CH695338A5 - Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroidverbindungen. - Google Patents

Description

CH 695 338 A5

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroiden durch Dehydrierung von in 1,2-Stellung gesättigten 3-Oxo-4-azasteroiden, insbesondere durch Dehydrierung von 17ß-substituierten 3-Oxo-4-azasteroiden, zur Herstellung der entsprechenden 17ß-substituierten 3-Oxo-4-azasteroide, welche in der 1,2-Stellung eine Doppelbindung aufweisen.

[0002] Aus EP 0 155 096 ist es bekannt, 17ß-substituierte 4-Aza-5-alfa-Androstane mit einer 1,2-Doppelbindung herzustellen, indem man die entsprechende 1,2-Dihydroverbindung mittels Benzol-Seleninsäureanhydrid oxydiert. Weitere Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 17ß-substituierte 4-Aza-5-alfa-androstanen sind beispielsweise auch in EP 0 298 652, EP 0 428 366 und EP 0 473 225, beschrieben. 17ß-substituierte 4-aza-5-alfa-Androstane mit einer 1,2-Doppelbindung sind vielseitig eingesetzte pharmazeutisch wirksame Verbindungen. Von besonderer Bedeutung ist 17ß-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on (Finasterid), welches beispielsweise als 5-alfa-Reduktase-Hemmer zur Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie bzw. von alopecia androgenetica verwendet wird. Die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen haben spezifische Nachteile, so dass ein Bedürfnis für verbesserte alternative Verfahren besteht. Die vorliegende Erfindung betrifft solch ein alternatives Herstellungsverfahren.

[0003] Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-substituierten 4-Aza androst-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

[0004]

worin

R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C -C^2)-Alkyl oder (C -C ) -Alkenyl; Phenyl oder Ben-zyl; einen Rest -OR1 oder ein Rest -NHR1, oder ein Rest -NR^;

R1 gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C^-C^-Alkyl oder (C -C )-Alkenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl;

R2 Methyl, Ethyl oder Propyl; oder -NR^ einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring,

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (A1) in einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, die 3-Keto-4-aza-Gruppierung (Lactamgruppierung) mit einem Si-lylierungsmittel umsetzt, oder

[0005] (A2) in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, die 3-Keto-4-aza-Gruppierung mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid umsetzt,

[0006] (B) anschliessend die erhaltene Verbindung mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, vorzugsweise mit Osmiumtetraoxid (0s04) oder mit Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel, oxydiert, und

[0007] (C) die [in Schritt (B)] erhaltene Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umwandelt, indem man in beliebiger Reihenfolge die mit der Silyiierung oder der Umsetzung mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid eingeführten Substituenten entfernt [Schritt (C1 )] und die A1-Doppelbindung in die 1-/2-Stellung einführt [Schritt (C2)]. Vorzugsweise indem man die mit der Silyiierung oder der Umsetzung mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid eingeführten Substituenten entfernt [Schritt (C1)] und anschliessend die A1-Doppelbindung in die 1-/2-Stellung einführt [Schritt (C2)].

[0008] R bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C^C )-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec. -Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR , oder ein Rest -NHR , oder ein Rest -NR1R2. Bevorzugt ist der Rest-NHRr 1 1

[0009] R bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (Cj-C )-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec. -Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl.

[0010] Im Rest -NR R bedeutet R2 vorzugsweise Methyl.

[0011] Der Substituent -NR1R2 als 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring bedeutet vorzugsweise einen Rest von Pi-peridin oder Pyrrolidin.

[0012] Bevorzugt ist der Substitutent -NHR , worin R1 tert.-Butyl bedeutet.

[0013] Als Silylierungsmittel zur Silyiierung der NH-Gruppe [gemäss Schritt (A1 )] verwendet man vorzugsweise ein (Alkyl)3Si (Halogen), z.B. (CH ) SiCI, oder Bistrimethylsilyltrihalogenacetamid, Bistrimethylsilylacetamid, Hexamethyldi-

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silazan und/oder Bistrimethylharnstoff, vorzugsweise Bistrimethylsilyltrifluoroacetamid, oder ein Trialkylsilyl-, vorzugsweise Trimethylsilyltrifluoromethansulfonat. Die Reaktionsbedingungen für die Silyiierung sind aus EP 0 473 226 bekannt.

[0014] Für die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. der Laktamgruppierung [gemäss Schritt (A2)] mit Oxalylchlorid (Oxalsäurechlorid) oder Malonylchlorid (Malonsäurechlorid) ist Oxalylchlorid bevorzugt. Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung mit Oxalylchorid sind EP 0 428 366 bekannt und sind für die Umsetzung mit Malonylchlorid oder analog reagierender Verbindung in analoger Weise anzuwenden.

