅菌素（amrubicin)、蒽環素、次 144028-sp-20091124 -119· 201019940 偶氮基-黴素-A、二蘇卡伯林(bisucaberin)、博來黴素硫酸鹽、布里歐制菌素-1、約血黴素（calichemycin)、色氧黴素 (chromoximycin)、達克汀徽素、道諾紅菌素、二參紅菌素 (ditrisarabicin) B、地塞米松、多克索紅菌素、多克索紅菌素-血纖維蛋白原、愛沙黴素（elsamicin)-A、表紅菌素、歐伯制菌素（erbstatin)、約索紅菌素（esorubicin)、伊斯伯拉黴素 (esperamicin)-Al、伊斯伯拉黴素（esperamicin)-Alb、弗三約辛 (fostriecin)、葛來多菌素(glidobactin)、葛瑞加素（gregatin)-A、葛林卡黴素（grincamycin)、赫比黴素(herbimycin)、皮質類固醇（譬如氫基可體松）、依達紅菌素、伊魯丁（illudins)、卡主沙黴素 (kazusamycin)、飢薩利定（kesarirhodins)、門諾加利（menogaril)、絲裂黴素、新安放射素（neoenactin)、氧雜離胺酸(oxalysine)、氧幽諾黴素（oxaunomycin)、佩普羅黴素（peplomycin)、皮拉汀 (pilatin)、皮拉紅菌素（pirarubicin)、波洛斯黴素（porothramycin)、潑尼松、氫化潑尼松、比琳單尼素（pyrindanycin) A、雷帕黴素、利坐素（rhizoxin)、洛多紅菌素（rodombicin)、喜巴諾黴素 (sibanomicin)、史溫尼黴素（siwenimycin)、索蘭吉素（sorangicin)-A、稀疏黴素、塔利索黴素（talisomycin)、特片提素（terpentecin)、斯拉p井（thrazine)、三洛雜林（tricrozarin) A及。坐紅菌素（zombicin)。經投予具有癌症之哺乳動物之抗生素劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物一起投予。於進一步具體實施例中，具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物係與其他抗癌劑一起使用，該抗癌劑包括但不限於阿 144028-sp-20091124 -120- 201019940 西曼南（acemannan)、阿可拉紅菌素（aclarubicin)、阿迪斯白血球素（aldesleukin)、阿連圖馬伯（alemtuzumab)、阿利崔替諾因 (alitretinoin)、阿催塔胺（altretamine)、亞米弗斯亭（amifostine)、阿姆薩素（amsacrine)、安那瑞利得（anagrelide)、安那史嗤 (anastrozole)、安些斯亭（ancestim)、貝克沙羅汀（bexarotene)、漠替、卡配西塔賓（capecitabine)、謝莫白血球素（celmoleukin)、西左釋放素（cetrorelix)、克拉利賓（cladribine)、克羅三馬唾 (clotrimazole)、達可利諸伯（daclizumab)、得拉 °坐山（dexrazoxane)、 ® 克冠二氮萆（dilazep)、廿二烷醇、多西弗利叮（doxifluridine)、溴麥角環肽、亞硝基脲氮芥、阿糖胞苷、二可吩拿克 (diclofenac)、艾迪弗辛（edelfosine)、艾卓可羅伯（edrecolomab)、艾弗洛尼辛（eflomithine)、艾米提弗（emitefur)、約克美斯烧 (exemestane)、艾克西蘇林（exisulind)、發德羅吐（fadrozole)、非葛拉亭（filgrastim)、菲那史替來（finasteride)、弗達拉賓 (fludarabine)破酸鹽、弗美斯烧（formestane)、弗提氮芬 (fotemustine)、确酸鎵、真西塔賓（gemcitabine)、甘胺平（glycopine) ❿ 、庚翻胺（heptaplatin)、愛邦宗（ibandronic)酸、依米奎莫得 (Imiquimod)、愛歐苯脈（iobenguane)、伊利諾提肯（irinotecan)、俄索葛拉定（irsogladine)、蘭瑞歐太得(lanreotide)、列弗諾醯胺 (leflunomide)、列諾拉斯亭（lenograstim)、香菇糠硫酸鹽、列特羅 °坐（letrozole)、利洛唾（liarozole)、羅巴銘胺（lobaplatin)、洛尼達胺（lonidamine)、馬索普洛可（masoprocol)、美拉索普 (melarsoprol)、胃復安（metoclopramide)、米非普利史東 (mifepristone)、米提弗辛（miltefosine)、米利莫斯亭（mirimostim)、 144028-sp-20091124 • 121 - 201019940 絲裂胍腙(mitoguazone)、絲裂乳酸萘酚(mitolactol)、莫葛拉莫亭（molgramostim)、那發瑞林(nafarelin)、那托拉斯亭（nartograstim) 、臬達始胺（nedaplatin)、尼如酿胺（nilutamide)、諾斯卡品 (noscapine)、歐普瑞維金（oprelvekin)、歐沙特酮（osaterone)、草酸銘、帕米宗（pamidronic)酸、佩加斯巴酶（pegaspargase)、五醣多硫酸納、戊托制菌素（pentostatin)、皮西班尼（picibanil)、皮拉紅菌素（pirarubicin)、波非莫（porfimer)鈉、瑞洛西吩(raloxifene) 、瑞提崔斯得(raltitrexed)、來斯布利酶(rasburicase)、利圖西馬伯（rituximab)、羅莫太得(romurtide)、沙葛拉莫斯亭（sargramostim) 、西坐非蘭（sizofiran)、索布》坐山（sobuzoxane)、索能明 (sonermin)、蘇拉明（suramin)、塔索能明（tasonermin)、塔雜若汀 (tazarotene)、提佳弗（tegafur)、提莫波吩(temoporfin)、天莫洛醯胺（temozolomide)、天尼嘗（teniposide)、四氣癸氧化物、g大胺p底咬酮、席嗎發辛（thymalfasin)、促曱狀腺激素α、拓波提肯 (topotecan)、托里米吩(toremifene)、搓史圖諸馬伯（trastuzumab) 、瑞歐蘇凡（treosulfan)、崔替諾因（tretinoin)、三洛斯坦 (trilostane) ' 胺三曱嗓呤（trimetrexate)、由罕尼梅斯（ubenimex) ' 瓦爾紅菌素、維替波吩（verteporfin)、威諾賓（vinorelbine)。經投予具有癌症之哺乳動物之抗癌劑之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式（I)、（Π)或（ΠΙ)結構之化合物一起投予。於又再另一項具體實施例中，具有式a)、（π)或（m)結構之化合物係與類固醇一起投予或合併，譬如皮質類固醇或類皮質糖。於進一步具體實施例中，具有式①、（II)或（III) 144028-sp-20091124 -122- 201019940 結構之化合物與類固醇係在相同或在不同組合物中投藥。適當類固醇之非限制性實例包括氫基可體松、潑尼松或地塞米松。經投予具有癌症之哺乳動物之類固醇之量，係為足以治療癌症之量，無論是單獨或併用具有式①、⑼或（πι) 結構之化合物一起投予。

在一些具體實施例中，若病患在接受此處化合物之一時 =歷經副作用之一為發炎，則在一些具體實施例中，係適 °技予’肖炎劑，且併用最初治療劑》在一些具體實施例中丄本文中所述化合物之—之治療有效性，係藉由佐劑之投藥而被增強（意即佐劑本身可具有最小治療利益，但併用另-種治療劑，對病患之整體治療利益係被增強)。在某些具體實施例中，病患所歷經之利益係藉由投予本文中所述化合物之-’與另_種亦具有相同治療利益之治療劑（其亦包括治療服用法）而被增加（例如抵抗與本文中所述化Μ =同之酵素但具有不同作用模式之抗癌劑），以降低酵素抗藥性發展之機會。在一些具體實施财，不管被治療之疾病、病症或症狀為何，由於組合治療之結果之整體利益係為加《或增纟。、在某些具體實施例t，#藥物被使用於治療組合中時，治療上有效劑量會改變。 i 仕二具體實施例中，供使用於組合治療服用法 — 樂物及其他樂劑之治療上有效劑量係以任何適虽方式測定，例如經由利用#站aB磁立較頻繁、較低劑量P & ^意即提供以使毒性副作用降至最低。在一此1 體實施例中，本文中二/、宁所达之組合治療服用法係涵蓋以下治 144028-sp-20091124 -123- 201019940 療服用法，其中本文所述具有式①、（II)或（ΠΙ)結構之化合物之投藥，係在以上述第二種藥劑治療之前、期間或之後起始’且持續直到以第二種藥劑治療期間之任何時間或以第二種藥劑治療終止之後。其亦包括以下治療法，其中本文所述具有式（I)、（π)或（ΠΙ)結構之化合物與合併使用之第二種藥劑，係同時或在不同時間下，及/或在治療期間於漸減或漸增間隔下投藥。在某些具體實施例中，關於組合療法之組合物與方法係提供於本文中。根據一方面，於本文中所揭示之醫藥組合® 物係用於一種治療CYP17所媒介之症狀，或藉由此等酵素之抑制所改善之疾病或症狀之方法中。〜在某些具體實施例巾，本文巾所述之組合療法係作為特定治療服用法之一部份使用，其係意欲提供得自本文中所述/、有式（I)、（II)或（ΙΠ)結構之化合物與共同治療之共作用之有利作用。應明瞭的是，治療、預防或改善尋求緩解症狀之劑量服用法，係視情況根據多種因素作修正。在本文中所述之某些組合療法中，被共同投予化合物之參劑量係依所採用共藥物之類型、所採用之特定藥物'被治療之疾病或症狀等等而改變。在一些具體實施例中，當與一或多種生物活性劑共同投藥時，本文中所提供之化合物 ” 生物活性劑同時或相繼地投予。於某些方面，其中藥劑係相繼地投予，負責醫師、、、貝頁晋巾將决疋技予蛋白質且併用生物活性劑之適當順序。在不同具體實施例中，多重治療劑（其中之一為本文所述 144〇28'Sp-20〇9H24 201019940 化合物之一）係以任何順序或甚至同時投予。在某些情況中，投藥為同時，且多重治療劑係視情況以單_、統一形式或以多重形式提供(僅舉例言之，以單一丸劑或以兩顆個別丸劑）。在一些具體實施例中’治療劑之一係以多劑量給予，或兩者均以多劑量給^於—些情況中，投藥不為；時’且在多劑量間之時機係改變’以下述作為非限制性實例，自大於零週至小於四週。此外，乡且合方法、組合物及

配方並不限於僅使用_藥劑；使用多重治療組合亦意欲涵蓋在本文中。在某些具體實施例中’本文中所述之化合物與組合療法係在疾病或症狀發生之前、期間或之後投予。在某些具體實施例中，投予含有化合物之組合物之時機係改變。因此，例如在-些具體實施例中，化合物係作為預_使用，且係被連續投予具有發展症狀或疾病傾向之病患，以防止該疾病或症狀之發生。在一些具體實施例中，化合物物係在徵候展開期間或在展開後儘可能立即投予病患。二初投藥係經由任何實用途徑達成，例如靜脈内注射、大丸劑注射、歷經5分鐘至約5小時之灌注、丸劑、膠囊、經皮貼藥、面頰傳輸等或其組合。套件/製造物件供使用於本文所述治療應用上之套件與製造物件，亦被描述於本文中。在不同具體實施例中’此種套件係包含載體、包裝或容器，其係被區分以容納一或多個容器，譬如玻瓶g件等，各容器包含欲被使用於本文所述方法中 144028.sp-2009ll24 -125- 201019940 之個別元件之一。说木_ 遇虽各器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器及試管。在一此1胁由 A具體實施例中，容器可製自多種材料，譬如玻璃或塑膠。在二具體實施例中，本文中所提供之製造物件係含有包裝材料。用於包奘验姑+ I裝醫藥產物之包裝材料，包括但不限於氣泡包裝、瓶子、營徠。 s件、吸入器、泵、袋子、小玻瓶、容器、注射器 '瓶+芬、由人 _ 及週合所選擇配方及所意欲投藥與治療模式之任何包裝材料。 ❹ 在一些具體實施例中從丄本文中所述之容器係包含一或多種本文中所述之化合物，視情況以組合物’或併用另一種如本文中所揭示之藥齊丨。办六哭竽劑谷器係視情況具有無菌入口（例如办器可為靜脈内溶液奂 1- # ^ ^ ^ 或小玻瓶，其具有可被皮下注射針 ^ ^ + 系視情況包含化合物，伴隨著關、其在本文所述方法中書。用途之確認描述或標籤或說明在一些具體實施例中，套 ❹ 各具有-或多種不同“ 3一或多個其他容器，及/或裝置），從芮業/ (譬如試劑，她兄呈濃縮形式，合物之二=者觀點，係為對本文中所述化之用途所要的。此種你於缓徐㈤龍亦, 非限制性實例包括但不限、緩衝劑、稀釋劑、濾器、和览頌、注射器；載體、包奘' 谷器、小玻瓶及/或列示内衮包裝明t 物之管件標籤，及/或使用說明書，及具有使用說明書之包及飞使用說明書。圖。視情況包含一套說在某些具體實施例中，標籤谷器上或伴隨著容器。 144028-SP-2009H24 -126- 201019940 在-些具體實施例中’當形成標籤之字母、數目或直他文字被貼附、模製或_至容器本身中時，標籤係於容器上，· 2鐵存在於亦容納容器之貯藏器或載體内時（例如作為插圖)，其可伴隨著容器。在某些具體實施例中，標藏 “不内容物係欲被使用於特定治療應用。在—些具體實施例中，標籤係顯示内容物使用之指引，譬如在=中所述之方法中。

在某些具體實施例中，醫藥組合物係被呈現於包裝或分配裝置中’其含有—或多個單位劑型’含有本文中所提供之化合物。在一些具體實施例中，包裝含有金屬或塑膠箱， :如氣泡包裝。此包裝或分配裝置係視情況伴隨著關於投藥=說明書。在—些具體實施例中，&包裝或分配器係伴隨者通知書，與容器結合，I由管制醫藥之製造、使用或賣之政府機構所指定之形式，該通知書係反映出由該機構許可，供人類或獸醫投藥之藥物形成。在某些具體實施例中此種通知書係為例如被美國食品藥物管理局許可作為處方藥物之標識，或經許可之產物插圖。在一些具體實施例中I有本文中所提供化合物之組合物係被調配在可相令醫藥載财’且被放置在適#容器中，其係經標識用於治療所指示之症狀❶ 【實施方式】實例下述實例係意欲作為如具體實施例之說明。在一隨文所附請求項中所定義之各種些具體實施例中，化合物係藉由 144028-SP-20091124 -127- 201019940 多種合成途徑製成。實例1 實例la :非經腸組合物為製備適合藉注射投藥之非經腸醫藥組合物，將1〇〇毫克 "有式（I)、（II)或（Πχ)結構之化合物之水溶性鹽與2經丙基_ /3-環糊精混合，然後溶於10毫升〇9%無菌鹽水中。將混合物摻入適合藉注射投藥之劑量單位形式中。實例lb : 口服組合物為製備適於口服投藥之膠囊，將具有式①、（11)或（ΙΠ)結❹ 構之化合物之水溶性鹽（2〇毫克）與乳糖（18〇毫克）、微晶性纖維素（140毫克）及硬脂酸鎂（2〇毫克）混合。使混合物粒化，並添加其餘10毫克硬脂酸鎂。然後，將内容物密封在凝膠化膠囊中。為製備適於口服投藥之片劑，將具有式①、（11)或（111)結構之化合物之水溶性鹽（20毫克）與乳糖（7〇毫克）、玉米澱粉 (300毫克）、微晶性纖維素（6〇毫克）及硬脂酸鎮（1〇毫克）混合。使混合物粒化，並添加其餘10毫克微晶性纖維素與25 ® 毫克硬脂酸鎂。混合物係經壓縮形成，而得適當片劑。為製備適於口服投藥之漿液，將具有式①、（Π)或（111)結構之化合物（每5毫升漿液15毫克）添加至0.1%苯曱酸' 5% 醇、檸檬酸、乙底酸二鈉、乙基麥芽醇、矯味劑、甘油、氨化甘草素、丙二醇、純水、糖精鈉' 蔗糖、FD&C藍色#1 及FD&C紅色#40之溶液中。實例lc :舌下（硬糖錠）組合物 144028-SP-20091124 >128- 201019940 為製備供面頰傳輸之醫藥組合物，譬如硬糖錠，將1〇〇毫克具有式（I)、（II)或(III)結構之化合物與420毫克粉末狀糖混合，與1.6毫升淡玉蜀黍糖漿、2.4毫升蒸餾水及042毫升薄街萃液混合。將混合物溫和地摻合，並倒入模具中，以形成適用於面頰投藥之糖錠。實例Id :吸入組合物為製備供吸入傳輸之醫藥組合物，將20毫克具有式①、 (Π)或（III)結構之化合物與50毫克無水摔檬酸及1〇〇毫升〇 9% ® 氯化鈉溶液混合。將混合物摻入吸入傳輸單元中，譬如適用於吸入投藥之霧化罐。實例le :直腸凝膠組合物為製備供直腸傳輸之醫藥組合物，將1〇〇毫克具有式(I)、 (II)或（III)結構之化合物與2.5克甲基纖維素（1500 mPa)、100毫克對羥基苯曱酸甲酯、5克甘油及100毫升純水混合。然後，將所形成之凝膠混合物摻入直腸傳輸單元中，譬如適用於直腸投藥之注射器。 Φ 實例If :局部凝膠組合物為製備醫藥局部凝膠組合物，將100毫克具有式（I)、（Π) 或（ΠΙ)結構之化合物與1.75克羥丙基纖維素、10毫升丙二醇、10毫升肉豆蔻酸異丙酯及100毫升經純化醇USP混合。然後，將所形成之凝膠混合物摻入容器中，譬如適用於局部投藥之管件。實例2 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-三甲基-7-0»比啶-：3-基）- 144028-sp-20091124 -129- 201019940 4,4组，41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-〇*奎啉-2(311)-酮

實例2A 3-((338,5汪8,611，9311，％8)-3&，6-二曱基-3,7-二酮基十二氫- ( 1H-環戊并[a]莕-6-基）丙酸在已懸浮於 t-BuOH (200 毫升）中之（8R，9S,10R,13S，14S)-10，13-二甲基-7,8,9,10，li，12，13，14，15,16-十氫-lH-環戊并[a]菲-3，17 (2H，6H)-二酮（雄烯二酮，5克，17.5毫莫耳）之混合物内，添加水（15毫升）中之K2C03(2.9克，20.9毫莫耳，1.2當量）。將混合物加熱至80°C後，逐滴添加KMn04(166毫克，1.05毫莫參耳，0.06當量）與NaI04 (21克，99.8毫莫耳，5.7當量）在水（150 毫升）中之溶液，歷經1.5小時。將混合物加熱至80-90°C，歷經5小時，冷卻至室溫，及過濾。將固體以水洗滌（3x)。使濾液濃縮，以移除大部份t-BuOH，以IN HC1調整pH至1.5，以DCM萃取（3x)，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮至乾涸，而得 3-((3啟3,5&3,611,9〇11，％5)-3&，6-二曱基-3,7-二酮基十二氫-1沁環戊并 [a]莕-6-基）丙酸，為無色膠質。對(C18H26〇4)+之MS計算值： 306.2 ; MS 實測值（電喷霧）：（M-H)· = 305.0 ; 1H NMR (CDC13，300 ® MHz)主要特徵吸收峰：（5 1.15 (s, 3H)，0.90 (s, 3H)。

實例2B (4说，仆8,6珏8,988，卯欣)-1，43，如-三曱基-4,43,41)，5,6,63,9,9珏，91)，10-十氫 -1H-茚并[5,4-印奎啉-2,7(3H，8H)-二酮在密封瓶中，於3-((如3,5&3,611，9说，％5)-3屯6-二曱基-3,7-二酮基十二氫-1H-環戊并[a]莕-6-基）丙酸(7.0克，22.8毫莫耳）中，添加甲胺（33%，w/w，在乙醇中，28毫升，228毫莫耳，10當 144028-sp-20091124 -130- 201019940 量）。將混合物在140°C下加熱過夜。於冷卻後至室溫，將殘留物以水洗滌，以1NHC1酸化至pH 1.5，以醋酸乙酯萃取 (3x)，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l，4a，6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2,7 (3氏8印-二酮（5克，73%)。對（(：1911271^02+扣+之]^5計算值： 302.2 ; MS 實測值（電噴霧）：（M+H)+ = 302.2 ; 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：（5 4.80 (brs，1H)，2.85 (s，3H), 0.80 (s, 3H)， 0.60 (s，3H)。

❹ 實例2C 三氟甲烷磺酸(43尺，牝8,638,938，％1〇-1，43,6&-三甲基-2-酮基 2,3,4,43,41>，5,6,63,9,9&，91)，10-十二氫-111_茚并[5,4_印奎啉-7-基酯在室溫下，於(4说,扑8加3抑3，％尺)-1，4&加-三甲基-4,4屯415,5,6加， 9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2,7(311,811)-二酮（1.0克，3.3毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，添加三氟曱烷磺酸酐 (0.61毫升，3.63毫莫耳，1.1當量），攪拌1〇分鐘。在20分鐘内，於此溶液中，添加逐滴DCM (2毫升，1.0當量）中之TEA ® (0.46毫升）。將混合物攪拌4小時。TLC顯示SM仍然存在。添加另外0.5當量之試劑。將混合物攪拌過夜’並添加水（5 毫升）。將混合物以DCM萃取（3x)。合併有機層’以IN HC1、鹽水洗滌，脫水乾瘭（Na2S04) ’濃縮，及在矽膠上藉層析純化（己烧/醋酸乙酯，1:1) ’而得三氟曱烧績酸（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bR)-l，4a,6a-三曱基-2-酮基-2,3,4,4玨，41)，5,6加，9,9屯％，10-十二氫 -1H-茚并[5,4-f]喹啉-7-基酯（460 毫克，32%)。對（C20H26F3NO4S+ H)+之 MS 計算值：434.1; MS 實測值（電喷霧）：（M+H)+ = 434.2.; 144028-sp-20091124 -131 - 201019940 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：5 5.60 (s，1H)，5.05 (brs，1H)，3.15 (s，3H)，1.10 (s，3H)，1.05 (s，3H)。實例2 (4311，仆8,638,938，％8)-1如和-三甲基-7-〇»比啶-3-基）- 4,4&，41>，5,6加,9,9&，％，10-十氩-111-茚并[5,4_{]喹啉_2(311)-酮於三氟曱烷磺酸（4&11，北3加3,9&5外尺)-1/^加-三甲基-2-酮基 -2,3,4,4屯仙,5,6加，9,9屯％，10-十二氫-111-茚并[5,4-幻喳啉-7-基酯（4.3 克，10毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液内，添加3-(二乙基氧硼基）吡啶（2.94克，20毫莫耳，2.0當量）、（Ph3P)2PdCl2(70 ® 毫克，0.1毫莫耳，0.01當量）及碳酸鈉（4.77克，45毫莫耳，在40毫升水中）。使混合物脫氣，並以氮再充填(3x)，密封，且在80°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，以DCM 萃取（2x)，合併，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，及在矽膠上藉管柱層析純化（DCM/MeOH，9.5:0.5)，獲得（4aR，4bS，6aS，9aS， %8)-1，4屯6牡-三甲基-7-(吡啶-3-基）-4,43,41>,5,6,6&，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮（1.8克，50%)，為灰白色固體。對〇 (C24H30N2O+H)+之MS計算值：363.2 ; MS實測值（電喷霧）：W (M+H)+ = 363.2 ; 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：δ 8.62 (s, 1H), 8.46 (brs, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.06 (brs，1H)，3.13 (s，3H)，1.10 (s, 3H)，1.06 (s，3H)。實例3 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(^々-3-*)· 4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H·茚并[5,4-Μ 啉·2(3Η)_酮

實例3A 144028-sp-20091124 •132- 201019940 (4珏11，牝8,6&8,938，％11)-43,63-二甲基-4,43,41)，5,6,63,9,9&，91)，10-十氩 -1H-茚并[5,4<]4 啉-2,7(3H，8H)·二酮在壓力容器中，於 3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a，6-:f*-3,7-:_ 基十二氫-1H-環戊并[a]萘-6-基）丙酸(5.5克，17.9毫莫耳）在乙二醇（15毫升）中之溶液内，在-10°C下，添加氨（2.2克，129 毫莫耳）。將容器密封，並加熱至80°C，歷經40分鐘，稍後至120°C，歷經30分鐘，140°C，歷經30分鐘及160°C，歷經30 分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以水（50毫升）稀釋，以 Φ 1NHC1酸化至pHl-1.5。過濾黃色沉澱物，以水洗滌（3x)，在真空中乾燥，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-:T*>4,4a，4b，5,6, 6屯9加，％，10-十氫-1沁茚并[5,4<]喹啉-2,7(311，811)-二酮（3.0克， 58%)，為黃色固體。iH NMR (CDC13, 300 MHz)主要特徵吸收峰：5 8.20 (s，1H)，4.90 (brs，1H)，1.07 (s，3H)，0.90 (s，3H)。

實例3B (4&11，物8,638,938,5^1〇-43,63-二甲基-2,7-二酮基-2,3,4,43,41)， 5,6加，7,8,9加，91)，10-十四氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-1-羧酸第三.丁酯 w 於（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-:f*-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-fH：啉-2,7(3H，8H)-二酮（8.5 克，29.6 毫莫耳）在 DCM (100毫升）中之溶液内，添加TEA (4.94毫升，35.5毫莫耳， 1.2當量）、DMAP (181毫克，1.48毫莫耳）及2,4當量之(Boc)20 (7.74克，35.5毫莫耳）。將混合物加熱至回流過夜。添加更多 DMAP (543 毫克，4.44 毫莫耳）與（Boc)20 (7.74 克，35.5 毫莫耳）。使混合物再回流2小時。添加水。將反應混合物以DCM 萃取（2x)，合併，以NaH2PO4(0.5N水溶液）、飽和NaHC03、 144028-sp-20091124 -133- 201019940 鹽水洗滌，並以Na2S04脫水乾燥，濃縮至乾涸。使殘留物通過短矽膠管柱（DCM/MeOH，9.5:0.5)，獲得（4aR,4bS，6aS， 9aS，9bR)-4a，6a-二曱基-2,7-二酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，7,8,9,9a，9b，10-十四氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-1-羧酸第三-丁酯（11克，100%)，為褐色膠質，將其使用於下一反應，無需進一步純化。

實例3C 3-((388,5£|8,611，938,9&8)-3^，6-二甲基-7-嗣基-3-('*比咬-3-基)- 33,4,5如，6,7,8,9办，91)-十氫-111-環戊并|>]莕-6-基）丙酸於（4aR，4bS，6aS,9aS，9bR)-4a,6a-二甲基-2,7-二酮基-2,3,4,4a,4b，® 5,6加，7,8,9加，％，10-十四氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-1-羧酸第三-丁酯 (12克’ 31毫莫耳）在DCM (150毫升）中之溶液内，在〇°C下添加TfzO (5.7毫升，34毫莫耳）。將混合物在〇°C下攪拌30分鐘。於此溶液中’逐滴添加三乙胺（4.3毫升，31毫莫耳）在DCM (50毫升）中之溶液，歷經30分鐘。使混合物慢慢溫熱至室溫’並攪拌過夜。在添加水（25毫升）後，將反應混合物以 DCM萃取（2x)。合併有機層，以NaHC03洗滌，脫水乾燥 (Na2S〇4)，濃縮，及通過短矽膠管柱，以DCM-MeOH(9.5:0.5)❿ 迅速地洗滌’濃縮至乾燥，而得（(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)_4a，6a^ 甲基-2-iq 基-7-(三氟曱基磺醯氧基）_2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十二氫-lH-茚并[5,4-jη喹啉-l_羧酸第三_丁酯（8克，50%)，將其使用於下一反應，無需進一步純化。將（(4aR，4bS 6aS，9aS，9bR)- 4a，6a-二曱基_2-酮基_7-(三氟曱基磺醯氧基）-2,3,4,4a，4b，5,6， 6a，9,9a’9b，10_十二氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-1-羧酸第三-丁酯（930毫克’ 1.79毫莫耳）、3_(二乙基氧硼基）p比啶（527毫克，3 58毫莫 144028-sp-20091124 •134- 201019940 耳）、（Ph3P)2PdCl2(63 毫克，0.11 毫莫耳，0.05 當量）及 Na2C03 (854毫克，8.06毫莫耳，在2毫升水中）之混合物，於氮氣下在80°C下加熱過夜。於冷卻至室溫後，添加水，以醋酸乙酯萃取（3x)。以IN HC1使水層酸化至pH 1.5，以醋酸乙酯萃取（3x)，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮至乾燥，而得3-((3aS，5aS,6R, 9aS9bS)-3a，6-二甲基-7-酮基-3-(吡啶-3-基）-3a,4,5,5a，6,7,8,9,9a,9b- + 氫-1H-環戊并[a]萘-6-基）丙酸(400毫克，64%)。對（C23H29N03 + H)+之MS計算值：368.2 ; MS實測值（電喷霧）：（M+H)+ : 368.2 ; • 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：<5 8.60 (s，1H), 8.45 (d, 1H)，7.65 (d, 1H), 7.26 (d，1H)，6.00 (s，1H), 1.15 (s，3H)，1.08 (s, 3H)。實例3 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二曱基_7·(p比啶-3-基）- 4,4&，4*3,5,6,6七9,9珏，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮將3-((3玨5,5冱5,6反％3)-3屯6-二甲基-7-酮基-3-(吡啶-3-基）-3屯4,5, 5^6,7,8,9,9&，％-十氫-111-環戊并[幻莕-6-基）丙酸（1克，2.72毫莫耳）在乙二醇（10毫升）與NH3 (2克，118毫莫耳）中之混合物， ❹ 於密封管中加熱至80°C，歷經40分鐘，在120°C下，歷經30 分鐘，140°C，歷經30分鐘，並冷卻至室溫。於添加水後，將混合物以醋酸乙酯萃取（3x)，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮至乾涸。使殘留物於矽膠上純化，以（DCM/MeOH，9.5:0.5)溶離，獲得（4汲，仙8,6已3,9己8，％8)-4\6巴-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4屯牝，5,6, 6屯9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮（130毫克，14%)。對（C23H28N20+H)+之MS計算值：349.2 ; MS實測值（電喷霧）： (M+H)+ : 349.2 ; 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：5 144028-sp-20091124 135· 201019940 8.60 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.00 (s, 1H)，4.85 (brs，1H), 1.15 (s, 3H)，1.05 (s，3H)。實例4 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-Sf*-l-〇^<_3-*)- 31)，4,5,8,9如，91)，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮

實例4A 與二異丙基矽烷基之(38,8氏98，1011，138，148)-3-異丙基-10，13-二甲基-3,4,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16-十二氫-111-環戊并[&]菲 -17(2H)-酮化合物（1:1) 在15分鐘内，於脫氫表雄固酮（39.2克，136毫莫耳）在二氣曱烷(600毫升）中之懸浮液内，添加2,6-二曱基吡啶（23.8毫升，1.5當量），接著為三氟曱烷磺酸三異丙基矽烷酯（50克， 163毫莫耳，1.2當量）。將混合物於25°C下攪拌0.5小時。然後，將混合物以2N HC1洗滌兩次，以飽和NaHC03、水及鹽水一次，以Na2S04脫水乾燥。在移除溶劑後，獲得與二異丙基矽烷基之（38,8艮98，1011，135,145)-3-異丙基-10，13-二曱基 -3,4,7,8,9，10,11，12,13，14,15，16-十二氫-出-環戊并[幻菲-17(2印-酮化合物（1:1)之白色固體（65.4克），將其直接使用於下一步驟。 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：δ 5.32 (s, 1H), 3.52 (m，1H)，1.04 (s, 12H), 1.02 (s, 3H)，0.86 (s, 3H)。

