CN111943905B - Laingolide A及其非对映异构体、合成方法 - Google Patents

Laingolide A及其非对映异构体、合成方法 Download PDF

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Abstract

本申请属于合成技术领域，尤其涉及一种Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，包括步骤：获取化合物8或ent‑8；获取化合物15或18；将化合物8或ent‑8与化合物15或18进行朱利亚烯烃合成反应，得到化合物A；对所述化合物A进行还原氢化处理，得到化合物B；对所述化合物B进行氧化处理，得到化合物C；对所述化合物C进行酰胺键组装后进行酯化反应，得到化合物D；对所述化合物D进行烯烃复分解反应后，进行烯烃异构化反应，得到Laingolide A或其非对映异构体。本申请实施例提供合成方法，路线清楚，合成效率高，有利于Laingolide A及非对映异构体的生物活性研究。

Description

Laingolide A及其非对映异构体、合成方法
技术领域
本申请属于合成技术领域，尤其涉及一种Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，以及一种Laingolide A及其非对映异构体。
背景技术
Laingolide A由D.Daloze课题组在1996年从莱恩岛上蓝绿色的Lyngbyabouillonii海藻中分离到了Laingolide，该分子在结构具有环内非共轭N-甲基-trans-烯基酰胺键的结构单元。在2010年，Laingolide家族的另一个分子Laingolide B由HendrikLuesch课题组从关岛阿普拉港浅滩礁的蓝藻Lyngbya bouillonii中分离得到。同年，同样具有环内非共轭N-甲基-trans-烯基酰胺键的结构单元的Palmyrolide A由Gerwick课题组从北太平洋帕尔米拉环礁的海洋蓝藻混菌群(Leptolyngbya cf.和Oscillatoria spp.)中分离得到。这类化合物自分离报道以来，由于自然界的丰度较低，同时含有不稳定的非共轭N-甲基-trans-烯基酰胺键的结构单元，使得他们的相对和绝对立体化学都未能鉴定。
在分离文献中报道了Palmyrolide A具有抑制小鼠脑皮层神经元钙离子振荡和阻断神经母细胞瘤细胞中钠离子通道的能力。但是，其他几个化合物都没有相应生物活性数据报道。到2012年，William A.Maio课题组和Margaret A.Brimble课题组先后通过全合成Palmyrolide A，确定了该分子的相对和绝对立体化学。在2018年戴伟民课题组通过全合成确定了Laingolide B绝对立体化学。Laingolide A化合物的绝对立体化学一直还没有研究确定。鉴于Palmyrolide A和Laingolide家族分子的同源性和结构的相似性，且Palmyrolide A表现出良好的生物活性。因此，通过全合成获得足量且绝对立体化学确定的Laingolide A用于生物活性研究具有重大的意义。
发明内容
本申请的目的在于提供一种Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，以及一种Laingolide A及其非对映异构体，旨在一定程度上解决现有Laingolide A及其非对映异构体只能从海藻中提取，没有合成方法的技术问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，包括步骤：
获取化合物8或ent-8；获取化合物15或18；
将化合物8或ent-8与化合物15或18进行朱利亚烯烃合成反应，得到化合物A；
对所述化合物A进行还原氢化处理，得到化合物B；
对所述化合物B进行氧化处理，得到化合物C；
对所述化合物C进行酰胺键组装后进行酯化反应，得到化合物D；
对所述化合物D进行烯烃复分解反应后，进行烯烃异构化反应，得到Laingolide A或Laingolide A的非对映异构体；
其中，化合物8的结构式为：
Figure BDA0002587840060000021
化合物ent-8的结构式为：
Figure BDA0002587840060000022
化合物15的结构式为：
Figure BDA0002587840060000023
化合物18的结构式为：
Figure BDA0002587840060000024
Laingolide A的结构式为：
Figure BDA0002587840060000025
所述Laingolide A的非对映异构体包括：
Figure BDA0002587840060000026
中的一种。
第二方面，本申请提供一种Laingolide A及其非对映异构体，所述Laingolide A的结构为：
Figure BDA0002587840060000027
所述Laingolide A的非对映异构体包括：
Figure BDA0002587840060000028
Figure BDA0002587840060000029
中的一种。
本申请第一方面提供的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，以化合物8或ent-8以及化合物15或18为原料，依次通过朱利亚烯烃合成反应、还原氢化处理、氧化处理、酰胺键组装后进行酯化反应、烯烃复分解反应、以及烯烃异构化反应，得到LaingolideA或Laingolide A的非对映异构体。本申请实施例提供的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，路线清楚，合成效率高，有利于Laingolide A及其非对映异构体的生物活性研究。
本申请第二方面提供的Laingolide A及其非对映异构体，立体结构确定，可用于生物活性研究，具有重大的实用价值和意义。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的2S,7R,9R-Laingolide A(1a)的合成路线图；
图2是本申请实施例提供的2R,7S,9R-Laingolide A(1d)的合成路线图；
图3是本申请实施例提供的2R,7R,9R-Laingolide A(1b)的合成路线图；
图4是本申请实施例提供的2S,7S,9R-Laingolide A(1c)的合成路线图。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本申请实施例第一方面提供一种Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，包括步骤：
S10.获取化合物8或ent-8；获取化合物15或18；
S20.将化合物8或ent-8与化合物15或18进行朱利亚烯烃合成反应，得到化合物A；
S30.对化合物A进行还原氢化处理，得到化合物B；
S40.对化合物B进行氧化处理，得到化合物C；
S50.对化合物C进行酰胺键组装后进行酯化反应，得到化合物D；
S60.对化合物D进行烯烃复分解反应后，进行烯烃异构化反应，得到Laingolide A或Laingolide A的非对映异构体；
其中，化合物8的结构式为：
Figure BDA0002587840060000031
化合物ent-8的结构式为：
Figure BDA0002587840060000032
化合物15的结构式为：
Figure BDA0002587840060000033
化合物18的结构式为：
Figure BDA0002587840060000034
Laingolide A的结构式为：
Figure BDA0002587840060000035
Laingolide A的非对映异构体包括：
Figure BDA0002587840060000036
Figure BDA0002587840060000037
中的一种。
本申请第一方面提供的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，以化合物8或ent-8以及化合物15或18为原料，依次通过朱利亚烯烃合成反应、还原氢化处理、氧化处理、酰胺键组装后进行酯化反应、烯烃复分解反应、以及烯烃异构化反应，得到LaingolideA或Laingolide A的非对映异构体。本申请实施例提供的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，路线清楚，合成效率高，有利于Laingolide A及其非对映异构体的生物活性研究。
具体地，由于Laingolide A具有三个未确定的立体中心，因此，本申请实施例合成了2S,7R,9R-Laingolide A(1a)、2R,7R,9R-Laingolide A(1b)、2S,7S,9R-Laingolide A(1c)、2R,7S,9R-Laingolide A(1d)这四个化合物，如下所示。通过核磁共振和质谱等手段分析确定Laingolide A的绝对构型为2S,7S,9R-Laingolide A(1c)。其中，化合物1a、1b、1d分别为Laingolide A的非对映异构体。
Figure BDA0002587840060000038
本申请实施例通过逆合成分析方法，确定Laingolide A及其非对映异构体。由于这四个化合物在结构上的差异仅在于C2与C7的绝对立体化学，因此四各化合物的逆合成分析及合成路线形式相同，以Laingolide A为列，逆合成分析思路如下：
Figure BDA0002587840060000041
Laingolide A结构中的酯键和酰胺键是大环化合物常用的关环位点，但因为C9上叔丁基带来的大位阻效应使得通过内酯化关环存在风险，且非共轭N-甲基-trans-烯胺单元的不稳定性需要在后期引入，避免早期构建被破坏的风险。因此，本申请实施例拟通过后期分子内的烯烃复分解反应(RCM)构建大环骨架，随后双键迁移构建非共轭N-甲基-trans-烯胺单元。在本申请上述合成策略中，通过Julia Olefination连接C6-C7，并通过铜(I)催化Kumada-type偶联连接C3-C4。
由于BT-砜化合物8和化合物ent-8、化合物15和化合物18嵌入了必需的立体中心。因此，本申请以化合物8或ent-8和化合物15或18作为合成Laingolide A及其非对映异构体的中间体。其中，化合物8的结构式为：
Figure BDA0002587840060000042
化合物ent-8的结构式为：
Figure BDA0002587840060000043
化合物15的结构式为：
Figure BDA0002587840060000044
化合物18的结构式为：
Figure BDA0002587840060000045
具体地，上述步骤S10中，获取化合物8或ent-8的步骤包括：
S11.获取(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯，对(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯进行端羟基保护处理，得到化合物F；
S12.对化合物F进行还原处理，得到化合物G；
S13.将化合物G与2-巯基苯并噻唑反应，得到化合物H；
S14.对化合物H进行氧化处理，得到化合物8或化合物ent-8。
本申请实施例以(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯为原料通过端羟基保护、还原处理、与2-巯基苯并噻唑反应以及氧化处理等步骤，合成得到化合物8或化合物ent-8。另外，本申请化合物8或化合物ent-8也可以通过其他途径合成或获得。
其中，步骤S11中，将(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯、咪唑基和4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷等第八有机溶剂中后，在温度为-5～0℃的条件下添加TBSCl叔丁基二甲基氯硅烷、TMSCl三甲基氯硅烷、TESCl三乙基氯硅烷、TMSOTf三氟甲磺酸三甲基硅酯、TESOTf三乙基硅基三氟甲磺酸酯、TBSOTf叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯中的至少一种第一羟基保护剂，升温至20～40℃反应12～24小时，即可通过第一羟基保护剂对(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯中β位羟基进行保护，通过分离纯化产物，即可得到化合物F。当羟基保护剂选用TBS为β位羟基保护剂，化合物F的结构式为
Figure BDA0002587840060000046
F-1；当原料为(R)-罗氏酯时，化合物F的结构式为
Figure BDA0002587840060000051
F-2。
在一些实施例中，(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯、咪唑基、4-二甲氨基吡啶与第一羟基保护剂的摩尔比为5：(9～11)：1，该摩尔比的物质组分有效确保了对(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯的β位羟基的充分保护。
具体的，上述步骤S12中，将化合物F溶解在四氢呋喃等第九有机溶剂中，在温度为-70～-80℃的条件下添加异丁基氢化铝、氢化铝锂、硼氢化锂中的至少一种第一氢化物还原剂，进行还原反应1.5～3小时，升温至20～40℃反应30～60分钟后，通过分阶段反应，低温阶段防止反应放热引起安全隐患和副反应发生，高温阶段使原料反应更充分，减少副反应发生，分离纯化，皆可得到化合物G。当化合物F的结构式为F-1时，化合物G的结构式为
