ES2295419T3 - Procedimiento para la obtencion de 17beta-(sustituido)-3-oxo-delta1,2-4-azaesterorides. - Google Patents
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Abstract
Los 17a-(sustituido)-3-oxo- 1,2¿-4-azaesteroides (I), donde R 1¿ es alquilo C¿1 -C¿4 , OR 2¿, donde R 2¿ es un lquilo alquilo C¿1 -C¿4 , o NR 3¿R 4¿, donde R 3¿ y R 4¿, iguales o diferentes, representan hidrogeno o un radical alquilo C¿1 -C¿4 , pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende romper el anillo de oxazolidindiona presente en un 2-(sustituido )-3-hidroxioxazolidindiona de fórmula (IV), donde R 5¿ es Br o triclorometilsulfonilo, y eliminar el sustituyente en la posición 2, para formar un doble enlace en la posición 1,2. algunos compuestos (I) son inhibidores de la testosterona-5a- reductasa y pueden utilizarse en el tratamiento de alteraciones hiperandrogénicas.
Description
Procedimiento para la obtención de
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroides.
La invención se refiere a un procedimiento para
la producción de
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroides
por deshidrogenación de 4-azaesteroides en la
posición 1,2, así como a intermedios formados y/o utilizados en
dicho procedimiento. Algunos de dichos compuestos son inhibidores de
la testosterona-5\alpha-reductasa
y pueden utilizarse en el tratamiento de alteraciones
hiperandrogénicas.
La síntesis de
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroides
puede realizarse mediante la deshidrogenación de azaesteroides, en
particular,
17\beta-(sustituido)-3-oxo-4-azaesteroides
para obtener el compuesto correspondiente con un doble enlace en la
posición 1,2.
El estado de la técnica describe varios
procedimientos para deshidrogenar 4-azaesteroides y,
particularmente,
3-oxo-4-azaesteroides
sustituidos en la posición 17\beta. La patente española ES
8702430 describe un procedimiento para la introducción de un doble
enlace en la posición 1,2 de 4-azaesteroides por
tratamiento con anhídrido bencenoselenínico a reflujo en
clorobenceno. La patente europea EP 298652 describe un procedimiento
de deshidrogenación que comprende la oxidación de un derivado silil
enol éter con una quinona del tipo DDQ
[4,5-dicloro-3,6-dioxo-1,4-ciclohexadien-1,2-dicarbonitrilo].
Las patentes europeas EP 473225 y 473226 describen unos
procedimientos que comprenden la formación de silil enol éteres con
haluros o triflatos de trialquilsililo, posterior adición de
halógeno al doble enlace en posición 2,3 y
deshidrohalogenación.
La patente europea EP 428366 describe el
procedimiento que se muestra en el siguiente esquema:
Como puede apreciarse, un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-4-azaesteroide
reacciona con cloruro de oxalilo para formar el aducto
correspondiente que, por reacción con bromo, proporciona el
compuesto 2,3-dibromado. El intermedio dibromado se
descompone al 2-bromo derivado que proporciona el
17\beta-(sustituido)-2-bromo-3-oxo-4-azaesteroide
por reacción con etilendiamina o 2-metilaminoetanol
mediante una reacción de transamidación y/o transesterificación. La
deshidrobromación realizada con reactivos convencionales da lugar al
producto de deshidrogenación buscado.
En dicha patente europea EP 428366 se menciona
que todos los intermedios que conducen a productos del tipo
2-bromo-5\alpha-azaesteroides
son sensibles al agua por lo que ésta debe ser estrictamente
excluída de la reacción. Según dicha patente europea, los productos
de la degradación con agua de dichos intermedios son los que se
muestran en el siguiente esquema:
Aunque tales productos de degradación, tanto el
3-hidroxi derivado como el
2-bromo-3-hidroxi
derivado se representan en el esquema mostrado en la patente europea
EP 428366, dicha patente no describe ni su obtención ni su
caracterización. Asimismo, en el único ejemplo (Ejemplo 1) contenido
en dicha EP 428366 se describe un procedimiento en donde no se aísla
ninguno de los intermedios de síntesis ni se dan constantes físicas
ni datos espectroscópicos de identificación estructural.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La mayoría de los procedimientos conocidos para
la deshidrogenación de
17\beta-(sustituido)-3-oxo-4-azaesteroides
comprenden el empleo de reactivos tóxicos de selenio o de reactivos
peligrosos en su manejo (bromo) o caros como el triflato de
trimetilsililo, por lo que existe la necesidad de desarrollar
procedimientos alternativos que superen tales inconvenientes.
La invención propone un nuevo método para la
obtención de
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroides
de fórmula (I), a partir de
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindiona
de fómula (IV).
La solución proporcionada por esta invención se
basa en que los inventores, de forma sorprendente, han observado que
es posible realizar la ruptura del anillo de oxazolidindiona
presente en una
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindiona
de fórmula (IV), utilizando las condiciones de reacción aportadas en
la invención, para producir un
2-(sustituido)-3-oxo-4-azaesteroide
de fórmula (V) que, por eliminación del grupo sustituyente en la
posición 2, proporciona un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula general (I) con buenos rendimientos.
Un procedimiento como el proporcionado por esta
invención tiene la ventaja de que no se utilizan reactivos tóxicos
ni peligrosos y, además, los intermedios utilizados y/o formados en
dicho procedimiento son lo suficientemente estables en contacto con
el agua, como para que puedan ser fácilmente aislados, purificados y
almacenados
Por tanto, un objeto de esta invención lo
constituye un procedimiento para la producción de un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula (I) que comprende la ruptura del anillo de
oxazolidindiona presente en una
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidin-diona
de fórmula (IV) y la eliminación del sustituyente en la posición
2.