實例4B 與二異丙基矽烷基之 2-((3&8,411，58,738)-5-((11^，48)-4-異丙基-1- 甲基-2-酮基環己基）-7a-曱基-1-酮基八氫-1H-節-4-基]·醋酸化合物（1:1) 144028-sp-20091124 -136- 201019940 於與二異丙基矽烷基之（35,8民93，1011，135，143)-3-異丙基 -10，13-二甲基-“^，^(^二^凡以瓜十二氫出環戊并㈤菲 -17(2H)-酮化合物（1:1) (136毫莫耳）在二氯甲烷甲醇（1升，3:1， v/v)中之冷溶液内，在_78艽下’以臭氧起泡，直到藍色持續為止。將過量臭氧以氮條氣，然後添加硫化二甲炫（80毫升， 7.5當量）。使混合物溫熱至室溫，並擾拌過夜。在移除溶劑後，使殘留物溶於四氫呋喃（5〇〇毫升）中，添加磷酸二氫納（81.6克，；5當量）與胺基磺酸(66克，5當量）在水(300毫升）中之溶液。伴隨著在〇°C下冷卻’且激烈攪拌，添加亞氣酸鈉（61.5克’ 5當量）在水(400毫升）中之溶液。於〇。〇下攪拌再一小時後’以醋酸乙酯萃取混合物三次。將合併之有機層以水洗務’以Na2S〇4脫水乾燥。於移除溶劑後，一批次之與一異丙基石夕烧基之2-((3&8,411，53,7&3)-5-((111，48)-4-異丙基-1-甲基-2-酮基環己基）-7a-曱基-1-酮基八氫-1H-茚4-基]-醋酸化合物（1:1) (18克）係結晶析出，使其餘部份藉矽膠層析純化(2:1 ❹ 己烧-醋酸乙酯）’而得另一批次之36.5克（總計54.5克，81% 產率）。4 NMR (CDC13, 300 MHz)主要特徵吸收峰：5 4.53 (s， 1H)，3.01 (m，1H)，1.05 (s，3H)，1.03 (s，12H)，0.86 (s，3H)。

實例4C 與二異丙基矽烷基之疊氮化2-((3aS，4R，5S，7aS)-S-((lR，4S)-4-異丙基·1-甲基-2·網基環己基)-7a·甲基-1·嗣基八氫-1H-莽-4- 基）-乙醯化合物（1:1) 於與二異丙基矽烷基之2-((3&3,411,53,7&3)-5-((1尺，43)-4-異丙基 -1-甲基-2-酮基環己基）-7a-曱基-1-酮基八氫-1H-茚-4-基）-醋酸 144O28-SP-20091124 -137- 201019940 化合物（1:1) (54.5克，110.6毫莫耳）在無水甲苯（5〇〇毫升）中之溶液内’添加疊氮化二苯基磷醯（23.9毫升，1.0當量）與三乙胺（28.1毫升’ 1.5當量p將混合物於室溫下攪拌1小時。在移除溶劑後’使殘留物以矽膠層析純化（3:1至1:1己烷_醋酸乙醋）’獲得與二異丙基矽烷基之疊氮化2_((3aS，4R，5S，7aS)-5-((lR，4S)-4-異丙基-1-甲基-2-酮基環己基）_7a_曱基_ι_酮基八氫 -1H-茚-4-基）-乙醯化合物（1:1) ’為無色漿液（48 5克，85%產率）。1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：占 4.48 (s，1H)， 2.96 (m，1H)，1.02 (s，12H)，0.84 (s，3H)。 ❹

實例4D 與二異丙基矽烷基之(3&8,3&1^，78,9&11，％8，1138)-7-異丙基-9&,118· 二甲基-2,3,3a, 3b,4,6,7,8,9,98,91>，10，11，113-十四氫-111-環戊[丨]嗓咬 -1-酮化合物（1:1) 將與二異丙基矽烷基之疊氮化2-((3aS，4R，5S，7aS)-5-((lR，4S)-4-異丙基-1-曱基-2-酮基環己基）-7a-曱基-1-酮基八氫茚-4-基）-乙醢化合物（1:1) (48.5克，93.8毫莫耳）在無水曱苯（5〇〇毫升）中之溶液，於氮氣下在80°C下加熱0.5小時。於冷卻後，® 添加中性氧化鋁（60·0克），並將混合物於7〇°C下再一次加熱 2小時。在過濾及移除溶劑後，獲得與二異丙基矽烷基之 (3&5力11，78,9&11，％8，1地)-7-異丙基-9屯11丑-二曱基-2,33屯31)，4,6,7,8,9， 9&，％，10，11，11&-十四氫-111-環戊|^]啡<»定-1-酮化合物（1:1)之白色固體（35.2克）’將其使用於下一步驟無需純化。iH NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：<5 3.75 (s，1H)，3.02 (m，1H), 1.09 (s，3H)，1.00 (s, 12H)，0·89 (s, 3H)。 144028-sp-20091124 •138· 201019940

實例4E (338,3&11，78,93厌，％8，1138)-第三-丁基-93，11珏-二甲基-1-酮基-7-(三異丙基矽烷基氧基）-3>，31)，4,7,8,9,93,91)，10，11，113-十二氮-111-環戊[i]啡啶·5(2Η)_羧酸酯將與二異丙基矽烷基之（3&5311，78,9说，％3，11&5)-7-異丙基 -9a，lla-二曱基-2,3,3\31)，4,6,7,8,9,93,91)，10，11，11&-十四氫-111-環戊[1] 啡啶-1-酮化合物（1:1) (35.2克，79毫莫耳）與Boc酐（86克，5當量）在無水吡啶（200毫升）中之混合物，於室溫下攪拌過夜。 ® 在真空中移除溶劑，並使殘留物以矽膠層析純化（5:1至2:1 己烷-醋酸乙酯），獲得（3aS，3bR，7S，9aR,9bS，llaS)-第三-丁基 -9a，lla-二甲基-1-酮基-7-(三異丙基矽烷基氧基）-3,3a，3b,4,7,8,9, 9屯91)，10，11，11&-十二氫-111-環戊[幻啡啶-5(211)-羧酸酯之白色固體 (30.2克，59%總產率，歷經最後兩個步驟）。WNMR (CDC13,300 MHz)主要特徵吸收峰：3 5.38 (s，1H)，4.36 (m，1H)，1.46 (s，9H)，1.00 (s，12KQ，0.99 (s，3H)，0.82 (s，3H)。

實例4F ® (3阻8,3匕尺，9811，％8，11註8)-第三-丁基-9玨，113-二甲基-1，7-二酮基-3,33, 31>，4,7,8,9,9七91)，10，11，113-十二氫_111-環戊[1]啡啶-5(211)-叛酸酯 W(3aS，3bR,7S，9aR，9bS，llaS)e5-T*-9a,lla-:T*-l-_* -7-(三異丙基矽烷基氧基）-3,3a，3b，4,7,8,9,9a，9b，10, ll，lla-十二氫 -1H-環戊[i]啡啶-5(2H)-叛酸酯（30.2克，55.3毫莫耳）在四氫呋喃（200毫升）中之溶液，以氟化四丁基銨（1M，在THF中，221 毫升，4當量）處理。將混合物於室溫下攪拌1小時’接著以二氣曱烷稀釋，並以水與鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥。 144028-SP-20091124 -139- 201019940 在過濾後，使濾液濃縮至約400毫升，然後添加分子篩（50 克），接著為N-甲基嗎福啉N-氧化物（9.7克，1.5當量）與過釕酸四丙基銨（1.0克’ 0.05當量）。將混合物於室溫下攪拌2小時。在過濾與濃縮後，使殘留物以矽膠層析純化（2:1至1:1 己烷-醋酸乙酯），而得純產物（3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)^S-T* -9a,lla-二甲基-1，7二酮基-3,3&3,4,7,8,9,9&，％，10，11，11汪-十二氫-111-環戊[i]啡啶-5(2H)-叛酸醋（21·1克，98%產率）。對（C23H34N04)+ 之MS計算值：387.2 ; MS實測值（電喷霧）：388.2. ; 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：δ 5.79 (s，1Η), 4.39 (dd，1Η)， 1.44 (s，9H)，1.25 (s, 3H)，0.91 (s，3H)。

實例4G (3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)-9a,llacT*-3,3a，3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla- 十二氫-1H-環戊[i]啡啶-1，7(2H)_二酮於（3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)-第三-丁基-9a，lla-二曱基-1，7二嗣基 -3,3\313,4,7,8,9,9屯％，10，11，11&-十二氳-111-環戊|；丨]啡啶-5(211)-羧酸酯（21.1克，54.5毫莫耳）在二氣曱烷(400毫升）中之溶液内，添加三氟醋酸(90毫升）。將混合物於室溫下攪拌1小時。伴隨著冰浴冷卻，以2Ν NaOH使反應溶液小心地中和，然後，以二氣甲烷萃取（3x)，並以Na2 S04脫水乾燥，而得（3aS,3bR,9aR， 9bS，llaS)-9a，lla-二甲基-3,3屯31)，4,5,8,9,9屯％，10,11，11&-十二氫-1沁環戊[i]啡啶-1，7(2H)-二酮（17.4克），欲被使用於下一步驟無需純化。對（q 8H26N〇2)+之MS計算值：287.2 ; MS實測值（電喷霧）：288.2; iHNMRCCDCIsjOOMHz)主要特徵吸收峰：5 5.54 (寬廣 s，1H)，5.17 (s，1H)，3.48 (m，1H)，2.95 (m，1H)，1.26 (s，3H)，0.92 (s， 144028-sp-20091124 201019940 3H)。

實例4H (3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-5T*-3,3a，3b，4,5， 8,9如，91>，10，11，11心十二氫-111-環戊〇]啡啶-1,7(211)-二酮 M(3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)-9a，lla-:f*-3,3a，3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll， 11a-十二氫-1H-環戊[i]啡啶-1，7(2H)-二酮（5.0克，17.4毫莫耳）在無水N，N’-二曱基曱醯胺（100毫升）中之溶液内，添加氫化鈉 (1.56克，60%，在礦油中，39毫莫耳）。將混合物於室溫下 ® 攪拌15分鐘，然後添加碘曱烷（1.04毫升，17.4毫莫耳）。於室溫下再攪拌30分鐘後，以飽和NH4C1使反應淬滅，以二氯甲烷萃取（3x)。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥。在移除溶劑後，使粗產物以矽膠層析純化（5%曱醇在二氣曱烷中），獲得純產物（3aS,3bR，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-三曱基-3,3a，3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十二氫-lH-環戊[i]啡啶 -1，7(2H)-二酮（4.22 克，80% 產率）。對9H28N02)+ 之 MS 計算值：301.2; MS 實測值（電喷霧）：302.2; 1H NMR (CDC13，300 MHz) 主要特徵吸收峰：5 5.08 (s，1H)，3.36 (m，1H)，2.77 (s，3H)，1.26 (s， 3H)，0.89(s，3H)。實例41 三氟甲烷磺酸(3珏8,3&民9&11，％8，11&8)-5,9%113-三甲基-7-酮基 •3&，31)，4,5,7,8,9,9木91)，10，11，11珏-十二氫-311-環戊田啡啶-1-基酯於（3aS，3bR，9aR，％S,llaS)-5,9a，lla-5f*-3,3a，3b，4,5,8,9,9a，9b，10, ll，lla-十二氫-1H-環戊[i]啡啶-1，7(2H)-二酮（4.2 克，14.0 毫莫耳）在無水THF (150毫升）中，於0°C下冷卻之溶液内，添加 144028-SP-20091124 -141 - 201019940 KHMDS (在曱苯中之0.5M溶液，33.5毫升，1.2當量）。15分鐘後，添加在THF (30毫升）中作成溶液之PhNTf2。將混合物在〇°C下攪拌1小時，然後以飽和NH4C1使反應淬滅，以二氯甲烷萃取（3x)，以Na2S04脫水乾燥。於移除溶劑後，使粗產物以矽膠層析純化（5%甲酵在二氣甲烷中），獲得三氟曱烷磺酸（3&5,3匕11为11，％5，1135)-5,9屯113-三甲基-7-酮基-33,31)，4,5,7,8, 9,9&，％，10，11，11&-十二氫-3沁環戊[1]啡啶-1-基酯（4.6克，76%產率）。對（C20H27F3NO4S)+之MS計算值：433.2; MS實測值（電喷霧）：434.2 ; iH NMR (CDC13, 300 MHz)主要特徵吸收峰：占 5.60 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。實例4 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla三曱基-l-(t^比咬3-基） 31)，4,5,8,9,9&，913，10，11，11*十氫-311-環戊以]啡啶-7(3〇11)-嗣於三氟甲烧績酸（3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-5f*-7-_ 基-3&，31)，4,5,7,8,9,9&，91)，10，11，113-十二氫-3^-環戊[1]啡咬_；[_基醋 (4.6克，10.6毫莫耳）在四氫吱喃（150毫升）中之溶液内，添加二乙基3-吡啶硼烷（3.12克，2當量）、水（30毫升）中之碳酸鈉（5.06克，4.5當量）及雙（三苯膦）氣化鈀（0.75克，〇.1當量）。使混合物充分地脫氣，並於氮氣下在80°C下加熱過夜。於經過石夕藻土墊過遽後，使粗產物以碎膠管柱純化（5%至1〇% 曱醇在二氣甲烷中），獲得（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-sf* -1-(叶匕咬-3-基）-313,4,5,8,9,9汪，913，10，11，11已-十氫-3>1-環戊[1]_咬 -7(3aH)-酮（3.1 克，81%)。對（C24H31N20)+之 MS 計算值：362.2 ; 144028-sp-20091124 -142- 201019940 MS實測值（電喷霧）：363.2; 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：5 8.61 (brs，1H)，8.48 (d，1H)，7.64 (d，1H)，7.24 (m，1H)，5.98 (s， 1H)，5.09 (s，1H)，2.82 (s，3H)，1.30 (s，3H)，1.07 (s，3H)。實例5 (3玨8,3匕8,9311，牝8，11组8)-91113-二甲基_1-〇»比啶_3-基）- 31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶_7(3311)-酮

實例5A 9a，lla-二曱基-5-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-® 3,33,31>，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十二氫-111-環戊[1]啡啶-1，7(211)-二酮於9屯11已-二甲基-2,3,3&，4,5,8,9,9压，91)，10，11，11纹-十二氫-31)11-環戊 W啡。定-1,7-二酮（7.0克，24.4毫莫耳）在DCM (250毫升）中之溶液内，添加SEM-C1 (4.88克，29.3毫莫耳）與DIEA (6.05毫升， 36.6毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，獲得殘留物，使其在矽膠上純化，以DCM中之曱醇（5%)溶離，而得9a，lla-二曱基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-3,3a，3b， 4,5,8,9加，％，10,11，11&-十二氫-1沁環戊|^]啡啶-1,7(21^-二酮（8.75 克，86%)。1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：δ 5.38 (s， 1Η)，4.60 (d，1Η)，4.38 (d，1Η)，1.21 (s，3Η)，0.90 (s，3Η)，0.0 (s，9Η)。

實例5B 三氟甲烷磺酸(3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)_9a，lla-:f*-7·^* -5-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基)-3a，3b，4,5,7,8,9,9a，9b，10，ll，lla· 十二氫-3H-環戊[i]啡啶-1·基酯於9a，lla-二甲基-5-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-3,3a， 31)，4,5,8,9,9&，％,10，11，11&-十二氫-111-環戊出啡啶-1，7(211)-二酮（8.75 144028-sp-20091124 •143- 201019940 克，21.0毫莫耳）在無水THF (300毫升）中，於〇°C下冷卻之溶液内，添加KHMDS (在曱苯中之0.5M溶液，50.4毫升，1.2當量）。15分鐘後，添加固體PhNTf2(10.5克，29.4毫莫耳）。將混合物在0°C下攪拌1小時，然後以飽和NH4CI使反應淬滅，以二氣甲烷萃取（3x)，以Na2S04脫水乾燥。於移除溶劑後，使粗產物以矽膠層析純化（5%甲醇在二氣甲烷中），獲得三氟甲烷磺酸（3aS，3bR，9aR,9bS，llaS)-9a，lla-:f*-7-_*-5-((2-(^ 甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-3&3,4,5,7,8,9加，91)，10，11，11&-十二氫 -3H-環戊[i]啡啶-1-基酯（13.8克），其含有一部份PhNTf2與® PhNHTf。將產物使用於下一步驟反應，無需進一步純化。 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：δ 5.60 (brs，1H)，5.38 (s，1H)，4.60 (d，1H)，4.38 (d，1H)，1.25 (s，3H)，1.05 (s，3H)，0,01 (s，9H卜

實例5C (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，llacf*-l-〇^i^_34)-5-((2-gT* 梦烧基）乙氧基）甲基)-31>，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[1] 啡啶-7(3aH)-酮於三氟曱烷磺酸（3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)-9a，llacf*-7-_s® -5-((2-(三甲基矽烧基）乙氧基）甲基）-3a，3b，4,5,7,8,9,9a，9b,10，ll，lia-十二氫-3H-環戊[i]啡唆-1-基S旨（13.8克，0.021毫莫耳，以先前反應為基礎）在四氫吱°南（300毫升）中之溶液内，添加二乙基 3-吡啶硼烷（6.18克，2當量）、水(30毫升）中之碳酸鈉（1〇克， 4.5當量）及雙（三苯膦）氣化鈀（1.47克，（U當量卜使混合物充分地脫氣’並於氮氣下在80C下加熱過夜。於經過梦藻土墊過濾後，使粗產物以矽膠管柱純化（5%至1〇%曱醇在二 144028-sp-20091124 -144- 201019940 氣甲烷中），獲得（3汪3,3匕8,9说,卯5，1135)-9屯11&-二曱基-1-(吡啶-3-基）-5-((2-(三甲基矽烷基）乙氧基）甲基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮（7.5克），為褐色黏性固體’將其使用於下一步驟反應無需進一步純化。對（C2 9 H4 2 N2 〇2 Si)+ 之 MS 計算值：478.3; MS 實測值（電噴霧）：479.3; 1H NMR (CDC13， 300 MHz)主要特徵吸收峰：5 8.60 (brs，1H)，8.45 (d，1H)，6.00 (brs， 1H), 5.38 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.440 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.0 (s，9H) ° 實例5 (3珏8,318,9311，外8,1138)-93，113-二甲基-1-(1»比啶-3· 基)-31>，4,5,8,9,93,91),10，11，113-十氫-311-環戊〇]啡啶-7(3〇11)-酮於（3&3,3匕5,93民％3，11丑5)-9屯11我-二甲基-1-(吡啶-3-基）-5-((2-(三曱基矽烷基）乙氧基）甲基）-31>,4,5,8,9,9屯913，10，11，11&-十氫-311-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮（7.5克）在DCM (90毫升）中之溶液内，添加三氟醋酸（18毫升）。將溶液於室溫下攪拌1小時。使溶液以冰浴冷卻，並以NaOH (2N水溶液）中和。將溶液以飽和 NaHC03洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得褐色固體’使其在矽膠上純化，以DCM中之10%曱醇溶離，獲得 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，lla-:f*-l-〇A<-3D-3b，4,5,8,9,9a，9b， 10，ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。對（C23H28N20)+之 MS 計算值：348.2 ; MS 實測值（電噴霧）：M+1，349.21 H NMR (CDC13， 300 MHz)主要特徵吸收峰：5 8.59 (brs，1H)，8.46 (d，1H)，7.63 (d, 1H)，7.64-7,20 (m，1H)，5.96 (s，1H)，5.57 (s，1H)，1.34 (s，3H)，1.07 (s，3H)。實例6 144028-sp-20091124 -145- 201019940 (4&11，你8加8,9&8外8)-7-(111-苯并[(1]咪唑-2-基)-1，43,63-三曱基 •4,48,41>，5,6,6&，9,93,91)，10-十氩-111-雖并[5,4-£>奎咕-2(311)-網將無水Κ3Ρ04 (80毫克，375微莫耳）轉移至反應管件中，接著為苯并咪唑(88毫克，750微莫耳）、XPhos (11.9毫克，25 微莫耳）及Pd2(dba)3(11.4毫克，12.5微莫耳）。將密封管抽真空，並以N2再充填6次，然後注入無水曱苯（1.2毫升）。將所形成之深紅色混合物加熱至60°C。30分鐘後，經由注射器注入三氟甲院續酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l，4a，6a-5f*-2-gg* -2,3,4,4\413,5,6加，9,9屯913，10-十二氫-1私茚并[5,4-£>奎啉-7-基酯（實 © 例2C之化合物）（108毫克，250微莫耳）在曱苯(〇.3毫升）中之溶液’在大約10分鐘内，產生顏色改變成綠色。1小時後，使溫度增加至110°C，且將褐色混合物搜拌16小時。移除溶劑，獲得殘留物，使其以HPLC純化，獲得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-l，4a，6a-三曱基-4,4a，5,6,6a，9,9a,9b，10-十氫 -1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮（4 毫克 ’ 4%)。對（C26H31N30)之 MS 計算值 401.25 ; MS 實測值（電喷霧，MH+) : 402.35. 1H NMR (CDCI3，300 MHz)主要特徵吸收峰：5 7.60 (2Η，m)，7.26 (2Η, m)，⑬ 6.57 (1H，m)，5.09 (1H，d)，3.15 (3H，s)，1·14 (3H，s)，1.12 (3H，s)。實例7 (4&11，你8加8办8外1〇-7-(111-苯并阅咪唑-1-基)-1，48細-三曱基 •4,43,41>，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)_酮將NaOtBu (34毫克，340微莫耳）轉移至反應管件中，接著為苯并咪唑(40毫克，340微莫耳）、xphos (22毫克，46微莫耳）及Pd2(dba)3 (21毫克，23微莫耳）。將密封管抽真空，並以 144028-sp-20091124 -146- 201019940 N2再充填6次’然後注入無水曱苯（1毫升）。將所形成之深紅色混合物加熱至60°C。30分鐘後，經由注射器注入三氟甲烷確酸（4〇11，仙3,6&8,9&3，％11)-1，4屯6丑-三曱基-2-酮基-2,3,4,4玨，413, 5,6,6a，9,9a，9b，10-十二氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-7-基酯（實例2C之化合物）（100毫克，230微莫耳）在甲苯(；〇.6毫升）中之溶液，在大約10分鐘内，產生顏色改變成綠色。1小時後，使溫度增加至110°C ’且將褐色混合物授拌約16小時。然後，泵送出溶劑，並使殘留物以HPLC純化，獲得（4aR，4bS，6aS,9aS，9bR)-® 7-(1H_苯并[d]咪唑-1-基 H,4a，6a-三甲基-4,4a,4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-+ 氫-1H-莽并[5,4-f] p查p林-2(3H)-網（4毫克，產率4%)。對 (¾6¾丨0)之MS計算值401.25 ; MS實測值（電喷霧，MH+): 402.30. 1H NMR (CDC13，300 MHz)主要特徵吸收峰：5 8.11 (1H， m), 7.86 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.35 (2H, m), 6.06 (1H, s), 5.10 (1H, m), 3.15 (3H, s)，1.12 (3H，s)，1.05 (3H，s)。實例8 咖11，心8,638,9&8，％8)-7-(6-甲氧基(》比啶.3_基)_1，如，6心三甲基 -4如，41)，5,6加，9,9&，91)，10_十氫-111_茚并[5,4-£>奎淋-2(311)-酮將三氟曱烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS,9bR)-l,4a，6a-5f*-2,* -2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b，10-十二風-1H-莽并[5,4-f]p套琳-7-基自旨（實例 2C 之化合物）（87 毫克）與（PPh3)2PdCl2(ll 毫克）、Na2C03(95 毫克，在0.4毫升％0中）及6-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷(61 毫克）混合。使混合物脫氣3次，並加熱至8(TC，歷經4小時。將反應物以醋酸乙S旨稀釋，且以水洗務。分離有機相，脫水乾燥’及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，獲得（4aR，4bS, 144028-sp-20091124 -147- 201019940 6&8,9&8，％8)-7-(6-甲氧基吨咬-3-基）-1,4&，6&-三甲基_4,4&，413,5,6， 6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4<1喹啉-2(311)-酮（60毫克），為白色固體。對（C25H322N202+H)+之MS計算值：393.3; MS實測值： (M+H)+ = 393.3.1H NMR (300 MHz, CDC13 ) (5 8.18 (d, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H)，1.69-1.46 (m，5H), 1.26-1.23 (m, 1H)，1.11 (s，3H), 1.04 (s, 3H)。實例9 (4&民牝8加8办8，％8)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，43知-三甲基 -4,43,41)，5,6,6士9,9七91)，10_十氫-：111-莽并[5,4-£1喹啉-2(311)-嗣使用類似實例8之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l,4a，6a-三曱基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b,10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以2-甲氧基嘧啶-5-基二羥基硼烷置換6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2-甲氧基鳴咬-5-基）-l，4a，6a-三曱基 -4,4屯41),5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(3印-酮。對 (C24H3 #3 02+11)+之 MS計算值：394.3; MS實測值：（M+H)+ = 394.3.1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.50 (s, 2H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.08-5.07 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.27-1.78 (m, 4H), 1.71-1.46 (m, 5H), 1.25-1.22 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s，3H)。實例10 (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-l，4a，6a-三甲基 •4如，41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-葬并[5,4-印查啉-2(311)-酮 144028-sp-20091124 _ 148- 201019940 使用類似實例8之合成程序與條件，於(4311，仙5,6&3如5，％5)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-i，4a，6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b,10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉_2(3H)-酮之製備中，以5-甲氧基吡啶-3-基二麵基硼烧置換6-曱氧基吡咬-3-基二羥基硼烧，製成 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）-l，4a,6a-三甲基 _4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮。對 (C25H32N202+H)+之 MS 計算值：393.3 ; MS 實測值：（M+H)+ = 393.3. :H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.02-6.01 (m, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.69-1.46 (m, 5H)，1.26-1.23 (m，1H)，U1 (s，3H)，1.04 (s，3H)。實例11 (43民仆8,688,938，％8)-1，43加-三甲基-7-(4-曱基吡啶-3-基）- 4，如，41>，5,6加，9,9七91)，10-十二氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮使用類似實例8之合成程序與條件，於(4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l，4a,6a-三甲基 _4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b,10- + 氫-1H-莽并[5,4-f>奎琳-2(3H)-酮之製備中，以4-甲氧基p比唆-3-基二羥基硼烷置換6-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成 (4说，处3加3如3，％3)-1,4屯6丑-三曱基-7-(4-曱基吡啶-3-基）-4,4屯413, 5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喹啉-2-酮。對（€：2511321^2〇+ H)+ 之 MS 計算值：377.3; MS 實測值：（M+H)+ = 377,3.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.31-8.30 (m, 1Η), 8.23 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 5.81-5.79 (m, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.33-2.08 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.69-1.46 (m, 144028-sp-20091124 -149- 201019940 4H)，1.26-1.23 (m，2H)，1.11 (s，3H)，1.04 (s, 3H)。實例12 你11冲8加8,9&8，％8)-7-(2,4-二曱氧基嘧啶-5_基)-1如如-三甲基 •4,48,41>，5,6細，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4处奎啉-2(311)--酮使用類似實例8之合成程序與條件，於(4311，处3加5,9&5，％8)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三曱基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以2,4-二曱氧基嘧啶 -5-基二羥基硼烷置換6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成 7-(2,4-二甲氧基-鳴啶-5-基）-l，4a，6a-三曱基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2-酮。對（C2 5 H3 3 N3 03 +H)+之MS計算值：424.3 ; MS 實測值：（M+H)+ = 424.4. 1H NMR (300 MHz，CD3 OD) δ 8.09 (s, 1H), 5.99-5.97 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 2H), 2.31-2.06 (m, 2H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.73-1.49 (m, 4H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s，3H)。實例13 咖11冲8,688,938外8)-1，43加-三曱基-7-(6-嗎福啉-4-基-被啶-3- 基)-4,4&，41>，5,6加，9,9&，91)，10.十氫-111-茚并[5,4孙奎啉-2(311)--酮使用類似實例8之合成程序與條件，於(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a,4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4_fH：啉-2(3H)-酮之製備中，以6-嗎福啉基吡啶 -3-基二羥基硼烷置換6-曱氧基吡啶_3_基二羥基硼烷，製成 l，4a，6a-三甲基-7-(6-嗎福啉-4-基-吡啶 _3_基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b， 10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2-酮。對（C2 8 H3 7 N3 02 +H)+ 之 MS 計 144028-SP-20091124 -150- 201019940 算值：448.3 ; MS 實測值：（M+H)+= 448.4. iH NMR (300 MHz， CD3OD) δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.92-5.90 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.81-3.81 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.05-1.97 (m，1H)，1.92-1.50 (m, 8H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s，3H)。實例14 (4&11，物8,638如8外8)-7-(2-胺基嘧啶_5-基）-1如，63-三甲基 -4,4&，41|，5,6,6七9,93,91}，10-十氫-111-茚并[5,4-灯查1#-2(311)--明使用類似實例8之合成程序與條件，於(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a,9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喹淋-2(3H)-酮之製備中，以2-胺基嘧唆-5-基二羥基硼烷置換6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成7-(2-胺基-痛啶-5-基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a,4b，5,6,6a,9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4<1喳啉-2-酮。對（(：23113〇]^40+11)+之]^計算值：379.2; MS 實測值：（M+H)+= 379.3. 4 NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.33 (br， 2H), 5.88-5.86 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.11-1.62 (m, 6H), 1.58-1.42 (m, 3H), 1.42-1.22 (m, 2H)，1.20 (s, 3H), 1.10 (s，3H)。實例15 (4阻11，4匕8,6汪8,9&8，％8)-1如細-三曱基-7-(1-甲基-111-蚓嗓-5-基)- 4,4&，41>，5,6加,9办，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印|：淋-2(311)-酮使用類似實例8之合成程序與條件，於(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l,4a，6a-三甲基-4,4a,4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹淋-2(3H)-酮之製備中，以i_曱基_ih-u5丨哚-6- 144028-sp-20091124 -151 - 201019940 基二羥基硼烷置換6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成 l，4a，6a-三甲基-7-(1-甲基-1H-呻哚-5-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2-酮。對（C2 8 H3 4 N2 0+H)+之MS計算值： 415.3; MS 實測值：（Μ+Η)+ = 415·5. WNMRQOOMHz，CDC13) 5 7.62 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 5.87-5.86 (m, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.31-2.09 (m, 4H), 2.05-1.81 (m, 3H), 1.69-1.50 (m, 5H), 1.27-1.24 (m, 1H), 1.11 (s，6H)。實例16 2-((4aR，4bS，6aS,9aS,9bS)_l，4a，6aSf*-2，* -2,3,4,43,41)，5,6,63,9,93,91)，10-十二氮-111-茚并[5,4-触啉-7-基)-111-峨咯-1-羧酸第三-丁酯使用類似實例8之合成程序與條件，於（4说，北8加3加3，％5)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基-l,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-莽并[5,4-f]4：'^林-2(3H)-酮之製備中，以l(第三-丁氧羰基）-1Η-吡咯-2-基二羥基硼烷置換6-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成 2-(l，4a，6a-三甲基-2-酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十二氫-1H-茚并[5,4-f]喹琳-7-基）-吡咯-1-羧酸第三-丁酯。對 (C28H38N203+H)+之 MS計算值：451.3; MS實測值：（M+H)+ = 451.3.1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.22-7.20 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 6.01-6.00 (m, 1H), 5.69-5.67 (m, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.88-1.49 (m, 7H), 1.64 (s, 9H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) 〇實例17 144028-sp-20091124 -152- 201019940 N-5((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a5f*-2-，*-2,3,4,4a，4b，5,6,6a， 9如，91)，10-十二氫-111部并[5,4-£>奎啉-7-基)-峨啶-2-基]-乙醯胺使用類似實例8之合成程序與條件，於(4&11,处5加3,9&5，％3)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基-l，3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a,9b,10-十氫-節并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮之製備中，以6-乙醯胺基吡啶-3-基二羥基硼烷置換6-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成 N-[5-(l，4a，6a-三甲基-2-酮基-2,3,4如，415,5,6加，9,9屯％，10-十二氫-111-茚并[5,4-f]喹啉_7·基）-吡啶-2-基]-乙醯胺。對（c2 6 H3 3 N3 02 +H)+ ® 之 MS 計算值：420.3 ; MS 實測值：（M+H)+= 420.4. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.61 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 6.00-5.98 (m, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 3H), 1.96-1.46 (m, 6H), 1.43-1.23 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)，1.05 (s, 3H)。實例18 (43只，你8,688,988外8)_1»3-三甲基-7-(嘧啶-5-基)- 4,4&，413,5,6,63,9,93,91)，10-十氫_111-茚并[5,4-印奎啉-2(311).酮將Pd(PPh3)2Cl2(1.2毫克，0.0017毫莫耳）、5-嘧啶基二羥基硼烷（61毫克，0.49毫莫耳）及Na2C03(2M，0.65毫升，1.3毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bRH，4a，6aS 甲基-2-酮基-2,3,4,4屯41)，5,6加，9,9珏，％，10-十二氫-111-印并[5,4-:以奎啉-7-基酯（125毫克，0.29毫莫耳）在THF (15毫升）中之經授拌溶液内。將反應物於N2下加熱至80°C，歷經5小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（100毫升）與水（100毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。 144028-sp-20091124 -153· 201019940 使合併之有機層以NadO4脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮’及使殘留物藉製備型層析純化，而得 (4成’处5加5加8，％3)-1，4屯6&-三甲基-7-(痛啶-5-基）-4,4&，413,5,6加，9, 9a，9b，10-十氫-1H-節并[5,4-f>查淋-2(3H)-酮，為白色固體（8〇毫克，產率75%)。1H NMR (CDCI3，400 MHz)主要特徵吸收峰： δ 9.12 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.12 (s，3H)，1.08 (s, 3H). LC-MS (m/z) 364 [M+H]+。實例19 如11，你8,638,938，处8)-1，43,63-三甲基-7-(峨啶-4- @ 基)-4如，41)，5,6,63,9抑，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮將Pd(PPh3)2Cl2(l毫克’ 0.001毫莫耳）、峨淀_4_二經基蝴烧 (31毫克，0.26毫莫耳）及K：2C〇3 (2M，1.25毫升，0.88毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l，4a,6a-ST* -2-酮基-2,3,4,4屯41>，5,6,6屯9,91%，10-十二氫-1凡茚并[5,4-£]<4琳-7- 基酯（65毫克’ 0.15毫莫耳）在THF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物加熱至80°C，並、於此溫度下攪拌5小時。使反應物冷卻至室溫，且於醋酸乙酯（50毫升）與水（50毫升）之間® 作分液處理。分離液層’並將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3) 萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型HPLC純化，而付（4说，4138,6&8,9&8,9匕8)-1，4&，6&-二甲基-7-('?比咬-4-基）-4,4丑，41),5,6,6&, 9批，％，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(3办酮，為白色固體（11毫克，產率20%)。iHNMRCCDClh^OMHz)主要特徵吸收峰： δ 8.54 (s, 2H), 7.29 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.12 (s, 144028-sp-20091124 -154- 201019940 3H)，1.10 (s，3H). LC-MS (m/z) 363 [M+H]+。實例20 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-Sf*-7-K_-2-基）-4如，41>，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4_^1喹啉-2(311)-酮將Pd(PPh3)4(30毫克’ 0.027毫莫耳）與2-(三丁基錫烷基 >比畊 (257毫克’ 0.693毫莫耳）連續添加至三氟曱烷磺酸（4aR，4bS， 6aS，9aS，9bR)-l，4a，6a-三曱基-2-酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b,10- + 二氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-7-基酯（2〇〇毫克，0.462毫莫耳）在DMF ® (20毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於N2下加熱至120 °C ’歷經6小時。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後’使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型 HPLC 純化，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-ST* -7-(吡畊-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉鲁 ·2(3Η)-酮，為白色固體(5毫克，產率3%}。WNMRCCDCl3,4。。 MHz)主要特徵吸收峰：占 8.70 (s, 1H)，8.48 (s，1H)，8.34 (d，J = 2 Hz， 1H), 6.49 (m, 1H), 5.09 (t, J = 2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). LC-MS (m/z) 364 [M+H]+ ° 實例21 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6aSf*-7-〇44-3· 基)-4,48,41)，5,6加，9,93,91)，10-十氫-111_茚并[5,4-!>奎淋-2(3印-酮將Pd(PPh3)2Cl2(1.5毫克，0.021毫莫耳）、3_峻u林二羥基硼烧 (103毫克，0.60毫莫耳）及k2C〇3(2M，2.24毫升，1.58毫莫耳） 144028-sp-20091124 -155· 201019940 連續添加至三氟甲烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l，4a，6a-ST* -2-酮基 _2,3,4如，413,5,6加，9,9\%，10-十二氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-7-基酯（150毫克’ 0.35毫莫耳）在THF(10毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於A下加熱至8(TC，歷經0.5小時。使反應物冷卻至室溫’並於醋酸乙醋（50毫升）與水（5〇毫升）之間作分液處理。分離液層’且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型HPLC純化，而得 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-5f*-7-(4 4-34)-4,4a，4b，5,6,6a，9，© 9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-仏奎啦-2(3H)-酮，為白色固體（14毫克，產率10%)。1H NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰： δ 9.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.15 (s，3H)，1.16 (s，3H), 1.10 (s，3H). LC-MS (m/z) 413 [M+H]+。實例22 (4啦扑8,6&8,9沾，％8)-7-(2-氣基吡啶_3-基)-1，4&知-三甲基 -4,43,41)，5,6知，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮 ❹ 將Pd(PPh3)2Cl2(1.7毫克，0.024毫莫耳）、2-氯基吡啶-3-基二羥基蝴烷（105毫克，0.667毫莫耳）及2M K2C03(2M，2.44毫升’ 1.77毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸（4aR 4bs 6aS，9aS， 9bR)-l，4a，6a-三曱基·2-酮基-2,3,4,4汪，413,5,6加，9,9&,%,10-十二氫-111-茚并[5,4-f>奎琳-7-基酯（no毫克，0.393毫莫耳）在THF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於N2下加熱至8〇。〇，歷經〇 5 小時。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（5〇 144028-sp-20091124 -156- 201019940 毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25 毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥。於過濾後’使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型層析純化’而得（4&艮牝3加3如3，％3)-7-(2-氣基吡啶-3-基）-1洳加-三曱基 -4,4屯41?’5,6,6木9,93，％，10-十氫-1沁茚并[5,4令奎啉-2(311)-酮，為白色固體（20毫克，產率20%)。iHNMR(CDCl3,400MHz)主要特徵吸收峰：6 8.23 (dd，& = 2.0 Hz，J2 = 4.8 Hz，1H), 7.41 (dd，= 2.0 Hz， J2= 4.8 Hz, 1H, J = 2.4 Hz), 7.12 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2= 4.8 Hz, 1H), 5.79 (m, 糁 1H), 5.01 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). LC-MS (m/z) 397 [M+H]+。實例23 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6aSf*-7-〇^々-2-基)-4，如，41)，5,6加，9,9&，91)，10-十氫_111-茚并[5,4-1^奎啉-2(311)-銅將Pd(PPh3)4 (30毫克’ 0.027毫莫耳）與2-(三丁基錫烷基)峨啶 (257毫克，0.693毫莫耳）連續添加至三氟曱烷磺酸(4aR，4bs， 6aS，9aS，9bR)-l，4a，6aif*-2，S-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b,10-+:

氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-7-基酯（300毫克，0.693毫莫耳）在DMF (20毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物加熱至12〇β(：，並於此溫度下攪拌2小時。使反應物冷卻至室溫，且於醋酸乙酯 (50毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，並將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04 脫水乾燥。於過濾後’使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型 HPLC 純化，而得(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-ST* -7-(吡啶-2-基）-4如，413,5,6加，9,9木％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉 144028-SP-20091124 -157· 201019940 -2(3H)-酮，為白色固體（23 毫克，產率 9%)。1H NMR (CDC13,400 MHz)主要特徵吸收峰：5 9.50 (br，2H)，8.99 (s，1H)，8.26 (t，J = 7.6

Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). LC-MS (m/z) 363 [M+H]+ 〇實例24 抑1^，41^加8,9略％8)-7_(異喳啉-5-基)-1，43私-三曱基 -4,4七41)，5,6加，9加，91)，10-十氩-111-莽并[5,4-印奎啉-2(311)-網將Pd(dppf)Cl2(10毫克’ 5% w/w)、5_異峻淋二經基硼烧（I% ® 毫克’ 0.785毫莫耳）及k2C03 (287毫克，在1毫升水中，2.08 毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l，4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4，如，41>，5,6,6纹，9,9&，91>，10-十二氫-111-茚并[5,4<| 4淋_7_基酯（200毫克，0.462毫莫耳）在I，4-二氧陸園（15毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於化下加熱至8(rc，歷經15 小時。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙醋（5〇毫升）與水（5〇毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25 毫升x3)萃取。使合併之有機層以^^2；5〇4脫水乾燥。於過濾© 後，使有機相在真空下濃縮’及使殘留物藉製備型TLC純化（使用 PE/EA=1/1)，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(異喹啉-5-基）-l，4a，6a-二甲基 _4,4&，41)，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎 11 林-2(3H)-酮’為白色固體（39毫克，產率2〇%)。1 η NMR (CDC13， 400 MHz)主要特徵吸收峰：6 9.23 (s，1H)，8.49 (d，J = 4.4 Hz，1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J1= 7.2 Hz, J2= 1.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 144028-sp-20091124 201019940 1.09 (s，3H)，1.02 (s，3H). LC-MS (m/z) 413 [M+H]+。實例25 (4牡11，你8，如8,9&8，外8)-7-(5-氣基吡啶-3-基）_1，4&細-三曱基 -4如，41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-^喳啉-2(311)-酮將Pd(PPh3)2Cl2(10毫克，5% w/w)、5-氣吡啶-3-二羥基硼烷 (124毫克，0.785毫莫耳）及K2C03(287毫克，在1毫升水中， 2.08毫莫耳）連續添加至三氟曱烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l，4a，6a-三甲基-2-酮基-2,3,4,4屯41)，5,6加，9加，91),10-十二氫-111-茚并 ® [5,4-f]喹啉-7-基酯（200毫克，0.462毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（15 毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於N2下加熱至80°C，歷經3小時。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（50毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型 TLC 純化（使用 PE/EA=1/1)，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并 [5,4-f]喹啉-2(3H)-酮，為白色固體（84毫克，產率46%)。iHNMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：（5 8.49 (d, J = 2 Hz，1H)，8.43 (d， J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.14 (s, 3H)，1.11 (s，3H)，1.06 (s，3H). LC-MS (m/z) 397 [M+H]+。實例26 (daR^bSAaSeaSebS)-?·^-氣基 p比咬-3-基)-l，4a，6a-三甲基 -4,43,41>，5,6,63,9为，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-作套啉-2(311)-酮將Pd(PPh3)2Cl2(10毫克，5% w/w)、4-氯基吡啶-3-基二羥基 144028-sp-20091124 •159· 201019940 硼烷（124毫克’ 0.785毫莫耳）及K2C03(287毫克，在1毫升水中’ 2.08毫莫耳）連續添加至三氟曱烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bR)-l，4a，6a-三曱基-2-酮基-2,3,4,4屯41»，5,6加，9,9&，％，10-十二氫-1沁茚并[5,4-f]喳啉-7-基酯（2〇〇毫克，0.462毫莫耳）在1，4-二氧陸園 (15毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於巧下加熱至8〇〇c，歷經3小時。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙醋（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。在過濾後’使有機相於真空下濃縮，及使殘留物藉製© 備型 TLC 純化（使用 pe/EA=1/1)，而得（4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-氣基吡啶 -3-基）-l，4a，6a-三甲基 -4,4&，413,5,6加,9,9&，％，10-十氫-1沁茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮。實例27 咖11，你8,6&8办8，％8)-1-乙基-43,63-二甲基-7-(1»比啶-3- 基)-4咖，41)，5,6加，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-吓臺啉-2(311)-嗣

實例27A (4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-6*-4a，6acf*-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- 十氫-1H-茚并[5,4-fh奎啉-2,7(3H，8H)-二酮將 3-((3&5,533,6尺，9成％3)-316-二甲基-3,7-二酮基十二氫-111-環戊并[a]蓁-6-基）丙酸（1，3.0克，9.8毫莫耳）與乙胺（4M，在乙醇中’ 10毫升，40毫莫耳）之混合物，在i4〇°c下於微波下加熱1小時。於冷卻後至室溫’將殘留物以水洗除，以1N HC1 酸化至pH1.5，以二氣曱烷（3x50毫升）萃取，以Na2S04脫水乾燥’濃縮，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二甲基 144028-sp-20091124 •160- 201019940 -4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫 _1H-茚并[5,4_£]喳啉 _2,7(3H，8H)_ 酮 (1.85 克 ’ 60%)，為黃色固體。iHNMR(CDCl3,4〇〇MHz)主要特徵吸收峰：5 0.92 (s，3H)，1.05 (s，3H)，1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H)，3.68 (m， 1H)，3.82 (m，1H)，5.13 (s，1H). LCMS (m/z) 316 [M+H]+。

實例27B 三氟甲烷磺酸(4通,牝8加8,9&8，％办1-乙基-48加-二甲基-2-酮基-2,3,4,43,41)，5,6，如，9,93,91)，10-十二氫-111-莽并[5,4-£>奎〃林-7-基酯於（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a， β 9b，10·十氫-1Η-茚并[5,4-f]喹啉-:^阳，8]^二酮q %克，5 9毫莫耳）在無水DCM (20毫升）中之經攪拌溶液内，添加％〇 Q 1〇毫升，6.5毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。然後添加三乙胺（0.82毫升，5.9毫莫耳）在無水DCM(20毫升）中之溶液’歷經30分鐘。將所形成之混合物於室溫下攪拌3 5 小時’接著’藉由添加水（75毫升）使反應淬滅，且分離液層。以DCM (3x50毫升）萃取水層。將合併之有機層以2N Ηα (30毫升）與鹽水（30毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，濃縮。 9 使殘留物以矽膠管柱層析純化（己烷/EtOAc，1〇/1)，獲得三氟曱烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二甲基-2-酮基 -2’3’4,4屯41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十二氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-7-基酯（560 毫克，產率 21%)。LCMS (m/z) 448 [M+H]+。實例27 (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l·乙基-4a，6a-二甲基-7-(p比咬-3-基)-4,4七41)，5,6知，9,93,91>，10-十氫-111-茚并[5,4_印|：啉-2(311)-酮於三氟甲烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二甲基-2- 144028-sp-20091124 -161 - 201019940 酮基-2,3,4,4屯415,5,6加,9,9木91)，10-十二氫-11^茚并[5,4-1〇喹啉-7-基酯（600毫克’ 1.34毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（10毫升）中之經攪拌溶液内，添加吡啶-3-基二羥基硼烷（280毫克，2.28毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2(48 毫克，0.067 毫莫耳）、碳酸绝（1.96 克， 6.03毫莫耳）及水（2毫升）^將所形成之混合物在i〇〇°c及％下攪拌0.5小時，然後冷卻至室溫，並以EA (50毫升）與水(50 毫升）進行分液處理。將水層以EA (50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮❶使殘留物藉製備型 HPLC純化’獲得(4成，伽，紀，祕，％5)-1-乙基-如加-二曱基-7々比® 咬-3-基）-4,4木41)，5,6,6木9,9191)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啦-2(311)-酮 (120毫克，產率24%)，為白色固體。ΐϋΝΜΙΙ(€ϋα3,400ΜΗζ) 主要特徵吸收峰：d 1.07 (s，3Η)，1.08 (s，3Η)，1.17 (t，J = 5.6 Ηζ，3Η)， 3.68 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 5.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H). LCMS (m/z) 377 [M+H]+ 〇實例28 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基·7-(ρ比啶-4· 基)-4,4组，41}，5,6,63,9,9径，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>查啉-2(311)-網於二氟曱烧 &酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-:S-4a，6a-:fS-2_ 酮基-2,3,4,4屯处，5,6,6屯9,9屯％，10-十二氫-111-茚并[5,4-£]喹淋-7-基酯（500毫克，1.12毫莫耳）在二氧陸圜（1〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加吡啶-4-基二羥基硼烷（275毫克，2.24毫莫耳）、

Pd(PPh3)Cl2(79 毫克，0.11 毫莫耳）、Cs2CO3(1.09 克，3.36 毫莫耳）及水（3毫升）。將混合物於回流及&下攪拌2小時，然後 144028-sp-20091124 -162- 201019940 冷卻至室溫，並以EA (10毫升）與水（l〇毫升）進行分液處理。將水層以EA(50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，獲得 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-4-基）-4,4a，4b， 5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4<]喹淋-2(3H)-嗣（108 毫克，產率 26%)，為白色固體。4 NMR (CDC13, 400 MHz)主要特徵吸收峰：δ 1Ό9 (s，3H)，1.11 (s，3H)，1.14 (t，J = 5.6 Hz, 3H)，3.70 (m，1H)，3.82 (m, 1H), 5.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.52 參 (d，J = 5.6Hz，2H)。實例29 (43凡仆8加8为8，％8)-1-乙基.4463_二曱基-7-(痛啶-5-基)-4如，41)，5,6,6七9抑，91)，10-十氩-111-茚并[5,4令奎啉，2(311)-網於三氟曱烷磺酸（4aR,4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二曱基-2-酮基-2,3,4，如，41>，5,6加，9,9屯％，10-十二氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-7-基酯（100毫克，0.22毫莫耳）在無水THF (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加嘧啶-5-基二羥基硼烷（47毫克，0.38毫莫耳）、 Pd(PPh3 )(¾ (8毫克’ 0.011毫莫耳）、醋酸鈉（82毫克，0.99毫莫耳）及水（0·2毫升）。將混合物在8〇°C及N2下攪拌2小時，然後冷卻至室溫’並以EA (10毫升）與水（1〇毫升）進行分液處理。將水層以EA(50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，獲得 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-4a，6a-二曱基-7-(嘧啶-5-基）-4,4a，4b，5, 6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4<1喹啉-2(311)-酮（10毫克，產率 12%) ’為白色固體。NMR (CDC13, 400 MHz)主要特徵吸收 144028-sp-20091124 -163- 201019940 峰：<5 1.07 (s，3H)，1.08 (s，3H)，1.14 (t，J = 5.6 Hz, 3H)，3.70 (m, 1H)，3.82 (m, 1H), 5.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.09 (s, 1H). LCMS (m/z) 378 [M+H]+ <> 實例30 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-6*-4a，6a-:f*-7-(^b«^-2-基)-4如，41)，5,6知，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印套淋-2(311)-酮於三氣甲烧續酸（4玨11，4138,6阻8,9&8,9匕11)-1-乙基-4纹,63-二甲基-2- 酮基-2,3,4如，41)，5,6加,9,91%，10-十二氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-7-基酯（200毫克，0.45毫莫耳）在無水DMF (6毫升）中之經攪拌溶® 液内，添加2-(三丁基錫烷基）峨畊（248毫克，0.76毫莫耳）與 Pd(PPh3)4(46毫克，0.04毫莫耳）。將混合物在120°C下攪拌2 小時，然後冷卻至室溫，並以EA (10毫升）與水（10毫升）進行分液處理。將水層以EA (50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，獲得（431^»成6&5,9&5，％3)-1-乙基-4屯6&-二曱基-7-(吡畊-2-基）_4,4&，41>，5,6加，9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮（20 ❹ 毫克，產率12%) ’為白色固體。1 H NMR (CDC13，400 MHz)主 w 要特徵吸收峰：（5 5.14 (m，1H)，6.67 (s，1H)，8.43 (d，J = 2.4 Hz，1H)， 8.55 (s，1H)，8.87 (s，1H). LCMS (m/z) 378 [M+H]+。實例31 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-:*-4a，6a-:f*-7-(44-3-基)-4,43,41>，5,6,63,9,93,91)，10-十氫_111-茚并[5,4_£]喹啉-2(311)-酮於三氟曱烷磺酸（4&11,处5加8加5，％11)-1-乙基-4&加-二曱基-2-酮基-2,3,4如，413,5,6加，9,9屯％，10-十二氫-1沁茚并[5,4-仏奎啉-7-基 144028-SP-20091124 -164- 201019940 酯（200毫克，0.44毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（i〇毫升）中之經搜拌溶液内，添加Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克，0.0028毫莫耳）、4^林 -3-基二經基棚烧（128毫克，0/74毫莫耳）及Cs2 C03 C2M，1.0毫升，1.98毫莫耳）。將混合物在l〇〇°c及N2下攪拌15分鐘，然後冷卻至室溫’並以EA (10毫升）與水（1〇毫升）進行分液處理。將水層以EA(50毫升x3)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4 脫水乾燥’及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，獲得 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7七奎淋-3-基）-4,4a,4b，5, ® 6加，9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹淋-2(311)-酮（28毫克，產率 15%) ’ 為白色固體。iHNMRMOOMHz’CDCl〗）：占 l.l〇(s，3H), 1.15 (m, 6H), 1.27 (m, 1H), 1.50 (m, 5H), 1.90 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.99 (s, 1H). LCMS (m/z) 427 [M+H]+。實例32 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(2·氯基吡啶-3-基)-1-乙基-4a，6a-:甲基 -4,48,41)，5,6,63,9,93,91),10-十氫-111-茚并[5,4_賊啉-2(311)-_ 於三氟甲烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4，如，41)，5,6加，9,93,91)，10-十二氫-111-茚并[5,4-幻喳啉-7-基酯（200毫克，0.45毫莫耳）在二氧陸圜（10毫升）中之經攪拌溶液内，添加2-氯基吡啶-3-基二羥基硼烷（120毫克，0.76毫莫耳）、Pd(PPh3)Cl2(32 毫克，0.04 毫莫耳）、Cs2C03(438 毫克，1.34 毫莫耳）及水（1.5毫升）。將反應物於回流及N2下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並以EA (10毫升）與水（1〇毫升）進行 144028-sp-20091124 -165- 201019940 分液處理。將水層以EA (50毫升x 3)萃取。使合併之有機層以Na】SO4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，獲得（4成，仙3加3,9&3，％3)-7-(2-氣基吡啶-3-基）-1-乙基-416心二曱基-4,4&，物，5,6加，9,91%，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎淋-2(311)-酮（78毫克，產率34%)，為白色固體。1H NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：5 0.98 (s，3H)，1.06 (s，3H)，1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)，3.70 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz,

1H), 7.50 (dd, Ji = 7.6 Hz, J2= 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H). LCMS (m/z) 411 [M+H]+。 O 實例33 (4玨11，物8加8,988，％8)-1-乙基-48,63-二甲基-7-〇»比啶-2-基)-4,4汪，41)，5,6,6七9加，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-{>|：啉-2(311)-酮於三氟甲烷磺酸（4aR，4bS，6aS,9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二曱基-2-酮基-2,3,4,4\413,5,6加,9,9屯91)，10-十二氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-7-基酯（3 ’ 200毫克，0.447毫莫耳）在DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内，添加2-(三丁基錫烷基）吡啶（329毫克，0.9毫莫耳）、 Pd(PPh3)4(20毫克，0.02毫莫耳）。將混合物於120°C及N2下攪拌3小時，然後冷卻至室溫，並以EA (10毫升）與水（10毫升）進行分液處理。將水層以EA (50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉TLC純化，獲得（4说，处5,635,985，％8)-1-乙基-4屯6旺-二甲基-7-(吡啶-2-基）-4,4&,413, 5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮（5 毫克，產率 3%)，為白色固體。1H NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：5 1.03 (s，3H)，1.07 (s，3H), 1.15 (t，J = 5.6 Hz，3H)，3.75 (m，2H)，5.17 144028-sp-20091124 -166- 201019940 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H). LCMS (m/z) 377 [M+H]+ ° 實例34 (48尺，仙8,6&8,938,958)-1-乙基-7-(異》»奎淋~4-基)-4&，6&-二甲基 -4,43,41)，5,6加，9如，91)，10-十氫-111-節并[5,4-£>奎啉-2(311>明於三氟曱烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a,9b，10-十二氫-1H-茚并[5,4-fH：啉-7-基 ❿ 酯（200毫克，0.447毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（10毫升）中之經攪拌溶液内，添加異喹啉-4-基二羥基硼烷（116毫克，0.67毫莫耳）、Pd(PPh3)2Cl2(20毫克，0.02毫莫耳）、碳酸鉀（185毫克， 1.34毫莫耳）及水（2毫升）。將混合物於120°C及N2下攪拌3小時，然後冷卻至室溫，並以EA (10毫升）與水（10毫升）進行分液處理。將水層以EA (50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型tlc純化 (EA/PE= 3:1)，獲得（4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(異喹啉-4-基）-4a，6a-二曱基-4,4心41)，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉 -2(3H)-酮（15毫克，產率8%)，為白色固體。4丽尺(0^13,400 MHz)主要特徵吸收峰：占 1.03 (s，3H)，1.07 (s，3H)，1.15 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.75 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.00 (q, J = 8 Hz, 2H), 8.34 (s，1H), 9.17 (s，1H). LCMS (m/z) 427 [M+H]+。實例35 (43氏你8,638,938，％8)-1-環丙基-4玨，63-二甲基-7-(1»比啶-3· 基)-4,43,41>，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮 144028-sp-20091124 -167- 201019940

實例35A (4&民你8,6&8,988，％11)-1-環丙基-4&，6&-二甲基 -4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,10-+ ^ -ΙΗ-ep # [5,4-¾ -2,7(3H,8H)-j^ 將 3-((3&3为5,611，9〇11，％5)-3屯6-二曱基-3,7-二酮基十二氫-111-環戊并[a]莕-6-基）丙酸(5.1克，17毫莫耳）在乙二醇（30毫升）中之懸浮液，於冰浴中，以環丙胺（6.65克，117毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌1小時。然後，將溶液慢慢地（3°C / 分鐘）加熱至達到18〇°C，並在此溫度下保持30分鐘。於冷卻至室溫後，將殘留物以水洗除，以DCM (30毫升X 3)萃取，Θ 脫水乾燥，濃縮，而得（4&尺，仙3加3如3,%11)-1-環丙基-4&加-二曱基-4,4心41»，5,6加，9,9屯915，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2,7(311,811)-二酮（1.6 克，產率 30%) » WNMRiCDCIs/OOMHz)主要特徵吸收峰：5 5.37 (m, 1H)，0.72 (m，2H)，0.39 (m，1H). LC-MS (m/z) 328 [M+H]+。

實例35B 三氟甲烷磺酸(如尺，牝8，如8,938,5^1〇-1-環丙基-43，知-二曱基 _2-酮基-2,3,4,43,413,5,6，如，9,93,91)，10-十二氮-111-茚并[5,4-^1 ® 喳啉-7-基酯 M(4aR，4bS，6aS，9aS,9bR)-U|_i*-4a，6a-:f*-4,4a，4b，5,6,6a，9， 9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2,7(3H,8H)-二酮（1.1 克，3.5 毫莫耳）在DCM (20毫升）中之經攪拌溶液内，添加三氟曱烷磺酸酐（1.2克，4.2毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌10分鐘。於0。(：下，逐滴添加三乙胺（0.35克，3.5毫莫耳）在DCM (3毫升）中之溶液，歷經30分鐘。將所形成之紫色溶液於室溫下 144028母 20091124 •168· 201019940 攪拌0.5小時，然後’藉由添加水（25毫升）使反應淬滅，並分離㈣。以職（75_χ3)萃取水層。將合併之有機離伤以2N HC1 (75毫升）與鹽水(75毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。使混合物於矽膠上藉管柱層析純化（PE/EA ’ 3/1)，獲得三氟甲烷磺酸環丙基-4a，6a-:甲基 _2_酮基 _2,3,4,4_，5,6細，9,9&，％1〇_十二氫

-1H-4 并[5,4-f]峻淋-7-基酯（5〇〇毫克，產率 31%)。1h NMR (DMSO, 400 MHz)主要特徵吸收峰：占 5 J5 (s，m)，5 29 机 m)，

_ 2.51 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.18 (s, 1H). LC-MS (m/z)460[M+H]+。實例35 (48只,468,638,938，％8)-1_環丙基.4&加-二甲基-7-(17比咬-3· 基）-4如，41>，5,6,63,9,9&，913，10-十氫-111_雖并[5,4-仏奎》#-2(311)-網將Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克，0.0028毫莫耳）、吡啶各基二羥基蝴烷（92毫克，0.74毫莫耳）及k2C〇3(2M，1〇〇毫升，198毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸(4成，处8加8加5，％11)-1-環丙基 -4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4钍，41)，5,6,6屯9,9屯91)，10-十二氫-1乐茚并 [5,4-f]喳啉-7-基酯（200毫克，0.44毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（10毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於n2下加熱至100°C，歷經0.5小時。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（100毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，而得（4aR，4bS，6aS， 9aS,9bS)-l-環丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9, 144O28-sp-20091124 •169- 201019940 9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]峻淋-2(3H)-鲷，為白色固體（80毫克，產率 47%)。1H-NMR (400 MHz，CDC13): 0.29 (m，1H)，0.78 (m，2H)， 1.00 (s, 3H〇, 1.07 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.51-1.79 (m, 8H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.63 (s, 1H). LC-MS (m/z) 389 [M+H]+。實例36 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-4a，6a-二甲基·7-(ι»比啶·4- 基)-4,48,41>，5,6加，9,9&，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]1»奎淋-2(311)-嗣將Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克，0.0028毫莫耳）、吡啶斗基二羥基硼烷(92毫克，0.74毫莫耳）及K2C03(2M，1.0毫升，1.98毫莫耳）連續添加至三氟曱烷磺酸（4&尺，处5加5,9&5，％尺)-1-環丙基 -4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4&，41»,5,6,6&，9,9&，％，10-十二氫-111-茚并 [5，4-f>奎淋-7-基酯（200毫克，〇·44毫莫耳）在1，4-二氧陸園（10毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於N2下加熱至l〇〇t：，歷經0.5小時。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（100毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型册1/：純化，而得（4设,牝5加5加5，％3)-1-環丙基七加-二甲基-7-(吡啶-4-基）-4,4&，41)，5,6,6屯9,9七91),10-十氫-111-茚并[5,4-^]喳啉 -2(3H)-酮，為白色固體（48 毫克，產率 29%)。1 H-NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：5 8.44-8.46 (d，J = 6.0 Hz，2H)，7.21-7.22 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.14-6.15 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30-5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 144028-sp-20091124 -170- 201019940 2.51 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.23 (s, 1H). LC-MS (m/z) 389 [M+H]+ 〇實例37 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基_4a，6a-二甲基·7-(嘧啶·5-基)-4,4&，41>，5,6，如，9,9&，913，10-十氳-111-茚并[5,4-吓套啉-2(311)-酮將Pd(PPh3)2Cl2(1.2毫克，0.0017毫莫耳）、5-嘧啶基二羥基硼烷（56毫克，0.44毫莫耳）及Na2C03(2M，120毫克，1.2毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸（4也，物8加3,935，％1〇-1-環丙基參 -4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4办，41)，5,6加，9,93,91)，10-十二氫-111-茚并 [5,4-f]喳啉-7-基酯（120毫克，0.26毫莫耳）在THF(10毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於N2下加熱至80°C，並於此溫度下攪拌5小時。使反應物冷卻至室溫，且於醋酸乙酯（100毫升）與水（1〇〇毫升）之間作分液處理。分離液層，並將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型HPLC純化，而得（4成，牝5,6&5,9&3，％5)-1-環丙基-4屯6&-二甲基-7-(嘧啶-5-基）-4,4屯41)，5,6加，9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉 -2(3H)-酮，為白色固體（13 毫克，產率 13%)。1H NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：5 9.01 (s，1H)，8.67 (s，2H)，6.06 (m，1H)，5.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.23 (s, 1H). LC-MS (m/z) 390 [M+H]+ ° 實例38 (43只，你8，如8,938外8)-1-環丙基-4%63-二曱基-7七比畊-2· 基）_4如，41)，5,6,63,9,9491>，10-十氫-111_茚并[5,4-賊啉-2(311)-酮 144028-sp-20091124 -171· 201019940 於三氟曱烷磺酸咖11，物8加8如8，％11)-1-環丙基-4&加-二甲基 -2-酮基-2,3,4,4屯处，5,6,6屯9,9屯％，10-十二氫-1沁茚并[5,4-£]喳啉-7-基酯（100毫克，0.218毫莫耳）與2-(三丁基錫烷基风畊（112毫克，0.3毫莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物内，添加pd(pph3)4 (催化量），將混合物於N2下加熱至120°C，歷經2小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（50毫升）與水(50毫升）之間作分液處理。分離液層’且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以N&2 SO4脫水乾燥。於過滤後，使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型HPLC純化，而得® (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-4a，6a-二曱基-7-(吡《•井-2-基）-4,4屯41?，5,6,6屯9,9木91)，10-十氫-1^茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮，為白色固體（6毫克，產率6%)。1H-NMR (CDC13,400 MHz)主要特徵吸