Figure BDA0002587840060000052
G-1；当化合物F的结构式为F-2时，化合物G的结构式为
Figure BDA0002587840060000053
G-2。
在一些实施例中，化合物F与第一氢化物还原剂的摩尔比为1：(2～2.5)，该配比的第一氢化物还原剂对化合物F中酯基还原效果好，保证原料完全转化成产物，得到单TBS保护的二醇化合物G。
具体地，上述步骤S13中，将化合物G，三苯基膦、三芳基磷、三烷基磷、三杂芳基磷、三烷氧基磷中的至少一种三取代磷化合物，2-巯基苯并噻唑和/或1-苯基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑等芳基硫醇化合物溶解在DCM等第十有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加偶氮二甲酸二异丙酯DIAD、偶氮二甲酸二乙酯DEAD、偶氮二甲酰二哌啶ADDP、偶氮二甲酰胺TMAD中的至少一种偶氮化合物，升温至20～40℃反应1～3小时，使化合物G在三苯基膦(PPh3)等三取代磷化合物和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等偶氮化合物的活化下，与2-巯基苯并噻唑(2-Mercaptobenzothiazole)和/或1-苯基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应，低温防止剧烈反应，升温使原料反应更充分，产率更高。反应时间的选择，主要是等到原料反应完全，得到硫醚中间体化合物H。当化合物G的结构式为G-1时，化合物H的结构式为
Figure BDA0002587840060000054
H-1；当化合物G的结构式为G-2时，化合物H的结构式为
Figure BDA0002587840060000055
H-2。
在一些实施例中，化合物G、三取代磷化合物、芳基硫醇化合物、偶氮化合物的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)，给配比的物质组分充分确保了对化合物G的活化效果，以及与2-巯基苯并噻唑等芳基硫醇化合物的连接反应，得到硫醚中间体化合物H。
具体地，上述步骤S14中，将化合物H与NaIO4溶解在第十一有机溶剂中，在温度为20～40℃条件下添加RuCl3·nH2O反应0.5～2小时，使硫醚中间体化合物H在RuCl3/NaIO4体系下氧化，得到化合物8或化合物ent-8。在一些实施例中，第十一有机溶剂选自CCl4、CH3CN和H2O的混合溶液。
在一些实施例中，化合物H、NaIO4、RuCl3·nH2O的摩尔比为1mmol：(2.5～3.5)mmol：(0.4～0.5)μmol，该摩尔配比的各物质组分充分确保了对化合物H的氧化效果。
具体地，上述步骤S10中，获取化合物15或18的步骤包括：
S111.获取三甲基乙醛和丙酮，对三甲基乙醛和丙酮进行缩合反应，得到化合物I；
S112.对化合物I依次进行还原处理和氧化处理，得到化合物J；
S113.对化合物J进行催化偶联处理，并进行羟基保护处理，得到化合物K；
S114.对化合物K进行硼氢化氧化处理，得到化合物L；
S115.对化合物L进行催化氧化处理，得到化合物15或化合物18。
本申请实施例制备化合物15或18，以三甲基乙醛为原料依次经过缩合反应、还原处理和氧化处理、催化偶联处理、羟基保护处理、硼氢化氧化处理以及催化氧化处理等，得到化合物15
Figure BDA0002587840060000061
或者化合物18
Figure BDA0002587840060000062
具体地，上述步骤S111中，将三甲基乙醛和L-脯氨酸等脯氨酸衍生物催化剂溶解在含有丙酮的第十二有机溶剂中，在温度为20～40℃条件下反应4～6天，使三甲基乙醛在L-脯氨酸等脯氨酸衍生物的催化下与丙酮缩合，分离纯化，得到β-羟基酮化合物I，
Figure BDA0002587840060000063
在一些具体实施例中，第十二有机溶剂还包括二甲亚砜等。
在一些实施例中，三甲基乙醛、脯氨酸衍生物和丙酮的摩尔比为1：(0.3～0.5)：(1～2)，充分确保三甲基乙醛与丙酮之间的缩合反应。
具体地，上述步骤S112中，对化合物I依次进行还原处理和氧化处理的步骤包括：将化合物I溶解在THF等第十三有机溶剂中，在温度为-70～-80℃的条件下添加二异丁基氢化铝、氢化铝锂、硼氢化锂中的至少一种第二氢化物还原剂或Me4NHB(OAc)3、NaNHB(OAc)3、NaBH4、Me4NBH4中的至少一种硼氢化合物，反应3～4小时，将β-羟基酮的酮羰基还原为羟基，分别获得syn和anti二醇中间体，分离纯化，得到化合物I’；
然后，将化合物I’和三乙胺溶解在DCM等第十四有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加SOCl2反应30～60分钟，用氯化亚砜处理获得亚硫酸酯中间体；分离纯化后的产物溶解在H2O/MeCN/CCl4混合溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加RuCl3·nH2O和NaIO4，升温至20～40℃后反应1～3小时，通过RuCl3/NaIO4体系氧化亚硫酸酯中间体，分离纯化，得到syn和anti硫酸酯化合物J。当采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)将β-羟基酮的酮羰基还原为羟基时，化合物J的结构式为
Figure BDA0002587840060000064
J-1；当采用Me4NHB(OAc)3将β-羟基酮的酮羰基还原为羟基时，化合物J的结构式为
Figure BDA0002587840060000065
J-2。
在一些实施例中，化合物I和第二氢化物还原剂或硼氢化合物的摩尔比为1：(2～3)，该摩尔配比充分确保了第二氢化物还原剂或硼氢化合物对化合物I中β-羟基酮的酮羰基还原效果。
在一些实施例中，化合物I’、三乙胺、SOCl2、RuCl3·nH2O和NaIO4的摩尔比为10：100：(45～55)：1：(14～16)。
具体地，上述步骤S113中，将化合物J与铜(I)、铜(II)、锌(II)、Pd(II)、Ni(II)等第三金属催化剂溶解在THF等第十五有机溶剂中，在温度为-30～-20℃的添加下添加烯丙基溴化镁反应4～6小时，经过铜(I)催化Kumada-type偶联连接C3-C4，分离纯化，得到化合物J’；
将化合物J’溶解在DCM等第十六有机溶剂中，添加三乙胺和TMSCl、TMSOTf、TESCl、TESOTf、TBSCl、TBSOTf中的一种等第二羟基保护剂，在温度为-5～0℃的条件下反应1～3小时，用TBS、TMS、TES等保护裸露的羟基，分离纯化，得到化合物K。当化合物J为J-1时，化合物K的结构式为
Figure BDA0002587840060000071
K-1；当化合物J为J-2时，化合物K的结构式为
Figure BDA0002587840060000072
K-2。
在一些实施例中，化合物J、第三金属催化剂和烯丙基溴化镁的摩尔比为(9～11)：1：(45～55)。在一些实施例中，化合物J’、三乙胺和第二羟基保护剂的摩尔比为(3～4)：1：(0.8～1.2)。本申请实施例上述配比的物质组分充分确保了化合物J的催化偶联以及裸露羟基的保护。
具体地，上述步骤S115中，将化合物K溶解在THF等第十七有机溶剂后，在温度为-5～0℃的条件下添加9-硼双环(3,3,1)-壬烷等硼烷类化合物，升温至20～30℃反应6～10小时，用9-BBN/H2O2等硼烷类化合物体系处理化合物K，烯烃和B上面的空轨道发生相互作用并形成配合物，然后进行协同顺式加成反应；然后过氧化氢的共轭碱与B的空轨道配位。之后，经过羟基的脱离而发生重排反应，经过硼氢化氧化，分离纯化，得到化合物L。当化合物K为K-1时，化合物L的结构式为
Figure BDA0002587840060000073
L-1；当化合物K为K-2时，化合物L的结构式为
Figure BDA0002587840060000074
L-2。
在一些实施例中，化合物K和9-硼双环(3,3,1)-壬烷的摩尔比为1：(1.8～2.5)，该配比的物质组分充分确保了对化合物K的硼氢化氧化。
具体地，上述步骤S116中，将化合物L与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物溶解在DCM等第十八有机溶剂中，添加NaBr、NaHCO3和H2O后，降温至-5～0℃添加NaClO反应5～20分钟，用TEMPO/NaOCl体系氧化述化合物L，TEMPPO被NaOCl氧化成N-氧合铵离子，N-氧合铵离子再将一级醇氧化成醛，分离纯化，得到化合物15或化合物18。
在一些实施例中，化合物L、2,2,6,6-四甲基哌啶、NaClO的摩尔比为(9～10)：1：(9～10)，该配比的物质组分充分确保了对化合物L的氧化效果，得到Julia Olefination醛底物化合物15或18。
本申请实施例分别获取化合物8或ent-8；获取化合物15或18后，在上述步骤S20中，将化合物8或ent-8与化合物15或18进行朱利亚烯烃合成反应的步骤包括：在温度为-70℃～-80℃的惰性气体氛围下，将化合物8或ent-8溶解在甲苯等第一有机溶剂后，先添加二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、正丁基锂、正丁基钠、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠中的至少一种有机强碱发生酸碱反应后，再添加化合物15或18，反应2～5小时，通过朱利亚烯烃合成反应连接C6-C7，分离纯化，得到化合物A。当以化合物8和化合物15为原料时，化合物A的结构式为
Figure BDA0002587840060000081
A-1；当以化合物ent-8和化合物18为原料时，化合物A的结构式为
Figure BDA0002587840060000082
A-2；当以化合物ent-8和化合物15为原料时，化合物A的结构式为
Figure BDA0002587840060000083
A-3；当以化合物8和化合物18为原料时，化合物A的结构式为
Figure BDA0002587840060000084
A-4。
在一些实施例中，化合物8或ent-8、有机强碱物质和化合物15或18的摩尔比为1：1：(0.8～1)，该摩尔配比的物质组分有利于Julia Olefination连接C6-C7。
具体地，上述步骤S30中，对化合物A进行还原氢化处理的步骤包括：在温度为20～40℃的条件下，将化合物A溶解在MeOH等第二有机溶剂中，添加氯化钯、溴化钯、碘化钯、其他卤化钯的复合物、卤化镍、卤化镍的复合物中的至少一种第一金属催化剂反应8～15小时，在第一金属催化下还原氢化，同时脱去TBS保护基，分离纯化，得到混合B。当化合物A为A-1时，化合物B的结构式为
Figure BDA0002587840060000085
B-1；当化合物A为A-2时，化合物B的结构式为
Figure BDA0002587840060000086
B-2；当化合物A为A-3时，化合物B的结构式为
Figure BDA0002587840060000087
B-3；当化合物A为A-4时，化合物B的结式为
Figure BDA0002587840060000088
B-4。
在一些实施例中，化合物A与第一金属催化剂的摩尔比为：1：(0.1～0.4)，该摩尔配比的催化剂用了，充分确保了钯催化还原氢化，并脱去TBS保护。
具体地，上述步骤S40中，对化合物B进行氧化处理的步骤包括：在温度为20～40℃的条件下，将化合物B和四甲基哌啶氧化物溶解在DCM等第三有机溶剂中，添加二乙酸碘苯反应8～15小时，在TEMPO/PhI(OAc)2体系下，TEMPPO被PhI(OAc)2氧化成N-氧合铵离子，N-氧合铵离子再将一级醇氧化成醛，生成的醛被TEMPO/PhI(OAc)2氧化成酸，从而选择性氧化一级羟基到酸，分离纯化，得到化合物C。当化合物A为A-1时，化合物C的结构式为
Figure BDA0002587840060000089
C-1；当化合物A为A-2时，化合物C的结构式为
Figure BDA00025878400600000810
C-2；当化合物A为A-3时，化合物C的结构式为
Figure BDA00025878400600000811
C-3；当化合物A为A-4时，化合物C的结式为
Figure BDA00025878400600000812
C-4。
在一些实施例中，化合物B、四甲基哌啶氧化物与二乙酸碘苯的摩尔比为1：(1.8～2.5)：(2.5～3)，该摩尔配比的有利于选择性氧化一级羟基得到酸。