Un objeto adicional de esta invención lo
constituye dicha
2-(sustituido)-3-hidroxi-oxazolidindiona
de fórmula (IV). El empleo de dicho compuesto en la producción de
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroides
constituye un objeto adicional de esta invención.
Otro objeto adicional de esta invención lo
constituye un procedimiento para la obtención de dichas
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindionas
de fórmula (IV), a partir de vinilideniloxazolidindionas de fórmula
(III).
Otro objeto adicional de esta invención lo
constituye un procedimiento para la síntesis de dicha
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindiona
de fórmula (IV) por reacción de un 4-azaesteroide
con cloruro de oxalilo para producir una vinilideniloxazolidindiona
de fórmula (III) que se hace reaccionar con un compuesto
seleccionado entre un reactivo capaz de adicionar ácido hipobromoso
a un doble enlace y un haluro de triclorometilsulfonilo con el fin
de introducir un sustituyente (bromo o triclorometilsulfonilo) en la
posición 2 del 4-azaesteroide y formar dicha
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindiona
de fórmula (IV).
Otro objeto adicional de esta invención lo
constituye un procedimiento para la producción de
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroides
de fórmula (I), por deshidrogenación de
4-azaesteroides en la posición 1,2, que comprende a)
hacer reaccionar un 4-azaesteroide con cloruro de
oxalilo para producir una vinilideniloxazolidindiona de fórmula
(III); b) hacer reaccionar dicha vinilideniloxazolidindiona de
fórmula (III) con un compuesto seleccionado entre un reactivo capaz
de adicionar ácido hipobromoso a un doble enlace y un haluro de
triclorometilsulfonilo para producir una
2-(sustituido)-3-hidroxi-oxazolidindiona
de fórmula (IV); c) romper el anillo de oxazolidindiona presente en
dicha
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindiona
de fórmula (IV); y d) eliminar el sustituyente presente en la
posición 2 de dicha
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindiona
de fórmula (IV).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona un procedimiento para
la producción de un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula (I)
donde
R^{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado
de 1 a 4 átomos de carbono; OR^{2}, donde R^{2} es un radical
alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono; o
NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1
a 4 átomos de carbono,
que comprende las etapas de:
\global\parskip1.000000\baselineskip
a) romper el anillo de oxazolidindiona presente
en una
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindiona
de fórmula (IV):
donde R^{1} tiene el significado
previamente mencionado y R^{5} se selecciona entre Br y
triclorometilsulfonilo;
para producir un
2-(sustituido)-3-oxo-4-azaesteroide
de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} y R^{5} tienen el
significado previamente mencionado;
y
b) eliminar el sustituyente R^{5} presente en
dicho compuesto de fórmula (V), junto con un hidrógeno en la
posición 1, para producir dicho
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentar
distintos estereoisómeros, todos los cuales caen dentro del ámbito
de la presente invención y pueden ser obtenidos mediante el
procedimiento proporcionado por esta invención. Algunos compuestos
de fórmula (I) obtenidos mediante el procedimiento previamente
descrito son inhibidores de la
testosterona-5\alpha-reductasa por
lo que son útiles para el tratamiento de alteraciones
hiperandrogénicas. En este sentido, un compuesto de fórmula (I)
particularmente preferido es la finasterida
[17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-4-aza-5-\alpha-androst-1-en-3-ona],
utilizada en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y
de la alopecia hiperandrogénica. Otros compuestos de fórmula (I)
pueden utilizarse como intermedios para la síntesis de
finasterida.
La ruptura del anillo de oxazolidindiona
presente en dicho compuesto de fórmula (IV) para producir un
compuesto de fórmula (V) no se puede realizar mediante métodos
convencionales de eliminación del radical dicarbonílico como los
mencionados en la patente europea EP 428366, por ejemplo, por
transaminación o transesterificación, usando etilendiamina,
dialquiletilendiamina, 2-metilaminoetanol o
etilenglicol. Esta ruptura puede realizarse, sorprendentemente,
mediante un método novedoso, no descrito en el estado de la técnica,
en el que dicho anillo de oxazolidindiona se rompe por oxidación
con permanganato potásico con pérdida de anhídrido carbónico
utilizando como disolvente un alcohol, tal como metanol, una
cetona, tal como acetona, un disolvente halogenado, tal como
cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano, o bien,
mezclas de dichos disolventes con agua. La reacción se puede
realizar a una temperatura comprendida entre 0ºC y 80ºC,
preferentemente a temperatura ambiente (15-25ºC) y
el tiempo de reacción puede variar entre 5 minutos y 24 horas,
normalmente 5 minutos a temperatura ambiente. El producto de la
reacción [compuesto de fórmula (V)] se recupera como una mezcla de
isómeros 2\alpha y
2\beta-(sustituido)-17\beta-(sustituido)-3-oxo-4-
azaesteroide.
azaesteroide.
