JP2006516552A - 高純度1−アンドロステン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 反応混合物のpHを特定範囲に維持しつつ2−ヨード−アンドロスタン誘導体を酸化剤と反応させることを含む、高純度及び高収率で1−アンドロステン誘導体を製造する方法を提供する。
Description
3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−カルボン酸200gとビスベンゾチアゾリルチオエステル(bis−BTS)250gをメチレンクロリド3lに混合した後、30分間室温で攪拌した。これにトリフェニルホスフィン197gを加えて30分間攪拌した後、メチレンクロリド200mlで希釈したトリエチルアミン105mlを30分にわたって滴下し、混合物を室温で4時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、メチレンクロリド及びジエチルエーテルで順次洗浄した後、40℃でひと晩乾燥して微白色の固体状の標題化合物281g(収率:96%)を得た。
[製造例2]:N−(tert−ブチル)−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−カルボッキサミド(式(XIIIa)の化合物)の製造
製造例1で得たベンゾチアゾリル3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−チオカルボシキレート281gをジメチルホルムアミド2.8lに加え、これにtert−ブチルアミン315mlを加えた後、混合物を50℃で4時間攪拌した。生成物を約10℃に冷却し、これに水5.6lを徐々に加えた後、室温で1時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、水及びイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、40℃でひと晩乾燥して、微白色の固体状の標題化合物206g(収率:92%)を得た。
[製造例3]:N−(tert−ブチル)−2−ヨード−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−カルボッキサミド(Rがtert−ブチルアミノである式(XII)の化合物)の製造
製造例2で得たN−(tert−ブチル)−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−カルボッキサミド205gとテトラメチルエチレンジアミン248mlをトルエン2lに加えて0℃に冷却した後、これにトリメチルクロロシラン138mlを滴下して30分間攪拌した。これにヨウ素208gを1/4ずつ分けて30分間隔で2時間にわたって加えた後、混合物を2時間攪拌した。混合物に10%のチオ硫酸ナトリウム溶液2lを滴下し、ひと晩攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、水及びイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、40℃でひと晩乾燥して白色の固体状の標題化合物255g(収率:93%)を得た。
[実施例1]:N−(tert−ブチル)−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロステン−17β−カルボッキサミド(フィナステリド:式(II)の化合物)の製造
製造例3で得たN−(tert−ブチル)−2−ヨード−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−カルボッキサミド244gをテトラヒドロフラン2.4lと飽和重炭酸ナトリウム水溶液1.4lの混合液に加えた。これにm−クロロ過安息香酸(含量:最大75%)112gを1/4ずつ分けて1時間間隔で加えた後、この混合物をひと晩攪拌した。反応が完結した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合物のpHを約7に調整した後、混合物を1時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過して粗生成物をメチレンクロリド1.5lに溶解した後、10%亜硫酸ナトリウム水溶液1.5l(2回)及び水1.5lで順次洗浄した。分離したメチレンクロリド層を乾燥して濾過した後、溶媒を減圧蒸留した。残渣を酢酸イソプロピル435mlで1時間加熱還流し、室温に冷却した後、濾過してエーテルで洗浄した。生成した沈殿を水2.25lと酢酸250mlの混合物に分散し、50℃で2時間攪拌した後、室温に冷却して濾過し、水で洗浄した。その後、40℃でひと晩乾燥して、白色の固体状の標題化合物148.6g(収率:82%)を得た。
1H−NMR(300MHz,1H−NMR CDCl3)δ6.82(d,1H),5.81(d,1H),5.49(brs,1H),5.10(brs,1H),3.34(dd,1H),2.21(t,1H),2.01(m,2H),1.80〜1.60(m,7H),1.34(s,9H),1.50−1.26(m,5H),1.07−1.00(m,3H),0.98(s,3H),0.71(s,3H)
[実施例2]:N−(tert−ブチル)−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロステン−17β−カルボッキサミド(フィナステリド:式(II)の化合物)の製造
製造例3で得たN−(tert−ブチル)−2−ヨード−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−カルボッキサミド244gをテトラヒドロフラン2.0lと飽和重炭酸ナトリウム水溶液2.0lとの混合液に加えた。これにm−クロロ過安息香酸(含量:最大75%)141gを1/3ずつ分けて1時間間隔で加えた後、この混合物をひと晩攪拌した。以後、前記実施例1と同様に行って白色の固体状の標題化合物145.2g(収率:80%)を得た。
製造例3で得たN−(tert−ブチル)−2−ヨード−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−カルボッキサミド244gをテトラヒドロフラン2.4lに溶解した。これにm−クロロ過安息香酸(含量:最大75%)141gを1/3ずつ分けて1時間間隔で加えた後、薄膜クロマトグラフィ(TLC)を用いて反応の進行をモニターした。反応溶液の色が徐々に濃い黒色になりpHは4以下に落ち、多量の目的としない不純物が生成した。反応が完結しないまま6時間後に終結させた。以後、前記実施例1と同様に行って黄色の固体状の粗標題化合物136.1g(収率:75%)を得た。
[比較例2]:ヨーロッパ特許第428,366号及び第473,225号に開示された従来の方法によるN−(tert−ブチル)−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロステン−17β−カルボッキサミド(フィナステリド:式(II)の化合物)の製造
カリウムt−ブトキシド8.0gをN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)20mlに分散させて−10℃に冷却した後、DMF15mlに溶解したN−(t−ブチル)−2−ヨード−3−オキソ−4−アザ−5α−アンドロスタン−17β−カルボッキサミド3.5gを同一温度に維持しながら滴下した。混合物を10分間激しく攪拌した後、反応温度を10℃以下に維持しながら酢酸7.2mlを滴下して反応を抑制した。この混合物を5分間攪拌した後、これに20%塩水200mlを0℃で徐々に加えた。この溶液を0℃でひと晩攪拌し、濾過した後、洗浄して60℃で真空乾燥した。この粗生成物(HPLC純度:75%)を酢酸イソプロピル20mlで1時間加熱還流し、冷却した後、濾過してエーテルで洗浄した。生成した沈殿を水45mlと酢酸5mlとの混合物に分散した後、50℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、濾過し、水で洗浄した。その後、沈殿物をひと晩40℃で乾燥して白色の固体状の標題化合物0.96g(収率:37%)を得た。
Claims (6)
- 前記酸化剤がm−クロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、ヨードソメチルベンゼン及びヨードソベンゼンからなる群から選ばれる請求項1に記載の方法。
- 前記酸化剤がm−クロロ過安息香酸である請求項1又は2に記載の方法。
- 前記酸化剤が前記式(XII)の誘導体1.0当量に対して2.0〜6.0当量の範囲で用いられる請求項1に記載の方法。
- 前記反応がpH5.5〜7.5の範囲で行われる請求項1に記載の方法。
- Rがtert−ブチルアミノ、又は2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノである請求項1に記載の方法。
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