具体地，上述步骤S50中，对化合物C进行酰胺键组装的步骤包括：将化合物C、N-甲基烯丙基胺、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑和4-二甲氨基吡啶溶解在DCM等第四有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下，添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、二环己基碳二亚胺DCC、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU、2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇BEP、N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TBTU、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯HCTU、多肽试剂TCTU、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐PyBOP、PyAOP、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐TATU、2-(2-吡啶酮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐TPTU、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TSTU、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐PyBrOP、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐TCFH、3-(二乙氧基邻酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮DEPBT、多肽试剂TOTU、卡特缩合剂BOP、N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐TDBTU中的至少一种羧基活化试剂，升温至20～40℃反应10～20小时，在羧基活化试剂的活化下完成酰胺键的组装，分离纯化，得到酰胺键组装后的化合物C’。
具体地，上述步骤S50中，酯化反应的步骤包括：将进行酰胺键组装后的产物与三乙胺和4-二甲氨基吡啶溶解在DCM等第五有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加丙烯酰氯、丙烯酸酐、丙烯酸特戊酸酐、丙烯酸(乙基碳酸)酸酐、丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐中的至少一种丙烯酰基供体，升温至20～40℃反应10～20小时，丙烯酰氯与裸露的羟基反应构建Laingolide A所需的酯键，分离纯化，得到化合物D。当化合物A为A-1时，化合物D的结构式为
Figure BDA0002587840060000091
D-1；当化合物A为A-2时，化合物D的结构式为
Figure BDA0002587840060000092
D-2；当化合物A为A-3时，化合物D的结构式为
Figure BDA0002587840060000093
D-3；当化合物A为A-4时，化合物D的结式为
Figure BDA0002587840060000094
D-4。
在一些实施例中，化合物C、N-甲基烯丙基胺、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：2：2：(3～3.5)：2。在一些实施例中，酰胺键组装后的产物、三乙胺和4-二甲氨基吡啶与丙烯酰基供体的摩尔比为：1：(4～6)：(0.1～0.3)：(2～4)。上述实施例中物质的摩尔配比充分确保了对化合物C的活化酰胺组装，并与丙烯酰氯反应形成酯键。
具体地，上述步骤S60中，对化合物D进行烯烃复分解反应的步骤包括：将化合物D与格拉布催化剂溶解在DCE等第六有机溶剂中，在温度为70～90℃的条件下反应20～36小时，用GrubbsI或Grubbs II作为催化剂催化化合物D发生分子内的RCM反应实现了大环骨架的构建，分离纯化，得到关环后的化合物D’。
在一些实施例中，化合物D与格拉布催化剂的摩尔比为1：(0.1～0.2)，该添加量的格拉布催化剂有利于化合物D分子内的RCM反应实现了大环骨架的构建。
具体地，上述步骤S60中，烯烃异构化反应的步骤包括：将烯烃复分解反应后的产物溶解在甲苯等第七有机溶剂中，添加钌催化剂、铁催化剂、钴催化剂、铑催化剂中的至少一种第二金属催化剂，在温度为100～120℃的条件下反应20～36小时，通过第二金属催化的烯烃异构化反应，分离纯化，得到Laingolide A或Laingolide A的非对映异构体。当化合物A为A-1时，得到(2S,7R,9R)-Laingolide A的非对映异构体(1a)，结构式为：
Figure BDA0002587840060000101
D-1；当化合物A为A-2时，得到(2S,7R,9R)-Laingolide A的非对映异构体(1d)，结构式为：
Figure BDA0002587840060000102
当化合物A为A-3时，得到2R,7R,9R-Laingolide A的非对映异构体(1b)，结构式为：
Figure BDA0002587840060000103
当化合物A为A-4时，得到2S,7S,9R-Laingolide A(1c)，结构式为：
Figure BDA0002587840060000104
通过核磁共振和质谱等手段分析确定的LaingolideA正确立体化学为2S,7S,9R-Laingolide A。
在一些实施例中，烯烃复分解反应后的产物与第二金属催化剂的摩尔比为1：(0.1～0.2)，充分确保了对化合物的烯烃异构化，得到Laingolide A及其非对映异构体。
本申请第二方面提供了一种Laingolide A及其非对映异构体，Laingolide A的结构为：
Figure BDA0002587840060000105
Laingolide A的非对映异构体包括：
Figure BDA0002587840060000106
Figure BDA0002587840060000107
中的一种。
本申请第二方面提供的Laingolide A及其非对映异构体，立体结构确定，可用于生物活性研究，具有重大的实用价值和意义。
本申请实施例提供的Laingolide A及其非对映异构体，可以通过上述实施例方法合成制得。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例Laingolide A及其非对映异构体的合成方法的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1：合成化合物8中间体，设计如下合成路线：
Figure BDA0002587840060000111
包括以下具体步骤：
1、化合物35的合成：将(R)-Roche ester(1.0g,8.5mmol,1.0eq.)、咪唑基imidazole(1.2g,16.9mmol,2.0eq.)和4-二甲氨基吡啶DMAP(207.0mg,1.7mmol,0.2eq.)溶解干燥的二氯甲烷DCM(40mL,0.21M)中。在0℃下，加入叔丁基二甲基氯硅烷TBSCl(1.5g,10.2mmol,1.2eq.)，然后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌16h。待反应结束后，加入饱和NH4Cl(30mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×40mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物35(1.97g,99％)为黄色油状物。
2、化合物36的合成：将化合物35溶解在干燥的四氢呋喃THF(30mL,0.43M)中并冷却至–78℃，然后逐滴加入二异丁基氢化铝DIBAL-H(1.0M in Hexanes,28.4mL,28.4mmol,2.2eq.)，并持续搅拌2h，随后升至室温搅拌30min。待反应完全后，该反应重新冷却至–78℃，然后依次加入H2O(1.13mL)、15％NaOH溶液和H2O(2.8mL)猝灭反应，随后将该反应升至室温继续搅拌30min，最后加入过量的MgSO4并持续搅拌15min。用Hexanes/EtOAc＝4:1的混合物溶剂过滤并经真空水泵减压浓缩获得36(2.48g,94％)为黄色油状物直接用于下一步的反应。
3、化合物37的合成：在氩气保护的条件下，将化合物36(3.3g,16.2mmol,1eq.)、三苯基膦Ph3P(5.1g,19.4mmol,1.2eq.)和2-巯基苯并噻唑2-mercaptobenzthiazol(3.25g,19.4mmol,1.2eq.)溶解在干燥的DCM(80mL,0.2M)中，在0℃下，加入偶氮二甲酸二异丙酯DIAD(3.83mL,19.4mmol,1.2eq.)，随后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌2h。待反应结束后，用DCM(20mL)稀释反应并加入饱和的NaHCO3(100mL)溶液，用DCM(3×100mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物37(5.38g,94％)为黄色油状物。
4、化合物8的合成：将化合物37(2.0g,5.66mmol,1.0eq.)和NaIO4(3.6g,17.0mmol,3.0eq.)溶解在CCl4(11.0mL)/CH3CN(22.0mL)/H2O(22.0mL)中,在室温下加入RuCl3·nH2O(0.6mg,2.8μmol,0.05eq.)并持续搅拌1h。待反应结束后，加入Et2O(50mL)猝灭反应，然后加入饱和NaHCO3(30mL)溶液，随后用Et2O(3×50mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物8((2.1g,95％)为黄色油状物。
实施例2：合成化合物ent-8中间体，设计如下合成路线：
Figure BDA0002587840060000121
包括以下具体步骤：
1、化合物ent-35的合成：将(S)-Roche ester(1.0g,8.5mmol,1.0eq.)、imidazole(1.2g,16.9mmol,2.0eq.)和DMAP(207.0mg,1.7mmol,0.2eq.)溶解干燥的DCM(40mL,0.21M)中，在0℃下，加入TBSCl(1.5g,10.2mmol,1.2eq.)，然后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌16h。待反应结束后，加入饱和NH4Cl(30mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×40mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物ent-35(1.89g,96％)为黄色油状物。
2、化合物ent-36的合成：将化合物ent-35(3.0g,12.9mmol,1.0eq.)溶解在干燥的THF(30mL,0.43M)中并冷却至–78℃，然后逐滴加入DIBAL-H(1.0M in Hexanes,28.4mL,28.4mmol,2.2eq.)，并持续搅拌2h，随后升至室温搅拌30min。待反应完全后，该反应重新冷却至–78℃，然后依次加入H2O(1.13mL)、15％NaOH溶液和H2O(2.8mL)猝灭反应，随后将该反应升至室温继续搅拌30min，最后加入过量的MgSO4并持续搅拌15min。用Hexanes/EtOAc＝4:1的混合物溶剂过滤并经真空水泵减压浓缩获得ent-36(2.6g,99％)为黄色油状物直接用于下一步的反应。
3、化合物ent-37的合成:在氩气保护的条件下，将化合物ent-36(3.3g,16.2mmol,1eq.)、Ph3P(5.1g,19.4mmol,1.2eq.)和2-mercaptobenzthiazol(3.25g,19.4mmol,1.2eq.)溶解在干燥的DCM(80mL,0.2M)中，在0℃下，加入DIAD(3.83mL,19.4mmol,1.2eq.)，随后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌2h。待反应结束后，用DCM(20mL)稀释反应并加入饱和的NaHCO3(100mL)溶液，用DCM(3×100mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物ent-37(5.26g,92％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝4:1)；
Figure BDA0002587840060000122
(c 0.005CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(ddd,J＝8.2,1.2,0.6Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.0,1.3,0.6Hz,1H),7.40(ddd,J＝8.3,7.3,1.3Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),3.65(dd,J＝10.0,5.1Hz,1H),3.56(dd,J＝10.0,5.9Hz,1H),3.51(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),3.23(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H),2.24–2.06(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.06(s,3H),0.06(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.9,153.5,135.3,126.1,124.2,121.6,121.0,66.6,37.2,36.1,26.1,18.5,16.4,-5.2,-5.3ppm.HRMS(ESI)calculated for C17H28NOS2Si+[M+H]+354.1376,found 354.1376.