La eliminación del sustituyente R^{5}
(R^{5} = Br o CCl_{3}SO_{2}) presente en dicho compuesto de
fórmula (V), junto con un hidrógeno en la posición 1, para producir
un compuesto de fórmula (I) se puede realizar mediante la
utilización de tert-butóxido potásico en DMF (véase por
ejemplo EP 428366) a una temperatura comprendida entre -10ºC
y 25ºC.
y 25ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) son productos
nuevos, útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de
fórmula (I), y constituyen, junto con el procedimiento para su
obtención, un objeto adicional de esta invención.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden presentar
diversos estereoisómeros todos lo cuales caen dentro del ámbito de
la presente invención. Compuestos de fórmula (IV) particularmente
preferidos incluyen aquellos en los que R^{1} es
t-butilamino o metoxi y R^{5} es Br o
triclorometilsulfonilo, y la configuración del átomo de hidrógeno
en la posición 5 del azaesteroide es \alpha, útiles como
intermedios para la síntesis de finasterida.
\newpage
Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse
mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (III)
donde
R^{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado
de 1 a 4 átomos de carbono; OR^{2}, donde R^{2} es un radical
alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono; o
NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1
a 4 átomos de carbono;
con un compuesto seleccionado entre:
- (i)
- un reactivo capaz de adicionar ácido hipobromoso al doble enlace en la posición 2,3 del compuesto de fórmula (III); y
- (ii)
- un haluro de triclorometilsulfonilo,
para producir un compuesto de fórmula (IV):
donde R^{1} tiene el significado
previamente mencionado, y R^{5} se selecciona entre Br y
triclorometilsulfonilo.
El reactivo capaz de adicionar ácido hipobromoso
al doble enlace en posición 2,3 del compuesto de fórmula (III) puede
ser cualquier reactivo que, por reacción con el compuesto de fórmula
(III) produce la correspondiente bromhidrina. Ejemplos ilustrativos
de dichos reactivos incluyen a la
N-bromosuccinimida o a la
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína.
La reacción del compuesto de fórmula (III) con dicho reactivo capaz
de adicionar ácido hipobromoso al doble enlace para producir la
correspondiente bromhidrina [compuesto de fórmula (IV) en el que
R^{5} es Br] se lleva a cabo en un disolvente orgánico, tal como
acetona, en presencia de un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido
perclórico en solución acuosa a una temperatura comprendida entre
-20ºC y 25ºC y durante un periodo de tiempo comprendido entre 30
minutos y 2 horas. Terminada la reacción, el exceso de reactivo se
neutraliza con solución acuosa de un reductor, por ejemplo,
metabisulfito sódico, y el producto de la reacción [compuesto de
fórmula (IV) en el que R^{5} es bromo] se recupera por
filtración.
La reacción del compuesto de fórmula (III) con
haluro de triclorometilsulfonilo para producir un compuesto de
fórmula (IV) en el que R^{5} es triclorometilsulfonilo se lleva a
cabo en un disolvente orgánico, tal como un disolvente halogenado,
por ejemplo, cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano,
en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina
(DIPEA), a una temperatura comprendida entre -10ºC y 80ºC.
Finalizada la reacción se añade una solución acuosa de un ácido
inorgánico, tal como ácido clorhídrico, se separan las fases, y la
fase orgánica se procesa para aislar el producto de la reacción
[compuesto de fórmula (IV) en el que R^{5} es
triclorometilsulfonilo].
Las vinilideniloxazolidindionas de fórmula (III)
pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-4-azaesteroide
de fórmula (II):
donde
R^{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado
de 1 a 4 átomos de carbono; OR^{2}, donde R^{2} es un radical
alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono; o
NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1
a 4 átomos de carbono;
con cloruro de oxalilo, para producir dicha
vinilideniloxazolidindiona de fórmula (III).
La reacción de transformación de un compuesto de
fórmula (II) en un compuesto de fórmula (III) se puede realizar por
métodos convencionales descritos en el estado de la técnica [véase,
por ejemplo EP 428366], o bien, preferentemente, mediante un
procedimiento alternativo al descrito en el estado de la técnica,
por tratamiento con cloruro de oxalilo en un disolvente halogenado,
por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de
carbono, y utilizando una combinación de 2 bases orgánicas
nitrogenadas que se utilizan en dos fases de la reacción, tales
como piridina (a -40ºC) y diisopropiletilamina (entre -40ºC y
-10ºC). Terminada la reacción, el compuesto de fórmula (III) puede
aislarse retirando los restos básicos por lavado con una solución
acuosa ácida (como por ejemplo, ácido clorhídrico) en donde el
compuesto de fórmula (III) es estable y posterior destilación del
disolvente. El compuesto de fórmula (III) puede purificarse y
caracterizarse mediante una recristalización o una resuspensión en
disolventes de uso general, tales como heptano, acetonitrilo o
metanol. Alternativamente, si se desea, el compuesto de fórmula
(III), sin necesidad de aislarlo se puede convertir en el compuesto
de fórmula (IV) según el procedimiento previamente descrito.
Los compuestos de fórmula (II) son productos
conocidos y disponibles comercialmente o bien pueden ser
sintetizados mediante métodos descritos en el estado de la técnica
[véase, por ejemplo, la patente norteamericana US 4.760.071].