[0015] Geeignete Hydroxylierungsmittel sind beispielsweise Osmiumtetraoxid (0s04), Wasserstoffperoxid, Metallchlora-te, vorzugsweise Alkalimetallchlorate wie z.B. Natriumchlorat oder Kaliumchlorat, aber z.B. auch Silberchlorat (AgCI03), tert.-Butyl-hydroperoxid, N-Methyl-morpholin-N-oxid, Alkalimetallperiodate, z.B. Natriumperiodat oder Kaliumperiodat, Alkalimetallpermanganate, wie z.B. Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat, Sauerstoff, oder Alkalimetallhypo-chlorite, vorzugsweise Natriumhypochlorit oder Kaliumhypochlorit oder Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel.

[0016] Als bevorzugtes Hydroxylierungsmittel wird Osmiumtetraoxid (0s04) oder Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem der genannten geeigneten Oxydationsmittel verwendet. Dabei verwendet man das Osmiumtetraoxid in den an sich bekannten Formen. Bevorzugt wird mikroencapsuliertes Osmiumtetraoxid verwendet. Die Herstellung von mikroen-capsuliertem Osmiumtetraoxid ist beispielsweise in S. Nagayama et ai., J. Org. Chem. 1998, 63, 6094/5 beschrieben. Verwendet man Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel, so setzt man Osmiumtetraoxid vorzugsweise in katalytischen Mengen ein. Die für diesen Fall geeigneten Oxydationsmittel sind beispielsweise Wasserstoffperoxid, Metallchlorate, vorzugsweise Alkalimetallchlorate wie z.B. Natriumchlorat oder Kaliumchlorat, aber z.B. auch Silberchlorat (AgCIO ), tert.-Butyl-hydroperoxid, N-Methyl-morpholin-N-oxid, Alkalimetallperiodate, z.B. Natriumperiodat oder Kaliumperiodat, Alkalimetallpermanganate, wie z.B. Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat, Sauerstoff, oder Alkalimetallhypochlorite, vorzugsweise Natriumhypochlorit oder Kaliumhypochlorit. Solche Kombinationen sind an sich bekannt und in der Literatur beschrieben. Die dort angegebenen Reaktionsbedingungen sind auch hier anwendbar.

[0017] Gemäss Schritt (C) wird die gemäss Schritt (B) erhaltene Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umgewandelt. Dabei gilt es, sowohl die mit der Silyiierung und/oder der Umsetzung mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid eingeführten Substituenten zu entfernen [Schritt (C1 )] als auch die a1-Doppelbindung in der 1-/2-Stellung einzuführen [Schritt

[0018] Setzt man in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II) die 3-Keto-4-aza-Gruppierung (Laktamgruppierung) mit einem Silylierungsmittel um [Route (A1 )], so geht man so vor, dass man anschliessend die si-lylierte Verbindung gemäss Schritt (B) oxydiert. In Schritt (C) wird dann die erhaltene Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umgewandelt, indem man die mit der Silyiierung eingeführten Substituenten entfernt [Schritt (C1)] und in die derart erhaltenen Verbindung die a1 -Doppelbindung in die 1-/2-Stellung einführt [Schritt (C2)]. Die mit der Silyiierung eingeführten Substituenten entfernt man beispielsweise durch Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit Trifluoressigsäure.

[0019] Setzt man in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II) die 3-Keto-4-aza-Gruppierung (Laktamgruppierung) mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid um [Route (A2)], so geht man so vor, dass man die mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid umgesetzte Verbindung gemäss Schritt (B) oxydiert. In Schritt (C) wird dann die erhaltene Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umgewandelt. Dabei ist es in Schritt (C) nur noch nötig, die A1-Doppelbindung in die 1-/2-Stellung einzuführen [Schritt (C2)]. Überraschendenweise wird nämlich bei der Oxydation gemäss Schritt (B) auch der bei der Umsetzung mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid eingeführte zweiwertige Substituent entfernt, d.h. mit der Oxydation gemäss Schritt (B) wird gleichzeitig auch Schritt (C1) durchgeführt. Vorsichtshalber kann man allfällig noch vorhandene zweiwertige Reste beispielsweise mit 2-Methylamino)ethanol und analog wirkenden Verbindungen entfernen.

[0020] Dabei wird gemäss der vorliegenden Erfindung davon ausgegangen, dass nach der Oxydationsstufe [Schritt (B)] und nach der Entfernung der Substituenten [Schritt (C1 )], die Verbindung der Formel (III) vorliegt:

in welche dann die A'-Doppelbindung eingeführt wird. Die vorliegende Erfindung ist aber nicht an diese Erklärung gebunden.