4、化合物ent-8的合成:将化合物ent-37(2.0g,5.66mmol,1.0eq.)和NaIO4(3.6g,17.0mmol,3.0eq.)溶解在CCl4(11.0mL)/CH3CN(22.0mL)/H2O(22.0mL)中,在室温下加入RuCl3·nH2O(0.6mg,2.8μmol,0.05eq.)并持续搅拌1h。待反应结束后，加入Et2O(50mL)猝灭反应，然后加入饱和NaHCO3(30mL)溶液，随后用Et2O(3×50mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物ent-8((2.03g,93％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.5(Hexanes/EtOAc＝4:1)；
Figure BDA0002587840060000131
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),8.10–7.91(m,1H),7.63(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.58(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),3.83(dd,J＝14.5,4.5Hz,1H),3.64(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),3.43(dd,J＝10.0,6.2Hz,1H),3.29(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),2.53–2.32(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(s,9H),-0.01(s,3H),-0.03(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,152.8,136.9,128.1,127.7,125.6,122.4,66.4,57.7,31.7,25.9,18.3,16.9,-5.4,-5.4ppm.HRMS(ESI)calculated for C17H27NO3S2SiNa+[M+Na]+408.1094,found 408.1095.
实施例3：合成化合物15中间体，设计如下合成路线：
Figure BDA0002587840060000132
1、化合物12β-羟基酮的合成：
将三甲基乙醛pivaldehyde(5.89mL,54.3mmol，1equiv)和L-脯氨酸(2.5g,21.7mmol,0.4eq.)溶解在二甲亚砜DMSO(183.0mL)和丙酮acetone(51.0mL)中，然后在室温下搅拌5天。待反应完全后，加入饱和NH4Cl(100mL)溶液和H2O(500Ml)，然后用EtOAc(3×500mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物12(5.63g,72％)为黄色油状物。
2、化合物6的合成：
首先，合成化合物38和39：
Figure BDA0002587840060000133
将化合物12(1.63g,11.3mmol,1.0eq.)溶解在干燥的THF((220mL,0.05M)中并冷却至–78℃，然后逐滴加入二异丁基氢化铝DIBAL-H(1.0M in Hexanes,28.36mL,28.4mmol,2.5eq.)，并持续搅拌3.5h。待反应结束后，缓慢滴加10％HCl溶液猝灭反应，然后将反应温度升至室温并持续搅拌3h，随后用甲基叔丁基醚(3×50mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物38(1.36g,82％)为白色固体和39(131.5mg,8％)为白色固体。
然后，合成化合物6：
Figure BDA0002587840060000134
将化合物38(3.15g,21.5mmol,1.0eq.)和三乙胺Et3N(29.8mL,215.0mmol,10.0eq.)溶解在干燥的DCM(200mL,0.22M)中，在0℃下缓慢加入SOCl2(7.9mL,108.0mmol,5.0eq.)并持续搅拌45min。待反应完全后，缓慢加入H2O(50mL)猝灭反应，然后用DCM(3×100mL)萃取水相，合并有机相后再用饱和KHSO4(50mL)溶液洗涤，随后再用饱和的NaHCO3(60mL)溶液洗涤有机相中和多余的KHSO4。有机相用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品直接用于下一步反应。
将上一步所得粗产品溶解在H2O/MeCN/CCl4(200mL:200mL:100mL)中，在0℃下加入RuCl3·nH2O(562mg,2.15mmol,0.1eq.)和NaIO4(6.9g,32.3mmol,1.5eq.)。然后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌2h。待反应结束后，加入Et2O(60mL)猝灭反应，然后加入饱和NaHCO3(100mL)溶液，随后用Et2O(3×200mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物6(3.76g,2步产率为84％)为白色固体。
3、化合物13的合成：
首先，合成化合物40：
Figure BDA0002587840060000141
在氩气保护的条件下，将化合物6(620mg,2.98mmol,1.0eq.)和CuI(57mg,0.3mmol,0.1eq.)溶解在干燥的THF(1mL)中,在-25℃下逐滴加入烯丙基溴化镁allylmagnesium bromide(1.0M in THF,14.9mL,14.9mmol,5.0eq.)并持续搅拌5h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得固体残渣，然后用Et2O(30mL)溶解，在0℃下缓慢滴加20％H2SO4溶液，随后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，用Et2O(3×30mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物40(380mg,75％)为黄色油状物。
然后，合成化合物13：
Figure BDA0002587840060000142
将化合物40(2.8g,16.5mmol,1.0eq.)溶解在干燥的DCM(30mL,0.55M)中,在0℃下，加入新鲜重蒸的Et3N(33mmol,4.6mL,2.0eq.)和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯TBSOTf(21.5mmol,4.9mL,1.3eq.)。该反应在0℃下持续搅拌2h,反应完全后，加入20mL DCM稀释反应，随后加入饱和NH4Cl(30mL)溶液猝灭反应。然后用DCM(3×50mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物13(4.5g,96％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.95(silica gel,Hexanes)；
Figure BDA0002587840060000143
(c 0.02CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.87–5.69(m,1H),5.06–4.99(m,1H),5.00(t,J＝1.3Hz,1H),3.34(dd,J＝7.5,2.8Hz,1H),2.32–2.10(m,1H),1.85–1.72(m,1H),1.71–1.63(m,1H),1.45(ddd,J＝14.3,9.3,2.8Hz,1H),1.21(ddd,J＝14.3,7.5,4.2Hz,1H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(s,9H),0.86(s,9H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.3,116.1,78.6,41.0,40.5,36.0,29.8,26.6,26.4,20.9,18.7,-3.2,-3.6ppm.HRMS(ESI)calculated for C17H36OSi Na+[M+Na]+307.2428,found 307.2425.
4、化合物14的合成：在氩气保护的条件下将化合物13(0.5g,1.7mmol,1.0eq.)溶解在干燥的THF(3mL,0.17M)中，然后在反应温度为0℃下缓慢加入9-硼双环(3,3,1)-壬烷9-BBN(0.5M in THF,3.52mmol,7.0mL,2.0eq.)，随后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌8h。待反应完全后，在0℃下加入饱和NaHCO3(10mL)溶液和30％H2O2(2mL)溶液，然后将反应温度升至室温并持续搅拌12h，随后用EtOAc(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物14(473mg,89％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.5(Hexanes/EtOAc＝4:1)；
Figure BDA0002587840060000151
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.63(td,J＝6.6,1.5Hz,2H),3.30(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),1.65(ddt,J＝14.3,7.2,5.0Hz,1H),1.56(tdd,J＝8.8,4.1,1.6Hz,1H),1.52–1.39(m,4H),1.19(ddd,J＝14.2,7.3,4.4Hz,1H),1.06–0.94(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(s,9H),0.84(s,9H),0.04(s,6H)ppm.13CNMR(100MHz,CDCl3)δ78.5,63.7,41.7,35.9,32.2,30.3,29.9,26.5,26.3,20.9,18.6,-3.3,-3.7ppm.HRMS(ESI)calculated for C17H38O2SiNa+[M+Na]+325.2533,found325.2528.