La invención también proporciona un
procedimiento para la producción de un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar dicho compuesto de
fórmula (II) con cloruro de oxalilo para producir dicho compuesto
de fórmula (III), el cual se hace reaccionar con un compuesto
seleccionado entre (i) un reactivo capaz de adicionar ácido
hipobromoso al doble enlace y (ii) un haluro de
triclorometilsulfonilo, para producir dicho compuesto de fórmula
(IV), seguido de ruptura del anillo de oxazolidindiona presente en
el compuesto de fórmula (IV) para producir el compuesto de fórmula
(V) y posterior tratamiento de dicho compuesto de fórmula (V), bajo
las condiciones apropiadas, para producir el compuesto de fórmula
(I). Las condiciones para la realización de cada una de las etapas
son las mencionadas previamente para cada reacción particular. Los
intermedios de fórmula (III) y (IV), si se desea, pueden aislarse
por métodos convencionales o bien, si se desea, tras la eliminación
de la totalidad o parte de los contaminantes pueden utilizarse
directamente en la reacción de ruptura del anillo de
oxazolidindiona.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
compuestos intermedios de fórmulas (III) y (IV) son lo
suficientemente estables en contacto con el agua como para que
dichos compuestos de fórmula (III) puedan aislarse después de
extracciones líquido-líquido, en la que una de las
fases es acuosa, y que la reacción de transformación de un
compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (IV) pueda
llevarse a cabo en un medio que contiene agua, sin apreciarse
degradación apreciable de los mismos en el medio de reacción ni
durante las etapas de aislamiento. De hecho, los compuestos de
fórmula (III) y (IV) pueden aislarse como productos sólidos,
purificarse e identificarse por los métodos habituales de
identificación estructural. Asimismo, se ha encontrado que los
compuestos de fórmula (IV) son intermedios útiles para la obtención
de
2-bromo-4-azaesteroides,
en contra de lo descrito en el estado de la técnica [EP 428366], en
donde tales compuestos eran considerados como simples productos de
degradación de los intermedios del procedimiento descrito.
La posibilidad de aislamiento, tanto del
intermedio (III) como del (IV), facilita la obtención de un producto
de partida con la pureza deseada, como por ejemplo, para la
obtención de productos de fórmula general (V) susceptibles de
transformarse en los correspondientes productos
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroides
de fórmula general (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención y no deben ser considerados en sentido limitativo
de la misma.
Se disuelven bajo atmósfera inerte 100 g de
17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
y 36,6 mL de piridina seca en 1 L de cloruro de metileno seco. A
continuación, se enfría a -45ºC y se añaden 25,7 mL de cloruro de
oxalilo manteniendo la temperatura por debajo de -35ºC. Se mantiene
la temperatura en torno a los -40ºC durante 5 ó 10 minutos, se
añaden 78,7 mL de diisopropiletilamina seca y se sube la temperatura
hasta -10ºC, manteniéndola durante unos 45 minutos. Inmediatamente
después, se vierte la mezcla de reacción sobre 1 L de disolución
acuosa de cloruro de hidrógeno al 10% previamente enfriado a -10ºC.
Se separan las fases y la fase orgánica se lava con 1 L de agua y se
evapora a sequedad, con lo que se obtiene una masa de 126 g de un
sólido amarillo.
El sólido obtenido se resuspende en 250 mL de
metanol previamente enfriado a 0ºC y se agita manteniendo la
temperatura durante 30 minutos. Se filtra y se lava con 100 mL de
metanol frío, y se seca en estufa de aire forzado a 60ºC. Se
obtienen de ese modo 91,65 g de la vinilideniloxazolidindiona del
título purificada.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,63
(s, 3H, CH_{3}), 0,79-0,99 (m, solapado con s a
0,88), 0,88 (s, 3H, CH_{3}), 1,28 (s, 9H, ^{t}Bu),
1,05-2,10 (m), 2,19 (dd, J=17,1, 6,7 Hz, 1H,
H_{a}-1), 3,03 (m, 1H, H_{e}-1),
3,52 (dd, J=12,2, 3,6 Hz, 1H, H-5),
4,86-4,88 (m, 1H, H-2), 5,14 (s, 1H,
H-N).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 12,7
(CH_{3}), 12,9 (CH_{3}), 20,8 (CH_{2}), 22,6 (CH_{2}), 23,0
(CH_{2}), 24,0 (CH_{2}), 28,8 (CH_{3}, ^{t}Bu), 29,2
(CH_{2}), 34,3 (CH), 34,3 (CH_{2}), 36,1 (C), 38,0 (CH_{2}),
43,4 (C), 50,8 (CH), 51,2 (C, ^{t}Bu), 55,1 (CH), 57,1 (CH), 64,1
(CH), 85,8 (CH, C_{2}), 139,9 (C, C_{3}), 149,7 (C,
carbonílico), 155,5 (C, carbonílico), 171,5 (C, C_{20}).
Se suspenden, bajo atmósfera inerte, 11,95 g de
17\beta-(metoxicarbonil)-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
en 120 mL de cloruro de metileno seco y se añaden 4,92 mL de
piridina seca. Se enfría a -45ºC y se añaden 3,44 mL de cloruro de
oxalilo manteniendo la temperatura por debajo de -35ºC y se agita
manteniendo la temperatura a -40ºC durante 10 minutos. Se añaden
10,56 mL de diisopropiletilamina, se sube la temperatura de la
mezcla hasta los -10ºC y se mantiene durante 45 minutos. Se añaden
120 mL de disolución acuosa al 10% de cloruro de hidrógeno
previamente enfriado a -10ºC y se agita durante 10 minutos. Se
separan las fases, se lava la orgánica con 120 mL de agua y se
evapora a sequedad, obteniéndose 13,71 g de
vinilideniloxazolidindiona cruda.