收峰：（5 8.65 (s, 1H)，8.45 (s, 1H)，8.29 (s, ；ΙΗ), 8.46 (s, 1H)，5.31-5.32 (d, J =5.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 1.15 (s, 3H), U〇 (s, 3H), 0.25 (s, 1H). LC-MS (m/z) 390 [M+H]+ 〇實例39 (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-4a，6a-二甲基-7-(峻啉·3· ® 基)-4^，41>，5,6,6七9,9&，91)，10-十氫_111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮將Pd(PPh3)2Cl2(2.8毫克，0.0039毫莫耳）、喹啉_4-基二經基蝴烷（179毫克，1.04毫莫耳）及K：2C〇3(2M，1.4毫升，2.74毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸(4&11，处5加5如5，％11)-1-環丙基 -4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4&，41)，5及如，9,9&，％，10-十二氫-出-印并 [5,4-f>|： p林_7-基酯（280毫克，0.61毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜（15毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於化下加熱至9〇t：，歷經 144028-sp-20091124 -172- 201019940 ίο分鐘。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（100毫升）與水（100 毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25 毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Ν%5〇4脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮’及使殘留物藉製備型HPLC純化’而得（4&民4沾加5,9压8，％5)-1-環丙基-4屯6&-二甲基-7七奎啉-3- 基）-4,4屯处，5,6加，9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮’為白色固體（80毫克，產率30%)。1H-NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：<? 8.90 (d，J = 2.0 Hz, 1H)，8·03 (d，J = 8.0 Hz, 2H)，7.73 (d, 參 J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.1 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.24 (s, 1H). LC-MS (m/z) 439 [M+H]+ ° 實例40 (4&11，468,638,938，处8)_7_(2-氣基吡啶-3-基)-1-環丙基-43,63-二曱基 -4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,10-f t, -1H-^ # [5,4-f]p^#-2(3H)-S^ 將Pd(PPh3)2Cl2(1.0毫克，0.0014毫莫耳）、2-氯基吡啶_3-基二羥基硼烷（58毫克’ 〇,37毫莫耳）及K2C03(2M，0.5毫升，0.98 毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸(4成，处5加3加5，％尺)小環丙基-4a，6a-一曱基-2-酮基-2,3,4,4&，41>，5,6,6压，9,9玨，％，10-十二氫_识-印并[5,4-f]喹啉-7-基酯（1〇〇毫克，0.22毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（5 毫升）中之經檀掉溶液内。將混合物於N2下加熱至i〇〇°c，歷經0.5小時。然後冷卻至室溫’並於醋酸乙醋（5〇毫升）鱼水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以酷酸乙酯（25毫升x3)萃取。使合併之有機層以NaaSO4脫水乾燥。於過濾後’使有機相在真空下濃縮，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9b$. 144028-sp-20091124 -173- 201019940 7-(2-氯基吡啶-3-基）-1-環丙基-4a，6a-二甲基-4,4Mb，5,6,6a，9,9a， 9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮，為白色固體（18毫克，產率 19%)。1H-NMR (400 MHz, CDC13): 0.31 (m，1H)，0.80 (m，3H)，0.98 (s, 6H), 1.20 (m, 3H), 1.48 (m, 3H), 1.80 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 748 (m, 1H), 8.30 (m, 1H). LC-MS (m/z) 423 [M+H]+ ° 實例41 (4珏11，你8,638,938,91)8).1-環丙基-43,63-二曱基-7-(峨啶-2-基).4，如，41)，5,6,6&，9,9&，91)，10-十氫-111_茚并[5,4-£>奎琳-2(311)-酮 Θ 於三氟曱烧績酸(4〇11,物8加8,9&3，％尺)-1-環丙基-4&加-二甲基 -2-酮基-2,3,4,4&，41)，5,6加，9,9\91)，10-十二氫-111-茚并[5,4-仏奎琳-7-基酯（200毫克’ 0.436毫莫耳）與2-(三丁基錫烷基 >比啶(225毫克，0.61毫莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物内，添加Pd(PPh3)4 (催化量）。將混合物於N2下加熱至120°C，歷經2小時。使反應物冷卻至室溫’並於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（1〇〇毫升）之間作分液處理。分離液層’且將水層以醋酸乙酯（25毫升 X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，❹ 使有機相在真空下濃縮’及使殘留物藉製備型HPLC純化，而得（4&尺，4^加8,9&8，％8)-1-環丙基-4屯6玨-二曱基-7-(吡啶-2-基）- 4,4木413,5,6加，9,93，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮，為白色固體（7毫克’產率3%)。1 H-NMR (CDCI3，400 MHz)主要特徵吸收峰：（5 8.49-8.50 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.54-7.55 (t，J = 6.0 Hz，1H)， 7.32-7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-7.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 531-5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.24 (s, 144028-sp-20091124 -174· 201019940 1H). LC-MS (m/z) 389 [M+H]+ 〇實例42 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l·環丙基·7_(異喹啉 _5.基) _4,4&，41>，5,6細，9加，91)，10-十氫-111-雖并[5,4-印奎啉-2(311), 將Pd(PPh3 )2¾ (1.0毫克’ 〇.〇014毫莫耳）、異喳淋·5_基二經基硼烷(45毫克，0.255毫莫耳）及k2C03(2M，0.5毫升，0.87 毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸(4说，咖加3如3，％11)-1-環丙基-4a，6a-二甲基-2-酮基 _2,3,4办，41?，5,6加，9,9屯％，10-十二氫-1沁茚馨并[5,4_仏奎啉-7-基酯（90毫克，0.20毫莫耳）在l，4-二氧陸園（5 毫升）中之經擾拌溶液内。將混合物於n2下加熱至12〇。〇，歷經0,5小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙醋（15毫升χ3)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥。於過濾後’使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型層析純化，而得(4说，北3加3加3,%5)-1-環丙基-7-(異喳啉-5-基)- ^ 4a，6a-二曱基 _4,4a，4b,5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉 -2(3H)-_ ’為白色固體(29 毫克，產率 34%)。1H-NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：（5 9.25 (s，1H)，8.50 (s, 1H)，7.90 (d，J = 8.4

Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0

Hz, 1H), 5.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.41-5.42 (dd, J! = 1.6 Hz, J2= 5.2 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.31 (s, 1H). LC-MS (m/z) 439 [M+H]+ ° 實例43 (4通，4|)8,6沾，9&8，％8)-1-環丙基-7-(異喳啉-4-基)-4&私-二曱基 144028-sp-20091124 -175- 201019940 _4,4&，41>，5,6加，9办，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮將 Pd(PPh3)2Cl2(l.〇毫克，0.0014 毫莫耳）、異 4^-4-基二經基棚烧(64毫克，〇.37毫莫耳）及k2C03(2M，0.5毫升，0.98毫莫耳）連續添加至三氟曱烷磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l^^@* -4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4屯41)，5,6加,9,93，％，10-十二氫-111-辟并 [5,4-f]喹啉-7-基酯（3，1〇〇毫克，〇·22毫莫耳）在1，4-二氧陸園（5 毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於N2下加熱至1〇〇〇c，歷經0.5小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸⑩ 乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，而得(4311，处5加5,933，％8)- 1-環丙基-7-(異喳啉-4-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啦-2(3H)-酮，為白色固體（4〇毫克，產率 42%卜1 H-NMR (400 MHz，CDCI3 ) : 0.33 (m，1H)，0.80 (m，2H)，0.98 (s， 3H), 1.03 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.53 (m, 5H), 1.85 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.46 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). LC-MS (m/z) 439 ® [M+H]+ 〇實例44 (43贝，牝8,638,938，％8)-1-(2-(二甲胺基）乙基）-43如-二甲基-7+比啶 •3-基)-4,48,41>，5,6,63,9,93,91>，10.十氩-111-葬并[5,4孙奎淋-2(311)-酮

實例44A (48贝，你8,638,938外1〇-1-(2-(二甲胺基）乙基)_如知-二甲基 .4,48,41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-{>奎啉-2,7(311，811)-二酮 144028-SP-20091124 -176- 201019940 將 3-((3还8,535,611，9311，％5)-33,6-二曱基-3,7-二_基十二氮_1只環戊并[a]苯-6-基）丙酸（15.0克，49毫莫耳）與n1 ,ν1 -二甲基乙炫 -1,2-二胺（30.2克，0,3莫耳）在曱醇（120毫升）中之溶液，於微波下在145°C下攪拌45分鐘。接著冷卻至室溫，濃縮，將殘留物以水洗除，以DCM (100毫升x3)萃取，脫水乾燥，濃縮， -4,4玨，41)，5,6,6&，9,9&，％，10-十氫-111-莽并[5,4-£]<»奎1»林_2,7(3；^，811)-二綱 (8.8 克，產率 60%)。LC-MS (m/z) 359 [M+H]+。

❿ 實例44B 二甲基4,43,41),5,6,63,7,8,9,93,91»，10-十二氫-111-雖并[5,4-£>奎淋 -2(3H)-嗣於含有乙醇（40毫升）中之（4水，4^加8如3外11)-1-(2-(二曱胺基）乙基）-4a，6a-二甲基-4,4木41)，5,6,6&，9,9屯91>，10-十氫-111-辟并[5,4-£] 喹啉-2,7(3H，8H)-二酮（30克’ 8.4毫莫耳）之懸浮液内，添加胼水合物（8.0克，251毫莫耳）與三乙胺(2.54克，25.1毫莫耳），並將混合物於回流下攪拌2小時。接著冷卻下來，濃縮，而得（4说，物5加5,9&8，％11£)-1-(2-(二曱胺基）乙基）-7-亞肼基也，63-二曱基-4办，413,5,6加，7,8,9,9&，％,10-十二氫-111-茚并[5,4-£>奎淋-2(311)-酮（3.1 克）。LC-MS (m/z) 373 [M+H]+ 〇

實例44C (4汪1^，41)8和8,9&8，％11)-1-(2-(二甲胺基）乙基)-7-蛾基-43,63-二甲基 -4,43,41>，5,6,6七9,93,91)，10_十氫-111;并[5,4-印奎啉-2(311)-酮使碘（11.7克，46.2毫莫耳）溶於無水THF (80毫升）與無水醚 144028-SP-20091124 -177- 201019940 (40毫升）中。使溶液在冰浴中冷卻，然後以^，^四甲基胍 (5.8 克，50.8 毫莫耳）處理。將（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR-E)-l-(2-(:T 胺基）乙基）-7-亞肼基来6&-二甲基-4,4屯41)，5,6加，7,8,9,9&，％，10-十二氫-1H-茚并[5,4令奎p林-2(3H)-酮（3.21克，8.4毫莫耳）在THF (40 毫升）中之溶液逐滴添加至埃溶液中，歷經2小時，保持反應溫度在0°C下。接著在真空中移除溶劑，並使殘留物以二氣曱烧再溶解，且以Na2S03與鹽水洗滌。使溶液以Na2S04 脫水乾燥，然後濃縮，獲得（43尺，处3加3,9&5，％11)-1-(2-(二甲胺基）己基)-7-碘基-4a，6a-二甲基-4,4&，41)，5,6,6屯9,9&，％，10-十氫-111-辟 © 并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮。LC-MS (m/z) 469 [M+H]+。實例44 咖11，牝8加8,938，％8)小(2-(二曱胺基）乙基）也如-二甲基-7-〇»比咬 •3·基)-4如，41)，5,6知，9,93,91>，10-十氫-111部并[5,4-印奎啉-2(311)-酮將Pd(PPh3 h (¾ (1·7毫克，0.024毫莫耳）、吡啶-3-基二羥基硼烧（105毫克，0.667毫莫耳）及k2C03(2M，2.5毫升，1.77毫莫耳）添加至（4&尺，牝5加5加3，％11)-1-(2-(二甲胺基）乙基）_7_碘基 -4a’6a-二曱基 _4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉 ® -2(3H)-酮（170毫克’ 0.393毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於&下加熱至85°c，歷經1小時，接著冷卻至室溫。添加水（5〇毫升），將混合物以醋酸乙醋（25 毫升X 3)萃取。使合併之有機層以N% SO#脫水乾燥，過遽，濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化’而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)_ 1 (2 ( — 曱胺基）乙基）-4a，6a-二曱基-7-(^ 0定-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a 9 9a，9b，10-十氫_1H-茚并喳啉_2(3H)_酮，為白色固體（55毫 144028-sp-20091124 -178- 201019940 克，產率45%)。4 NMR (CDCI3, 4〇0 MHz)主要特徵吸收峰： (5 8.81 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), l.〇4 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). LC-MS (m/z) 420 [M+H]+。實例45 (4&11，458,688,9汪8，％8)-1-(2-(二甲胺基）乙基)-4阻，6窪-二曱基-7.(11奎)1林 -3-基)-4,43,41)，5,6,63,9,93,91>，10-十氫-111-節并[5,4-印奎淋-2(311), 將Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.7毫克，0.024毫莫耳）、喹啉-3-基二羥基蝴 ❹ 烷（126毫克，0_73毫莫耳）及K：2C03 (2M，2.5毫升，1.77毫莫耳）添加至（4也，北3加3如3，％11)-1-(2-(二甲胺基）乙基）_7-碘基 -4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]u奎 u林 -2(3H)-酮（200毫克，0.43毫莫耳）在1，4-二氧陸園（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於仏下加熱至85°C，歷經1小時，接著冷卻至室溫。添加水（50毫升），將混合物以酷酸乙酯（25 毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得（4aR，4bS，6aS，9aS， 9 %S)-l-(2-(:甲胺基）乙基）_4a，6a_二甲基 _7_(峻啉冬基）·4 4ΜΙ)，5, ““^，^，川-十氫-出-茚并^幻喹啉-之^扣-嗣’為白色固體仍毫克’產率11%)。iHNMRCCDClsJOOMHz)主要特徵吸收峰： δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.20 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 231 (s, 6H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). LC-MS (m/z) 470 [M+H]+ 〇實例46 144028-sp-20091124 179· 201019940 (4&11，你8加8,9&8，％8)-7-(2-氣基吡啶_3-基)-1-(2-(二曱胺基）乙基)_4a，6a·二曱基-4,43,41)，5,6加，9,9&，％，10-十氫-111-印并[5,4分奎啉 •2(3H)_ 網將Pd(PPh3)2Cl2(1.7毫克，0.024毫莫耳）、2-氣基吡啶-3-基二羥基硼烷（115毫克，0.73毫莫耳）及K2C03(2M，2.5毫升，1.77 毫莫耳）添加至（4&11，处5加5如8，％11)-1-(2-(二甲胺基）乙基）-7_碘基-4a，6a-二曱基 _4,4&，41)，5,6加，9,9&，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎淋 -2(3H)-酮（200毫克，0.43毫莫耳）在1,4-二氧陸園（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於仏下加熱至85。(：，歷經1小時，© 接著冷卻至室溫。添加水（50毫升），將混合物以醋酸乙酯（25 毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-7-(2-氣基吡啶-3-基）-1-(2-(二甲胺基）乙基）_4a，6a-二甲基 -4也，413,5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-1队茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-_，為白色固體（35毫克，產率38%)。4 NMR (CDC13,400 MHz)主要特徵吸收峰：5 8.29 (dd，& = 2 Hz，J2 = 4.8 Hz, 1H)，7.47 (dd，& = 2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, = 4.8 Hz, J2= 7.2 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.25 (t, J = ® 4.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H). LC-MS (m/z) 454 [M+H]+。實例47 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-(2-(二甲胺基）乙基)·7_(異喳啉 _s.基)_4a，6a_ 一甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10h 氫-1H_雖并[5,4-f]»·奎味-2(3H)-嗣將Pd(PPh3 h CL (1.7毫克，0.024毫莫耳）、異峻淋_5_基二經基硼烧（126毫克’ 0.73毫莫耳）及K2C03(2M，2.5毫升，1.77毫 144028-sp-20091124 -180- 201019940 莫耳）添加至（4设，处5加3加5，％11)-1-(2-(二甲胺基）乙基）_7_桃基 -4a，6a-二甲基 _4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-fJ 峻啉 -2(3H)-酮（200毫克，0.43毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於N2下加熱至85°C，歷經1小時，接著冷卻至室溫。添加水（50毫升），將混合物以醋酸乙酯（25 毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過滤，濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-1-(2-(二曱胺基）乙基）-7-(異喹啉-5-基）-4a，6a-二甲基 _4,4a，4b，5, ® 6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮，為白色固體（27 毫克，產率21%)。iHNMRiCDCls/OOMHz)主要特徵吸收峰： δ 9.17 (s, 1Η), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). LC-MS (m/z) 470 [M+H]+ 〇實例48 2_((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6acf*-2，*_7-(nl;^-3· 基)-2,3,4,4&，41>，5,6加，9,9&，91)，10-十二氣茚并[5,4-£]1»奎《»林-1_基)-\乂二甲基乙醯胺

實例48A (4&11邱8加8为8，％1〇-4&如-二甲基-4如，41)，5,6加，9加，91)，10-十氫 •1H-莽并[5,4-f]«查啉-2,7(3H，8H)-二酮於 3-((3狂3,5纹5,6民9珏11，％3)-3屯6-二甲基-3,7-二酮基-十二氫-11·!-環戊并[a]莕-6-基）丙酸(6.12克，20毫莫耳）在冰醋酸(80毫升）中之溶液内，添加醋酸銨，將混合物於回流下攪拌4小時。 144028-sp-20091124 •181- 201019940 在減壓下移除冰醋酸後，將殘留物倒入水中。過濾沉澱物’ 並以水洗滌，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a,6a-:f*-4,4a，4b，5,6, 6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2,7(3H，8H)-二酮，為黃色固體(4·8 克，產率 84%)。1H-NMR (400 MHz，CDC13): 0.91 (s，3H)，1.13 (s, 3H), 1.18-2.00 (m, 12H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.45-2.52 (m，3H)，4.92-4.94 (m, 1H)，8.63 (s, 1H). LC-MS (m/z) 288 [M+H]+。

實例48B 2-((43贝，仙8，如8,938，外1〇-43,63-二甲基-2,7-二酮基 -2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10-+ ® # [5,4-¾^-1-1-)-N,N-^- 甲基乙醢胺在 0°C 下，於(4aR，4bS，6aS,9aS，9bR)~4a，6a-二曱基-4,4a，4b,5,6,6a，9, 9\%，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2,7(311，811)-二酮（794 毫克，2.7 毫莫耳）在無水DMF (30毫升）中之懸浮液内，添加NaH (60%， 324毫克，8.1毫莫耳）與2-氣-N，N-二甲基乙醯胺（670毫克，5.5 毫莫耳），然後，將反應物在50°C下攪拌2小時。接著冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，而得 2-((4&1^，4^8,6&8,9&8，％尺)-4&，6&-二曱基-2,7-二闕基-2,3,4,4屯413,5,6加,7,8,9加，％，10-十四氫茚并[5,4-£]喹啉-1-基）-N，N-二甲基乙醯胺，為黃色固體(760毫克，產率74%)。1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 4.82 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (m, 3H), 2.50 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.19 (m, 12H), 1.15 (s, 3H), 0.90 (s，3H)_ LC-MS (m/z) 373 [M+H]+。 144028-sp-20091124 -182- 201019940

實例48C 三氟甲烷磺酸(4&民仙8,638,938，％11)-1_(2-(二甲胺基)-2-酮基乙基)-4a，6a-二甲基-2-酮基2,3,4,43,41)，5,6,63,9为，91)，10-十二氫-111-節并[5,4-印奎啉-7-基酯於 2-((4成，牝3加5,9压5，％11)-4阻加-二甲基-2,7-二酮基-2,3,4,4屯41), 5,6,6\7,8,9,9屯91)，10-十四氫茚并[5,4-£>奎-林_1-基）-凡化二甲基乙醯胺（220毫克，0.6毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液内，添加Tf20 (288毫克，0.5毫莫耳）。將三乙胺（60毫克，0.6毫莫 ® 耳）以DCM (1毫升）稀釋，並逐滴添加至上述溶液中。將混合物於室溫下攪拌2小時。添加水（1〇毫升），且以DCM (20 毫升X 3)萃取混合物。將合併之有機層以2N HC1 (20毫升）與鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得三氟甲烷磺酸（4&11，处3,6&3,933，％11)-1-(2-(二甲胺基）-2-酮基乙基）-4&加-二甲基-2-酮基-2,3,4,4屯41)，5,6加，9,9屯913，10-十二氫-111-茚并[5,4-£]喹啉 -7-基酯（70 毫克，產率 23%)。LC-MS (m/z) 505 [M+H]+。實例48 Φ 2-((4811，4&8,638,938，％8)-43加-二曱基-2-酮基-7-(峨啶-3-基)- 2,3,4,4&，41)，5,6加，9,93,91)，10-十二氫茚并[5,4-£>奎啉小基)-]>^-二甲基乙醯胺將Pd(PPh3)2Cl2(2.0毫克，0.0028毫莫耳）、吡啶-3-基二羥基硼烷（30毫克，0.24毫莫耳）及K2C03(2M，0.3毫升，0.63毫莫耳）添加至三氟曱烷磺酸（43民4沾加5加3，％11)-1-(2-(二甲胺基）-2-酮基乙基）-4a，6a-二曱基-2-酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-+: 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-7-基酯（70毫克，0.14毫莫耳）在1，4-二氧 144028-sp-20091124 -183- 201019940 陸圜（3毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於n2下加熱至1〇〇 °C ’歷經0.5小時，接著冷卻至室溫。添加水(2〇毫升），將混合物以醋酸乙酯（35毫升X 3)萃取。使合併之有機層以 NazSO4脫水乾燥’過濾，濃縮。使殘留物藉製備型HpLC純化，而得2-((43民物5,638外8，％3)-4狂加-二甲基-2-酮基-7-(吡啶-3- 基）-2,3,4,4屯413,5,6加，9,9\%,10-十二氫茚并[5,4-幻喹啉-1-基）-1^-二曱基乙醯胺’為黃色固體（13毫克，產率22%)。1H-NMR (400 MHz, CDC13) ： 8.62 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), ® 2.28 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). LC-MS (m/z) 434 [M+H]+。實例49 2-((4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)_4a,6a··^ 甲基-2-酮基.7·㈣啶-4·基)· 2,3,4,43,41)，5,6,68,9,93,91)，10-十二氫茚并[5,4办查啉-1-基)-1^^二曱基乙醯胺將Pd(PPh3 )2 (¾ (14毫克，〇.〇2毫莫耳）、ρ比咬-4-基二經基棚® 烷(42毫克’ 0.34毫莫耳）及k2C03(2M，0.3毫升，0·6毫莫耳）添加至三氟曱烷磺酸(4设，处8加5加8，％1〇-1-(2-(二曱胺基）-；2-酮基乙基）-4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4屯41)，5,6加，9,9屯％，10-十二氫 -1H-茚并[5,4-f]喳啉-7-基酯（1〇〇毫克，〇·2〇毫莫耳）在ι，4-二氧陸園（5毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於n2下加熱至1〇〇 °C ’歷經0.5小時，接著冷卻至室溫。添加水（2〇毫升），將混合物以醋酸乙酯（35毫升X 3)萃取。使合併之有機層以 144028-sp-20091124 -184- 201019940

Na2S04脫水乾燥，過濾，濃縮。使殘留物藉TLC純化（DCM/ CH3 OH = 20/1)，而得2-((4也，你5加3加5，％3)也加-二甲基-2-酮基 -7-(?比0定-4-基 -1-基）-N，N-二甲基乙醯胺，為白色固體（3毫克，產率4%)。 1H-NMR 5 (400 MHz, CDC13)主要特徵吸收峰：8.52 (s，2H)，7.26 (s， 2H), 6.18 8.52 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s，3H)，1.19 (s，3H)，1.09 (s，3H). LC-MS (m/z) 434 [M+H]+。實例50 2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6acf*-2-S^*-7-^々-5_*)· 2,3,4,4&，41)，5,6,6&，9,9^91)，10-十二氫茚并[5,4-£>奎琳-1-基）-1^1^二甲基乙醯胺將Pd(PPh3 )2 (¾ (2.0毫克，0.003毫莫耳）、喷咬·5·基二經基獨烷(43毫克，0.34毫莫耳）及K：2C〇3(2M，0.45毫升，0.9毫莫耳）添加至三氟甲烷磺酸(4说，处3,6成9&5，％11)-1-(2-(二甲胺基）_2-酮基乙基）-4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4\41)，5,6,6屯9,93，％，10-十二氫 -1H-茚并[5,4-f]喳啉-7-基酯（1〇〇毫克，〇.2〇毫莫耳）在14_二氧陸園（5毫升）中之經授拌溶液内。將混合物於N2下加熱至1〇〇 °C，歷經0.5小時，接著冷卻至室溫。添加水(2〇毫升），將混合物以醋酸乙酯（35毫升x 3)萃取。使合併之有機層以 NadO4脫水乾燥’過濾，濃縮。使殘留物藉純化（DCM/ CH3 OH = 20/1)，而得2-(咖11，似，6&3,9&5，舰)也加-二甲基-2-酮基 -7-(嘧啶-5-基）-2,3,4,4&，41)，5,6加，9,9\%，10-十二氫茚并[5,4-£]喹琳 -1-基）-N，N-二甲基乙醯胺，為白色固體（1〇毫克，產率11%)。 ^-NMR δ (400 MHz, CDC13) ： 9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 144028-sp-20091124 -185- 201019940 4.85 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)，1.06 (s，3H). LC-MS (m/z) 435 [M+H]+。實例51 2-((4&民物8,6&8,938,9&8)-7-(5-氣基1*比咬-3-基)-4&，6&-二甲基-2-嗣基 -2,3,4,43,41>，5,6加，9,98,91)，10-十二氫_111-雖并[5,4-印奎啉_1-基)-]>^· 二甲基乙醢胺將Pd(PPh3 )2 Cl2 (2.0毫克，0.003毫莫耳）、5-氣基吡啶-3-基二羥基硼烷(42毫克，0.27毫莫耳）及K2 C03 (2M，0.36毫升，0.72 ® 毫莫耳）添加至三氟曱烷磺酸（4成物8加8加5,%11)-1-(2-(二曱胺基）-2-酮基乙基）-4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a, 9b，10-十二氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-7-基醋（80毫克，0.16毫莫耳）在1,4-二氧陸園（5毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於n2 下加熱至100°C ’歷經0.5小時，接著冷卻至室溫。添加水（20 毫升）’將混合物以醋酸乙酯（35毫升X 3)萃取。使合併之有機層以NaaSO4脫水乾燥，過濾’濃縮。使殘留物藉製備型 TLC 純化（DCM/CH3OH = 20/1)，而得 2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-® 氣基 p比咬-3-基）-4a，6a- 一甲基-2-酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十二氫-lH-茚并[5,4-f>奎啉-l-基）-N，N-二曱基乙醯胺，為灰色固體（20 毫克，產率 27%)。1H-NMR <5 (400 MHz, CDC13): 0.90 (m， 2H), 1.05 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.45 (m, 2H). LC-MS (m/z) [441+H]+。實例52 2-((4aR,4bS,6aS,9aS,9bS)-7-(異 p奎淋斗基)_4a，6a-二曱基-2-嗣基 144028-sp-20091124 -186- 201019940 基乙醯胺將Pd(PPh3)2Cl2(40毫克，〇.05毫莫耳）、異喹啉斗基二羥基硼烷（158毫克，〇.92毫莫耳）及CS2C〇3(2M，〇.8〇毫升，162毫莫耳）添加至三氟曱烷磺酸（如^沾加^成孙幻小叫二曱胺基）-2-酮基乙基）_4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十二氫-1H-茚并[5,4-幻喹啉-7-基酯（270毫克，0.54毫莫耳）在ι,4- 二氧陸圜（ίο毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於ν2下加 ® 熱至回流，歷經1小時，接著冷卻至室溫。添加水（20毫升），將混合物以醋酸乙酯（35毫升X 3)萃取。使合併之有機層以 NadO4脫水乾燥，過濾，濃縮。使殘留物藉^純化（DCM/ CH3 OH = 20/1) ’ 而得 2-((4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(^4 4-44)-4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4屯处，5,6加，9,9屯91)，10-十二氩茚并[5,4<1峻淋 -1-基）-N，N-二甲基乙酿胺，為白色固體(40毫克，產率15%)。 1H-NMR 5 (400 MHz, CDC13)主要特徵吸收峰：9.17 (s，1H)，8.33 (s， 1H), 8.02 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 9 1H), 4.87 (m, 2H), 4.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.03 (s，3H). LC-MS (m/z) 484 [M+H]+。實例53 (43民仙8如8,938，％8)‘加-二甲基-1-(2-嗎福啉基乙基)-7-〇1比啶 -3-基)-4,4七41>，5,6加，9,9\91)，10_十氫-111-節并[5,4-!>套啉_2(311)-嗣

實例53A (4aR，4bS, 6aS, 9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-1-(2-嗎福淋基乙基）-4如，41>，5,6私，9,93,913，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2,7(311，811)-二鲷 144028-sp-20091124 -187- 201019940 於冰浴中，將 3-((3aS，5aS，6R，9aR，9bS)-3a,6-:f*-3,7-:_* + 二氫-1H-環戊并[a]莕-6-基）丙酸(2.6克，8.48毫莫耳）在乙醇(40 毫升）與乙二醇（100毫升）中之懸浮液，以2-嗎福啉基乙胺 (3.3克，25.45毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後，將溶液慢慢地（3°C /分鐘）加熱至達到180°C，並在此溫度下保持30分鐘。於冷卻至室溫後，將殘留物以水洗除，以DCM (100毫升X 3)萃取，脫水乾燥，濃縮，而得 (4&民仙8,6&3加8，％1〇-4&，6&-二曱基-1-(2-嗎福啉基乙基）-4,4\41)，5,6, 6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2,7(3H，8H)-二酮（1.9 克）。 1H-NMR (400 MHz, CDC13)主要特徵吸收峰：<5 0.85 (s，3H)，1.00 (s， 3H), 2.42 (m, 9H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.10 (m, 1H). LC-MS (m/z) 401 [M+H]+。

實例53B (43民牝8,6汪8,9&8，卯11)-7-亞肼基_4七63-二甲基-1-(2-嗎福啉基乙基)_4,4&，41>，5,6,63,7,8,9为，91)，10-十二氫-111_茚并 [5,4-f]喹啉-2(3H)-酮使（4aR，4bS,6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基-1-(2-嗎福啉基乙基）-4,4&，413,5,6,6&，9,9\%，10-十氫-1沁茚并[5,4<1喹啉-2,7(311，8印-二酮 (3.8克，9.49毫莫耳）溶於乙醇（100毫升）中，在室溫下，將肼水合物（9.1克，284.7毫莫耳）與Et3N (2.9克，28.46毫莫耳）添加至溶液中，然後，使混合物於回流下煮沸2小時。在完成反應後，使混合物冷卻下降，使溶液蒸發至其原先體積之十分之一，添加水，以DCM萃取三次，分離有機相，並將合併之以鹽水洗務，以無水Na2 S04脫水乾燥，濃縮，而 144028-sp-20091124 •188- 201019940 得（4成，处3加3,9&3，％11)-7-亞肼基七加-二甲基-1-(2-嗎福11林基乙基）-4»1)，5,6,6屯7,8,9,9屯913,10-十二氫-111-茚并[5,4<1喹啉-2(311)-酮。LC-MS (m/z) 344 [M+H]+。

實例53C (4&11，458加8如8，％1〇-7-峨基-43加-二甲基-1-(2-嗎福啉基乙基)-4,4&，41>，5,6加，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4夺套啉-2(311)-酮