5、化合物15的合成：将化合物14(1g,3.3mmol,1.0eq.)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物TEMPO(51mg,0.33mmol,0.1eq.)溶解在DCM(30mL)中，然后加入NaBr(2.0g,19.8mmol,6.0eq.)、NaHCO3(1.7g,19.8mmol,6.0eq.)和H2O(50mL)，随后将反应温度降至0℃，逐滴加入NaClO(1M,3.3mL,1.0eq.)溶液，并持续搅拌10min.。待反应结束后，加入饱和Na2S2O3(3mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×30mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物15(842mg,85％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝10:1)；
Figure BDA0002587840060000152
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.78(t,J＝1.8Hz,1H),3.30(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),2.48(dddd,J＝17.3,10.1,5.5,1.8Hz,1H),2.37(dddd,J＝17.2,9.9,5.9,1.9Hz,1H),1.77(dddd,J＝13.9,9.9,5.9,3.8Hz,1H),1.60(dddt,J＝11.3,9.1,4.7,2.0Hz,1H),1.44(ddd,J＝14.3,9.0,2.8Hz,1H),1.34–1.25(m,1H),1.22(ddd,J＝14.3,7.1,4.3Hz,1H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(s,9H),0.84(s,9H),0.04(s,3H),0.02(s,3H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3)δ202.7,78.4,41.6,41.5,36.0,29.7,28.0,26.5,26.3,20.7,18.6,-3.3,-3.7ppm.HRMS(ESI)calculated for C17H38O2SiNa+[M+Na]+323.2377,found 323.2367
实施例4：合成化合物18中间体，设计如下合成路线：
Figure BDA0002587840060000153
1、化合物7的合成：
首先，合成化合物39：
Figure BDA0002587840060000161
将1.5gβ-羟基酮溶解在15mL无水乙腈中，在-40℃下，加入溶解在25mL无水乙腈中的Me4NHB(OAc)3和15mL无水乙酸。该反应在-40℃下搅拌12h，然后升至室温，加入80mL饱和碳酸钠溶液，随后用100mL乙酸乙酯萃取三次，并合并有机相。所得有机相用过量无水硫酸钠干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物39(1.08g,71％)和38(217mg,14％)为白色固体。
然后，合成化合物7:
Figure BDA0002587840060000162
将化合物39(3.15g,21.5mmol,1.0eq.)和Et3N(29.8mL,215.0mmol,10.0eq.)溶解在干燥的DCM(200mL,0.22M)中，在0℃下缓慢加入SOCl2(7.9mL,108.0mmol,5.0eq.)并持续搅拌45min。待反应完全后，缓慢加入H2O(50mL)猝灭反应，然后用DCM(3×100mL)萃取水相，合并有机相后再用饱和KHSO4(50mL)溶液洗涤，随后再用饱和的NaHCO3(60mL)溶液洗涤有机相中和多余的KHSO4。有机相用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品直接用于下一步反应。
将上一步所得粗产品溶解在H2O/MeCN/CCl4(200mL:200mL:100mL)中，在0℃下加入RuCl3·nH2O(562mg,2.15mmol,0.1eq.)和NaIO4(6.9g,32.3mmol,1.5eq.)。然后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌2h。待反应结束后，加入Et2O(60mL)猝灭反应，然后加入饱和NaHCO3(100mL)溶液，随后用Et2O(3×200mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物7(3.76g,2步产率为84％)为白色固体。TLC:Rf＝0.5(Hexanes/EtOAc＝4:1)；
Figure BDA0002587840060000163
(c 0.03CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94(ddq,J＝6.7,4.4Hz,1H),4.59(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),2.30(ddd,J＝14.2,11.4,6.1Hz,1H),1.75(ddd,J＝14.2,4.4,3.6Hz,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ88.6,81.1,34.3,30.0,25.2,19.7ppm.HRMS(ESI)calculated for C8H16SO4Na+[M+Na]+231.0662,found 231.0661。
2、化合物16的合成：
首先，合成化合物41:
Figure BDA0002587840060000164
在氩气保护的条件下，将化合物7(620mg,2.98mmol,1.0eq.)和CuI(567mg,2.98mmol,1.0eq.)溶解在干燥的THF(1mL)中,在-25℃下逐滴加入allylmagnesiumbromide(1.0M in THF,14.9mL,14.9mmol,5.0eq.)并持续搅拌5h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得固体残渣，然后用Et2O(30mL)溶解，在0℃下缓慢滴加20％H2SO4溶液，随后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，用Et2O(3×30mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物41(325mg,64％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.5(Hexanes/EtOAc＝5:1)；
Figure BDA0002587840060000171
(c 0.01CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(ddt,J＝17.4,10.4,7.1Hz,1H),5.13–4.81(m,2H),3.28(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),2.21–1.85(m,2H),1.75(dtt,J＝13.6,6.7,3.3Hz,1H),1.35(ddd,J＝13.9,10.6,3.2Hz,1H),1.18(ddd,J＝14.0,10.6,1.8Hz,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.6,115.9,77.4,42.8,38.5,35.0,29.7,25.8,18.9ppm.HRMS(ESI)calculated for C11H22ONa+[M+Na]+193.1563,found 193.1562.
然后，合成化合物16:
Figure BDA0002587840060000172
将化合物41(2.9g,17.1mmol,1.0eq.)溶解在干燥的DCM(30mL,0.57M)中,在0℃下，加入新鲜重蒸的Et3N(34.2mmol,4.75mL,2.0eq.)和TBSOTf(22.2mmol,5.1mL,1.3eq.)。该反应在0℃下持续搅拌2h,反应完全后，加入20mL DCM稀释反应，随后加入饱和NH4Cl(30mL)溶液猝灭反应。然后用DCM(3×50mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物16(4.67g,96％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.95(Hexanes)；
Figure BDA0002587840060000174
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.77(ddt,J＝16.3,10.6,7.1Hz,1H),5.19–4.90(m,2H),3.30(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),2.01(dddd,J＝14.2,5.9,4.2,2.9Hz,1H),1.96–1.84(m,1H),1.75–1.62(m,1H),1.38(ddd,J＝14.1,8.5,2.9Hz,1H),1.19(ddd,J＝14.0,10.9,1.8Hz,1H),0.89(s,9H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(s,9H),0.04(s,6H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.7,115.7,78.6,43.1,40.6,35.8,29.6,26.6,26.4,19.2,18.7,-3.2,-3.5ppm.HRMS(ESI)calculated for C17H36OSi Na+[M+Na]+307.2428,found307.2423.
3、化合物17的合成:在氩气保护的条件下将化合物16(2.58g,9.1mmol,1.0eq.)溶解在干燥的THF(30mL,0.3M)中，然后在反应温度为0℃下缓慢加入9-BBN(0.5M in THF,18.2mmol,36.4mL,2.0eq.)，随后将该反应的反应温度升至室温并持续搅拌8h。待反应完全后，在0℃下加入饱和NaHCO3(50mL)溶液和30％H2O2(10mL)溶液，然后将反应温度升至室温并持续搅拌12h,随后用EtOAc(3×50mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物17(2.33g,85％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.5(Hexanes/EtOAc＝4:1)；
Figure BDA0002587840060000173
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(td,J＝6.8,1.1Hz,2H),3.29(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),1.65–1.48(m,4H),1.36(ddd,J＝14.0,8.6,2.8Hz,1H),1.25(ddd,J＝7.3,6.2,2.5Hz,1H),1.25–1.12(m,2H),0.89(s,9H),0.84(d,J＝7.3Hz,3H),0.83(s,9H),0.04(s,3H),0.03(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ78.6,63.5,41.0,35.7,34.7,30.5,29.3,26.6,26.4,19.4,18.7,-3.1,-3.5ppm.HRMS(ESI)calculated forC17H38O2SiNa+[M+Na]+325.2533,found 325.2534.
4、化合物18的合成:将化合物17(2.0g,6.6mmol,1.0eq.)和TEMPO(102mg,0.66mmol,0.1eq.)溶解在DCM(60mL)中，然后加入NaBr(4.0g,39.6mmol,6.0eq.)、NaHCO3(3.4g,39.6mmol,6.0eq.)和H2O(100mL)，随后将反应温度降至0℃，逐滴加入NaClO(1M,6.6mL,1.0eq.)溶液，并持续搅拌10min.。待反应结束后，加入饱和Na2S2O3(6mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×60mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物18(1.68g,85％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝10:1)；
Figure BDA0002587840060000181
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(t,J＝1.8Hz,1H),3.29(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),2.51–2.30(m,2H),1.68–1.43(m,3H),1.35(ddd,J＝13.9,8.6,2.5Hz,1H),1.20(ddd,J＝14.0,10.4,1.8Hz,1H),0.88(s,9H),0.85(d,J＝6.1Hz,3H),0.83(s,9H),0.03(s,3H),0.02(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.9,78.4,41.9,40.7,35.7,30.5,29.2,26.5,26.4,19.2,18.7,-3.2,-3.5ppm.HRMS(ESI)calculated for C17H38O2SiNa+[M+Na]+323.2377,found 323.2376.
实施例5：合成化合物Laingolide A(1a)，设计如下合成路线：
Figure BDA0002587840060000182
包括以下具体合成步骤：
1、化合物19的合成：在氩气保护的条件下，将化合物8(200mg,0.52mmol,1.2eq.)溶解在干燥的甲苯(4mL,0.1M)中，然后在-78℃下，逐滴加入NaHMDS(2M in THF,0.26mL,0.52mmol,1.2eq.)并持续搅拌1h,随后加入溶解在甲苯中的化合物15(130mg,0.43mmol,1.0eq.)，该反应继续搅拌3h。反应完全后，加入饱和NH4Cl(10mL)溶液猝灭反应，然后用MTBE(3×30mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物19(149mg,74％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝80:1)；
Figure BDA0002587840060000183
(c0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a mixture of Z/E＝3:1)δ[5.53–5.27(m)and 5.14(ddt,J＝11.0,9.5,1.6Hz)2H],3.47(ddd,J＝9.7,6.0,4.9Hz,1H),3.35(ddd,J＝9.8,7.3,5.3Hz,1H),3.30(dd,J＝7.1,2.9Hz,1H),[2.69–2.54(m)and 2.33–2.21(m)1H],2.21–2.08(m,1H),2.12–1.98(m,1H),2.02–1.86(m,1H),1.64–1.51(m,1H),1.52–1.37(m,2H),1.24–1.12(m,1H),1.09–0.97(m,1H),[0.97(d,J＝6.8Hz)and 0.96(d,J＝6.7Hz),3H],0.92(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(m,18H),0.85(s,9H),0.09(m,12H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ132.8,132.6,130.5,130.4,78.7,78.6,68.5,68.2,41.9,41.8,39.5,36.7,36.3,36.0,35.0,30.2,30.0,29.7,26.5,26.4,26.2,25.1,20.9,20.8,18.7,18.6,17.7,16.9,-3.2,-3.7,-5.1,-5.1ppm.HRMS(ESI)calculated for C27H58O2Si2Na+[M+Na]+493.3869,found493.3869.
2、化合物20的合成:在氢气氛围下，将化合物19(149mg,0.317mmol,1.0eq.)溶解在无氧的MeOH(10mL,0.03M)中,然后在室温下加入PdCl2(17mg,0.095mmol,0.3eq.)，并持续搅拌10h。待双键被还原和保护基被脱除，过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物20(39mg,50％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.3(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000184
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.48(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.42(dd,J＝10.5,6.3Hz,1H),3.28(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),1.65–1.57(m,3H),1.45–1.39(m,2H),1.38–1.33(m,3H),1.25–1.19(m,3H),1.18–1.14(m,1H),1.11–1.05(m,1H),1.03–0.99(m,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)0.87(s,9H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3)δ77.7,68.4,39.4,35.9,35.4,35.1,33.2,29.9,27.4,27.1,25.8,21.2,16.8ppm.HRMS(ESI)calculated for C15H32O2Na+[M+Na]+267.2295,found 267.2293.
3、化合物21的合成:将化合物20(53mg,0.217mmol,1.0eq.)和TEMPO(7mg,0.043mmol,0.2eq.)溶解在DCM(3mL,0.07M)中，然后在室温下加入PhI(OAc)2(175mg,0.54mmol,2.5eq.)并持续搅拌20h。待反应结束后，加入饱和Na2S2O3(3mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物21(51mg,90％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000191
(c0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.29(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),2.52–2.36(m,1H),1.72–1.66(m,1H),1.63(td,J＝6.8,6.4,3.4Hz,1H),1.42(td,J＝7.1,6.0,2.9Hz,2H),1.35(ddd,J＝13.9,6.9,4.6Hz,4H),1.32–1.16(m,3H),1.16(d,J＝7.0Hz,4H),1.01(td,J＝9.4,4.2Hz,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.7,77.8,39.5,39.3,35.2,35.0,33.6,29.8,27.5,26.7,25.7,21.1,17.1ppm.HRMS(ESI)calculated for C15H30O3Na+[M+Na]+281.2087,found 281.2091.