El crudo obtenido se resuspende en 24 mL de
metanol previamente enfriado a -5ºC y se agita manteniendo la
temperatura durante 45 minutos. Se filtra y se lava con 5 mL de
metanol frío en porciones. Se seca en estufa de aire forzado (60ºC)
obteniéndose 13,0 g de la vinilideniloxazolidindiona del título
purificada.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,64
(s, 3H, CH_{3}), 0,85-1,20 (m, 3H), 0,91 (s, 3H,
CH_{3}), 1,24-1,41 (m, 4H),
1,51-1,52 (m, 1H), 1,71-1,86 (m,
4H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,05-2,15
(m, 1H), 2,17-2,25 (m, 1H),
2,30-2,35 (m, 1H), 3,06-3,09 (m, 1H,
H_{e}-1), 3,52-3,56 (m, 1H,
H-5), 3,64 (s, 3H, OCH_{3}),
4,88-4,91 (m, 1H, H-2).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 12,85
(CH_{3}), 13,44 (CH_{3}), 20,88 (CH_{2}), 22,77 (CH_{2}),
23,47 (CH_{2}), 24,23 (CH_{2}), 29,39 (CH_{2}), 34,51
(CH_{2}), 34,57 (CH), 36,30 (C), 37,90 (CH_{2}), 43,86 (C),
51,24 (CH), 51,36 (CH_{3}, OCH_{3}), 55,02 (CH), 55,02 (CH),
64,24 (CH), 85,79 (CH, C_{2}), 140,12 (C, C_{3}), 149,91 (C,
carbonílico), 155,61 (C, carbonílico), 174,19 (C, carbonilo de
éster).
Se prepara en atmósfera inerte, una mezcla de
1,82 L de acetona, 0,124 L de agua y 3,66 mL de ácido perclórico
acuoso al 70%. Se enfría por debajo de -20ºC y se aísla de la luz.
Se cargan 31,6 g de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína.
Se cargan 91 g de la vinilideniloxazolidindiona obtenida en el
Ejemplo 1, en porciones, a lo largo de 30 minutos, y se agita
manteniendo la temperatura durante otros 10 minutos. Agotado el
sustrato (se pueden añadir ligeros excesos adicionales de reactivo
para completar la reacción), se cargan 10,8 g de acetato potásico y
3,23 g de metabisulfito sódico netos. Se deja alcanzar la
temperatura ambiente y se destila a vacío hasta reducir el volumen
a 640 mL. Se adicionan lentamente 700 mL de agua. Se agita la
suspensión blanca obtenida durante 30 minutos, se filtra y se lava
con 91 mL de una mezcla 1,1/1 de agua/acetona y, finalmente, se
seca, obteniéndose 114 g de la
2-bromo-3-hidroxioxazolidindiona
del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 0,53 (s, 3H, CH_{3}),
0,78-1,10 (m, 3H), 0,92 (s, 3H, CH_{3}),
1,14-1,37 (m, 4H), 1,22 (s, 9H, ^{t}Bu),
1,43-1,65 (m, 3H), 1,69-1,78 (m,
3H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,07-2,24
(m, 3H), 3,36 (dd, J=12,7, 2,9 Hz, 1H, H-5), 4,64
(dd, J=12,6, 4,2 Hz, 1H, H-2), 6,90 (s, 1H,
N-H), 9,10 (s ancho, 1H, H-O).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,2 (CH_{3}), 13,6 (CH_{3}),
21,0 (CH_{2}), 23,1 (CH_{2}), 23,1 (CH_{2}), 24,4 (CH_{2}),
28,9 (CH_{3}, ^{t}Bu), 30,3 (CH_{2}), 34,2 (CH), 37,4
(CH_{2}), 41,9 (C), 43,6 (C), 45,4 (CH_{2}), 50,1 (C, ^{t}Bu),
50,1 (CH), 51,1 (CH), 55,0 (CH), 55,7 (CH), 62,0 (CH, C_{5}),
104,5 (C, C_{3}), 151,4 (C, carbonílico), 158,8 (C, carbonílico),
170,7 (C, C_{20}).
Se prepara en atmósfera inerte, una mezcla de
256 mL de acetona, 17,4 mL de agua y 0,57 mL de ácido perclórico
acuoso al 70%. Se enfría por debajo de -20ºC y se aísla de la luz.
Se cargan 4,91 g de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína.
Se cargan 12,79 g de la vinilideniloxazolidindiona obtenida en el
Ejemplo 2, en porciones, a lo largo de 30 minutos, y se agita
manteniendo la temperatura durante otros 10 minutos. Agotado el
sustrato (se pueden añadir ligeros excesos adicionales de reactivo
para completar la reacción), se cargan 1,69 g de acetato potásico y
0,50 g de metabisulfito sódico netos. Se deja alcanzar la
temperatura ambiente y se destila a vacío hasta reducir el volumen
a 90 mL. A continuación, se adicionan lentamente 77 mL de agua, se
agita la suspensión blanca obtenida durante 30 minutos, se filtra,
se lava con 15 mL de una mezcla 1,1/1 de agua/acetona y se seca,
obteniéndose 14,51 g de la
2-bromo-3-hidroxioxazolidindiona
del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 0,57 (s, 3H, CH_{3}),
0,88-0,95 (m, 2H), 0,93 (s, 3H, CH_{3}),
1,05-1,15 (m, 1H), 1,16-1,26 (m,
3H), 1,27-1,39 (m, 1H), 1,40-1,51
(m, 1H), 1,55-1,65 (m, 1H),
1,70-1,79 (m, 3H), 1,85-2,05 (m,
3H), 2,15-2,27 (m, 2H), 2,30-2,39
(m, 1H), 3,34 (m solapado con señal de DMSO-d_{6},
1H, H-5), 3,57 (s, 3H, OCH_{3}), 4,66 (m, 1H,
H-2), 8,96 (s, H-O).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,06 (CH_{3}), 13,39 (CH_{3}),
20,73 (CH_{2}), 22,88 (CH_{2}), 23,20 (CH_{2}), 23,93
(CH_{2}), 30,04 (CH), 34,05 (CH_{2}), 37,53 (CH_{2}), 41,76
(C), 43,62 (C), 45,30 (CH_{2}), 49,99 (CH), 50,65 (CH), 51,15
(CH_{3}, OCH_{3}), 54,30 (CH), 54,36 (CH), 61,82 (CH), 104,29
(C, C_{3}), 151,20 (C, carbonílico), 158,63 (C, carbonílico),
173,58 (C, C_{20}).