於冰浴中，使12(1.35克’ 5.31毫莫耳）溶於THF/醚（V : V = 2:1，15毫升）中，逐滴添加ι，ι，3,3-四甲基胍（〇.8毫升，5.76毫莫耳），接著為已溶於THF (5毫升）中之(4aR,4bS，6aS,9aS，9bR)-7-亞肼基-4a，6a-二甲基-l-(2-嗎福啉基乙基）_4,4a,4b，5,6,6a，7,8,9, 9a，9b，10-十二氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮(400毫克）。在完成滴加後，將混合物於冰浴中攪拌2小時，在真空下濃縮，使殘留物再溶於二氣曱烷中，並以Na2S03與鹽水洗滌。使溶液以無水Na2S04脫水乾燥’然後濃縮，獲得（4aR，4bS，6aS，9aS， %R)-7-碘基-4a，6a-二曱基-1-(2-嗎福啉基乙基）_4,4a，4b，5,6,6a，9,9a， 9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮（450 毫克）。LC-MS (m/z): 511 [M+H]+ 〇實例53 咖1^，扑8,638,938外8)-43,63-二甲基-1-(2-嗎福啉基乙基)-7-〇»比啶 -3-基)-4,43,41>，5,6,63,9,9斗91)，10-十氫-111-茚并[5,4<]喳淋-2(311)-酮將Pd(dppf)Cl2(17毫克，0.021毫莫耳）、吡啶-3-基二羥基硼烷(7〇毫克，0.583毫莫耳）及K2C03 (2M，0.77毫升，1.54毫莫耳）連續添加至化合物（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-—*-4a，6a-:f 基-1-(2-嗎福琳基乙基）_4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-印并 144028-SP-20091124 -189- 201019940 [5,4-f]喳啉-2(3H)-酮（175毫克，0.34毫莫耳）在二氧陸園（17 毫升）中之經授拌溶液内。將混合物在8〇。〇及n2下撲拌2小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（5〇毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離有機相，且將水相再一次萃取3次。使合併之有機相以無水Na2S〇4脫水乾燥。在過濾後，使液相於真空下濃縮’及使殘留物藉管柱層析純化，而得 (4汪11，4^，6&8,9已3，％8)-4&加-二曱基小(2-嗎福琳基乙基）_7-(1»比唆_3_ 基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-辟并[5,4-f>|：琳-2(3H)-酮，為白色固體（56毫克’產率35%)。1H NMR (CD3 OD，4〇〇 MHz)主要參特徵吸收峰：<5 8.89 (s，1H)，8.72 (m，1H)，8.64 (d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 1.16 (m, 6H). LC-MS (m/z) ： 463 [M+H]+ 〇實例54 (43尺，仙8加8抑8，％8)-43如-二甲基，1.(2-嗎福啉基乙基）_7_(鳴唆 -5-基)_4咖，41|，5,6，如，9,93,91>，10-十氫-111-莽并[5,4-£}*奎淋-2(311)-網將Pd(dppf)Cl2(16毫克，0.024毫莫耳）、嘧啶_5-基二羥基硼烷（82毫克’ 0.67毫莫耳）及K2C03(2M，0.88毫升，1.76毫莫® 耳）連續添加至（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-.S*4a，6a-:f*_1_(2_ 嗎福啉基乙基）-4,4a，4b,5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,404：琳 -2(3H)-酮（65毫克，0.15毫莫耳）在1，4-二氧陸園（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物加熱至80°C，並於此溫度下授摔2 小時。使反應物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（50毫升）與水（5〇毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酿（25 毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥。於過濾 144〇28-sp-20091124 -190* 201019940 後’使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型hplc純化，而得抑11，处5加5,9&3，％3)-4&加-二甲基-1-(2-嗎福啉基乙基）-7-(嘧啶-5-基）-4,4屯41)，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉 -2(3H)-酮，為白色固體(24 毫克，產率 35%)。1H NMR (CD3 OD，400 MHz)主要特徵吸收峰：5 9.00 (s，1H)，8.74 (s，2H)，6.20 (m，1H)，5.27 (m，1H)，1.09 (s，6H). LC-MS (m/z) : 463 [M+H]+。實例55 (43厌，你8,688,9&8，％8)-7-(5-氣基\»比唆-3-基）-1_乙基-43,63-二甲基 •4,43,4!>，5,6知，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮將Pd(dppf)Cl2 (33毫克，0.04毫莫耳）、5-氯基吡啶-3-基二羥基硼烷（116毫克’ 0,76毫莫耳）及K2C03(2M，1.0毫升，2.03 毫莫耳）連績添加至三氟甲烷磺酸(4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基 -4a，6a-二甲基-2-酮基-2,3,4,4屯41)，5,6加，9,9屯91)，10-十二氫-出-茚并 [5，4-f>奎淋-7-基酯（2〇〇毫克，〇,45毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物在10(TC及n2下加熱1小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（2〇毫升）與水(2〇毫升）之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯（5〇毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Naz SO4脫水乾燥。在過濾後，使有機相濃縮’及藉製備型TLC純化（石油/醋酸乙酯，4/1)，獲得 (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氣基 p比 α定-3-基）-1-乙基-4a ,6a- ~ 甲基 _4办，413,5,6加，9加，％，10-十氫-1沁茚并[5,4-!]喳啉-2(311)-酮（33毫克，產率 18%)，為白色固體。iH NMR (DMSO-d6, 400 MHz)主要特徵吸收峰：d 1.04 (m，9H)，3.67 (m，2H)，5.14 (d，J = 4.0 Hz，1H)， 6.29 (s, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 144028-sp-20091124 -191- 201019940

Hz, 1H), LC-MS (m/z) 411 [M+H]+。實例56 (4&只，仙8,6註8,9&8，％8)-1-乙基-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-4&，63-二曱基 -4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10_十氫-lH-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮將Pd(PPh3)2Cl2(20毫克，0.028毫莫耳）、4-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷（117毫克，0.76毫莫耳）及K2C03(2M，1.00毫升， 2.00毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-l-乙基-4a，6a-二曱基-2-酮基-2,3,4如，415,5,6加,9,9屯％，10-十二氫-111-茚并[5,4-f]喹啉-7-基酯（200毫克，0.45毫莫耳）在1,4-二氧陸圜 Θ (15毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物在100°C及N2下加熱1 小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（100毫升）與水（100 毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25 毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，於真空下濃縮，及使殘留物藉製備型HPLC純化，而得 (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-l-乙基-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-4a,6a-二曱基 -4,4a，4b，5,6,6a,9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-fH：琳-2(3H)-酮，為白魏色固體（45毫克，產率23%)。1H-NMR (CDC13, 400 MHz)主要特 _ 徵吸收峰：5 8.18 (d, J = 2.4 Hz，1H)，7.58 (dd，J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LC-MS (m/z) 407 [M+H]+。實例57 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)l-乙基-7-(4曱氧基吡啶_3-基）-4a，6a-二甲基 -4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,l〇-+ A -1H-^ # [5,4-¾ ^-2(3H)-0^ 144028-sp-20091124 •192- 201019940 將Pd(PPh3 h (¾ (20毫克，0.028毫莫耳）、4-甲氧基咐咬-3-基二羥基硼烷（116毫克，0.76毫莫耳）及K2C03 (2M，1.0毫升， 2.0毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸乙基-4a，6a-一甲基-2-酮基-2,3,4,4珏，41>，5,6,6&，9,93,91>，10-十二氫-111-茚并[5,4-f]喹啉-7-基酯（2〇〇毫克，0.45毫莫耳）在1，4-二氧陸園 (15毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物在1〇(rc及n2下加熱1 小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（1〇〇毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙醋（25 ® 毫升x3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥》於過濾後’使有機相在真空下濃縮’及使殘留物藉製備型HPLC純化’而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉 -2(3H)-酮，為白色固體(46 毫克，產率 25%)。1H-NMR (CDC13,400 MHz)主要特徵吸收峰：（5 8.43 (s，1H), 8.24 (s，1H)，6.90 (s，1H), 5.93 (s, 1H), 5.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.97 (s，3H). LC-MS (m/z) 407 [M+H]+。實例58 (4811，458,638,938，％8)-7-(5_氣基吡啶-3-基)-1-環丙基-43,63-二甲基 -4,4&，4!)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>查啉-2(311), 將Pd(PPh3 )2 Cl2 (催化量）、5-氯基p比啶-3-基二羥基蝴统（161 毫克，1.03毫莫耳）及K2C03(2M，1.35毫升，2.71毫莫耳）連續添加至三氟曱烷磺酸（4&11，仙3加3加5，％11)-1-環丙基-4屯63-二甲基-2-酮基-2,3,4,4狂，41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十二氫-1：«-茚并[5,4-仏奎啉-7-基酯（277毫克，0.60毫莫耳）在1,4-二氧陸園（10毫升）中 144O28-SP-20O91124 -193- 201019940 之經攪拌溶液内。將混合物在l〇〇°C及N2下加熱2小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（50毫升）與水（50毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（15毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，於真空下濃縮，及使殘留物藉製備型TLC純化（DCM/CH3OH=20/1)，而得 (4&尺，扑5加3,9&5，％5)-7-(5-氯基吡咬-3-基）-1-環丙基-4屯6&-二甲基 -4,4&，41),5,6，如，9,9汪，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮，為白色固體（38毫克，產率15%)。iH-NMRCCDC^JOOMHz)主要特徵吸收峰：δ 8.43 (s，1H)，8.37 (s，1H)，7.58 (s，1H)，6.00 (m，1H)，5.31 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.73 (m, 1H), 0.67 (m, 1H). LC-MS (m/z) 423 [M+H]+。實例59 (4311，4&8,638,938，％8)-1-環丙基-7_(6-甲氧基吡啶-3-基)-43如-二甲基-4,48,41>，5,6,63,9,98,91}，10-十氫-111-茚并[5,4-£>查啉-2(311)-酮將Pd(PPh3)2Cl2(催化量）、6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷（15 毫克，0.095毫莫耳）及k2C03(2M，0.20毫升，0.39毫莫耳）連續添加至三氟甲烷磺酸（4〇11,扑8加3加5，％11)-1-環丙基-4&加-二曱基-2-酮基-2,3,4,4汪，413,5,6,6\9,9屯913，10-十二氫-111-茚并[5,4-幻口奎啉-7-基酯（40毫克，0.087毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（3毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於N2下加熱至100°C，歷經2小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（10毫升X 3) 萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，於真空下濃縮，及使殘留物藉製備型TLC純化（DCM/CH3OH=20/1)，而得 144028-sp-20091124 • 194- 201019940 (4说，你8加5,933，％5)-1-環丙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-43加-二曱基-4如，413,5,6加，9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£1喳啉-2(311)-酮，為白色固體（2毫克，產率6%)。iH-NMI^CDClgJOOMHz)主要特徵吸收峰：δ 8.10 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.51 (dd, & = 2.0 Hz，J2 = 8.8 Hz， 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.24 (m, 1H). LC-MS (m/z) 419 [M+H]+。實例60 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5·氯基 p比咬-3_基）-4a,6a·二甲基-1-丙基 -4,48,41>，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4介套啉-2(311)-嗣將Pd(PPh3 )2 Cl2 (20毫克，0.018毫莫耳）、5-氯基吡啶-3-基二羥基硼烷（120毫克，0.336毫莫耳）及K2C03(2M，0.93毫升， 1.95毫莫耳）連續添加至三氟曱烷磺酸（4aR，4bs，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基_2_酮基小丙基_2,3,4,4屯41)，5,6加，9,9屯％，10-十二氫 -1H-茚并[5,4-f]喹啉-7-基酯（200毫克，0.433毫莫耳）在1，4-二氧陸園（20毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物在8〇°c及％下加熱2小時’然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（2〇毫升）與水(2〇毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（1〇毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，於真空下濃縮，及使殘留物藉製備型TLC純化（PE/EAd/i)，而得 (43反仙5加5如5，％5)-7-(5-氣基吡啶-3-基）-如加-二曱基-1-丙基 _4’4屯413,5’6細，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喳啉-2(311)-酮，為白色固體（48毫克’產率34%)。1H-NMR (400 MHz，CDC13)主要特徵吸收峰：6〇.89 (t，3H，J = 7,2 Hz), 1.06 (s，3H)，1.23 (s，3H)，3.62 (m， 144028-sp-20091124 -195 - 201019940 2H), 5.08 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). LC-MS (m/z) ： 425 [M+H]+ ° 實例61 (43民物8,6&8,938，％8)-4珏，63-二甲基-7-〇»比啶-3-基)-4,4&，41>，5,6如，9,9&，91)，10，11，11&-十二氩茚并[5,4-印克烯-2(311)-酮

實例61A (4311，仙8,6&8,938，％1〇-43加-二甲基-4,43,41)，5,6加，9,93,91)，10-十氩茚并[5,4办克烯·2,7(3Η，8Η)·二酮於 3-((3还5,5压5,611，9311，％5)-3屯6-二曱基-3,7-二酮基十二氫-111-環 ® 戊并[a]莕-6-基）丙酸(5克）在Ac20 (60毫升）中之溶液内’添加固體NaOAc (1.34克）。使反應混合物回流5小時。使混合物冷卻至室溫，及過濾。將固體以己烷中之25% EtOAc洗滌。使溶液在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（己烷·· EtOAc=8:l，接著為4:1)，以提供（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-二甲基_4,4屯物，5,6加，9加，％，10-十氫茚并[5,4-!]咣烯-2,7(3氏811)-二酮（3.8 克，80%)。對（C18H2403) [2M+Na]+ 之 MS 計算值 599.76 實〇測值：599.9 ; [2M-H]- 575.76 實測值：576.0· 1H NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 5.35 (1Η)，1.11 (3Η) 0.88 (3Η)。實例61Β 三氟甲烧續酸(4阻厌，你8,6还8,938,9匕厌)-4&，63-二甲基-2-酮基 -2,3,4如，41)，5,6如，9,9&，91)，10-十氫茚并[5,4处克烯-7-基酯與 3-((338,538,6«：，938，％8)_3&，6-二甲基-7-酮基-3-(三氟甲基磺醢氧基)-33,4,5,5&，6,7,8,9,93,91>-十氩-111-環戊并叫蕃-6-基）丙睃在室溫下，於（如尺,你5,6&5,9玨8，％11)-4汪，6&-二甲基-4,43,413,5,6， 144028-sp-20091124 •196- 201019940 6屯9,9屯％，10-十氫茚并[5,4井克烯-2,7(311，811)-二酮（2.0克，6.9毫莫耳）在DCM (35毫升）中之溶液内’添加三氟甲烧確酸針（0.75 毫升’ 10.4毫莫耳’ 1.5當量）。將溶液攪拌歷經1〇分鐘，並在30分鐘内，逐滴添加二氣曱烷(DCM) (10毫升）中之TEA (1 毫升，6.9毫莫耳’ 1當量）。將混合物攪拌5小時。反應係藉TLC (EtOAc :己烷=1:3)監測，且起始物質係被完全消耗。添加水（20毫升）’並分離液層。以DCM (3 X 50毫升）萃取水層。合併有機層’以2NHC1、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)。 ® 使溶液濃縮’及在石夕膠上藉管柱層析純化（己院/EA=1:1，1% 110八(〇’獲得三氟甲烷磺酸(4成，你3加3,9牡5，％11)-4&加-二甲基-2- 酮基-2,3,4,4牡，41>，5,6,6江，9,9玨，91)，10-十氫莽并[5,4-十克烯-7-基酯與 3-((3&8,5已5,611，9&8，％3)-3&，6-二甲基-7-酮基-3-(三氟甲基罐醢氧基）-33,4,5,5&，6,7,8,9,9&，％-十氫-111-環戊并|>]莕-6-基）丙酸之混合物（2克，66%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。對 C0023 (CnHwFsC^S)，[M+H]+ 之 MS 計算值 439.46 實測值： 439.0 ; [2M-HM37.46 實測值：437.1。 #

實例61C 3-((3aS，5aS，6R，9aS，9bS)-3a，6-:f*-7^*-3-〇^^-3· 基)_3珏，4,5,58,6,7,8,9,93,91>-十氮-111-環戊并[£|]茶-6-基）丙酸於三氟甲燒石黃酸（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-:f*-2-_* -2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫葬并[5,4-f]咬浠-7-基醋與 3-((3&3,5&8,6氏9&5，％8)-316-二甲基-7-酮基-3-(三氟曱基磺醯氧基）-3木4,5,5屯6,7,8,9,9屯％-十氫-111-環戊并|>]莕-6-基）丙酸（2.3克）在THF (350毫升）中之溶液内，添加p比咬-3-基二經基硼烧（1.5 144028-SP-20091124 -197- 201019940 克，2.5 當量）、（Ph3P)2PdCl2(160毫克，0.05 當量）及 2NNa2C03 水溶液（12毫升）。使混合物脫氣，並以氬再充填三次，且將混合物在80°C下加熱過夜。反應係藉TLC監測。使混合物冷卻至室溫，並以DCM(2X 30毫升）萃取。合併有機層，以鹽水（2 X 20毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)。使溶液濃縮，及在矽膠上藉管柱層析純化(EtOAc/己烷=1:1，0.5% HOAc)，獲得3-((3还5,5&3,611，9&8，％3)-3屯6-二曱基-7-酮基-3-(吡啶-3-基）-3汪，4,5,5&，6,7,8,9,9心％-十氫-1沁環戊并[&]莕-6-基）丙酸（1.1克， 65%)，為淡黃色固體。對（C23H29N03) [2M+H]+之MS計算值 735.96 實測值：735.5 ; [2M-H]- 733.96 實測值：733.6. 1H NMR (CDC13,300 MHz) ： <5 8.619 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.00 (s, 1H)，1.163 (s，3H)，1.062 (s，3H)。實例61 (43厌，牝8，如8,938，％8)-43,63-二甲基-7-〇»比啶-3-基）· 4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,l〇,11,Ha-+ .=. I, ^ # [5,4-fH ^ -2(3H)-g^ 在〇°C下，將NaBH4 (160毫克，4毫莫耳）添加於3-((3aS,5aS，6R， 9aS，9bS)-3a，6-二甲基-7-酮基-3-(吡啶-3-基）-3a，4,5,5a，6,7,8,9,9a，9b-+ 氫-1H-環戊并[a]莕-6-基）丙酸(370毫克，1毫莫耳）在曱醇（5毫升）中之溶液内。將溶液在室溫下保持攪拌1.5小時後，於減壓下移離甲醇。以IN HC1使殘留物酸化。將粗產物以EtOAc (2 X 5毫升）萃取，以Na2S04脫水乾燥。使溶液濃縮，而得 (4aR,4bS,6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a,4b，5,6,6a，9,9a， %,10,11,113-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮。對(^23：«29]^〇2) [M+H]+ 之 MS 計算值 352.48 實測值：352.4. 1 H NMR (CDC13, 300 144028-sp-2009U24 •198· 201019940 MHz) ： δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (brs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.98 (s, 1H)，4.00-4.20 (m, 1H)，1.14 (s, 3H)，1.02 (s, 3H)。實例62 (43厌，458,638,938，％8)-48,6珏-二甲基-7-〇»比咬-3-基)-4,43,41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫茚并[5,4-印克烯-2(3印-酮於3-((3珏5,5乱5,6尺，9珏3，％5)-3屯6-二甲基-7-酮基-3-(吡啶-3-基）-3屯4,5,53,6,7,8,9,9屯％-十氫-111-環戊并[幻莕-6-基）丙酸（50毫克， 0.136毫莫耳）在Ac20 (2毫升）中之溶液内，添加固體NaOAc ® (22.2毫克，0.163毫莫耳）。使反應混合物回流過夜。反應係藉TLC監測，且起始物質係被完全消耗。使混合物冷卻至室溫，及濃縮。於殘留物中，添加DCM (10毫升）與飽和 Na2C03水溶液（2毫升）。分離液層，並將水溶液以DCM (3 X 1〇毫升）萃取。以鹽水洗滌合併之有機層，以Na2S04脫水乾燥。使溶液在真空下濃縮，而得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f* -7-(吡啶-3-基）-4洳，41),5,6加，9,9屯91)，10-十氫茚并[5,4-£]咣烯-2(3印-酮（25 毫克）。對（C23H27N02) [2M+Na]+ 之 MS 計算值 721.94.實測春值：722.1. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) : 5 8.61 (s，1H), 8.46 (brs，1H)， 7.64 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.01-2.35 (m, 4H)，1.4-1.95 (m, 8H)，1.31 (m，1H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。實例63 (43氏仙8,638,9&8，％8)-7-(5-氟基吡啶-3-基)-1办，6&-三甲基 -1，3,4如，41)，5,6私，9如，91)，10-十二氫-節并[5,4-印奎啉-2(311)-嗣使用類似實例8之合成程序與條件，於7-(6-甲氧基β比咬_3_ 基）-l，4a，6a-三甲基-1，3,4,4屯41)，5,6加，9,9屯％，10-十二氫-茚并[5,4-幻 144028-sp-20091124 -199- 201019940 喳啉-2-酮之製備中，以5-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷置換6-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成(4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氟基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三曱基-1，3,4,4屯41?，5,6加,9加,％,10-十二氫-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮。實例64 (4&11冲8加8办8，％8)-7-(5-甲基吡啶-3-基)-1，4&加-三甲基 -1，3,4如，41)，5,6加，9,93,91)，10-十二氫-節并[5,4-印奎啉-2(311)-嗣使用類似實例8之合成程序與條件，於7-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基-1，3,4,4&，处，5,6加，9,9屯％，10-十二氳-節并[5,4-幻© 喹啉-2-酮之製備中，以5-曱基吡啶-3-基二羥基硼烷置換6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基-1，3,4,4屯413,5,6加，9,9屯％，10-十二氫-茚并[5,4-f]喹啉-2(3均-酮。實例65 (4说，牝8,6&8,9沾，％8)-7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1，如加-三甲基 •1，3,4,43,41>，5,6加，9,9&，91)，10-十二氫-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮使用類似實例8之合成程序與條件，於7-(6-甲氧基-吡啶-3-❾ 基）-l，4a，6a-二甲基 _1，3,4,4啟，41>，5,6加，9,9屯％，10-十二氫-辟并[5,4-£] 峻淋-2-酮之製備中，以4_甲氧基吡啶各基二羥基硼烷置換6_ 甲氧基〃比咬-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bs，6aS 9aS，9bS)_7_(4_ 甲氧基-峨咬-3-基）_i，4a，6a-三曱基-l，3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十二氫-印并[5,4-f]喹啉_2(3H)-嗣’為白色固體。1h NMR (CDC13， 400 MHz)主要特徵吸收峰：5 8.39 (s, 1H), 8 24 (s，1H)，6 8〇付，j = 2.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.06 (s, 144028-sp-20091124 -200- 201019940 3H)，0.94 (s，3H), LC-MS (m/z) 393 [M+H]+。實例66 (4011，你8,6&8,9&8，孙8)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-1，4&細-三甲基 •1，3,4,43,41)，5,6,63,9,93,91)，10-十二氫_茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮使用類似實例8之合成程序與條件，於7-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-1，4&加-三曱基-1，3,4,4巳,41)，5,6加,9,9屯91),10-十二氫-茚并[5,4-!] 喳啉-2-酮之製備中，以5-乙氧基吡啶-3-基二羥基硼烷置換6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-7-(5-® 乙氧基吡啶-3-基）-1如加-三曱基-1，3,4如，41>,5,6加，9,9屯％,10-十二氫-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮。實例67 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-甲氧基吡啶-3·基)-4a,6a-二甲基 4,48,41>，5,6,6七9,93,91)，10-十氫-1迅茚并[5,4-触啉-2(311)-酮使用類似實例27之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 0 氫-1H-葬并[5,4-f]峻ρ林-2(3H)-晒之製備中，以5-曱氧基I1比咬-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基 4,4a，4b，5,6,6a, 9,9屯913，10-十氫-111-茚并[5,4办奎啉-2(311)-酮。實例68 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7_(5_ 乙氧基 p比咬 _3·基）-4a，6a-二甲基 4加，41)，5,6私，9,9&，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£1喹啉-2(311)-酮使用類似實例27之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基 ~4a，6a-二曱基-7-0比啶-3-基）-4,4a,4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 144028-sp-20091124 -201 - 201019940 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以5-乙氧基吡啶-3-基二輕基棚烧置換p比咬-3-基二經基棚烧，製成（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4a,6a-二曱基 4,4a,4b，5,6,6a， 9,9木％，10-十氫-1沁茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮。實例69 (4&11，物8，如8,9&8，此8)-1-乙基-7-(5-氟基吡啶-3-基）-4&，63-二曱基 4如，41),5,6加，9,9七91)，10-十氩_111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮使用類似實例27之合成程序與條件，於（4aR，4bS,6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a,9,9a,9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以5-乙氧基氟基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-氟基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基 4,4屯41)，5,6,6屯9,9&，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-!]喹啉-2(3印-酮。實例70 (43仅，仙8,638,9&8，％8)-1-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基）-4&，63-二甲基 4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,l〇-t- Μ. -1Η-^ # [5,4-f]^^-2(3H)-S^ 使用類似實例27之合成程序與條件，於（4aR,4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4a,4b，5,6,6a，9,9a，9b,10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以5-甲基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-甲基吡啶-3-基）-4a,6a-二曱基 4,4a，4b，5,6,6a，9, 9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮。實例71 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-氯基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基 144028-SP-20091124 -202- 201019940 4,48,41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-葬并[5,4分查啉-2(311)-嗣使用類似實例27之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喳琳-2(3H)-酮之製備中，以5-氯基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-7-(5-氯基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基 4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b， 10-十氮-1H-和弁[5,4-f]p奎林-2(3H)-嗣。實例72 (4811，处8,638,938，％8)-1-乙基-7-(4-甲基吡啶-3_基)-43,63-二甲基 4,43,41>，5,6加，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮使用類似實例27之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7-⑽啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-+ 氫-1H-茚并[5,4-f>|：淋-2(3H)-嗣之製備中，以4-甲基p比咬-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS,6aS， 9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-曱基 p比咬-3-基）-4a，6a-二曱基 4,4a，4b，5,6,6a,9, 9屯91)，10-十氫-1沁茚并[5,4<|喹啉-2(311)-酮。實例73 (4&11，仙8,6&8,9&8，％8)-1-環丙基-7-(5-甲氧基吡啶-3.基)-4&，63-二甲基-4如，41)，5,6加，9,93,91)，10-十氫-111_茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮使用類似實例35之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS,9aS， 9bS)-l-環丙基-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以5-甲氧基吡啶 -3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS， 6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）~4a，6a-二甲基 144028-SP-20091124 -203- 201019940 -4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b, 10-+ II 4 [5,4-f]4 ^ -2(3H)-il^ ° 實例74 (4&民仙8加8办8，％8)-1-環丙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-43加-二甲基 «41)，5,6加，9,93,91)，10-十氩-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮使用類似實例35之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， %3)-1-環丙基七加-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4\牝，5,6加，9,9屯％，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以5-乙氧基吡啶 -3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-環丙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基® -4,4&，41>，5,6加，9,9191)，10-十氫-111-茚并[5,4<1喹啉-2(311)-醐。實例75 (4&只，牝8加8办8，％8)-1-環丙基-7-(5-氟基吡啶-3-基)也加-二甲基 _4,43,41)，5,6,63,9为，915，10-十氫-111_茚并[5,4-^：啉-2(311)-酮使用類似實例35之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， %S)-1-環丙基-4a,6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b,10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以5-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS,6aS，⑬ 9aS，9bS)-l-環丙基-7-(5-氟基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基-4,4a，4b，5,6, 6\9,91%,10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮。實例76 (43民你8,638,938，％8)-1-環丙基.7-(5-甲基吡啶-3-基）-43,63-二甲基 •4,48,41>，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎4-2(311)-酮使用類似實例35之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-環丙基-4a，6a-二 f 基-7-(峨啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a， 144028-SP-20091124 -204· 201019940 9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮之製備中，以5-曱基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS， 6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-7-(5-甲基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5, 6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]4^林-2(311)-酮。實例77 (4&11，仆8加8,938，％8)-1-環丙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-43加-二甲基-4,43,41)，5,6,63,9,98,91)，10_十氫-111_茚并[5,4-作奎啉-2(311)-酮使用類似實例35之合成程序與條件，於（4aR,4bS，6aS，9aS，參 9bS)-l-環丙基-如加-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b,5,6,6a，9,9a，9b,10- 十氫-lH-茚并[5,4-f3喳啉-2(3H)-嗣之製備中，以4-甲氧基吡啶 -3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS, 9aS，9bS)-l-環丙基-7-(4-曱氧基 ρ比咬-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5, 6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮。實例78 (4&11，物8加8,938，％8)-1-環丙基_7-(4-氣基吡啶-3-基)_43,63_二甲基 -4如，41)，5,6,68,9如，91},10-十氫-111-茚并[5,4-£>务啉-2(311)-酮使用類似實例35之合成程序與條件，於（4aR，4bS,6aS，9aS， 9bS)-l-環丙基-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]4：琳-2(3H)-酮之製備中，以4-氣基峨咬-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-環丙基-7-(4-氯基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a,4b，5,6, 6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮。實例79 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)_l-環丙基-7-(4-甲基 ρ比咬-3-基）-4a，6a-二甲基 144028-SP-20091124 -205- 201019940 -4,43,41>，5,6,63,9,93,9*)，10-十氫-111_茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮使用類似實例35之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-環丙基-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4a,4b,5,6,6a,9,9a，9b,10-十氫-lH-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以4-曱基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS,6aS， 9aS,9bS)-l-環丙基-7-(4-曱基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a,4b,5,6, 6屯9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮。實例80 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)·l-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5,9a，lla-三甲基 -31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS, 11玨5)-5,9屯11&-三甲基-1-(吡啶-3-基）-31),4,5,8,9,9屯％,10,11，113-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-甲氧基吡啶 -3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS, 9aR,9bS,llaS)-l-(5-甲氧基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三曱基-3b,4,5,8,9,9a, %,10，11，11&-十氫-311-環戊1^啡啶-7(3识)-酮。實例81 (338,3匕8,9狂11，％8，1138)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基）-5,93，113-三甲基 -31>，4,5,8,9,9&，91)，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3汪11)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR，9bS， 11狂8)-5,9屯11&-三甲基-1-(吡啶-3-基）-313,4,5,8,9,9屯91),10,11，11&-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-乙氧基吡啶 -3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS,9aR, 9bS，llaS)-l-(5-乙氧基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三甲基-3b，4,5,8,9,9a，9b, 144028-sp-20091124 • 206· 201019940 10，ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例82 (3&8,3匕8如11，％8，11&8)-1-(5-氟基吡啶-3-基）-5,91113-三曱基 -31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR,9bS， 11阻5)-5,9111牡-三曱基-1-(吡啶-3-基）-313,4,5,8,9加，％，10，11，11&-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS,3bS，9aR, 參 9bS，llaS)-l-(5-氟基吡啶-3-基）-5,9a,lla-三曱基-3b,4,5,8,9,9a，9b，10, 11,11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3311)-酮。實例83 (3日8,358,9311，卯8，1138)-1-(5-氣基吡啶-3-基）-5,9七113-三曱基 -313,4,5,8,9,93，％，10，11，113-十氫_311-環戊田啡啶-7(3〇11)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， 11丑5)-5,9丑，11珏-三甲基小(吡啶-3-基）-31),4,5,8,9,9屯％，10,11,11&-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-氣基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS，9aR， 9bS,llaS)-l-(5-氯基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三甲基-3b，4,5,8,9,9a,9b，10, ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例84 (338,3匕8,93民卵8，1138)-1-(5-甲基吡啶_3_基）-5,93，113-三甲基 •31)，4,5,8,9,9&，％，10，11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-5,9a，lla-三曱基-1-(吡啶-3-基）-3匕4,5,8,9,9屯％，10,11，11&-十氫 144028-sp-20091124 -207- 201019940 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-曱基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS,9aR, 9bS，llaS)-l-(5-曱基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三曱基-3b,4,5,8,9,9a，9b,10, ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例85 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(4-甲氧基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三甲基 -31>，4,5,8,9,93,91)，10，11，113_十氫-311_環戊|^啡啶-7(3311)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR,9bS， 11社8)-5,9&,11阻-三曱基-1-(吡啶-3-基）-3匕，4,5,8,9,9屯％，10，11，11丑-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基4-甲氧基吡啶 -3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS,9aR， 9bS，llaS)-l-(4-甲氧基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三甲基-3b,4,5,8,9,9a，9b， 10，ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例86 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(4-氣基吡啶-3-基）-5,9a，lla三甲基 -31)，4,5,8,9,93,91)，1〇，11，1^-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3011)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS,3bS,9aR，9bS， 11&3)-5,9\11&-三甲基-1-(吡啶-3-基）-313,4,5,8,9,91%,10,11，11汪-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基4-氯基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS,3bS,9aR， 9bS，llaS)-l-(4-氣基吡啶-3-基）-5,9a,lla-三曱基-3b，4,5,8,9,9a，9b, 10，11,11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&印-酮。實例87 (338,3匕8,9狂11，兆8，1138)_1-(4-甲基吡啶-3-基）-5,9111玨-三甲基 144028-SP-20091124 -208 - 201019940 -35,4,5,8,9,93,91)，10，11，11士十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS，3bS,9aR,9bS， llaS)-5,9a，lla-三曱基-1-(吡啶-3-基）-31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，11巳-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基4-曱基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS,3bS,9aR， 9bS，llaS)-l-(4-曱基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三曱基-3b，4,5,8,9,9a，9b，10, ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例88 ® (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l.(5·甲氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基 -31)，4,5,8,9,98,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二曱基-1-(吡啶-3-基）-3b,4,5,8,9,9a，9b,10,ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基5-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例5中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 — -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例89 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l·(5-乙氧基吡啶-3_基）-9a，lla_二甲基 -31)，4,5,8,9,9七91)，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS,9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-Η吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基5-乙氧基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按 144028-sp-20091124 -209- 201019940 照實例5中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-乙氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-313,4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例90 (338,3&8,9311，％8，1138)-1-(5-氟基吡啶-3-基)-93，118-二甲基 -3b，4,5,8,9,9a，9b，10,ll,lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基5-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例5中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-氟基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-311-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例91 (^8,8如11，％8，11&8)-1-(5-氣基吡啶-3-基）-93，113-二甲基 -31>，4,5,8,9,98,91)，1〇，11，11^，十氮-311-環戊|^]啡啶-7(3011)-嗣使用類似實例5之合成程序與條件’於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-Η吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氩 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH>-酮之製備中，按實例5C，以二乙基5-氣基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例5中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-氣基吡咬-3-基）-9a，lla-二曱基-3匕，4,5,8,9,9191>，10，11，11&-十氫-311-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例92 144028-sp-20091124 -210- 201019940 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-甲基 τ»比咬-3-基）-9a，lla·二甲基 -31)，4,5,8,9,93,91)，10，11,113-十氫-311-環戊田啡啶-7(3〇11)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊Ή啡啶-7(3aH)-_之製備中，按實例5C，以二乙基5-曱基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例5中之反應之其餘部份，製成（335々5,9讯，％3，11&3)-1-(5-曱基吡啶-3-基）-9屯11&-二曱基-31>，4,5,8,9,9屯％,10，11，11&-十氫-311-• 環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例93 (338,3匕8,93尺，％8，1138)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-94118-二甲基 -；31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氫-311-環戍[〗]啡啶-7(3〇11)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基4-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按 W 照實例5中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-l-(4- 曱氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-3b，4,5,8,9,9a，9b，10,ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例94 (3玨8,3匕8办11，％8，1138)-1-(4_氣基吡啶，3-基）-91113-二甲基 -31>，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b,10，ll，lla-十氫 144028-sp-20091124 -211 · 201019940 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中’按實例5C，以二乙基4-氯基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷’且按照實例5中之反應之其餘部份，製成（3&335加11，％5，11&3)-1-(4-氣基吡啶-3-基）-9屯11&-二曱基-31)，4,5,8,9加，％，10,11，11&-十氫-311-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例95 (338,3匕8,931^968，1138)-1-(4-甲基吡啶-3-基）-9&，113-二甲基 -31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&11)-網使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS,3bS,9aR,9bS, llaS)-9a，lla-二甲基-Η吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a,9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基4-甲基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例5中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(4-甲基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，11纹-十氫-311-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例96 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-9a，lla-二甲基·l-0»比啶-3· 基)-31)，4,5,8,9,9&，91)，10，11，113-十氫-311-環戊田啡啶-7(3〇11)-酮