4、化合物22的合成:
Figure BDA0002587840060000192
首先，将化合物21(39mg,0.15mmol,1.0eq.)、N-甲基烯丙基胺N-Allylmethylamine(29μL,0.30mmol,2.0eq.)、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑HOAt(41mg,0.30mmol,2.0eq.)和4-二甲氨基吡啶DMAP(56mg,0.46mmol,3.0eq.)溶解在干燥的DCM(2mL,0.08M)中，在0℃下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(58mg,0.30mmol,2.0eq.)，随后将反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，加入饱和NaHCO3(5mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×5mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物42(32mg,68％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝2:1)；
Figure BDA0002587840060000193
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ5.82–5.66(m,1H),5.24–5.04(m,2H),4.07–3.94(m,1H),3.94–3.90(m,1H),3.34–3.20(m,1H),[2.97(s)and 2.91(s),1H],2.74–2.52(m,1H),1.87(s,1H),1.78–1.66(m,1H),1.65–1.55(m,1H),1.51–1.40(m,1H),1.36–1.32(m,1H),1.32–1.29(m,1H),1.29–1.26(m,1H),1.26–1.21(m,2H),1.21–1.19(m,1H),1.18–1.12(m,1H),[1.09(d,J＝6.8Hz)and 1.08(d,J＝6.7Hz),3H],1.04–0.92(m,1H),[0.89(d,J＝6.7Hz)and 0.89(d,J＝6.7Hz),3H],0.87(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ177.3 and 176.6,133.4 and 133.1,117.0 and116.6,77.4,52.2 and 50.3,39.5 and 39.5,36.0 and 35.8,35.1 and 35.0,34.9 and34.8,34.4,34.1 and 34.0,29.5 and 29.5,27.7 and 27.7,26.8 and 26.8,25.8 and25.8,21.2and 21.2,18.4 and 17.8ppm.HRMS(ESI)calculated for C19H37NO2Na+[M+Na]+334.2717,found 334.2717.
然后，将化合物42(32mg,0.1mmol,1.0eq.)、三乙胺Et3N(69μL,0.5mmol,5.0eq.)和4-二甲氨基吡啶DMAP(2.4mg,0.02mmol,0.2eq.)溶解在干燥的DCM(2mL,0.05M)中，在0℃下加入丙烯酰氯(24μL,0.3mmol,3.0eq.)，随后将反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，加入H2O(1mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×3mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物22(33mg,90％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000201
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3as a 1:1mixture of two major conformers)δ6.37(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),6.11(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H),5.80(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),5.80–5.66(m,1H),5.26–5.04(m,2H),4.88(ddd,J＝7.9,4.3,1.1Hz,1H),4.06–3.95(m,1H),3.98–3.89(m,1H),2.97 and 2.92(s,3H,NCH3),2.75–2.52(m,1H),1.71–1.58(m,1H),1.51–1.36(m,3H),1.37–1.23(m,3H),1.27–1.10(m,3H),1.09 and 1.08(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),1.06–0.94(m,1H),0.88(s,9H),0.85and 0.84(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of twomajor conformers)δ177.4 and 176.7,166.2,133.5 and 133.2,130.3,129.1,117.0 and116.6,79.2,52.2 and 50.2,37.3,35.9 and 35.7,35.7,35.0,34.8 and 34.7,34.4 and34.0,29.8,28.1 and 28.1,27.0 and 27.0,26.0,20.9,18.24 and 17.6ppm.HRMS(ESI)calculated for C22H39NO3Na+[M+Na]+388.2822,found 388.2822.
5、化合物1a的合成:
Figure BDA0002587840060000202
首先，将化合物22(33mg,0.09mmol,1.0eq.)和Grubbs catalyst 2nd(GII)(7.6mg,0.009mmol,0.1eq.)溶解在无水无氧的DCE(90mL,0.001M)中，然后将反应温度升至80℃并持续搅拌24h。然后，再补加GII(7.6mg,0.009mmol,0.1eq.)并继续搅拌24h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化(Hexanes/EtOAc＝5:1)获得化合物43和未知的无法分离的副产物为白色固体。
然后，将上一步获得的化合物43和副产物溶解在无水无氧的甲苯(8mL)中，然后在室温下加入RuH(PPh3)3(CO)Cl(8.6mg,0.009mmol,0.1eq.)，随后该反应在110℃下搅拌回流24h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物1a，即Laingolide A(13.6mg,2步产率为45％)为白色固体。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝2:1)；
Figure BDA0002587840060000203
(c 0.01MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(d,J＝13.8Hz,1H),5.21(ddd,J＝13.8,9.4,6.0Hz,1H),4.94(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),3.17–3.08(m,1H),3.11(s,3H),2.98(ddd,J＝16.0,9.5,0.8Hz,1H),2.86–2.72(m,1H),1.80–1.63(m,2H),1.59–1.52(m,1H),1.46–1.40(m,1H),1.40–1.33(m,2H),1.32–1.27(m,2H),1.25–1.17(m,2H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),0.96–0.91(m,1H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.3,173.3,133.4,104.2,77.9,37.7,37.1,35.7,35.4,34.3,34.2,31.3,30.5,27.6,27.4,26.7,20.1,17.2ppm.HRMS(ESI)calculated forC20H35NO3Na+[M+Na]+360.2509,found 360.2510.
实施例6：合成化合物Laingolide A(1b)，设计如下合成路线：
Figure BDA0002587840060000211
1、化合物23的合成：在氩气保护的条件下，将化合物ent-8(1.4g,3.6mmol,1.2eq.)溶解在干燥的甲苯(24mL,0.12M)中，然后在-78℃下，逐滴加入NaHMDS(2M in THF,1.82mL,3.6mmol,1.2eq.)并持续搅拌1h,随后加入溶解在甲苯中的化合物15(910mg,3.03mmol,1.0eq.)，该反应继续搅拌3h。反应完全后，加入饱和NH4Cl(60mL)溶液猝灭反应，然后用MTBE(3×60mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物23(998mg,70％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝80:1)；
Figure BDA0002587840060000212
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a mixture of Z/E＝3:1)δ[5.50–5.26(m)and 5.14(ddd,J＝10.9,9.4,1.5Hz)2H],3.55–3.42(m,1H),3.41–3.31(m,1H),3.34–3.27(m,1H),[2.78–2.54(m)and 2.37–2.20(m),1H],2.22–2.03(m,1H),2.07–1.94(m,1H),1.69–1.51(m,1H),1.51–1.37(m,2H),1.26–1.13(m,1H),1.10–0.98(m,1H),[0.96(d,J＝6.7Hz)and 0.96(d,J＝6.7Hz),3H],0.95–0.86(m,21H),0.88–0.83(m,9H),0.07–0.03(m,12H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ132.8,132.6,130.5,130.4,78.7,78.6,68.5,68.2,41.9,39.5,36.7,36.4,36.0,36.0,35.0,30.3,30.0,29.8,26.6,26.4,26.2,26.2,25.2,20.9,18.7,18.7,18.6,18.5,17.7,16.9,-3.2,-3.2,-3.7,-5.1,-5.1ppm.HRMS(ESI)calculated for C27H58O2Si2Na+[M+Na]+493.3869,found 493.3866.
2、化合物24的合成：在氢气氛围下，将化合物23(250mg,0.53mmol,1.0eq.)溶解在无氧的MeOH(15mL,0.032M)中,然后在室温下加入PdCl2(28.5mg,0.16mmol,0.3eq.)，并持续搅拌10h。待双键被还原和保护基被脱除，过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物24(59.5mg,46％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.3(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000213
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.47(dd,J＝10.4,5.9Hz,1H),3.39(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),3.26(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),1.80(s,2H),1.72–1.51(m,2H),1.47–1.35(m,2H),1.37–1.21(m,5H),1.21–1.06(m,2H),1.01(ddd,J＝18.2,9.5,3.4Hz,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(s,9H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3)δ77.7,68.4,39.5,35.8,35.5,35.0,33.2,30.0,27.2,27.1,25.8,21.1,16.6ppm.HRMS(ESI)calculated for C15H32O2Na+[M+Na]+267.2295,found 267.2293.
3、化合物25的合成：将化合物24(258mg,1.06mmol,1.0eq.)和TEMPO(34.1mg,0.21mmol,0.2eq.)溶解在DCM(15mL,0.07M)中，然后在室温下加入PhI(OAc)2(1.37g,2.63mmol,2.5eq.)并持续搅拌20h。待反应结束后，加入饱和Na2S2O3(15mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×15mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物25(246mg,90％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000214
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.28(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),2.44(m,1H),1.82–1.56(m,2H),1.49–1.37(m,2H),1.39–1.17(m,5H),1.21–1.13(m,2H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),1.09–0.95(m,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.8,77.9,39.5,39.3,35.4,35.0,33.7,30.0,27.6,26.8,25.8,21.1,16.9ppm.HRMS(ESI)calculated for C15H30O3Na+[M+Na]+281.2087,found 281.2088.
4、化合物26的合成：
Figure BDA0002587840060000221
首先，将化合物21(105mg,0.4mmol,1.0eq.)、N-Allylmethylamine(78μL,0.81mmol,2.0eq.)、HOAt(110mg,0.81mmol,2.0eq.)和DMAP(151mg,1.2mmol,3.0eq.)溶解在干燥的DCM(10mL,0.04M)中，在0℃下加入EDCI(156mg,0.81mmol,2.0eq.)，随后将反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，加入饱和NaHCO3(5mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物44(83.4mg,67％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝2:1)；
Figure BDA0002587840060000222
(c0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ6.04–5.59(m,1H),5.26–4.94(m,2H),4.14–3.94(m,1H),3.97–3.88(m,1H),3.26(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),2.97 and 2.92(s,3H,NCH3),2.79–2.48(m,1H),1.80–1.55(m,3H),1.44–1.28(m,3H),1.29–1.25(m,1H),1.24(s,1H),1.22–1.12(m,3H),1.10 and 1.08(d,J＝6.7Hz,3H,CHCH3),1.05–0.95(m,1H),0.91 and 0.90(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),0.87(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ177.3 and176.7,133.4 and 133.2,117.0 and 116.6,77.7,52.1 and 50.2,39.4,35.9 and 35.7,35.6,35.0,34.8 and 34.5,34.2 and 34.0,30.1 and 30.1,28.1 and 28.1,27.1 and27.0,25.8 and 25.8,21.2,18.2 and 17.6ppm.HRMS(ESI)calculated for C19H37NO2Na+[M+Na]+334.2717,found 334.2718.