Se disuelven bajo nitrógeno, 8,54 g de la
vinilideniloxazolidindiona amida obtenida en el Ejemplo 1 y 14,5 mL
de DIPEAen 178 mL de cloruro de metileno seco. Se enfría por debajo
de -30ºC; se añaden 5,75 g de cloruro de triclorometilsulfonilo
netos y se deja alcanzar la temperatura ambiente. Agotado el
sustrato (4 horas a temperatura ambiente) se vierte la mezcla de
reacción sobre 200 mL de una disolución acuosa de cloruro de
hidrógeno al 10%, se separan las fases y la fase orgánica se lava
con 3 fracciones de 100 mL de agua y se evapora hasta sequedad. El
residuo se disuelve con 45 mL de acetona y se destila, reduciendo el
volumen a 18 mL. Se enfría a 0ºC, se filtra y se seca, obteniéndose
7,24 g de la
2-(triclorometilsulfonil)-3-hidroxioxazolidindiona
del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 0,54 (s, 3H, CH_{3}), 0,91 (s, 3H,
CH_{3}), 0,86-1,07 (m, 2H),
1,11-1,38 (m, 4H), 1,22 (s, 9H, ^{t}Bu),
1,44-1,75 (m, 7H), 1,92-2,27 (m,
5H), 3,35 (dd, J=12,9, 3,3 Hz, 1H, H-5), 4,58 (dd,
J=12,5, 4,5 Hz, 1H, H-2), 6,86 (s, 1H, NH), 8,93 (s,
1H, OH).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}): 12,2 (CH_{3}), 13,4 (CH_{3}),
20,7 (CH_{2}), 22,8 (CH_{2}), 22,9 (CH_{2}), 24,1 (CH_{2}),
28,7 (CH_{3}, ^{t}Bu), 30,0 (CH_{2}), 33,9 (CH), 37,2
(CH_{2}), 40,8 (C), 43,4 (CH_{2}), 44,3 (C), 49,9 (C), 50,9
(CH), 54,8 (CH), 55,4 (CH), 58,4 (CH), 61,7 (CH), 104,8 (C,
C_{3}), 147,1 (C, Cl_{3}C), 151,3 (C, carbonilo), 158,6 (C,
carbonilo), 171,0 (C, amida).
Se disuelven 74,13 g de la
2-bromo-3-hidroxioxazolidindiona
obtenida en el Ejemplo 3 en 1,483 L de metanol. Se añaden, a
temperatura ambiente 21,2 g de permanganato potásico molido y se
agita la mezcla resultante hasta el agotamiento del sustrato (10
minutos). Agotado el sustrato, se añaden 59,3 mL de agua y se agita
durante 45 minutos. A continuación, se filtra por precapa y se lava
con una mezcla de 80 mL de metanol y 3,2 mL de agua, en porciones.
Se evapora la mezcla a sequedad y se seca. Se obtienen 73,0 g de
17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-2-bromo-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
crudo, como mezcla de isómeros en 2.
Se suspende el crudo así obtenido en 300 mL de
metanol. Se cargan poco a poco, 400 mL de agua y se agita la
suspensión resultante durante 1 hora. Se enfría a -5ºC y se agita
durante 1 hora adicional. Se filtra y se seca, obteniéndose 49,93 g
de
17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-2-bromo-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
purificado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
(Isómero más polar): 0,68 (s, 3H, CH_{3}),
0,70-0,79 (m, 1H), 0,92-1,05 (m,
3H), 1,13 (s, 3H, CH_{3}), 1,21-1,28 (m, 3H), 1,35
(s, 9H, ^{t}Bu), 1,43-1,57 (m, 3H),
1,66-1,77 (m, 3H), 1,92-2,03 (m,
2H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,45 (d, J=13,6 Hz, 1H,
H_{e}-1), 3,05 (dd, J=12,2, 3,6 Hz, 1H,
H-5), 4,69 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H,
H-2), 5,15 (s, 1H, H-N), 7,04 (s,
1H, H-N).
^{13}C-RMN (CDCl_{3})
(Isómero más polar): 12,7 (CH_{3}), 13,0 (CH_{3}), 21,1
(CH_{2}), 23,0 (CH_{2}), 24,1 (CH_{2}), 26,3 (CH_{2}), 28,9
(CH_{3}, ^{t}Bu), 29,3 (CH_{2}), 34,3 (CH), 36,4 (C), 38,2
(CH_{2}), 41,7 (CH), 43,6 (C), 44,7 (CH_{2}), 50,9 (C), 51,3
(CH), 55,3 (CH), 57,3 (CH), 60,7 (CH), 168,4 (C, carbonílico), 171,5
(C, carbonílico).
Se suspenden 13,38 g de la
2-bromo-3-hidroxioxazolidindiona
obtenida en el Ejemplo 4 en 270 mL de metanol y se enfría a -5ºC.