[0021] Die Einführung der A1-Doppelbindung in der 1-/2-Stellung [Schritt (C2)] geschieht beispielsweise durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit Piperidinoschwefeltrifluorid und anschliessender Behandlung mit Natriumbikarbonat. Weitere Möglichkeiten für die Einführung der A1-Doppelbindung in der 1-/2-Stellung [Schritt (C2)] zur Gewinnung der Verbindung der Formel (I) sind beispielsweise die Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosgen und anschliessender Behandlung mit Natriumbikarbonat.

[0022] Die Einführung der A1-Doppelbindung in der 1-/2-Stellung [Schritt (C2)] kann auch unter basischen Bedingungen erfolgen, z.B. durch Erwärmen mit Lithiumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid, in Dimethylforma-

(C2)].

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mid oder Dimethylacetamid, oder durch Erhitzen in Pyridin oder Kollidin.

[0023] Als Lösungsmittel können zahlreiche organische wasserfreie Verbindungen verwendet werden, wie beispielsweise tert.-Butylalkohol, Diethylether, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder Pyridin. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

[0024] a) Eine Lösung von 10 g (26.7 mMol) 3-Oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17-beta-carbonsäure-t-butylamid in 300 ml Methylenchlorid und 26.7 ml Pyridin wird durch Abdestillieren von 100 ml Methylenchlorid eingeengt. Die auf -70°C abgekühlte Lösung wird anschliessend gemäss EP 0 428 366 innert 10 Minuten tropfenweise mit 2.56 ml (29.4 mMol) Oxalsäuredichlorid versetzt, dann langsam auf 0°C erwärmt und 150 Minuten unter Stickstoff gerührt. Durch Zugabe von 200 mg Caprolactam wird der vorhandene kleine Überschuss an Oxalylchlorid gebunden und die Lösung im Wasserstrahlvakuum am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Das anfallende rohe Vinylidenyloxazolidindion-Deri-vat kann ohne weitere Reinigung direkt in der nächsten Stufe verwendet werden.

[0025] b) Zu einer Lösung von 0.5 g (2 mMol) 0s04 und 5.0 g N-Methylmorpholin-N-oxid (19 mMol) in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) und 100 ml tert.-Butanol werden unter Rühren in Portionen gesamthaft 8.15 g (19 mMol) des gemäss Abschnitt a) hergestellten Rohproduktes zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden weiter gerührt, anschliessend auf Eiswasser ausgetragen und dreimal mit je 250 ml Äther nach extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 150 ml verdünnter wässriger Salzsäure (HCl), Wasser, verdünnter wässriger NaHCO -Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft.

[0026] c) Eine Lösung des in der vorgehenden Stufe b) erhaltenen Rohprodukts in 100 ml Methylenchlorid wird auf -60°C abgekühlt und bei einer unter -50°C gehaltenen Temperatur mit 2-(Methylamino)ethanol (10.0 g) umgesetzt. Der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschicht-Chromatographie, bzw. HPLC, verfolgt. Wenn nötig, werden portionsweise kleinere Mengen des Aminoalkohols hinzugefügt und die Temperatur langsam auf 20°C erhöht. Die Reaktionslösung wird von evtl. vorhandenen festen Anteilen abfiltriert und nacheinander mit Wasser, verdünnter wässriger HCl, Wasser, verdünnter wässriger NaHCOg-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

[0027] Eine auf -60°C abgekühlte Lösung von 810 mg des so erhaltenen Rohprodukts wird in 15 ml CH Ci mit 0.5 ml Piperidinoschwefeltrifluorid (hergestellt durch Umsetzung von SF4 mit Trimethylsilylpiperidin) versetzt unâ 125 Stunden unter Stickstoff bei minus 60°C gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 1.5 ml Wasser wird das Gemisch auf 5°C erwärmt und mit CH Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbikarbonatlösung und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird an 30 g Kieselgel Chromatographien. Die mit CH2CI2/Hexan/Essigester-Gemischen (steigender Polarität) eluierten Fraktionen ergeben nach Kristallisation reines Dehydrolactam (Finasterid).

Beispiel 2

[0028] a) Eine Lösung von 5.6 g (15.0 mMol) 3-Oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17-beta-carbonsäure-t-butylamid und Diiso-propylethylamin (22 ml, 230 mMol) in 300 ml Methylenchlorid wird gemäss EP 0 473 226 auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit Trimethylsilyltrifluoromethansulfonat (TMSOTf, 22 ml, 114 mMol) versetzt. Die Temperatur wird langsam auf -20°C erhöht und das Reaktionsgemisch zwei Stunden weiter gerührt, anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und vorsichtig im Vakuum eingedampft.