然后，将化合物44(63mg,0.2mmol,1.0eq.)、Et3N(500μL,3.6mmol,5.0eq.)和DMAP(18.0mg,0.14mmol,0.2eq.)溶解在干燥的DCM(14mL,0.01M)中，在0℃下加入acryloylchloride(180μL,2.2mmol,3.0eq.)，随后将反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，加入H2O(8mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×20mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物26(64.3mg,88％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000223
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ6.37(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),6.11(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H),5.80(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),5.79–5.66(m,1H),5.27–5.04(m,2H),4.94–4.82(m,1H),4.06–3.95(m,1H),3.97–3.84(m,1H),2.97and 2.91(s,3H,NCH3),2.76–2.52(m,1H),1.71–1.58(m,1H),1.41(ddd,J＝7.2,5.6,1.9Hz,2H),1.33(tdd,J＝13.2,6.6,3.7Hz,2H),1.27–1.16(m,5H),1.10and1.08(d,J＝6.7Hz,3H,CHCH3),1.01(ddd,J＝14.1,7.9,3.6Hz,1H),0.88(s,9H),0.85 and 0.84(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3 as a 1:1 mixture of two major conformers)δ177.4 and 176.7,166.3,133.5and 133.2,130.3,129.1,117.0 and 116.6,79.2,52.2 and 50.2,37.2,35.9 and 35.7,35.5 and 35.0,34.8 and 34.6,34.3,33.9,29.7 and 29.7,28.0 and 28.0,26.8 and26.8,26.0,20.9,18.2 and 17.61ppm.HRMS(ESI)calculated for C22H39NO3Na+[M+Na]+388.2822,found 388.2822.
5、化合物1b的合成：
Figure BDA0002587840060000231
首先，将化合物26(10.3mg,0.027mmol,1eq.)和Grubbs catalyst2nd(GII)(2.5mg,0.003mmol,0.1eq.)溶解在无水无氧的DCE(30mL,0.001M)中，然后将反应温度升至80℃并持续搅拌24h。然后，再补加GII(2.5mg,0.003mmol,0.1eq.)并继续搅拌24h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化(Hexanes/EtOAc＝5:1)获得化合物45和未知的无法分离的副产物为白色固体。
然后，将上一步获得的化合物45和副产物溶解在无水无氧的甲苯(3mL)中，然后在室温下加入RuH(PPh3)3(CO)Cl(2.8mg,0.003mmol,0.1eq.)，随后该反应在110℃下搅拌回流24h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物1b(4mg,2步产率为44％)为白色固体。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝2:1)；
Figure BDA0002587840060000232
(c 0.005 CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝14.0Hz,1H),5.16(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),4.92(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),3.09(s,3H),3.05(ddd,J＝13.3,7.4,0.9Hz,1H),2.99(ddd,J＝13.3,6.9,1.4Hz,1H),2.92(dq,J＝13.0,6.6,6.0Hz,1H),1.62–1.57(m,2H),1.60–1.50(m,2H),1.46–1.35(m,2H),1.29(ddt,J＝6.4,4.1,2.4Hz,2H),1.25(dd,J＝6.5,2.5Hz,2H),1.23–1.19(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),1.08–0.98(m,1H),0.88(s,9H),0.87–0.79(m,1H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.5,172.1,133.8,103.6,78.5,38.6,37.3,35.7,35.4,35.3,34.1,31.4,26.7,26.7,26.6,26.1,20.9,18.0ppm.HRMS(ESI)calculated for C20H35NO3Na+[M+Na]+360.2509,found360.2510.
实施例7：合成化合物Laingolide A(1c)，设计如下合成路线：
Figure BDA0002587840060000233
1、化合物27的合成:在氩气保护的条件下，将化合物8(1.2g,3.1mmol,1.2eq.)溶解在干燥的甲苯(24mL,0.1M)中，然后在-78℃下，逐滴加入NaHMDS(2M in THF,1.56mL,3.1mmol,1.2eq.)并持续搅拌1h,随后加入溶解在甲苯中的化合物18(780mg,2.58mmol,1.0eq.)，该反应继续搅拌3h。反应完全后，加入饱和NH4Cl(60mL)溶液猝灭反应，然后用MTBE(3×60mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物27(831mg,68％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝80:1)；
Figure BDA0002587840060000234
(c0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a mixture of Z/E＝7:1)δ[5.45–5.28(m)and 5.12(ddt,J＝10.9,9.4,1.6Hz)2H],3.46(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),3.35(dd,J＝9.8,7.4Hz,1H),3.31(dd,J＝8.4,1.7Hz,2H),[2.72–2.57(m)and 2.33–2.21(m,)1H],2.17–1.96(m,2H),1.68–1.54(m,1H),1.41–1.25(m,2H),1.29–1.15(m,2H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(s,18H),0.85(d,J＝6.2Hz,12H),0.05(s,12H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ132.5,130.6,78.7,68.2,41.2,39.0,35.8,35.0,29.4,26.6,26.5,26.2,25.4,19.1,17.7,-3.1,-3.5,-5.1,-5.1ppm.HRMS(ESI)calculated for C27H58O2Si2Na+[M+Na]+493.3869,found493.3868.
2、化合物28的合成:在氢气氛围下，将化合物27(235mg,0.5mmol,1.0eq.)溶解在无氧的MeOH(15mL,0.03M)中,然后在室温下加入PdCl2(26.8mg,0.15mmol,0.3eq.)，并持续搅拌10h。待双键被还原和保护基被脱除，过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物28(55mg,45％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.3(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000241
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(dd,J＝10.6,5.8Hz,1H),3.39(ddd,J＝10.3,6.5,0.8Hz,1H),3.27(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),1.74–1.53(m,4H),1.46–1.33(m,2H),1.32–1.25(m,4H),1.24–1.08(m,4H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝7.1Hz,3H),0.87(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ77.4,68.4,39.1,38.5,35.8,34.9,33.2,29.7,27.4,27.3,25.8,19.0,16.7ppm.HRMS(ESI)calculated for C15H32O2Na+[M+Na]+267.2295,found 267.2293.
3、化合物29的合成:将化合物28(50mg,0.2mmol,1.0eq.)和TEMPO(6.6mg,0.04mmol,0.2eq.)溶解在DCM(3mL,0.07M)中，然后在室温下加入PhI(OAc)2(165mg,0.51mmol,2.5eq.)并持续搅拌20h。待反应结束后，加入饱和Na2S2O3(3mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物29(47.8mg,91％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000242
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.29(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),2.52–2.35(m,1H),1.72–1.64(m,1H),1.64–1.56(m,1H),1.47–1.39(m,1H),1.36–1.29(m,5H),1.29–1.23(m,1H),1.21–1.11(m,2H),0.87(s,9H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3)δ182.6,77.6,39.5,38.9,38.3,34.9,33.7,29.5,27.4,27.0,25.8,19.1,17.0ppm.HRMS(ESI)calculated for C15H30O3Na+[M+Na]+281.2087,found 281.2087.
4、化合物30的合成：
Figure BDA0002587840060000243
首先，将化合物30(47.8mg,0.182mmol,1.0eq.)、N-Allylmethylamine(35.5μL,0.37mmol,2.0eq.)、HOAt(50.2mg,0.37mmol,2.0eq.)和DMAP(68.6mg,0.56mmol,3.0eq.)溶解在干燥的DCM(5mL,0.04M)中，在0℃下加入EDCI(71.1mg,0.37mmol,2.0eq.)，随后将反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，加入饱和NaHCO3(5mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物46(42.5mg,75％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝2:1)；
Figure BDA0002587840060000244
(c0.01CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ5.82–5.65(m,1H),5.30–4.98(m,2H),4.07–3.92(m,1H),3.91(d,J＝4.7Hz,1H),3.26(d,J＝10.5Hz,1H),2.96 and 2.90(s,3H,NCH3),2.73–2.51(m,1H),1.74–1.62(m,1H),1.61–1.55(m,1H),1.40–1.27(m,3H),1.27–1.18(m,5H),1.17–1.10(m,2H),1.09 and 1.07(d,J＝6.9Hz,3H,CHCH3),0.86(s,9H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H,CHCH3)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3as a 1:1 mixture of two major conformers)δ177.3 and 176.6,133.4 and 133.2,117.0 and116.6,77.3,52.1 and 50.2,39.0,38.4,35.9 and 35.7,34.9 and 34.8,34.5and 34.2,33.9,29.7,28.0 and 27.9,27.3,25.8,19.0,18.2 and 17.61ppm.HRMS(ESI)calculated for C19H37NO2Na+[M+Na]+334.2717,found 334.2721.
然后，将化合物46(32mg,0.1mmol,1.0eq.)、Et3N(250μL,1.81mmol,5.0eq.)和DMAP(8.7mg,0.07mmol,0.2eq.)溶解在干燥的DCM(7mL,0.05M)中，在0℃下加入acryloylchloride(87μL,1.1mmol,3.0eq.)，随后将反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，加入H2O(4mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物30(115mg,85％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000251
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ6.37(dd,J＝17.4,1.5Hz,1H),6.11(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H),5.80(dd,J＝10.4,1.7Hz,1H),5.72(ddt,J＝16.5,11.5,5.9Hz,1H),5.24–5.02(m,2H),4.89(d,J＝10.9Hz,1H),4.08–3.93(m,1H),3.95–3.87(m,1H),2.95 and 2.91(s,3H,NCH3),2.72–2.46(m,1H),1.74–1.1(m,1H),1.58–1.52(m,1H),1.36–1.29(m,1H),1.27–1.12(m,8H),1.08 and 1.06(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3),0.86(s,12H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ177.2 and 176.6,166.3,133.4 and 133.1,130.4,129.0,117and 116.6,79.0,52.1 and 50.2,38.1 and 37.1,35.9 and 35.7,34.8 and 34.8,34.5,34.2,33.9,29.5,27.9 and 27.9,27.2,26.1,19.3,18.2 and 17.6ppm.HRMS(ESI)calculated for C22H39NO3Na+[M+Na]+388.2822,found388.2824.