實例96A (3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-9a，lla·二甲基-3,3a，3b，4,5,8,9,9a， 91>，10，11，11&-十二氫-111-環戊田啡啶-1，7(211)-二酮使用類似實例4H之合成程序與條件，於（3aS，3bR，9aR，9bS， 11珏5)-5,9屯113-三甲基-3>,31?，4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十二氫-111-環戊 [i]啡啶-1，7(2H)-二酮之製備中，以溴乙烷置換碘曱烷，製成 144028-SP-20091124 -212- 201019940 (3aS，3bR，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-9a，lla-二曱基-3,3a，3b，4,5,8,9,9a，9b，10, ll，lla-十二氫-1H-環戊[i]啡啶-1，7(2H)-二酮。

實例96B 三氟曱烷磺酸（3伍8，汍11，9&11，％8，1138)-5-乙基-94113-二甲基-7-嗣基-33,3!>，4,5,7,8,9为，％，10，11，113_十二氫-311-環戊[1]啡啶-1-基酯使用類似實例41之合成程序與條件，於三氟甲烷磺酸 (3aS，3bR,9aR,9bS，llaS)-5,9a，lla-5fS-7-，*-3a,3b，4,5,7,8,9,9a，9b， 10，ll，lla-十二氫-3H-環戊[i]啡啶-1-基酯之製備中，以（3aS，3bR， ® 9aR，9bS，llaS)-5-乙基-9a，lla-二甲基-3,3a，3b，4,5,8,9,9a，9b，10,ll,lla- + 二氫-1沁環戊闳啡啶-1，7(2印-二酮置換（3&8311，9砹，％3，1]^)-5,9屯11&-三甲基-3,3屯313,4,5,8,9,9屯91)，10，11，11&-十二氫-111-環戊[1]啡啶-1，7(2H)-二酮，製成三氟甲烷磺酸（3aS,3bR，9aR，9bS，llaS)-5-6 基-9a，lla-二甲基-7-酮基-3&，315,4,5,7,8,9,9&，％，10，11，113-十二氫-311-環戊[i]啡啶-1-基酯。實例96 (338,358,9&11，％8，1138)-5-乙基-93，113-二甲基-1+比啶_3-基)-31>，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3〇11)-酮於三氟甲烷磺酸（3&5311如11，％5，11&3)-5-乙基-9屯11&-二曱基 -7-酮基-3\31)，4,5,7,8,9,9屯％,10，11,11&-十二氫-311-環戊[丨]啡啶-1-基酯（10.6毫莫耳）在四氫呋喃（150毫升）中之溶液内，添加二乙基3-吡啶硼烷（3.12克，21.2毫莫耳）、水（30毫升）中之碳酸鈉 (5.06克）及雙（三苯膦）氣化鈀（0.75克）。使混合物充分地脫氣，並於氮氣下在80°C下加熱過夜。於經過矽藻土墊過濾後，使粗產物以矽膠管柱純化（5%至10%甲醇在二氯甲烷 144028-sp-20091124 -213- 201019940 中），獲得（3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-9a,lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-31}，4,5,8,9,9屯％，10，11,11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&«〇-酮。實例97 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-l-(5-曱氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-31>，4,5,8,9,93,913，10，11，11&-十氮-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮使用類似實例96之合成程序與條件，於（3aS，3bS,9aR，9bS， llaS)-5-乙基-9a,lla-二甲基-l-(吡啶-3-基）-3b,4,5,8,9,9a，9b，10,ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成⑩ (3&8,355,93民％8，11丑3)-5-乙基-1-(5-曱氧基吡啶-3-基）-9&,11&-二曱基-31),4,5,8,9,91%，10，11,113-十氫-3沁環戊1^啡啶-7(3识)-酮。實例98 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5·乙基小(5-乙氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-31)，4,5,8,9,9191)，10，11，11珏-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮使用類似實例％之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR，9bS, llaS)-5-乙基-9a，lla-二曱基-1-(吡啶-3-基十氫-3Η-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-乙氧基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-l-(5-乙氧基吡啶-3-基）-9a,lla-二曱基-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例99 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基 _1-(5-氟基吡啶-3-基）-9a，lla·二甲基 -31>，4,5,8,9,93,91)，10，11，11&-十氫-311-環戊田啡啶_7(3&11)-酮使用類似實例96之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， 144028-sp-20091124 -214· 201019940 llaS)-5-乙基-9a，lla-二曱基-1-(吡啶-3-基）-3b,4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊 [i] 啡啶 -7(3aH)-酮之製備中，以二乙基 5-氟基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(5-氟基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基 -31>，4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-311-環戊1^]啡啶-7(3〇11)-酮。實例100 (338,358,9珏11，％8，1138)-5-乙基-1-(5-氣基吡啶-3-基）-9111玨-二甲基 31)，4,5,8,9如，91)，10，11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例96之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR，9bS， llaS)-5-乙基-9a，lla-二甲基-Η吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll,lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-氣基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-H5-氯基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基 -31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3出)-酮。實例101 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-l-(5-甲基吡啶_3-基）9a，lla-二甲基 _31)，4,5,8,9,9&，913，10，11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3〇11)-酮使用類似實例96之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR，9bS， llaS)-5-乙基-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10,ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基5-氣基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS， 9aR,9bS,llaS)-5-乙基-1-(5-曱基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-3b，4,5,8,9, 9屯％，10，11，113-十氫-311-環戊田啡啶-7(3&11)-酮。實例102 144028-SP-20091124 -215- 201019940 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-31>，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氩-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮使用類似實例96之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， 11还8)-5-乙基-9\11汪-二甲基-1-(吡啶-3-基）-31)，4,5,8,9,9&，91)，10，11，11丑-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基4-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成 (3已8,3匕5,9玨艮％5,11&8)-5-乙基-1-(4-曱氧基吡啶-3-基）-9111&-二曱基-31)，4,5,8,9,9心％，10,11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3311)-酮。實例103 ⑩

(338,3&8,9&11，％8，1138)-5-乙基_1-(4-氯基吡啶-3-基）-93，11&-二甲基 -31>，4,5,8,9,9&，91)，10，11，1^-十氫-311-環戊田啡啶-7(3&11)-酮使用類似實例96之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS, llaS)-5-乙基-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫-3H-環戊Η啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基4-氣基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS,3bS， 9aR,9bS,llaS)-5-乙基-1-(4-氯基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-3b，4,5,8,9， 9汪，％，10,11,11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&印-酮。 W 實例104 (388,3匕8,9註民％8，11&8)-5-乙基-1-(4-甲基吡啶-3-基）-9七11&-二曱基 -31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，11&-十氩_311-環戊[1]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例96之合成程序與條件，於（3aS，3bS,9aR,9bS， llaS)-5-乙基-9a，lla-二甲基-Η吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基4-曱基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS， 144028-sp-20091124 -216· 201019940 9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(4-甲基 p比咬-3-基）-9a，lla-二曱基-3b，4,5,8,9, 9屯91»，10，11，11&-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3〇11)-酮〇實例105 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6·甲氧基吡畊.2-基)l，4a，6a三曱基 -4如，41>，5,6私，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4令奎啉-2(311)-酮使用類似實例20之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， %5)-1，4&加-三甲基-7-(吡畊-2-基）-4,4&，41>，5,6加,9,93,%，10-十氫-111-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以2-甲氧基-6-(三丁基錫烷粵基）吡畊置換2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-7-(6-甲氧基吡畊-2-基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a,9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮。實例106 (43民北8，如8如8,9&8)-1，48,63-三甲基-7-(6-甲基吡畊-2· 基)-4,43,413,5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮使用類似實例20之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l，4a，6a-三曱基-7-(吡畊-2-基）-4,4屯41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111- φ 茚并[5,4-fl喹啉-2(3H)-酮之製備中，以2-甲基-6-(三丁基錫烷基Η畊置換2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-三甲基-7-(6-甲基吡畊-2-基）-4,4屯41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫 -1H-茚并[5,4-fl喹啉-2(3H)-酮。實例107 (4珏民你8,638,938，％8)-7-(6-乙基吡畊-2-基)-1，4&知-三甲基 -4,43,41)，5,6,63,9,93,91|，10-十氫-111-茚并[5,4-贼啉-2(311>酮使用類似實例20之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 144028-sp-20091124 -217- 201019940 9bS)-l，4a，6a-三曱基 _7-(吡畊-2-基）-4,4&，415,5,6,6&，9,9&，％，10-十氫-111- 茚并[5,4-f]喳啉_2(3H)-酮之製備中，以2-乙基-6-(三丁基錫烷基）吡畊置換2-(三丁基錫烷基)吡畊，製成(4设,处5加5加5，％5)-7-(6-乙基吡畊 _2_基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫 -1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮。實例108 (4&氏你8,6&8,9狂8，％8)-7-(6-乙氧基吡畊_2-基)-1，43，如-三甲基 _4,43,41>，5,6,63,9如，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-{>奎啉-2(311)-酮使用類似實例20之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS，® %3)-1,4屯6巴-三甲基-7-(吡畊-2-基）-4,4&，牝，5,6加,9加，％，10-十氫-111-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-銅之製備中，以2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基）吡畊置換2-(三丁基錫烷基）吡，井，製成（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a，4b,5,6,6a，9,9a，9b,10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮。實例109 (4&11,你8細8,9&8，％8)-1-乙基-7-(6-曱氧基吡畊-2-基)-4&知-二曱基〇 _4,43,41)，5,6加，9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4介奎啉-2(311)-酮使用類似實例30之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二曱基-7-(吡畊-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a,9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基Μ畊置換2-(三丁基錫烷基),比畊，製成（4aR，4bS，6aS, 9aS，9bS)-l-乙基-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-4a，6a-二曱基-4,4a，4b，5,6， 6屯9,9屯91^,10-十氫-111-茚并[5,44喹啉-2(311)-酮。實例110 144028-sp-20091124 -218- 201019940 (4珏11，牝8,638,938，％8)-1-乙基_43,63-二甲基-7-(6-甲基吡畊-2· 基)-4,48,41>，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印|：啉_2(311)-酮使用類似實例30之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二曱基-7-0比畊-2-基）-4,4a,4b，5,6,6a,9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]喳淋-2(3H)-綱之製備中，以2-甲基-6-(三丁基錫烷基Μ畊置換2-(三丁基錫烷基风畊，製成（4〇R，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-乙基-7-(6-曱氧基 ι»比 p井-2-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6, 6屯9,9\%，10-十氫-111-茚并[5,4-^]喳啉-2(311)-酮。 (4&11，物8,638,9&8外8)-1-乙基-7-(6-乙基吡畊_2-基)‘，63-二甲基 4知，41)，5,6,6七9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-€]喹啉-2(311)-酮使用類似實例30之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7七比啡-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-f]，奎淋-2(3H)-酮之製備中，以2-乙基-6-(三丁基錫烷基）峨畊置換2-(三丁基錫烷基风u井，製成（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-乙基-7-(6-乙基 p比呼-2-基）-4a，6a-二甲基 4,4a,4b，5,6,6a， 9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮》實例112 (43民你8知8,938，％8)-1-乙基-7-(6-乙氧基吡畊-2-基)-4七68-二甲基 4如，41)，5,6如，9,93,91)，10-十氫_111;并[5,4分奎啉-2(311)-酮使用類似實例30之合成程序與條件，於（4〇R，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7-⑽畊-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- + 氫-1H-茚并[5,4-幻喹淋-2(3H)-酮之製備中，以2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)比畊置換2-(三丁基錫烷基 >比畊，製成(4aR，4bS，6aS， 144028-sp-20091124 -219- 201019940 9aS，9bS)-l-乙基-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-4a，6a-二曱基 4,4a,4b，5,6,6a， 9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮。實例113 (43民仙8加8,938，％8)-1-環丙基-7-(6-甲氧基吡畊-2-基)-48如-二甲基-4如，41)，5,6,6&，9,93>91)，10-十氩-111.茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮使用類似實例38之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-環丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡畊-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以2-曱氧基-6-(三丁基錫烷基）吡畊置換2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成（4aR,4bS，® 6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-7-(6-甲氧基吡畊-2-基Ha，6a-二曱基 -4,4\41)，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎琳-2(311)-酮。實例114 咖民仙8,6&8办8，％8)_1-環丙基-7-(6-曱基吡啼-2-基)-4&如-二甲基 -4，如，41>，5,6私，9,9&，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮使用類似實例38之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-環丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡畊-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10- ^ 〇

十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以2-甲基-6-(三丁 V 基錫烷基Η畊置換2-(三丁基錫烷基）P比畊，製成（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-環丙基-7-(6-曱基吡畊-2-基）-4a，6a-二曱基-4,4a，4b，5,6， 6a，9,9a,9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮。實例115 (4汪11，物8知8,9&8，％8)-1-環丙基-7-(6_乙基吡畊-2-基）也知-二甲基 •4,48,41>，5,6知，9,93,91)，10-十氩_111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-嗣使用類似實例38之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 144028-sp-20091124 -220- 201019940 9bS)-l-環丙基-4a,6a-二甲基-7-(吡畊-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a,9,9a，9b,10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以2-乙基-6-(三丁基錫烷基）吡啡置換2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成（4aR,4bS，6aS， 9aS，9bS)-l-環丙基-7-(6-乙基吡畊-2-基）-4a,6a-二曱基-4,4a，4b，5,6, 6狂，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-;^喹啉-2(311)-酮。實例116 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-7-(6-乙氧基吡畊-2_基)-4a，6a·二甲基-4,4&，41>，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-〇查啉_2(311)-酮使用類似實例38之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-l-環丙基-4a，6a-二甲基-7-(吡畊-2-基）·4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-lH-茚并[5,4-f>奎啉-2(3H)-酮之製備中，以2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基）吡畊置換2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成（4aR，4bS， 6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-4a，6a-二甲基 -4,4屯处，5,6加，9,91%，10-十氫-111_茚并[5,4<1喹啉-2(311)-酮。實例117 (3aS，3bS，9aR，9bS，UaS)-5,9a，lla-Sf*-l-〇^_-2-基）-31>，4,5,8,9,98,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶_7(3811)-酮使用類似實例20之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS,9aS， 9bS)-l，4a，6a-三曱基-7-(ρ比 p井-2-基）-4,4&，41>，5,6,63,9,9冱，91),10-十氫-111· 茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮之製備中，以三氟甲烷磺酸（3aS，3bR， 9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-Sf*-7-_*-3a，3b，4,5,7,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十二氫-3H-環戊[i]啡啶-1-基酯置換三氟甲烷磺酸（4aR，4bS， 6aS，9aS，9bR)-l，4a，6a-三甲基-2-酮基-2,3,4,4a，4b，5,6,6a，9,9a,9b，10-+: 氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-7-基酯，且持續使用pd(pph3)4與2-(三丁 144028-sp-20091124 -221- 201019940 基錫烷基）吡嗜，製成（3aS,3bS,9aR，9bS，llaS)- 5,9a,lla-三甲基 -1-(吡畊-2-基）-313,4,5,8,9,9屯％，10，11,11&-十氫-311-環戊[1]啡啶 -7(3aH)-酮。實例118 (如8,3匕8,9311，％8，1138)-1-(6-曱氧基吡畊-2-基）-5,9七11&-三曱基 -31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(知11)-酮使用類似實例117之合成程序與條件，於（3aS,3bS,9aR，9bS, llaS)-5,9a，lla-三甲基-Η吡畊-2-基）-31)，4,5,8,9加，％，10，11，11&-十氳 -3Η-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基）吡畊置換2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成（3aS,3bS，9aR,9bS, llaS)-l-(6-曱氧基吡畊-2-基）-5,9a，lla-三甲基-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll， 11a-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例119 (338,358,9日11，％8，1138)-1-(6-乙氧基吡畊-2-基）-5,9〜11&-三甲基 -31>，4,5,8,9,9&，91)，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例117之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， 11丑5)-5,9\113-三甲基-1-(吡畊-2-基）-313,4,5,8,9,9&，％，10,11，113-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基）吡畊置換2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-l-(6-乙氧基吡畊-2-基）-5,9a，lla-三曱基-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll, 11a-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例120 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(6-乙基吡畊-2-基）-5,9a，lla-三曱基 -31)，4,5,8,9,9&，91)，10，11，1“-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3311)_酮 144028-SP-20091124 -222- 201019940 使用類似實例I17之合成程序與條件’於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-5,9a，lla-三甲基-1-(吡畊-2-基）-315,4,5,8,9,9&，％，10，11，11玨-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以2-乙基-6-(三丁基錫烷基）吡畊置換2-(三丁基錫烷基 >比畊’製成（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-l-(6-乙基 ι»比畊-2-基）-5,9a，lla-三甲基-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla- 十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例121 (43民你8,638和8,958)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-43加-二甲基 ® -4,48,41)，5,6,63,9,93,91|，10，11，113-十二氫葬并[5,4-〇»克稀-2(311)-酮使用類似實例61之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， %8)-4屯6猛-二甲基-7々比啶-3-基）-4,4&，41>，5,6加，9,9\%,10,11，113-十二氫茚并[5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以5-甲氧基毗啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例61中之類似條件，使產物與NaBH4，在甲酵中反應，製成（4说，处3加3,9&3，％3)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）-4&加-二甲基 -4,4牡，41)，5,6加，9,9屯％，10，11，113-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮。 ® 實例122 (4&11，牝8加8扣8，牝8)-7-(5-乙氧基吡啶-3_基)-4&加-二甲基 •4，如，41>，5,6,63,9,93,91)，10，11，113-十二氫茚并[5,4-〇*克烯-2(311)-酮使用類似實例61之合成程序與條件，於（4aR,4bS，6aS,9aS， 9bS)-4a，6a-二曱基-7-0比啶-3-基）-4,4a，4b,5,6,6a，9,9a，9b,10，ll，lla-+: 氫茚并[5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以5-乙氧基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例61中之類似條件，使產物與NaBH4，在甲醇中反 144028-sp-20091124 -223- 201019940 應，製成（4说，北5加5,9&5，％8)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4&加-二甲基-4,4&，41>，5,6,6屯9,9屯％，10，11，11&-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮。實例123 (4&仅，仆8,638,938，卯8)-7-(4-甲氧基吡啶_3-基)-4&，63-二甲基 -4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,1〇,11,lla-f- ^ I. ep # [5,4-fK ^-2(3H)-8^ 使用類似實例61之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10，ll，lla-+: 氫茚并[5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以4-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，® 以如實例61中之類似條件，使產物與NaBH4，在曱醇中反應，製成（4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基 -4,4心41>，5,6,6屯9,9屯％，10，11，11&-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮。實例124 (43只，牝§!，638,938，卯8)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）-43,63-二甲基 -4,4&，41)，5,6,6&，9,93，％，10-十氫茚并[5,4-印克烯-2(311)-酮使用類似實例62之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,43,41)，5,6,6木9,9屯％，10-十氫茚并 [5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以5-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例62中之類似實驗條件，使產物與NaOAc，在醋酸酐中反應，製成（4识，你3加3加5，卵5)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）-4&加-二曱基-4如，物，5,6加，9加,％，10-十氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮。實例125 (4窪11，物8,638,938，％8)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基)-43,63-二甲基 144028-sp-20091124 -224- 201019940 -4如，415,5,6加，9,93,91),10-十氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮使用類似實例62之合成程序與條件，於（4aR，4bS,6aS，9aS， %5)-4&加-二甲基-7-(毗啶-3-基）-4,4屯415,5,6加，9,9屯％，10-十氫茚并 [5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以5-乙氧基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例62中之類似實驗條件，使產物與NaOAc，在醋酸酐中反應，製成（4成，牝5加5,935，％5)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）~43加-二曱基 _4,4屯41?，5,6加，9,9屯91>，10-十氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮。 ❹ 實例126 (43民扑8,638,938，卯8)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-43,63-二甲基 -4如，41>，5,6，如，9如，91)，10-十氫茚并[5,4-印克烯-2(311)_酮使用類似實例62之合成程序與條件，於（4aR，4bS,6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4心41?，5,6加，9,9屯％，10-十氫茚并 [5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以4-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例62中之類似實驗條件，使產物與NaOAc，在醋酸酐中反應，製成（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a,6a-二甲基-4,4屯413,5,6加，9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-卞克烯-2(311)-酮。實例127 (4&尺，物8,638,938，％8)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4七63-二甲基 -4,43,413,5,6,63,9如，91)，10_十氫-111-節并[5,4-印奎啉-2(311)-酮

實例127A (43只，牝8,638,938，％8，£)-7-亞肼基-43,63-二甲基 -4,4&，41)，5,6,6&，7,8,9,9&，91)，10-十二氫-111-節并[5,4-£]«查啉-2(311)-酮 144028-sp-20091124 -225· 201019940 於（43尺，北5加5,9&5，％!〇-4丑加-二甲基-4,41处，5,6加,9,9&，91)，10-十氮-1H-印并[5,4-:^奎琳-2,7(3H，8H)-二綱（1.0克，3.5毫莫耳）在乙醇(40毫升）中之溶液内，添加肼水合物（2.06克，35毫莫耳）與TEA (L06克，10.5毫莫耳）。將所形成之混合物於回流下攪拌2小時。接著冷卻至室溫，及濃縮，而得（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS，E)-7-亞肼基-4a，6a-二甲基-4,4屯41)，5,6加，7,8,9如，％，10-十二氫 -1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮（1.0克，產率95%)，為白色固體。 1H-NMR (400 MHz，CDC13)主要特徵吸收峰：5 0.77 (s，3H), 1.01 (s， 3H)，4.84 (s，1H)，5.31 (s，2H), 9.28 (s，1H). LC-MS (m/z) 302 [M+H]+。 ❿

實例127B (4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-74S-4a，6acf*-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10· 十氩-1H-葬并[5,4-印奎啉·2(3Η)_酮於（4级，仙8加3,9&5,%53)-7-亞肼基-4&，6&-二甲基-4,4\415,5,6加，7， 8,9,9a，9b，10-十二氫-1Η-茚并[5,4-f]喹啉-2(3Η)-酮（1.0 克，3.32 毫莫耳）在氣仿與苯之溶液（130毫升，1:1)中之混合物内，添加 TEA (6.71克，66.4毫莫耳），然後接著為碘（1.68克，6.61毫莫 ❹ 耳）在苯（20毫升）中之溶液。於室溫下攪拌5小時後，將混合物以氣仿（50毫升）稀釋，連續地以HC1 (10%，20毫升）、水（20毫升）' Na2S03水溶液（5%，20毫升）及水（20毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，然後濃縮，獲得（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bR)-7-碘基-4a，6a-二甲基-4,4a,4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并 [5,4-f]喹啉-2(3H)-酮（1.2克，產率91%)，為白色固體。iH-NMR (400 MHz, CDC13)主要特徵吸收峰：5 0.78 (s，3H)，1.13 (s，3H)，4.86 (m，1H)，6.15 (s，1H)，7.79 (s，1H). LC-MS (m/z) 398 [M+H]+。 144028-sp-20091124 • 226· 201019940 實例127 (43民仙8，如8如8，％8)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4&知-二甲基 -4,48,41>，5,6,63,9,9斗91)，10_十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮將Pd(dppf)Cl2 (37毫克，0.05毫莫耳）、4-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷水合物（131毫克，0.86毫莫耳）及K2C03 (2M，1.13 毫升，2.27毫莫耳）連續添加至（(4aR，4bS,6aS，9aS，9bR)-7-碘基 -4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉 -2(3H)-酮（200毫克，0.50毫莫耳）在1，4-二氧陸園（10毫升）中之 ® 經攪拌溶液内。將混合物於回流及N2下加熱1小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯（50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。在過濾後，使有機相濃縮，及藉製備型1^(：純化(00^^011，20/1)，獲得(4311,牝5,635,935,91^)-7-(4-曱氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基-4,4屯41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫 -1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮（19毫克，產率10%)，為白色固體。 1H NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：δ 0.97 (s，3H)，1.15 (s， 3Η), 3.86 (s, 3Η), 4.86 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H)，8.24 (s，1H), 8.40 (d，J = 5.2 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 379 [M+H]+。實例128 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(S-甲氧基吡啶-3_基)-4a，6a-二甲基 -4,4&，41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮將Pd(dppf)Cl2(37毫克，0.05毫莫耳）、5-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷水合物（131毫克，0.86毫莫耳）及K2C03(2M，1.13 毫升，2.27毫莫耳）連續添加至（4aR，4bS，6aS，9aS,9bR)-7-碘基 144028-SP-20091124 -227- 201019940 -416a-二曱基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5 4介奎淋 -2(3H)-酮（200毫克，0.50毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於回流及％下加熱i小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯（50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以NazSO4脫水乾燥。在過濾後，使有機相濃縮，及藉製備型 TLC 純化(DCM/MeOH，20/1)，獲得(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)_ 7-(5-曱氧基说咬-3-基）-4a，6a-二曱基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫 -1H-茚并[5,4令套淋-2(3H)-酮（35毫克，產率18%)，為白色固體。_ 1H NMR (CDC13，400 MHz)主要特徵吸收峰：$ ! 〇7 (s，3H), U7 (s， 3H), 3.88 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.25 (s, 1H). LC-MS (m/z) 379 [M+H]+ ° 實例129 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6_ 甲氧基 p比唆-3-基)_4a，6a·二甲基 •4如，41)，5,6,68,9加，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮將Pd(dppf)Cl2 (40毫克）、6-甲氧基p比咬-3-基二經基棚烧（131 毫克，0.85毫莫耳）及ΚΌ3(2Μ，1.0毫升，2.0毫莫耳）連續® 添加至（4成处5加5,9汪3，％尺)-7-碘基-4&加-二甲基-4,4丑，41)，5,6,6屯9, 9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮（200毫克，0.5毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（15毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於1〇〇 °C及N2下加熱2小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（1〇〇毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉 144028-sp-20091124 -228 - 201019940 製備型層析純化，而得（4说，物5加5,935，％5)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a,4b,5,6,6a，9,9a,9b,10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉 -2(3H)-酮（5毫克，產率3%)，為白色固體。iH-NMRCCDC^/OO MHz)主要特徵吸收峰：<5 8.42 (s，1H)，8.27 (s，1H), 7.29 (s，1H)，6.84 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.97 (s, 3H). LC-MS (m/z) 379 [M+H]+ ° 實例130 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a,6a-:f*-7-〇^_-2- 基)-4,43,41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮將Pd(PPh3)4(35毫克，0.03毫莫耳）、2-(三丁基錫烷基 >比畊 (260 毫克，0.71 毫莫耳）及（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-；^*~4a，6a-:T 基 _4,4屯牝，5,6加，9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮（200 毫克，0.50毫莫耳）在DMF (15毫升）中之混合物，於90°C及 N2下加熱過夜。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（20毫升）與水（20毫升）之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯（50毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。在過濾後，使有機相濃縮，及藉製備型HPLC純化，獲得（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-4a,6a-二曱基-7-(吡畊-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫 -1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮（12毫克，產率12%)，為白色固體。1 H-NMR (400 MHz，CDC13)主要特徵吸收峰：（5 0.90 (s，3H)， 1.10 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). LC-MS (m/z) 350 [M+H]+。實例131 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6•甲氧基吡畊·2·基)-4a，6a-二甲基 144028-sp-20091124 -229- 201019940 -4如，413,5,6,63,9办，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎淋-2(311)-酮使用類似實例130之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二曱基-7-0比畊-2-基）-4,4屯41)，5,6加，9,9&，％，10-十氳-111-茚并[5,4-f>奎淋-2(3H)-_之製備中，以2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基风畊置換2-(三丁基錫烷基）P比畊，製成（4aR,4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡畊 -2-基）-4a，6a-二甲基 -4,4\41>，5,6加,9,91%，10-十氫 -1H-印并[5,4-f]*»奎琳-2(3H)-綱。實例132 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(^^-5- ® 基)-4如，41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)，將Pd(dppf)Cl2(40毫克）、嘧啶-5-基二羥基硼烷（210毫克，1.7 毫莫耳）及Cs2C03(2M，1.0毫升，2.0毫莫耳）連續添加至 (43尺，扑8加3加8，％11)-7-碘基-4牡加-二甲基-4,4汪,413,5,6加，9加，％，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-_ (200毫克，0.5毫莫耳）在1,4-二氧陸圜（15毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於100。〇及 Ns下加熱2小時。然後冷卻至室溫，並於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（100毫升）之間作分液處理。分離液層，且將水層以醋® 酸乙酯（25毫升X 3)萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥。於過濾後，使有機相在真空下濃縮，及使殘留物藉製備型層析純化，而得（4aR，4bS,6aS，9aS,9bS)-4a,6a-二甲基-7-(嘧啶 -5-基）~4,4&，41)，5,6,6屯9,9&，％,10-十氫-111-茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮（5 毫克，產率3%)，為白色固體。1h-NMR(CDC13,400MHz)主要特徵吸收峰：6 9.08 (s，1H)，8.74 (s，2H)，8.13 (s，1H), 6.12 (m，1H)，4.92 (m，1H)，1.16 (s，3H)，1.07 (s，3H). LC-MS (m/z) 350 [M+H]+。 144〇2B-sp-20091124 -230· 201019940 實例133 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l·(6-甲氧基吡啶-3-基)-9a，lla-二曱基 •31}，4,5,8,9,93,913，10，11，1：^-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例5中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(6-® 曱氧基吡啶-3-基）-9a,lla-二甲基-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例134 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，lla-:f*-l-〇^b_-2- 基）-31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，11&-十氫-311-環戊[幻啡啶_7(3311)-酮