[0029] b) Zu einer Lösung von 0.5 g (2 mMol) 0s04 und 3.6 g N-Methylmorpholin-N-oxid (15 mMol) in 30 ml THF und 100 ml tert.-Butanol werden unter Rühren portionsweise 7.78 g (15 mMol) des gemäss Abschnitt a) hergestellten Rohprodukts zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden weiter gerührt, anschliessend auf Eiswasser ausgetragen und dreimal mit je 250 ml Äther nachextrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 150 ml verdünnter wässriger HCl, Wasser, verdünnter wässriger NaHCO -Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Na SÛ4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das derart erhaltene Rohprodukt wird in Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst und während 5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser (200 ml) in 200 ml Methylenchlorid versetzt, die organische Lösung mit verdünnter wässriger Natriumbi-carbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das derart erhaltene rohe Finasterid wird durch Chromatographie gereinigt und anschliessend kristallisiert.

Claims (12)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 17ß-substituierten 4-Aza-androst-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin

R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C^C^) -Alkyl oder (Ct-Ci2) -Alkenyl; Phenyl oder Ben-

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zyl; einen Rest -OR^ oder ein Rest -NHR^ oder ein Rest -NR^;

R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C^C 2)-Alkyl oder (C^C )-Alkenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; Rg Methyl, Ethyl oder Propyl; oder -NR^ einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man (A1) in einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, die 3-Keto-4-aza-Gruppierung (Laktamgruppierung) mit einem Silylie-rungsmittel umsetzt, oder

(A2) in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, die 3-Keto-4-aza-Gruppierung mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid umsetzt,

(B) anschliessend die erhaltene Verbindung mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, vorzugsweise mit Osmiumtetraoxid (0s04) oder mit Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel, oxydiert, und

(C) die [in Schritt (B)] erhaltene Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umwandelt, indem man in beliebiger Reihenfolge die mit der Silyiierung oder der Umsetzung mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid eingeführten Substituenten entfernt [Schritt (C1)] und die A1-Doppelbindung in die 1-/2- Stellung einführt [Schritt (C2)].

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die mit der Silyiierung oder der Umsetzung mit Oxalylchlorid oder Malonylchlorid eingeführten Substituenten entfernt [Schritt (C1 )] und anschliessend die a1-Doppelbindung in die 1-/2-Stellung einführt [Schritt (C2)].

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R lineares oder verzweigtes (C^C )-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR , oder ein Rest -NHR^ oder ein Rest -NR1R2, vorzugsweise einen Rest -NHR^ bedeutet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R lineares oder verzweigtes (C -C ) -Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl, bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Rest -NR1R2 der Substituent R2 Methyl bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass -NR1R2 als 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring einen Rest von Piperidin oder Pyrrolidin bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Rest -NHR1 der Substituent R1 tert.-Butyl bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Silylierungsmittel zur Silyiierung der NH-Gruppe ein (Alkyl)3Si (Halogen), vorzugsweise (CH ) SiCI, oder Bistrimethylsilyltrihalogenacetamid, Bistrimethylsilylacetamid, Hexamethyldisilazan und/oder Bistrimethylharnstoff, vorzugsweise Bistrimethylsilyl-trifluo-roacetamid, oder ein Trialkylsilyl-trifluoromethansulfonat, vorzugsweise Trimethylsilyl-trifluoromethansulfonat, verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennnzeichnet, dass man als Hydroxylierungsmittel Osmiumtetraoxid, Wasserstoffperoxid, ein Metallchlorat, vorzugsweise Alkalimetallchlorate, vorzugsweise Natriumchlorat oder Kaliumchlorat, Silberchlorat (AgCI03), tert.-Butyl-hydroperoxid, N-Methyl-morpholin-N-oxid, ein Alkalimetallperi-odat, vorzugsweise Natriumperiodat oder Kaliumperiodat, ein Alkalimetallpermanganat, vorzugsweise Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat, Sauerstoff, oder ein Alkalimetallhypochlorit, vorzugsweise Natriumhypochlorit oder Kaliumhypochlorit, oder Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem der genannten Oxydationsmittel, verwendet wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die mit der Silyiierung eingeführten Substituenten durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entfernt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Einführung der A1-Doppelbindung in der 1-/2-Stellung durch Umsetzung mit Piperidinoschwefeltrifluorid oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosgen vornimmt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Einführung der A1-Doppelbindung in der 1-/2-Stellung unter basischen Bedingungen vornimmt, vorzugsweise durch Erwärmen mit Lithiumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid, in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder durch Erhitzen in Pyridin oder Kollidin.

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