Se añaden 4,15 g de permanganato potásico molido y se agita,
manteniendo la temperatura, durante 10 minutos. Se añaden 250 mL de
cloruro de metileno y 10 mL de agua y se agita a temperatura
ambiente durante 45 minutos. A continuación, se filtra por precapa
y se evapora la disolución a sequedad, obteniéndose 11,2 g de
17\beta-(metoxicarbonil)-2-bromo-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
crudo que, una vez purificado por cromatografía en columna,
proporciona un total de 3,26 g de
17\beta-(metoxicarbonil)-2-bromo-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
(suma de isómeros).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
(Isómero apolar): 0,63 (s, 3H, CH_{3}), 0,82-0,89
(m, 1H), 0,89 (s, 3H, CH_{3}), 0,93-1,12 (m, 2H),
1,18-1,45 (m, 5H), 1,51-1,85 (m,
5H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,05-2,15
(m, 1H), 2,33 (t, J=9,2 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=13,6, 8 Hz, 1H), 3,20
(dd, J=12,4, 3,6, 1H, H-5), 3,64 (s, 3H, OCH_{3}),
4,49 (dd, J=10,8, 7,6, 1H, H-2), 6,80 (s, 1H,
H-N).
^{13}C-RMN (CDCl_{3})
(Isómero apolar): 11,52 (CH_{3}, Me), 13,52 (CH_{3}, Me), 20,93
(CH_{2}), 23,48 (CH_{2}), 24,26 (CH_{2}), 26,62 (CH_{2}),
29,29 (CH_{2}), 34,65 (CH), 37,90 (CH_{2}), 38,73 (C), 42,91
(CH), 44,06 (C), 46,56 (CH_{2}), 50,75 (CH), 51,26 (CH_{3},
OCH_{3}), 55,02 (CH), 55,12 (CH), 60,79 (CH), 167,90 (C, C_{3}),
174,25 (C, C_{20}).
Se disuelven 7,24 g de la
2-(triclorometilsulfonil)-3-hidroxioxazolidindiona
obtenida en el Ejemplo 5 en 145 mL de metanol, se añaden 1,82 g de
permanganato potásico molido, se agita la mezcla hasta agotar el
sustrato (5 minutos), se añaden 5,8 mL de agua y se agita a
temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se filtra por
precapa y se evaporan las aguas hasta reducir a 30 mL de volumen
final. Se añaden gota a gota 35 mL de agua, se enfría la suspensión
a 0ºC durante 1,5 h, se filtra y se seca, obteniéndose 4,60 g de
17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-2-(triclorometilsulfonil)-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
como un sólido blanco.
Se disuelven bajo nitrógeno 110,3 g de
tert-butóxido potásico en 350 mL de dimetilformamida anhidra.
Se enfría a -5ºC y se añade una disolución de 49,93 g de
17\beta-(N-t-butilcarbamoil)-2-bromo-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
obtenida en el Ejemplo 6, en 150 mL de dimetilformamida anhidra
lentamente y controlando la temperatura de modo que no suba de 5ºC.
Se mantiene la temperatura de -5ºC durante 15 minutos y se añade
gota a gota 90 mL de ácido acético netos, manteniendo la temperatura
por debajo de 8ºC. Se diluye la mezcla de reacción lentamente con 2
L de agua saturada en cloruro sódico, se agita durante 1 hora y se
filtra. El sólido aislado húmedo se resuspende en 1 L de agua, se
agita durante 1 hora, se filtra y se seca, obteniéndose 43,37 g de
finasterida cruda.
38,49 g de finasterida cruda así obtenida se
suspenden en 450 mL de acetato de n-butilo y se lleva a
reflujo. Se filtra por precapa y en caliente, retirando los
insolubles. Se lava la precapa con 150 mL de acetato de
n-butilo hirviente y se destila la disolución a vacío hasta
reducir el volumen a 150 mL. A continuación, se añaden 1,5 mL de
agua, se deja alcanzar la temperatura ambiente, se agita durante 2
horas, se enfría a -5ºC y se mantiene agitando durante 1 hora
adicional. A continuación, se filtra y se lava con 30 mL de acetato
de n-butilo frío y se seca en estufa de aire forzado,
obteniéndose 30,62 g de finasterida. Se repite la purificación en
iguales condiciones y proporciones, obteniéndose
27,6 g de finasterida purificada.
27,6 g de finasterida purificada.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,66
(s, 3H, CH_{3}), 0,93 (s, 3H, CH_{3}), 0,96-1,12
(m, 3H), 1,18-1,28 (m, 2H), 1,32 (s, 9H, ^{t}Bu),
1,36-1,58 (m, 3H), 1,59-1,74 (m,
5H), 1,92-2,20 (m, 3H), 3,28 (dd, J=11,6, 4,6 Hz,
1H, H-5), 5,11 (s, 1H, H-N), 5,77
(dd, J=9,9, 2,2 Hz, 1H, H-2), 6,49 (s, 1H,
H-N), 6,75 (d, J=10,0 Hz, 1H,
H-1).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 11,9
(CH_{3}), 13,2 (CH_{3}), 21,1 (CH_{2}), 23,1 (CH_{2}), 24,2
(CH_{2}), 25,7 (CH_{2}), 28,9 (CH_{3}, ^{t}Bu), 29,3
(CH_{2}), 35,2 (CH), 38,3 (CH_{2}), 39,2 (C), 43,8 (C), 47,5
(CH), 51,0 (C, ^{t}Bu), 55,5 (CH), 57,3 (CH), 59,5 (CH), 122,9
(CH, C_{2}), 150,8 (CH, C_{1}), 166,7 (C, carbonílico), 171,5
(C, carbonílico).