實例134A (3沾，3匕8,931^，％8，1138)-1-碘--9斗11&-二曱基 -31>，4,5,8,9,9\91)，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3〇11)-酮按照實例127A與B之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bR)-7_ 碘基-4a，6a-二曱基-4,4a，4b,5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以（3aS，3bR,9aR，9bS，llaS)-9a，lla-二甲基-3,3a，3b,4,5,8,9,9a，9b,10，ll，lla-十二氫-lH-環戊[i]啡啶 -1，7(2H)-二酮置換（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-4a，6a-:f*-4,4a，4b,5,6,6a， 9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2,7(3H，8H)-二酮，製成（3aS，3bS， 9aR,9bS，llaS)-l-填-9a，lla-二曱基-3卜4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。 144028-SP-20091124 -231 - 201019940 實例134 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，lla·二甲基-l七比畊-2· 基）-31)，4,5,8,9,93,91)，10，11，11&-十氫-311_環戊田啡啶-7(3811)-酮使用類似實例130之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二曱基-7-(吡畊-2-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以（3aS，3bS,9aR，9bS，llaS)-l-碘 --9a，lla-二曱基 -3b，4,5,8,9,9a,9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊 [i] 啡啶 -7(3出)-酮置換（4也，北8加8加5,%1〇-7-碘基-4&加-二甲基-4,4&,41)，5, 6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮，並使用2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成（3&8,3匕5,9311，％8，11汪8)-9&,11&-二曱基-1-(吡畊-2-基）-3匕，4,5,8,9,9屯％，10，11,11&-十氫-3沁環戊[丨]啡啶-7(3识)-酮。實例135 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-H6-甲氧基吡啡-2-基)·9a，lla-二甲基 -3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla·十氫.3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮使用類似實例130之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡畊-2-基）-4,4牡，41)，5,6,6屯9,9191)，10-十氫-111-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以（3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-l-碘—9a，lla-二甲基-31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-311-環戊[幻啡啶 -7(3aH)-嗣置換（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘基 ~4a，6a-二甲基 -4,4屯41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喹啉-2(3印-酮，並使用2-曱氧基-6-(三丁基錫烷基）吡畊代替2-(三丁基錫烷基）吡畊，製成（3乱3,3匕3,9〇11，％5，11&3)-1-(6-甲氧基吡畊-2-基）-9111&-二甲基-3匕，4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3识)-酮。實例136 144028-sp-20091124 -232- 201019940 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-Ki-5-*)- 4如，41)，5,6,63,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>备啉-2(311)-酮使用類似實例127之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，％，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮之製備中，以哼唑-5-基二羥基硼烷置換4-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷水合物，製成 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(^i-5-*)-4,4a，4b,5,6,6a，9,9a， 9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮。 ❿ 實例137 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二甲基-7·(>»塞唑5-基）-4,43,41)，5,6,649,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-印奎啉-2(311)-酮使用類似實例127之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS, 9bS)-7-(4-曱氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基 ~4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以嘧唑-5-基二羥基硼烷置換4-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷水合物，製成 (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二曱基-7七塞唑-5-基）-4,4^41),5,6,619,9¾ ❷ 9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-fJ喹啉-2(3H)-酮。實例138 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7_(異哼唑-4-基)4a，6a_二甲基 -4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氩.1H-茚并[5,4-印奎啉 _2(3H)-酮使用類似實例127之合成程序與條件’於(4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-lH-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以異噚唑-4-基二羥基硼烷置換4-甲氧基吡啶各基二羥基硼烷水合物’製成 144028-sp-20091124 -233- 201019940 (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-7-(異噚唑-4-基）-4a,6a-二曱基-4,4a，4b,5,6， 6屯9,9心％,10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮。實例139 (4311，牝8,638,938>^8)-1，43,63-三甲基-7十号唑-5- 基)-4咖，41)，5,6加，9和，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-!>奎啉-2(311)-酮使用類似實例8之合成程序與條件’於（4aR，4bS，6aS,9aS， 9bS)-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-l，4a,6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以哼唑-5-基二羥基硼烷置換6-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS，® 9&5,%8)-1办加-三甲基-7-(哼唑-5-基）-4知，413,5,6,6屯9,9&,%，10-十氫 -1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮。實例140 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a·三甲基·7-(p塞唑-5· 基)-4如，41)，5,6知，9,9&，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>套啉-2(311)-酮使用類似實例8之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮之製備中，以嘧唑-5-基二羥基硼烷置換6-曱氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4aR，4bS，6aS， 9aS，9bS)-l，4a，6a-三甲基-7-(嘧唑-5-基）-4,4&，41)，5,6,6&，9,9&，％，10-十氫 -1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮。實例141 (4珏11，牝8,638,938，牝8)-7-(異噚唑-4-基）-1，43抑-三甲基 -4,43,41>，5,6，如，9,93,91|，10-十氫-111-茚并[5,4-作奎啉-2(311)-酮使用類似實例8之合成程序與條件，於(4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)- 144028-sp-20091124 • 234· 201019940 7-(6-甲氧基 p比咬-3-基）-l，4a，6a-三甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b,10-十氫-1H-印并[5,4-f]p奎淋-2(3H)-酿1之製備中，以異u号唾_4_基二經基硼烷置換6-甲氧基吡啶-3-基二羥基硼烷，製成（4〇R，4bS，6aS， 9aS，9bS)-7-(異呤唑-4-基）-l，4a，6a-三曱基-4,4a,4b，5,6,6a,9,9a，9b，10-十風-1H-印并套 p林-2(3H)-嗣。實例142 (43艮，458,638,988,9匕8)-48知-二甲基-7十号吐-5-基)· 4,4&，413,5,6,63,9,9叫91)，10，11，11&-十二氫茚并[5,4处克烯-2(311)-嗣使用類似實例61之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二甲基-7-0比啶-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10，ll，lla-+: 氫茚并[5,4-f]咬稀-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以今峻 -5-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例61中之類似條件，使產物與NaBH4，在甲醇中反應，製成 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6acf*-7-〇f^-5^)-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a， %，10，11，11&-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(3扣-酮。實例143 (43民扑8,638办8,9匕8)-43,63-二甲基.7-(1»塞嗤-5-基)- 4如，41)，5,6加，9,9&，91)，10，11，113-十二氫茚并[5,4处克烯-2(311)-酮使用類似實例61之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS 9aS， 9bS)-4a，6a-二甲基-7-(V比咬-3-基）-4,4a，4b，5,6,6a,9,9a,9b,10，ll，lla-+: 氫茚并[5,4-f]咬烯-2(3H)-酮之製備中，在實例6ic中，以p塞唑 -5-基二羥基硼烧置換吡咬_3_基二羥基蝴烧，接著，以如實例61中之類似條件，使產物與NaBH4，在曱醇中反應，製成 (4成伽邮挪，％8)-4_-二甲基-7-(嘧唑-5-基）-4,4屯413,5,6加，9, 144028-sp-20091124 •235- 201019940 9\%，10，11，11&-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮。實例144 (4&11，牝8加8如8，卯8)-7-(異噚唑-4-基)-43,6珏-二甲基 -4,43,41>，5,6加，9,9&，91)，10，11，11&-十二氫茚并[5,4.巧克烯_2(311)-酮使用類似實例61之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b,5,6,6a，9,9a，9b，10，ll，lla-+: 氫茚并[5,4-fl咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以異呤唑-4-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例61中之類似條件，使產物與NaBKU，在甲醇中反應，製 ® 成（4说，仙3加3,935，％5)-7-(異哼唑-4-基）-4&加-二曱基-4,4&，41>，5,6, 6屯9,9屯％,10，11，11&-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(3印-酮。實例145 (4aR,4bS，6aS，9aS>9bS)4a，6a二甲基-7十号唑·5 基)-4如，41>，5,6抑，9,93,91),10-十氫茚并[5,4-印克烯_2(311)-酮使用類似實例62之合成程序與條件，於（4aR,4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4&，41)，5,6加,9,9&，％，10-十氫茚并 [5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以呤唑-5-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例62中之類似實驗條件，使產物與NaOAc，在醋酸酐中反應，製成（4还11,处5,6&8,9汪5，％5)-4屯6&-二曱基-7-(噚唑-5-基）-4,4屯41)，5,6,6&, 9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮。實例146 (4&11，牝8,6汪8,938，％8)-4窪，63-二曱基-7-(»»塞唑-5· 基)-4,43,41>，5,6,6〜9,93,9*)，10-十氫茚并[5,4-印克烯-2(311)-酮 144028-SP-20091124 -236- 201019940 使用類似實例62之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4屯413,5,6,6屯9,9屯％，10-十氫茚并 [5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以噻唑-5-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例62中之類似實驗條件，使產物與NaOAc，在醋酸酐_反應，製成（4&尺，扑3加8,9珏5，％3)-43加-二甲基-7-〇塞唑-5-基）-4如，41?，5,6加， 9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-!]咣烯-2(311)-酮。實例147 (43坟，你8,638,938，卯8)-7-(異呤唑-4-基）_4斗63-二甲基 4,4珏，41)，5,6，如，9,93,91)，10-十氫_并[5,4-吓克烯-2(311)-酮使用類似實例62之合成程序與條件，於（4aR，4bS，6aS，9aS， 9bS)-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4心415,5,6,6屯9,9屯％，10-十氫茚并 [5,4-f]咣烯-2(3H)-酮之製備中，在實例61C中，以異嘮唑-4-基二羥基硼烷置換吡啶-3-基二羥基硼烷，接著，以如實例62 中之類似實驗條件，使產物與NaOAc，在醋酸酐中反應，製成（4成，处3,6&3,9乱5,%8)_7-(異哼唑-4-基）-4屯如-二曱基-4,4\41)， 5,6加，9加，％，10-十氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮。實例148 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)9a，lla二甲基-l十号唑5 基)-31>，4,5,8,9,9&，％，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a,9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基呤唑-5-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例5 144028-sp-20091124 -237- 201019940 中之反應之其餘部份’製成你535,9成，％5，11&5)-9屯11&-二甲基 -1-(哼唑-5-基）-31)，4,5,8,9加，％,10，11，11&-十氫-3乐環戊[丨]啡啶 -7(3aH)-酮。實例149 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，lla_:f*-l-〇^i-5· 基)-31>，4,5,8,9办，913，10，11，113-十氫-311_環戊[丨]啡啶-7(3311)-酮使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR,9bS， llaS)-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基嘧〇唑-5-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例5 中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR,9bS，llaS)-9a，lla-:T* -1-(嘧唑-5-基）-31?，4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-3沁環戊[丨]啡啶 -7(3aH)-嗣。實例150 N-[5-(l，4a，6a·三甲基-2_酮基-2,3,4,43,41>，5,6,63,9,93,91),10_十二氫 -1H-茚并[5,4-f]喹啉-7_基)·被啶·2-基]-乙醯胺使用類似實例5之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， llaS)-9a，lla-二曱基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9,9a，9b，10，ll，lla-十氣 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，按實例5C，以二乙基異哼唑-4-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，且按照實例 5中之反應之其餘部份，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(^^< -4-基）-9&，11&-二甲基-31>，4,5,8,9,93,%，10，11，11&-十氫-3沁環戊[1]啡啶 -7(3aH)-嗣。實例151 144028-SP-20091124 -238· 201019940 (知8,3&8,931^^8，11珏8)-5,9珏，11珏-三甲基-1十号唑-5· 基)-31>，4,5,8,9办，％，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(如11)-酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR,9bS， llaS)-5,9a，lla-三甲基-1-(吡啶-3-基）-3匕，4,5,8,9,9屯％,10，11，11丑-十氫 -3Η-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基噚唑-5-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-三甲基-1-(哼唑-5-基）-313,4,5,8,9,9屯％，10，11，11乱-十氫-3沁環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。 • 實例152 (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla三甲基-l(p塞唑-5 基)-31)，4,5,8,9,9&，91)，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3311)-飼使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS,3bS，9aR，9bS, 11&3)-5,9屯11&-三甲基-1-(吡啶-3-基）-315,4,5,8,9,9屯％，10，11，1：^-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基嚓唑-5-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-三甲基-1-0塞唑-5-基）-31>，4,5,8,9,9屯91?，10，11，11压-十氫-311-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮。實例153 (3玨8,3匕8,9纹尺外8，1138)-1-(異哼唑-4-基）-5,9木113-三曱基 -31)，4,5,8,9,9&，％，10，11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3311>酮使用類似實例4之合成程序與條件，於（3aS，3bS，9aR，9bS， 11已5)-5,9屯11&-三曱基-1-(吡啶-3-基）-313,4,5,8,9,91%，10，11,11牡-十氫 -3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮之製備中，以二乙基異哼唑-4-基二羥基硼烷酯置換二乙基3-吡啶硼烷，製成（3aS，3bS，9aR，9bS， 144028-SP-20091124 -239- 201019940 llaS)-l-(異哼唑-4-基）-5,9a，lla-三甲基-3b，4,5,8,9,9a,9b，10，ll，iia·十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-嗣。實例154 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6acT*-7-(lH-l,2,3S，-4-基)-4,48,41)，5,6,6&，9,9&，91)，10-十氫-111-莽并[5,4-£>奎淋-2(311)-綱

實例154A (4珏11，你8如8如8外8)-43,63-二甲基-7-((三曱基矽烷基）乙炔基)-4^，41>，5,6,63,9,9&，91)，10-十氩-111-茚并[5,4-£>轰啉-2(311)-_ 將（4aR，4bS，6aS，9aS，9bR)-7-碘基-4a，6a-二曱基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a, ® 9b，10-十氫-1H-茚并[5,4<1喹啉-2(3H)-酮（750毫克，1.89毫莫耳）、乙炔基三甲基矽烷（555毫克，5.67毫莫耳）、三乙胺（30 毫升）之溶液以氮滌氣5分鐘。將Pd(PPh3)2Cl2(70毫克，毫莫耳）與Cul (19毫克，0.1毫莫耳）添加至溶液中’並於室溫及氮氣下攪拌16小時。使溶液在減壓下於迴轉式蒸發器上蒸發至乾涸。使殘留物溶於DCM (20毫升）中，且以水（3 x 1〇毫升）洗滌。在以NasSO4脫水乾燥後，使有機相濃縮，及裝填至矽膠管柱上。以己烷中之醋酸乙酯（5-15%)溶離，獲得© (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-4a，6a-二曱基-7-((三甲基矽烷基）乙炔基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮，為白色固體（455 毫克，66% 產率）。MS (ESI+) m/e 368。實例154B (43尺,牝8,638,988,958)-7-乙炔基-4士63-二甲基 -4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫·1Η-葬并[5,4·ί]峻啉-2(3H)·酮於（4说，处5，如3,9&8，％8)-4屯6玨-二甲基-7-((三甲基矽烷基）乙炔 144028-sp-20091124 -240- 201019940 基）-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮（455 毫克’ 1，24毫莫耳）在MeOH (30毫升）中之溶液内，添加K2C03 (200亳克）。將其在室溫下攪拌3小時。將其過濾，並使用迴轉式蒸發器蒸發至乾涸。然後，使殘留物以醋酸乙酯（3〇毫升）溶解，及以水（3x10毫升）洗滌。在以無水Na2S〇4脫水乾燥’且溶劑移除後，其獲得（4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-乙炔基 -4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹淋 -2(3H)-酮，為白色固體（366毫克，90%)。實例154 (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(lH-l，2,3-5^-4-基)_4,43,41)，5,6加，9办，91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]<*奎啉_2(311)-網使化合物（4说，处3,633,9纹5，％5)-7-乙炔基-4丑加-二甲基-4,4屯415, 5,6,6屯9,9屯91>，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喹淋-2(311)-酮（300 毫克，1.02 毫莫耳）與TMS-N3 (350毫克，3.06毫莫耳）溶於tBu〇H/H20混合物（95:5)中。於此溶液中，添加CuS04 (16毫克，0.1毫莫耳）與抗壞血酸Na (60毫克，0.3毫莫耳）。將混合物在35°C下攪拌36小時。將醋酸乙酯與水添加至混合物中。分離有機相，以鹽水（3 X 15毫升）洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥。在藉迴轉式蒸發移除溶劑後’使殘留物以石夕膠層析純化，使用己烷/醋酸乙酯作為溶離劑（90/10)。這獲得（4aR，4bS,6aS，9aS, %3)-4丑，6玨-二甲基-7-(111-1，2,3-三〇坐-4-基）-4,43,41)，5,6,6珏，9,9&，91)，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-嗣之灰白色固體(50毫克，15%)。 MS(ESI+)m/e339。生物學研究 144028-sp-20091124 -241 - 201019940 人類與老鼠c17,2〇-裂解酶生物化學檢測：重組人類q 7，2 〇 -裂解酶(hLyase)係被表現於桿狀病毒感染之Sf9細胞中，且hLyase富含之微粒體係製自如所述之培養物（Barnes H. J.; Jenlins，C. M.; Waterman, M. R.生物化學與生物物理學檔案 1994, 315(2)，489-494)。重組老鼠 Q 7，2 〇 -裂解酶（mLyase) 係以類似方式製成。將hlyase與mLyase製劑使用檢測條件滴定，以測定欲被用於檢測之蛋白質濃度。mLyase與hLyase兩種檢測均以相同方式操作，惟在老鼠檢測中省略細胞色素 b5 ° 將待測化合物溶液(20 mM，在DMSO中）以DMSO稀釋1:4，並放入96-井母板之上方井中。然後，將此等溶液以DMSO，於六個步驟中連續性地稀釋（各步驟為1:4 )，以在母板（第 3-12行）上獲得800 至51.2 nM濃度，以供隨後使用於檢測中。將此等化合物溶液於水中進一步稀釋二十倍，以獲得含有範圍為40 μΜ至2.56 nM之化合物濃度之子板，於5% DMSO中。在各96-井母板上（井）之最初2行係用於DHEA (脫氫表雄留酮）標準曲線。將DHEA標準物於DMSO中連續性地稀釋（以半對數），以獲得400 /iM至120nM標準物，接著於水中稀釋（1:19)，以在子板上獲得5% DMSO中之20 至6 nM溶液，於添加反應混合物之前，將得自子板之5% DMS◦溶液 (各5微升）轉移至SPA檢測板。為製備反應混合物，將透明底部之不透明96-井檢測板裝填50微升檢測缓衝液（50mMNa3PO4,pH7.5)、5毫升經稀釋之化合物（或標準物）及30毫升受質溶液（7 mM NADPH, 3.35 144028-sp-20091124 -242· 201019940 17-OH-孕甾烯醇酮，3.35微克/毫升人類細胞色素b5，在50 mM Na3 P04中）。藉由添加hLyase或mLyase在檢測缓衝液（10微升）中，使反應起始。將酵素反應物於室溫下培養2小時，且溫和授拌。藉由添加5微升1 mM (50 //M最後濃度）YM116，一種有效C17,μ-裂解酶抑制劑，使反應終止。藉hLyase (或mLyase)所產生DHEA之濃度係藉由放射免疫檢測（RIA)測定。RIA係利用50微升閃爍親近檢測（SPA)缓衝劑（100 mM Tris-HCl，pH 7,5, 50 mM NaCl，0.5% BSA，0.2% Tween 20)中 ® 之3H-DHEA (0.08 /zCi)示蹤劑，將其添加至各井中。將SPA缓衝劑中具有抗-兔子SPA珠粒之得自兔子之DHEA抗血清（50 微升）添加至全部井中。使混合物達成平衡，且溫和攪拌1 小時，接著過夜達成平衡，無需攪拌。經結合至SPA珠粒之 H-DHEA係藉由閃爍計數，以Wallac microbeta計數器測定。所產生DHEA之濃度係計算自原始數據(CPM)與標準曲線。於待測化合物存在下所形成DHEA之濃度係接著以與待測化合物不存在下之DHEA濃度比較之抑制百分比表示：[1-(於待測化合物存在下所形成DHEA之nM/於待測化合物不存在下所形成DHEA之ηΜ)]χ100。關於各化合物之IC5〇之測定係使用Analyze 5程式進行。人類C17,2〇-裂解酶細胞檢測：將人類HEK 293-裂解酶安定轉染細胞於DMEM加上10% FBS (經補充1%麩醯胺，0.8毫克/毫升G418)中，在10,000個細胞/井/100微升下，接種於％-井板中，並使其連附過夜。隔天，將培養基自細胞板移除，並以100微升未具有酚紅之 144028-SP-20091124 -243- 201019940 RPMI置換。將各5毫升之待測化合物、DMSO媒劑或DHEA 標準物添加至細胞板中，並於室溫下培養10分鐘。以1〇微升被添加至細胞板全部井中之5 //M 17-OH-孕甾烯醇酮使反應起始，然後在37°C下培養1小時。於培養之後，將90微升培養基（含有DHEA產物）自細胞板移除，並轉移至SPA檢測板。關於DHEA產物偵測之後續SPA程序係以如關於酵素檢測所述之相同方式進行（參閲上文）。待測化合物之母板亦以如酵素檢測之相同方式製備。關於SPA檢測之試劑（包括目錄#)可得自下列來源：· 3H-DHEA: NEN(NET814)、抗-DHEA: Endocrine Sciences (D7-421) ' 抗-兔子 SPA 珠粒：Amersham (RPNQ 0016)、17-OH-孕甾烯醇酮： Steraloids (Q4710)、NADPH ·· Sigma (N1630)、細胞色素 b5 : Panvera (P2252)、DHEA(500 //M 儲備液，在 100%EtOH 中）、BSA : Sigma (A9647) 〇具有式（I)、（Π)或（ΙΠ)結構之化合物在活體外作為睪丸人類與大白鼠17α·羥化酶/C17,2()-裂解酶(17α:-裂解酶）抑制劑之評估作為本文中所述化合物之Ρ45017 α抑制劑之功效係在人® 類與大白鼠睪丸微粒體中評估。人類睪丸微粒體係製自人類睪丸（得自接受睪丸切除術之未經治療之前列腺癌病患），如在Li等人，77ie Pmstoie，26 : 140-150 (1995)中所述。大白鼠睪丸微粒體係製自成年史泊格多利（Sprague-Dawley) 大白鼠之睪丸，如由 Li 等人，Afed. CT^m.，39 : 4335-4339 (1996) 所述。 144028-SP-20091124 -244- 201019940 將微粒體儲存於_7〇°C下，直到檢測為止。在即將使用之前’將經解凍之微粒體以0.1M磷酸鹽緩衝劑（pH74)稀釋至適當濃度。於檢測中所使用微粒體之蛋白質濃度係藉*L〇wry等人又历〇Z. c/iem.，193 : 265-275 (1951)之方法測定。酵素反應（活性）係在C-21侧鏈之分裂期間，於轉化成脫氫表雄留酮（DHEA)中，藉由測定C3H3COOH自[21-3ϋ3>Γ7α. 超基孕崔烯醇酮之釋出進行監控’如由Njar等人汾伽始 ❹ 62: 468-473(1997)所述。此項檢測係僅度量Ρ45〇ΐ7α酵素之裂解酶活性。此項檢測可與HPLC檢測程序（其係利用[7_3Η]_孕留烯醇酮作為受質）比較’且係度量酵素之羥化酶與裂解酶兩種活性。關於抑制劑之ICw值係計算自裂解酶活性之logit對抑制劑濃度之對數圖中之線性回歸線。Ki值亦測定自如由Njar 等人，（1997)，同前文出處所述之檢測。各抑制劑均在三種濃鲁度下檢驗。得自各種檢測之數據係用以獲得Lineweaver-Burk 圖’且&值係得自斜率對抑制劑濃度之重新作圖，而關於 17 α-經基孕甾烯醇酮（受質）之Km亦經測定。人類ci7,2〇-裂解酶酵素檢測係於200微升體積中，在 Eppendorf管件中進行’使用得自人類睪丸之微粒體離份 (Celsis目錄#S00110)作為酵素來源。微粒體離份之總蛋白質濃度係經估計為20毫克/毫升。在添加微粒體離份之前，將含有 50 mM NaP04 緩衝劑（pH 7.4)、1 mM MgCl2、0.1 mM EDTA、 0.1 mM二硫基蘇糖醇、0.5 mM NADPH、4 _ 17 α-羥基孕留稀 144028-sp-20091124 •245- 201019940 醇酮、1微升[21-3 Η]-17 α-羥基孕甾烯醇酮（美國放射性標識化學品，物件#1663，專一活性=50-60 Ci/毫莫耳）及適當測試化合物之反應混合物於37°C振盪水浴（150 rpm)中培養5分鐘。在5分鐘預培養之後，將5微升人類睪丸微粒體添加至各反應混合物中（惟負對照組除外，其係接受5微升H20)。於37°C下，在振盪水浴（150 rpm)中30分鐘培養後，藉由添加 200微升冷氣仿使反應停止，並激烈振盪30分鐘。使管件於 4°C下，在l,500x克下離心15分鐘，並將水相轉移至新 Eppendorf管件。將四十微升（40微升）8.5%炭（Sigma目錄 #C6241)懸浮液添加至各管件中，充分混合，並在4°C下培養 30分鐘。使管件於4°C下，在l，500x克下離心15分鐘，並將 100微升得自各管件之上層轉移至96-井同型板（PerkinElmer目錄#6005040)之各井中。最後，將100微升Optiphase supermix閃爍流體（PerkinElmer目錄#1200430)添加至各井中，藉由以吸量管上下吸取3次而混合。放射活性係以MicroB eta Trilux計數器，使用氚程式度量。使所有測試化合物在甲醇中溶解與稀釋。將二微升（2微升）經適當稀釋之待測化合物添加至各反應物中，以達到所要之濃度。在負對照組（無酵素活性）與活性對照組（100%酵素活性）中，添加2微升曱醇。各數據點均經重複測試。人類q7,20-裂解酶活性之抑制係在1〇〇nM 濃度下，藉由抑制速率計算，且抑制速率係按下述計算： 144028-sp-20091124 -246- 201019940 待測化合物cpm -負對照組cpm (1) 抑制速率（％) = 100 * (1_---—_ ) 活性對照組cpm -負對照組cpm (2) 或藉由使用Prism軟體，在”非線性回歸分析"下產生之IC5 〇值。 (3) 關於本文中所示具體實施例之代表性化合物，以百分比表示之抑制速率係提供如下述：77.1，73.8, 74.0, 68.7, 68.6, 72.6,48.8, 81.3, 81.8,79.4, 51.8, 78.7 及 82.8。活想内抗腫瘤研究(LAPC-4前列腺癌異種移植）所有動物研究均根據測試設備之動物照顧委員會之指引與許可進行。 4-6週大之雄性嚴重合併免疫不全（SCID)老鼠係購自例如國家癌症研究所-Frederick癌症研究與發展中心，且在光線與濕度之控制條件下，收容於無病原環境中，並允許自由獲取食物與水。腫瘤係發展自以皮下方式（s.c.)接種在老鼠中之LAPC-4細胞。使LAPC-4細胞在具有15% FBS加上1% PS及1〇 nmDHT之IMEM中生長，直到80%匯合為止。將細胞刮削至 DPBS中’藉離心收集，並在3 X 1〇7個細胞/毫升下，再懸浮於Matrigel (10毫克/毫升）中。將老鼠在各腰窩之一個位置上以皮下方式注射100微升細胞懸浮液。腫瘤係每週以測徑器度量，且腫瘤體積係藉由方程式：4/3 Π X q 2 X r2 (q <r2)計算而得β 於接種之後，使LAPC-4腫瘤生長8-10週。具有相當總腫瘤體積之5隻老鼠之組群係在曱氧基螢光黃母體麻醉下割除睪丸，或以具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物治療（每曰一 144028-SP-20091124 -247- 201019940 -人約0.15毫莫耳/公斤’及每曰兩次〇 i5毫莫耳/公斤）。具有式(I)、（Π)或(III)結構之化合物係在約17毫克，毫升下，於羥丙基纖維素在鹽水中之約α3%溶液内製成，且老鼠將每日接受皮下注射。對照組與經割除筆丸之老鼠係僅以媒劑處理腫瘤係每週度量’歷經4週治療，並計算腫瘤體積。於 …療期間結束時’老鼠係在齒敦燒麻碎下被犧牲；將腔瘤切除’稱重’並儲存於―崎下。亦將老鼠每週稱重，並監測關於一般健康狀態及由於治療所致之可能毒性跡象。式(Ι)-(ΙΠ：Μ匕合物之安全性與功效之a類臨床試❺ 春目的：為評估口服CYP17抑制劑之安全性、藥物動力學、藥效學及抗腫瘤活性，具有式①、（11)或（111)結構之化合物係被投予患有激素反拗前列腺癌（HRpc)之病患。病患·合格病患為18歲及較年長之男性。關於第I階段之加入標準係包括： • 組織學上確認之前列腺癌； •沒有使用關於前列腺癌之化學療法之先前療法； •進行之使用LHRH類似物或睪丸切除術之生殖腺雄激© 素去除療法。未曾具有睪丸切除術之病患係被保持在有效LHRH類似物療法下，歷經試驗之延續時間； •睪酮<50毫微克/公合； •雄激素去除後之進行性疾病：關於進行性前列腺癌之 PSA証據包括PSA含量為至少5毫微克/毫升，其已在間隔至少2週之至少2個連續場合上升。若註實之pSA 值係小於篩檢PSA值，則需要另一個關於上升psA之 144028-sp-20091124 -248- 201019940 試驗’以記載進展； ·=接受抗雄激素劑作為主要雄激素消除之—部份之淮激素劑戒除病患，必須展現在抗雄激素劑停止後之疾病進展。抗雄激素劑戒除後之疾病進展係被定義為間隔至少2週獲得，或記載骨性或軟組織進展以個連續上升PSA值。

對於接受弗如醯胺（flutamjde)之病患，至少一個 PSA值必須在弗如醯胺（flutamide)停止後之4週或更久獲得；。對於接受二卡如醯胺0icalutamide)或尼如酿胺 (nilutamide)之病患’至少一個PSA值必須在抗雄激素劑停止後之6週或更久獲得； • EC0G性能狀態0-1 ; •血清肌酸酐S1.5xULN; • K+大於或等於3 5毫莫耳/升； •膽紅素 S 1.5 X ULN ; • AST 與 ALT $ 2.5 X ULN ; •在至少3個不同天所記載之收縮血壓<160毫米Hg與舒張血壓<110毫米Hg ; • tE實尖峰皮質固醇>18微克/公合之基線ACXH刺激試驗；及 •超過或等於12週之預期壽限。關於第I階段之排除標準係包括·· •在研究藥物之第一劑前之4週内’使用其他激素療法 144028-sp-20091124 -249- 201019940 之療法’包括任何劑量之曱地孕酮醋酸鹽（Megace)、菲那史替來（fmasteride) (P_ar) '丟塔史特來（dmasteride) (Avodart)、已知會降低PSA含量之任何草本產物（例如 Saw Palmett0與PC_SPES)或任何系統皮質類固醇； •在研究藥物第一劑前之4週内起始雙膦酸鹽療法。顯示後續腫瘤進展之服用安定劑量雙膦酸鹽之病患可繼續該藥療法；但是，病患將不被允許在研究期間起始雙膦酸鹽療法； •在研究藥物第一劑之4週内，使用補充物或補充之醫碜藥/植物製劑之療法，惟下列之任何組合除外：。習用之多維生素補充物； °硒；。番茄紅素；。大豆補充物； •先前放射療法係在登記前之<4週完成； •關於激素反拗前列腺癌之先前化學療法； •血紅素低於或等於9.0克/分升；〇 • ANC低於或等於1.5 X 109/升； •血小板低於或等於100 X 109/升； •非黑色素瘤皮膚癌以外之任何"目前活性”第二種舜性病症。若病患已完成療法’且被其醫師認為是至少低於30%復發危險，歷經接下來之3個月，則其將不被認為是具有"目前活性"惡性病症； •在至少2個場合所度量之收縮血壓大於或等於16〇毫 144028-sp-20091124 •250· 201019940 米Hg或舒張血壓大於或等於11〇毫米Hg; •血清K+ < 3.5毫莫耳/升； • NYHA種類III或IV鬱血性心衰竭； •在研究藥物第一劑前之6個月内之心肌梗塞； •未經控制之嚴重間發感染或非惡性醫學疾病； •會限制順應擬案要求條件之活性精神病學疾病/社會狀況；及 •在研究期間可能需要皮質類固醇療法之活性或未經控制之自身免疫疾病。關於第Π階段之加人標準係、包括關於^階段之相同標準’具有下列增加項目： •新佐劑或輔助化學療法只有在最後劑量從循環丨第工天起為>1年時才被允許； •標的或非標的異常必須呈現在篩檢骨頭掃描、CT或 MRI上；及 φ ·對於雄激素無關前列腺癌之處理，沒t使用酮康嗤 (ketoconazole)之先前治療。關於第Π階段之排除標準係包括如^階段之相同標準’具有下列增加項目： •異常心動電流波，包括任何會干擾間隔評估之發現 (患有長QT徵候簇、束枝傳導阻斷或半阻斷之病患將被禁止）。研究設計：此係為式口服服化合物之第ι/π階段、非隨機、開放標識、劑量逐步修正、留, 4里％ 7 止、皁一組群指定臨床試驗。 144028-sp-20091124 -251 - 201019940 主要結果度量方式：第1階段:為在患有HRPC之病串、中，測定在連續每日一次時間袅丁 ^ ^ 了间表下，以經口方式投予具有式 ①，或⑽結構之化合物之最大容許劑量…階段：為评估在使用同時潑尼松之療法期間，達成观psA下降之病患比例。次要結果度量方式：第工階段：i•安全性/耐藥性；2藥物動力學；3.藥效學；4.對於類固醇之需要；5.初步抗腫瘤活性。第π階段：1.為評估具有式①、（11)或㈣结構之化合物與同時潑尼松之安全性與耐藥性；2.關於抗腫瘤活性與臨❹ 床利益之其他參數。分組：實驗-第I階段：具有式（1)、（11)或（ΙΠ)結構之化合物，第II階段.具有式（I)、（II)或（III)結構之化合物與潑尼松。指定之介入：藥物：具有式①、（11)或（111)結構之化合物-第I階段：劑量逐漸增強；第π階段：1000毫克具有式（I)、 (II)或（III)結構之化合物，每日口服，與5毫克潑尼松，每天兩次（bid) 口服。本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用，且❹ 為熟諳此藝者所由然心生之各種修正或改變係欲被包含在本申請案及隨文所附請求項範疇之精神與範圍内。 144028-SP-20091124 -252-

Claims

201019940 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式（I)結構之化合物：

式(I); 其中： X為Ο或NR1 ; rSr6 φ L為直接鍵結或; Υ 為直接鍵結、〇、c=0、c(0)0、s(0)u、NR1 或 NR7 C(O); q為0至4之整數； u為0至2之整數； A為視情況被1，2, 3或4個R8取代之雜芳基；、為單或雙鍵； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、齒烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯 • 基、炔基、烷氧烷基及齒烷氧基烷基係視情況被1，2或3 個取代基取代’取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、烯基、烧氧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、硝基、Nrarb、（NRaRb)羰基； Ra與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之炫基、經函基取代之烧基、視情況經取代之炫氧院基、視情況經取代之環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取 144028-sp-20091124 201019940 代之雜方烧基；或 ra與rb和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環； R係選自下列組成之組群：氫、自素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烷氡基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之齒烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R係選自下列組成之組群.氫、鹵素、視情況經取代之馨烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之函烷氧基、視情況經取代之ώ烷基、經基、視情況經取代之羥烷基、硝基、Ra羰基、NRaRb& (NRaRb)徵基；且 R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； ο R7為氫或視情況經取代之烷基； R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、CORa、NRARB羰基或 nrarb ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 144028-sp-20091124 201019940 2. 一種具有式（Π)結構之化合物：

X為Ο或NR1 ; R*R6 L為直接鍵結或x qA ;

Y 為直接鍵結、〇、c=0、C(0)0、S(0)u、NR1、NR7 C(O); q為0至4之整數； u為0至2之整數； A為視情況被1，2, 3或4個R8取代之雜芳基； R1係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、函烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基炔基、炫•氧娱•基、_烧氧基烧基係視情況被1, 2或3 個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：鹵素、烯基、燒氧基、烧氧幾基、經基、經烧基 '炔基、氣基、鹵烧氧基、鹵烧基、石肖基、Nrarb、（NraRb)艘基； RA與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、經齒基取代之烷基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或 RA與RB和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有一 144028-SP-20091124 201019940 或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環； R係選自下列組成之組群：氫、齒素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之燒氧基、視情況經取代之烷氧烷基、視情況經取代之 i烧氧基、視情況經取代之鹵烷氧基烷基、羥基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R3係選自下列組成之組群：氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之函烷氧基、視情況經取代之齒烷基、_ 羥基、視情況經取代之羥烷基、硝基、Ra羰基、NRaRb& (NRaRb)幾基；且 R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基 '視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之烧基； R8係各獨立選自下列組成之組群：齒素、氰基、羥基、〇視情況經取代之烧氧基、視情況經取代之烧基、視情况經取代之環烧基、視情況經取代之雜環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、咖八、服八知幾基或 NRARB ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 3. —種具有式（ΠΙ)結構之化合物： 144028-sp-20091124 201019940

式（m); 其中： L為直接鍵結或； Υ 為直接鍵結、Ο、C=0、C(0)0、S(0)u、NR1、NR7C(0); q為〇至4之整數；

U為0至2之整數； Α為視情況被1，2, 3或4個R8取代之雜芳基； Rl係選自下列組成之組群：氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、函烷氧基烷基；其中烷基、環烷基、烯基、块基、烷氧烷基、i烷氧基烷基係視情況被1，2或3 個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：由素、婦基、烷氧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、炔基、氱基、函烧氧基、鹵烷基、硝基、NRARB、（NRARB)羰基； RA與RB係獨立選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之娱:基、經函基取代之统基、視情況經取代之烷氧烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；或心與知和彼等所連接之氮原子一起採用，形成具有或兩個雜原子之視情況經取代之4至7員雜環. 視情況經取代之 R2係選自下列組成之組群：氫、_素·、 144028-sp-20091124 201019940 烧基、視情況經取代之環烷基、氰基、硝基、視情況經取代之烧氧基、視情況經取代之烧氧烧基'視情況經取代之鹵烧氧基、視情況經取代之產炫氧基院基、經基、視情況經取代之羥烷基及視情況經取代之烷羰基氧基； R3係選自下列組成之組群：氫、齒素、視情況經取代之烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之炔基、氰基、視情況經取代之鹵烷氧基、視情況經取代之鹵烷基、羥基 '視情況經取代之羥烷基、硝基、Ra羰基' NRaRb及 (NRARB)幾基； R4係選自下列組成之組群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之函烷基、視情況經取代之羥烷基、ra羰基、（NraRb)烷基及（NRaRb)羰基；且 R5與R6係各獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、全氟烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； R7為氫或視情況經取代之烷基； R8係各獨立選自下列組成之組群：鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、CORa、NRaRb羰基或 NRaRb ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 144028-SP-20091124 -6- 201019940 4.如請求項1之化合物，其具有式（ΙΑ)結構： L-A

R3 式(ΙΑ); 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 5.如請求項1之化合物，其具有式（ΙΒ)結構：

式（ro); 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 6.如請求項2之化合物，其具有式（ΙΙΑ)結構： Ι^Α

式(ΙΙΑ); 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 7·如請求項2之化合物，其具有式（ΙΙΒ)結構： R1 式(ΙΙΒ); 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 144028-sp-20091124 201019940 8.如凊求項1之化合物，其组群. 為雜方基，選自下列組成之 ^ b坐、气唑、嘧唑、異嘮唑、 ^ 亏二嗤 '嗒畊、·I q c ώ 奸、开1，3,5_二畊、1，2,4-三畊、喳崎啉、本并咪唑、苯并三兩 . m 呤、1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧咬、二》坐、咪唑、嘍吩、呋 ^ 吳本开p夫喃、吡咯、啕畊' 異⑼嗓、吲哚、啕唑、異喳空体 11查p林、吹，井、鳴咬、P套β坐淋、唓啉及喋啶。 9. 如=求項8之化合物，其中雜芳基係選自㈣"米嗤、苯、米坐Ρ比略、Ρ比*坐、嘲咬、峨Ρ井、。荅Ϊ•井、Β号唾及ρ塞嗤。❹ 10. 如請求項^化合物，其中Rl為氫或Ci_C6炫基；r2為氫或 C1-C6貌基；且R3為氫或Cl_C6烷基。 U.如請求項3之化合物，其中R4為氫或ra羰基。 12. 如凊求項丄至〗中任一項之化合物，其中l為直接鍵結。 13. 如s月求項4之化合物，其中、為雙鍵。 14. 如請求項4之化合物’其中''為單鍵。 15. 如請求項5之化合物，其中%為雙鍵。 16. 如請求項5之化合物，其中、為單鍵。 0 17. —種選自下列所組成組群之化合物： (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-Zf*-7-〇(：t-3-*)-4,4a，4b，5,6, 6屯9,9\%，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a,4b，5,6,6a，9, 9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4<1喳啉-2(311)-酮， (3丑838,9&民％3，11友8)-5,9屯11&-三甲基-1-(吡啶-3-基）-31>，4,5,8,9, 9a，9b,10，ll，lla-十二氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮， 144028-SP-20091124 201019940 (3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，lla-二曱基-1-(吡啶-3-基）-3b，4,5,8,9, 9屯％，10，11，11&-十氫-3沁環戊[丨]啡啶-7(3&印-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS,%S)-7-(lH-苯并[d]咪唑-2-基）-l，4a，6a-三曱基 -4,4屯5,6加，9加，％，10-十氫-出-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS，9bR)-7-(lH-苯并[d]咪唑-1-基）-l,4a，6a-三甲基 -4办，牝，5,6加,9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS,9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-l,4a，6a-三甲基 -4，如，41?，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， ® (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-l，4a,6a-三曱基 -4如，处，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4设，处3,6及8,9已3，％8)-1，4及加-三甲基-7-(4-甲基吡啶-3-基）-4,4屯 41)，5,6,6屯9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4<]喹啉-2-酮， (4成，处3加8,9乱3，％5)-1，4&加-三甲基-7-(嘧啶-5-基）-4,4屯413,5,6, 6士9,9屯％,10-十氫-1沁茚并[5,4-£>查啉-2(3印-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-ZT*-7-〇l：_-2-*)-4,4a，4b， 5,6加，9,9纹，％，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喳啉-2(3«〇-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，％S)-l，4a,6a-5f*-7-(4.-3-*)-4,4a,4b，5,6, 6屯9如，％,10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯基吡啶-3-基）-l，4a,6a-三甲基 -4,4屯牝，5,6,6屯9,9屯％,10-十氩-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-氯基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三曱基 -4,4a，牝，5,6,6&，9,9\%，10-十氫-1沁茚并[5,4-£>奎啉-2(3均-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-l-乙基-4a，6a-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4\41)，5,6,6屯9,91%，10-十氫-111-茚并[5,4-;〇喹啉-2(3印-酮， 144028-sp-20091124 201019940 (4狂11，处3加3,9&8，％8)-1-乙基-4\6玨-二曱基-7-(嘧啶-5-基）-4,41 牝,5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS,9bS)-l-乙基-4a，6a-二甲基-7-(吡畊-2-基）-4,4a, 413,5,6加，9加，卯，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(3印-酮， (4玨11，你8加3加5，％3)-1-環丙基-4巳加-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4， 4屯牝,5,6加，9,9屯913，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS,9bS)-l-環丙基-4a，6a-二甲基-7-(嘧啶-5-基）_4,4屯你，5,6,6屯9,9\%，10-十氫-111-茚并[5,44喹啉-2(3印-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-4a，6a-二曱基-7-(吡畊-2- © 基)-4,4屯北，5,6加，9加，％，10-十氫-11*1-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4说，你3加8,9&8，％8)-7-(5-氣基吡啶-3-基）-1-乙基-4&加-二曱基_4如，41?，5,6加，9加，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(3印-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(6-曱氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4&，你，5,6,6屯9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4屯413,5,6,6屯9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-幻喹啉-2(311)-酮， (4丑尺，41^，6玨8,9&8,%8)-7-(5-氣基吡啶-3-基）-1-環丙基-4屯6&-二 w 甲基-4,4屯41?,5,6,6&，9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4设，扑5,633,933，％3)-1-環丙基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4心6&-二曱基-4,4a，4b,5,6,6a,9,9a,9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喳啉-2(3H)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(5-氯基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-1-丙基_4,4\牝,5,6加，9加,％，10-十氫-1沁茚并[5,4-仏|：啉-2(31€)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:TS-7-0t<-3-*)-4,4a，4b，5,6,6a， 144028-sp-20091124 -10- 201019940 9加,91)，10，11,113-十二氫茚并[5,4-£>克烯-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS,9aS,9bR)-4a，6a-二甲基-7-(吡啶-3-基）-4,4a，4b,5,6, 6屯9如，％，10-十氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (3玨335,9辽尺，％5，11&5)-9屯11&-二曱基-1-(吡啶-3-基）-3玨，31»，4,6, 7,8,9,9屯％,10,11，11&-十二氫-311-環戊[1]啡啶-7-醇，醋酸（3&5,355,9&11，％8，11&8)-9&，11&-二曱基-1-(吡啶-3-基）-3屯31), 4,6,7,8,9,9屯％，10，11,11&-十二氫-311-環戊1^]啡啶-7-基酯， (3&8,353,9丑11，％5,11玨8)-1-(5-曱氧基吡啶-3-基）-9屯113-二甲基 # •3&3,4,6,7,8,9,9&，％，10，11，113-十二氫-311-環戊[幻啡啶-7-醇，醋酸（3&833如11，％3，11汪3)-1-(5-曱氧基吡啶-3-基）-9屯113-二曱基-3&，31),4,6,7,8,9,9屯％，10，11，1匕十二氫-3沁環戊[1]啡啶-7-基酯， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，lla-:f*-l-Ml^S-3-*)-3,3a，3b，4,9, 9a，9b，10，ll，lla-十氫茚并[4,5-c]咣烯-7(8H)-酮， (3玨5,355加11，％8,1：^5)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9屯113-二甲基 -3,3屯3匕，4,9,9屯％，10，11，11&-十氫茚并[4,5-(；]咣烯-7(811)-酮， . (3aS，3bS，9aR,9bS,llaS)-l-(4-甲氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基 -3,3\31),4,9,9屯％,10，11，113-十氫茚并[4,5-〇]咣烯-7(811)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS,9bS)-4a,6a-:f*-7-bl：_-2-*)-4,4a,4b，5,6,6a， 9,9屯％,10，11，11&-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-4a,6a-二曱基 -4,4屯413,5,6,6屯9,9屯％，10，11,11&-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-〇l：_-2-*)-4,4a，4b,5,6, 6已，9,9屯％，10-十氫茚并[5,4<]咣烯-2(3印-酮， 144028-sp-20091124 -11 - 201019940 (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-4a，6a-二曱基 -4,4\牝，5,6加,9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-幻咣烯-2(3印-酮， (4迂尺，你3加8,9冱3，％8)-4&加-二曱基-7-(吡啶-3-基）-4,4屯牝，5,6加， 9,9屯％，10，11，11&-十二氫-111-茚并[5,4-化|：啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶各基）-4a，6a-二曱基 -4,4&，牝，5,6加，9,9屯％，10，11，11&-十二氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(4-曱氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基 -4,4\41)，5,6加,9,9&，％，10，11，11&-十二氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-氟基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基 -1，3,4,4屯牝，5,6加,9,9屯％，10-十二氫-茚并[5,4-仏奎啉-2(3印-酮， (4aR,4bS,6aS,9aS，9bS)-7-(5-甲基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基 -1，3,4,4屯牝,5,6,6屯9,9屯％,10-十二氫-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4丑11，扑8,6日8,9&8，％3)-7-(4-甲氧基-吡啶-3-基）-1，4木6&-三甲基 -1，3,4,4&，41)，5,6,6屯9,91%，10-十二氫-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS,9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-l，4a，6a-三甲基 -1,3,4,4&，41>，5,6加，9,9&，％，10-十二氫-茚并[5,4-:^奎啉-2(311)-酮， (4aR,4bS,6aS,9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）-4a,6a-二甲基-4,4屯413,5,6,6狂，9,9屯％,10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(3«〇-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS,9bS)-l-乙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4a,6a-二曱基-4,4屯仙，5,6,6屯9,91%，10-十氫-111-茚并[5,4<1喹啉-2(3只)-酮， (4汪尺，处8加5,9丑8，％8)-1-乙基-7-(5-氟基吡啶-3-基）-4屯6&-二曱基 _4,4&，仙，5,6,6\9,91%，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(3印-酮， 144028-SP-20091124 -12- 201019940 (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-l-乙基-7-(5-甲基吡咬-3-基）-4a，6a-二甲基_4,4屯牝，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(31^-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-氯基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基-4,4\牝,5,6加，9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喳啉-2(3印-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(5-曱基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基-4办,413,5,6加，9抑,％，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4&11，化3加3加8，％3)-1-環丙基-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-4&加-二曱基-4,4屯牝，5,6加，9,9士％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-• 酮， (4成，北5加3,9&5，％8)-1-環丙基-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4冱加- 二甲基_4,如，你,5,6加,9,93,91)，10-十氫-111-茚并[5,4-^1喳啉-2(311)- 酮， (4aR,4bS，6aS，9aS,9bS)-l-環丙基-7-(5-氟基吡啶-3-基）-4a,6a-二曱基-4如，41)，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-5]喹啉-2(311)-酮， (4成，你3,6冱3如3，％3)-1-環丙基-7-(5-甲基吡啶-3-基）-4珏加-二曱基-4,4屯牝，5,6加，9,9屯913，10-十氫-111-茚并[5,4-5]喹啉-2(3印-酮， ▼ (4&反你3加3,9及3，％3)-1-環丙基-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4&加- 二甲基-4,4a，4b，5,6,6a,9,9a，9b,10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮， (4&尺，处5加8加8，％8)-1-環丙基-7-(4-氣基吡啶-3-基）-4&加-二曱基-4,4\41)，5,6,63,9,9\%，10-十氩-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4设，牝5加8，如8，％8)-1-環丙基-7-(4-甲基吡啶-3-基）-4玨加-二甲基-4,4屯41>，5,6加，9,9屯％，10-十氫-1乩茚并[5,4<]喹啉-2(311)-酮， (3珏5,355,9壮尺,％3，11丑5)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基）-5,9屯11丑-三甲基 144028-sp-20091124 -13- 201019940 -31)，4,5,8,9,9屯％，10,11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮’ (3汪533,9汲，％5，11&3)-1-(5-乙氧基吡啶-3-基）-5,9屯11&-三曱基 -31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，11纹-十氫-311-環戊[][]啡啶-7(3巳11)-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS,llaS)-l-(5-氟基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三曱基 -313,4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-氣基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三甲基 -313,4,5,8,9,91%，10，11，11&-十氫-3沁環戍[1]啡啶-7(3〇11)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-曱基吡啶-3-基）-5,9a,lla-三甲基 -31?，4,5,8,9,9屯％，10,11,11&-十氫-311-環戊1^]啡啶-7(3&11)-酮， (333,3匕5,9311，％5，1138)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基）-5,9&,11&-三甲基 -31)，4,5,8,9加，％，10，11，11&-十氫-3沁環戊以]啡啶-7(3出)-酮， (3aS,3bS,9aR，9bS,llaS)-l-(4-氣基吡啶-3-基）-5,9a，lla-三曱基 -31>,4,5,8,9加，％，10，11，11&-十氫-3沁環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮， (3汪8,358,9说，％8，11已8)-1-(4-甲基吡啶-3-基）-5,9乱，11玨-三曱基 -313,4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-3沁環戊[丨]啡啶-7(3311)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基 -31%4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-乙氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基 -邓,4,5,8,9抑，％，10，11，11日-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3出)-酮， (3&5,358,9杜反％8,11&8)-1-(5-氟基吡啶-3-基）-9屯11汪-二甲基 -31%4,5,8,9,9\91)，10,11，11已-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS，3bS，9aR,9bS,llaS)-l-(5-氣基吡啶-3-基）-9a,lla-二曱基 -35,4,5,8,9,9&，％，10，11，11玨-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-l-(5-甲基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基 144028-sp-20091124 -14- 201019940 -邓，4,5,8,9如,％，10，11，11&-十氳-311-環戊[幻啡啶-7(33«〇-酮， (3aS，3bS,9aR,9bS，llaS)-l-(4-甲氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基 -3匕4,5,8,9,9屯％,10，11，11&-十氩-311-環戊[幻啡啶-7(3311)-酮， (33335,9〇11，％8,1133)-1-(4-氯基吡啶-3-基）-9屯11&-二甲基 -3坟4,5,8,9抑，％，10，11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&^1)-酮， (3aS，3bS,9aR,9bS，llaS)-l-(4-甲基吡啶-3-基）-9a,lla-二甲基 -3b,4,5,8,9,9a,9b,10,11,Ha-H- II -3H-if ^ [i]^ ^ -7(3aH)-i§| > (3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-9a，lla-二甲基-1-(吡啶-3-• 基）-31?，4,5,8,9加，％,10，11,11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3出)-酮， (3及533加11，％8,11及8)-5-乙基-1-(5-甲氧基吡啶-3-基）-9屯11狂- 二甲基-31)，4,5,8,9,9&,91),10，11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS,llaS)-5-乙基-1-(5-乙氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-313,4,5,8,9,91%,10,11，11&-十氩-3沁環戊出啡啶-7(3已11)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(5-氟基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-3七，4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-311-環戊以]啡啶-7(3纹印-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(5-氯基吡啶-3-基）-9a，lla-二 ~ 甲基-31)，4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(3&只)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(5-曱基吡啶-3-基）-9a，lla-二曱基-31)，4,5,8,9,9&，91)，10，11,113-十氫-311-環戊闳啡啶-7(3&11)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS,llaS)-5-乙基-1-(4-曱氧基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-3匕，4,5,8,9,9屯913，10，11，11&-十氳-311-環戊[1]啡啶-7(3〇11)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(4-氯基吡啶-3-基）-9a，lla-二甲基-31),4,5,8,9,9屯％，10，11，11&-十氫-3沁環戊[1]啡啶-7(33印-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-5-乙基-1-(4-曱基吡啶-3-基）-9a，lla-二 144028-sp-20091124 -15- 201019940 甲基-31>,4,5,8,9,9屯％，10,11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS,9bS)-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-l，4a，6a-三曱基 -4,4屯41?，5,6加，9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-5]喹啉-2(3«；)-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-l，4a，6a-三甲基-7-(6-曱基吡畊-2-基）-4,4\41),5,6加,9加,％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(6-乙基吡畊-2-基）-l,4a,6a-三甲基 -4,41牝，5,6加,9加，％，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4成，物5加3加8，％8)-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-1，4心6玨-三曱基 -4如，41),5,6加,9,91%，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(3印-酮， (4识，你3加8,9&3，％3)-1-乙基-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-4&加-二甲基_4,4屯41?，5,6加,9,93,卯，10-十氫-111-茚并[5,4-;〇喳啉-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS,9bS)-l-乙基-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-4a,6a-二曱基-4如，你，5,6加，9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(6-乙基吡畊-2-基）-4a,6a-二甲基-4,4&，你，5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-]〇喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-l-乙基-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-4a,6a-二甲基-4,4屯41?，5,6,619,9屯913，10-十氳-111-茚并[5,4-5]喳啉-2(3«〇-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-l-環丙基-7-(6-曱氧基吡畊-2-基）-4a,6a-二甲基 _4,4a，4b,5,6,6a，9,9a，9b，10-十氫-1H-茚并[5,4-f]喹啉-2(3H)-酮， (4aR,4bS，6aS,9aS，9bS)-l-環丙基-7-(6-曱基吡畊-2-基）-4a，6a-二甲基_4,4屯41),5,6加，9,9毛％，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(311)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS,9bS)-l-環丙基-7-(6-乙基吡畊-2-基）-4a，6a-二曱基-4如,413,5,6加,9,9纹，％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， 144028-sp-20091124 -16- 201019940 (4玨尺，处5,6&3,9&5，％8)-1-環丙基-7-(6-乙氧基吡畊-2-基）-4屯6江- 二曱基-4,4屯牝,5,6加，9,91%，10-十氫-1沁茚并[5,4-!>奎啉-2(311)- 酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5,9a,lla-5f*-l-0t_-2-*)-3b，4,5,8,9, 9屯91?，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3311)-酮， (3&5,3匕5,9311，％3,11纹3)-1-(6-甲氧基吡畊-2-基）-5,9\11&-三甲基 -31»，4,5,8,9,9屯％,10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3出)-酮， (3狂8,358加11，％5，11玨5)-1-(6-乙氧基吡畊-2-基）-5,9屯11&-三甲基參 -31)，4,5,8,9,9屯％,10，11，11&-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮， (3玨833,9成，％8，11丑5)-1-(6-乙基吡畊-2-基）-5,9心11狂-三甲基 -3b,4,5,8,9,9a,9b,l〇,ll,lla-+ II -3Η-^ Λ [i]°# ^ -7(3aH)-S^ > (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二甲基 -4如，413,5,6,6屯9,9191)，10，11，113-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(3印-酮， (4巴凡处3加8,9巳8，％8)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4屯6玨-二曱基 _4,4屯牝，5,6加，9如，％，10，11，113-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (4aR,4bS,6aS，9aS,9bS)-7-(4-曱氧基吡咬-3-基）-4a，6a-二曱基 m -4,4屯牝，5,6加，9,9屯％,10，11，11&-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(3印-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-7-(5-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基 -4办，物，5,6,6屯9,9\%,10-十氫茚并[5,4-;〇咣烯-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-7-(5-乙氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基 _4如,41),5,6加，9加,％，10-十氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基 -4,4屯牝，5,6加，9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-^咣烯-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS,9aS，9bS)-7-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基 144028-SP-20091124 •17- 201019940 -4^，41%5,6加，9,9屯％，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-7-(5-曱氧基吡啶-3-基）-4a,6a-二甲基 -4,4\41)，5,6加,9,9&,91),10-十氫-111-節并[5,4<^奎'1林-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4a，6a-二曱基 -4洳，413,5,6加,9,9屯91),10-十氫-111-茚并[5,4-£]喳啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS,9aS，9bS)-4a，6a-二曱基-7-(吡畊-2-基）-4,4a，4b,5, 6加，9,9屯％,10-十氫-1沁茚并[5,4-仏查啉-2(311)-酮， (4aR，4bS,6aS,9aS，9bS)-7-(6-甲氧基吡畊-2-基）-4a,6a-二甲基 -4如，你，5,6加,9,9&，％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£>奎啉-2(311)-酮， (4&11，你3加8加8,%3)-4&加-二曱基-7-(嘧啶-5-基）-4,4屯牝,5,6, 6屯9加，913,10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(3印-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-l-碘-9a，lla-二曱基-3b，4,5,8,9,9a,9b，10, ll，lla-十氫-3H-環戊[i]啡啶-7(3aH)-酮， (3aS，3bS,9aR，9bS，llaS)-9a，lla-:f*-l-Ml:_-2-S)-3b，4,5,8,9, 9丑，％，10，11，11&-十氫-3沁環戊[丨]啡啶-7(3&11)-酮， (3玨5,355,9玨反％3,11纹5)-1-(6-曱氧基吡畊-2-基）-9&，11巳-二曱基 -31)，4,5,8,9,9屯913，10，11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&印-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:f*-7-(^，-5-*)-4,4a,4b,5,6, 619,9屯％，10-十氳-1沁茚并[5,4-£>奎啉-2(3«〇-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-4a，6a-:T*-7-〇i4-5-*)-4,4a，4b，5,6,6a， 9,9木％，10-十氫-111-茚并[5,4-;〇喹啉-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(^^i-4-*)-4a,6a-:f*-4,4a，4b，5,6, 6\9,9\%,10-十氫-1沁茚并[5,4-仏奎啉-2(3印-酮， (4aR，4bS,6aS，9aS，9bS)-l，4a，6a-5fS-7-(^i-5-*)-4,4a，4b，5, 144028-sp-20091124 • 18· 201019940 6加,9加，％，10-十氫-111-茚并[5,4<1喹啉-2(311)-酮， (4及11,牝3加3,9&3,%5)-1，4屯6汪-三甲基-7-(嘧唑-5-基）-4,4&，413,5,6, 6狂，9,9屯％，10-十氫-1沁茚并[5,4-£]喹啉-2(3印-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(異嘮唑-4-基）-l,4a，6a-三曱基-4,4a，4b，5, 6加，9,9&，％，10-十氫-1沁茚并[5,4-!>奎啉-2(311)-酮， (43反你8加5加5,%3)-4屯6&-二甲基-7-(呤唑-5-基）-4,4屯41)，5,6, 6屯9,9屯％，10，11，11&-十二氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS,9aS，9bS)-4a,6a-:TS-7-(^，-5-*)-4,4a，4b，5,6,6a， Φ 9,9&，％，10，11,11&-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS,9aS，9bS)-7-(異口号吐-4-基）-4a，6a-二甲基-4,4a，4b，5,6, 6心9別，91)，10，11,11&-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-4a，6a-:f*-7-(^4-5-*)-4,4a，4b，5,6, 6&，9,9\%，10-十氫茚并[5,4<1咣烯-2(311)-酮， (4识，北3加3,9&3，％5)-4&加-二甲基-7-〇塞唑-5-基）-4,4屯你，5,6加， 9,9屯％，10-十氫茚并[5,4-£]咣烯-2(311)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS，9bS)-7-(^^4-4-S)-4a,6a-:T*-4,4a，4b，5,6, _ 6士9,9屯％,10-十氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-9a,lla-:f*-l-〇f4-5-*)-3b，4,5,8,9, 9屯％，10,11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3&11)-酮， (3aS,3bS，9aR，9bS，llaS)-9a，lla-:f*-l-〇f4-5-*)-3b，4,5,8,9, 9屯％，10，11,11玨-十氫-311-環戊[幻啡啶-7(3识)-酮， (3&335,9&11，％8，11&3)-1-(異噚唑-4-基）-9屯11&-二曱基-31),4,5,8, 9,9屯％,10，11，11&-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3311)-酮， (3丑5，％5,9旺民％3，11壮8)-5,91118-三甲基-1-(呤唑-5-基）-31),4,5, 144028-sp-20091124 -19- 201019940 8,9,9\%，10，11，11&-十氫-3沁環戊1^]啡啶-7(3出)-酮， (3丑8,3匕8,9&尺，％8，11&8)-5,9屯11汪-三甲基-1-(嘧唑-5-基）-31),4,5,8,9, 9屯％，10,11，11&-十氫-311-環戊1^啡啶-7(3&11)-酮， (3玨833加11,%8,11&8)-1-(異噚唑-4-基）-5,9&,11&-三曱基-31),4,5, 8,9,9\913，10，11,11&-十氫-311-環戊|^啡啶-7(3&1'1)-酮， (4汲，453,6&3,9丑3，％3)-4屯如-二曱基-7-(111-1，2,3-三唑-4-基）-4,4屯牝,5,6加，9,9&,%，10，11，11汪-十二氫茚并[5,4-幻咣烯-2(311)-酮， (4aR,4bS，6aS，9aS，9bS)-4a，6a-二曱基-7-(1Η-1，2,3-三唑-4-基）-4,4a，牝，5,6加，9,91%，10-十氫茚并[5,44咣烯-2(3印-酮， (3aS，3bS，9aR，9bS，llaS)-5,9a，lla-三曱基-1-(1H-1，2,3-三唑-4-基>^，4,5,8,9,9屯％，10,11，113-十氫-311-環戊[1]啡啶-7(3〇11)-酮， (3aS，3bS,9aR，9bS，llaS)-9a,lla-二甲基-1-(1H-1，2,3-三唑-4-基）-35,4,5,8,9,9屯％，10，11，113-十氫-311-環戊[丨]啡啶-7(3识)-酮， (4aR，4bS，6aS，9aS,9bS)-l,4a，6a-三甲基-7-(1Η-1，2,3-三唑-4-基）_4,4屯41?,5,6,6屯9,9屯91)，10-十氫-111-茚并[5,4-£]喹啉-2(3印-酮，及 (4aR，4bS，6aS,9aS,9bS)-4a，6a-二甲基-7-(1Η-1，2,3-三唑-4-基）_4,4&，41)，5,6,6&,9,91%，10-十氫-111-茚并[5,4-仏奎啉-2(31{)-酮。 18. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物，及其藥學上可接受之載劑、賦形劑或黏合劑。 19. 一種在病患中治療癌症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上可接受量之如請求項1至3中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 20. 如請求項19之方法，其中癌症係選自下列組成之組群：膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、 144028-sp-20091124 -20- 201019940 月、砷經膠質母細胞瘤、頭部與頸部癌、卡波西氏肉瘤、賢職癌、伞、卞β肌肉瘤、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、夕發性骨髓瘤、非霍奇金(non-H〇dgkin)氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、乳頭狀腎細胞癌、前列腺癌、腎癌、鱗狀細胞癌及 ,一在病患中治療雄激素依賴性病症之方法，需要之病患投予治療上可接受量之如請求項…中任一癱帛之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。尋^請求項21之方法，其中雄激素依賴性病症係選成之組群··前列腺癌、良性攝護腺增生、& '、瘤形成、多毛症、痤瘡、雄激素禿髮及多：：上皮内踵焚及多囊卵巢徵候簇。 Μ 144028-sp-20091124 -21 - 201019940 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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