Se disuelven bajo nitrógeno 2,43 g de
tert-butóxido potásico en 7 mL de dimetilformamida anhidra.
Se enfría a -5ºC y se añade una disolución de 1 g de
17\beta-(metoxicarbonil)-2-bromo-4-aza-5\alpha-androstan-3-ona
obtenida en el Ejemplo 7, en 3 mL de dimetilformamida anhidra
lentamente y controlando la temperatura de modo que no suba de 5ºC.
Se mantiene la temperatura de -5ºC durante 15 minutos y se añade
gota a gota 2 mL de ácido acético netos, manteniendo la temperatura
por debajo de 8ºC. Se diluye la mezcla de reacción lentamente, con
40 mL de agua saturada en cloruro sódico, se agita durante 1 hora y
se filtra. El sólido aislado húmedo se resuspende en 20 mL de agua,
se agita durante 1 hora, se filtra y se seca, obteniéndose 0,68 g de
17\beta-(metoxicarbonil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
crudo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,65
(s, 3H, CH_{3}), 0,94 (s, 3H, CH_{3}), 0,97-1,16
(m, 3H), 1,20-1,32 (m), 1,33-1,42
(m), 1,55-1,82 (m), 2,00-2,13 (m),
2,31-2,36 (m), 3,29 (dd, J=12,0, 4,3 Hz, 1H,
H-5), 3,65 (s, 3H, OCH_{3}), 5,77 (dd, J=9,9, 2,2
Hz, 1H, H-2), 6,40 (s, 1H, H-N),
6,77 (d, J=10,0 Hz, 1H, H-1).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 12,9
(CH_{3}), 13,6 (CH_{3}), 21,1 (CH_{2}), 23,5 (CH_{2}), 24,3
(CH_{2}), 25,6 (CH_{2}), 29,4 (CH_{2}), 35,4 (CH), 38,0
(CH_{2}), 39,3 (C), 44,2 (C), 47,5 (CH), 51,3 (CH_{3},
OCH_{3}), 55,0 (CH), 55,3 (CH), 59,6 (CH), 122,9 (CH, C_{2}),
150,9 (CH, C_{1}), 166,8 (C, carbonilo), 174,3 (C, carbonilo).
Claims (7)
1. Un procedimiento para la producción de un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula (I)
donde
R^{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado
de 1 a 4 átomos de carbono; OR^{2}, donde R^{2} es un radical
alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono; o
NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1
a 4 átomos de carbono,
que comprende las etapas de:
a) romper el anillo de oxazolidindiona presente
en un
2-(sustituido)-3-hidroxioxazolidindiona
de fórmula (IV):
donde R^{1} tiene el significado
previamente mencionado y R^{5} se selecciona entre Br y
triclorometilsulfonilo;
para producir un
2-(sustituido)-3-oxo-4-azaesteroide
de fórmula (V):
donde R^{1} y R^{5} tienen el
significado previamente mencionado;
y
b) eliminar el sustituyente R^{5} presente en
dicho compuesto de fórmula (V), junto con un hidrógeno en la
posición 1, para producir dicho
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la ruptura del anillo de oxazolidindiona presente en el
compuesto de fórmula (IV) se realiza por oxidación con permanganato
potásico.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la ruptura del anillo de oxazolidindiona presente en el
compuesto de fórmula (IV) se realiza por oxidación con permanganato
potásico en un disolvente orgánico seleccionado entre metanol,
acetona, diclorometano, 1,2-dicloroetano y sus
mezclas con agua, a una temperatura comprendida entre 0ºC y
80ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
que la eliminación del grupo R^{5} en los compuestos de fórmula
general (V), se realiza con t-butóxido potásico en
dimetilformamida.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es finasterida.
6. Un procedimiento para la producción de un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula (I)
donde
R^{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado
de 1 a 4 átomos de carbono; OR^{2}, donde R^{2} es un radical
alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono; o
NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1
a 4 átomos de carbono,
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un
17\beta-(sustituido)-3-oxo-4-azaesteroide
de fórmula (II):
donde
R^{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado
de 1 a 4 átomos de carbono; OR^{2}, donde R^{2} es un radical
alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono; o
NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4}, iguales o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado de 1
a 4 átomos de carbono,
\global\parskip0.900000\baselineskip
con cloruro de oxalilo, para producir una
vinilideniloxazolidindiona de fórmula (III):
donde R^{1} tiene el significado
previamente
mencionado;
b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
(III) con un compuesto seleccionado entre:
- (i)
- un reactivo capaz de adicionar ácido hipobromoso al doble enlace en la posición 2,3 del compuesto de fórmula (III); y
- (ii)
- un haluro de triclorometilsulfonilo,
para producir un compuesto de fórmula (IV):
donde
R^{1} tiene el significado previamente
mencionado, y
R^{5} se selecciona entre Br y
triclorometilsulfonilo,
c) romper el anillo de oxazolidindiona presente
en dicho compuesto de fórmula (IV) para producir un compuesto de
fórmula (V):
donde R^{1} y R^{5} tienen el
significado previamente mencionado;
y
\global\parskip1.000000\baselineskip
d) eliminar el sustituyente R^{5} presente en
dicho compuesto de fórmula (V), junto con un hidrógeno en la
posición 1, para producir dicho
17\beta-sustituido-3-oxo-\Delta^{1,2}-4-azaesteroide
de fórmula (I).
7. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es finasterida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| ES200102190 | 2001-09-29 | ||
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