5、化合物1c的合成：
Figure BDA0002587840060000252
首先，将化合物22(28mg,0.08mmol,1.0eq.)和Grubbs catalyst 2nd(GII)(6.7mg,0.008mmol,0.1eq.)溶解在无水无氧的DCE(80mL,0.001M)中，然后将反应温度升至80℃并持续搅拌24h。然后，再补加GII(6.7mg,0.008mmol,0.1eq.)并继续搅拌24h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化(Hexanes/EtOAc＝5:1)获得化合物47和未知的无法分离的副产物为白色固体。
然后，将上一步获得的化合物47和副产物溶解在无水无氧的甲苯(8mL)中，然后在室温下加入RuH(PPh3)3(CO)Cl(7.6mg,0.008mmol,0.1eq.)，随后该反应在110℃下搅拌回流24h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物1c(13mg,2步收率为50％)为白色固体。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝2:1)；
Figure BDA0002587840060000253
(c 0.01,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.02(dd,J＝13.7,1.4Hz,1H),5.18(ddd,J＝13.6,10.3,5.7Hz,1H),4.81(dd,J＝11.3,1.3Hz,1H),3.10(s,3H),3.07(ddd,J＝12.3,5.6,1.5Hz,1H),3.03–2.95(m,1H),2.94(dd,J＝12.3,10.4Hz,1H),1.64–1.57(m,1H),1.60–1.52(m,1H),1.47–1.34(m,1H),1.35–1.27(m,1H),1.30–1.17(m,4H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),1.17–1.12(m,2H),1.03–0.95(m,1H),0.89(s,9H),0.84(d,J＝5.7Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.4,172.5,133.5,105.0,79.7,37.6,36.8,36.6,36.2,35.5,35.1,31.2,27.7,26.8,26.7,26.2,21.2,18.5ppm.HRMS(ESI)calculatedfor C20H35NO3Na+[M+Na]+360.2509,found 360.2512.
实施例8：合成化合物Laingolide A(1d)，设计如下合成路线：
Figure BDA0002587840060000261
1、化合物31的合成：在氩气保护的条件下，将化合物ent-8(1.1g,2.8mmol,1.2eq.)溶解在干燥的甲苯(20mL,0.14M)中，然后在-78℃下，逐滴加入NaHMDS(2M in THF,1.4mL,2.8mmol,1.2eq.)并持续搅拌1h,随后加入溶解在甲苯中的化合物18(700mg,2.34mmol,1.0eq.)，该反应继续搅拌3h。反应完全后，加入饱和NH4Cl(60mL)溶液猝灭反应，然后用MTBE(3×60mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物31(847mg,77％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝80:1)；
Figure BDA0002587840060000262
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a mixture of Z/E＝7:1)δ[5.50–5.26(m),5.11(ddt,J＝11.0,9.6,1.6Hz),2H],3.52–3.43(m,1H),3.39–3.33(m,1H),3.32–3.26(m,1H),[2.69–2.55(m)and 2.32–2.20(m),1H],2.14–1.90(m,2H),1.69–1.49(m,1H),1.38–1.32(m,1H),1.31–1.24(m,1H),1.26–1.12(m,2H),[0.97(d,J＝6.8Hz)and 0.95(d,J＝6.7Hz),3H],0.90(s,18H),0.87–0.81(m,12H),0.04(m,12H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ132.5,130.5,78.6,68.2,41.1,39.0,35.8,35.0,29.3,26.6,26.4,26.1,25.4,19.2,18.7,18.5,17.7,-3.1,-3.5,-5.1,-5.1ppm.HRMS(ESI)calculated for C27H58O2Si2Na+[M+Na]+493.3869,found 493.3866
2、化合物32的合成：在氢气氛围下，将化合物31(250mg,0.53mmol,1.0eq.)溶解在无氧的MeOH(15mL,0.032M)中,然后在室温下加入PdCl2(28.5mg,0.16mmol,0.3eq.)，并持续搅拌10h。待双键被还原和保护基被脱除，过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物32(60.8mg,47％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.3(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000263
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.44(ddd,J＝10.2,5.8,1.7Hz,1H),3.35(ddd,J＝10.5,6.5,1.9Hz,1H),3.24(dt,J＝10.6,1.5Hz,1H),2.14(d,J＝31.1Hz,2H),1.68–1.50(m,2H),1.42–1.30(m,2H),1.30–1.19(m,5H),1.17–0.98(m,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.85–0.82(m,12H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ77.3,68.2,39.0,38.4,35.8,34.9,33.2,29.6,27.4,27.3,25.8,19.0,16.7ppm.HRMS(ESI)calculated for C15H32O2Na+[M+Na]+267.2295,found267.2295.
3、化合物33的合成：将化合物32(112mg,0.46mmol,1.0eq.)和TEMPO(14.8mg,0.09mmol,0.2eq.)溶解在DCM(7mL,0.07M)中，然后在室温下加入PhI(OAc)2(595mg,1.14mmol,2.5eq.)并持续搅拌20h。待反应结束后，加入饱和Na2S2O3(7mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物33(108mg,91％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000264
(c0.01CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.29(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),2.51–2.37(m,1H),1.78–1.57(m,2H),1.46–1.38(m,1H),1.36–1.28(m,5H),1.28–1.23(m,1H),1.22–1.18(m,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),1.16–1.13(m,1H),0.88(s,9H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)ppm.13CNMR(125MHz,CDCl3)δ182.7,77.6,39.5,39.0,38.2,34.9,33.7,29.6,27.5,27.0,25.8,19.0,17.1ppm.HRMS(ESI)calculated for C15H30O3Na+[M+Na]+281.2087,found 281.2087.
4、化合物34的合成：
Figure BDA0002587840060000271
首先，将化合物33(115.9mg,0.449mmol,1.0eq.)、N-Allylmethylamine(85.8μL,0.89mmol,2.0eq.)、HOAt(121mg,0.89mmol,2.0eq.)和DMAP(226.5mg,1.3mmol,3.0eq.)溶解在干燥的DCM(10mL,0.04M)中，在0℃下加入EDCI(172mg,0.89mmol,2.0eq.)，随后将反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，加入饱和NaHCO3(5mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物48(105mg,75％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝2:1)；
Figure BDA0002587840060000272
Figure BDA0002587840060000273
(c0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ5.97–5.56(m,1H),5.30–5.00(m,2H),4.04–3.92(m,1H),3.93(dt,J＝4.9,1.8Hz,1H),3.27(dt,J＝10.3,1.4Hz,1H),2.97 and 2.92(s,3H,NCH3),2.79–2.43(m,1H),1.79–1.53(m,3H),1.38–1.23(m,6H),1.21–1.13(m,3H),1.10 and 1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(s,9H),0.85and 0.85(d,J＝6.5Hz,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3 as a 1:1 mixture of two majorconformers)δ177.3 and 176.6,133.4 and 133.2,117.0 and 116.6,77.4,52.2 and50.2,39.1,38.4and 38.3,35.9 and 35.7,34.9 and 34.8,34.5 and 34.3,33.9,29.6,27.9and 27.9,27.3,25.8,19.0,18.3 and 17.7ppm.HRMS(ESI)calculated forC19H37NO2Na+[M+Na]+334.2717,found 334.2716.
然后，将化合物48(88mg,0.28mmol,1.0eq.)、Et3N(670μL,4.8mmol,5.0eq.)和DMAP(24.0mg,0.19mmol,0.2eq.)溶解在干燥的DCM(10mL,0.00M)中，在0℃下加入acryloylchloride(241μL,2.9mmol,3.0eq.)，随后将反应温度升至室温并持续搅拌12h。待反应结束后，加入H2O(10mL)溶液猝灭反应，然后用DCM(3×10mL)萃取水相，合并有机相并用过量的无水Na2SO4干燥，随后过滤获得含有产品的滤液，滤液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物34(86mg,84％)为黄色油状物。TLC:Rf＝0.4(Hexanes/EtOAc＝3:1)；
Figure BDA0002587840060000274
(c 0.01CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3 as a 1:1mixture of two major conformers)δ6.38(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),6.12(dd,J＝17.3,10.4Hz,1H),5.80(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),5.78–5.66(m,1H),5.33–5.04(m,2H),4.90(dd,J＝11.0,1.2Hz,1H),4.16–3.94(m,1H),3.92(dt,J＝4.9,1.8Hz,1H),2.96 and 2.91(s,3H,NCH3),2.72–2.49(m,1H),1.92–1.46(m,3H),1.29–1.15(m,8H),1.09 and 1.08(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),0.88(s,12H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3 as a 1:1 mixture of twomajor conformers)δ177.3 and 176.6,166.4,133.4 and 133.2,130.4,129.0,117.0 and116.6,79.0,52.1 and 50.2,38.2,37.1,35.9 and 35.7,34.9 and 34.8,34.5 and 34.3,33.9,29.5,28.0 and 27.9,27.2,26.1,19.2,18.2 and 17.6ppm.HRMS(ESI)calculatedfor C22H39NO3Na+[M+Na]+388.2822,found 388.2821.
5、化合物1d的合成：
Figure BDA0002587840060000281
首先，将化合物34(30.9mg,0.085mmol,1.0eq.)和Grubbs catalyst 2nd(GII)(7.5mg,0.009mmol,0.1eq.)溶解在无水无氧的DCE(90mL,0.001M)中，然后将反应温度升至80℃并持续搅拌24h。然后，再补加GII(7.5mg,0.009mmol,0.1eq.)并继续搅拌24h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化(Hexanes/EtOAc＝5:1)获得化合物49和未知的无法分离的副产物为白色固体。
然后，将上一步获得的化合物49和副产物溶解在无水无氧的甲苯(9mL)中，然后在室温下加入RuH(PPh3)3(CO)Cl(8.4mg,0.009mmol,0.1eq.)，随后该反应在110℃下搅拌回流24h。待反应结束后，反应液经真空水泵减压浓缩获得粗产品，最后将得到的粗产品经柱层析纯化获得化合物1d(13.4mg,2步产率为47％)为白色固体。TLC:Rf＝0.6(Hexanes/EtOAc＝2:1)；
Figure BDA0002587840060000282
(c 0.005CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,J＝13.9Hz,1H),5.21(ddd,J＝13.8,8.6,6.3Hz,1H),4.86(dd,J＝10.9,1.3Hz,1H),3.20(ddd,J＝16.5,6.3,1.4Hz,1H),3.11(s,3H),3.07(ddd,J＝16.5,8.7,1.0Hz,1H),2.68(dqd,J＝12.9,6.6,4.4Hz,1H),1.63–1.50(m,1H),1.49–1.33(m,3H),1.29–1.25(m,1H),1.25–1.23(m,2H),1.22–1.16(m,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,4H),1.14–1.05(m,1H),0.88(s,9H),0.85(d,J＝5.8Hz,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.6,171.9,132.6,106.8,80.5,38.7,37.5,36.2,35.6,35.0,33.7,32.2,26.9,26.6,25.3,24.9,18.9,16.6ppm.HRMS(ESI)calculatedfor C20H35NO3Na+[M+Na]+360.2509,found 360.2513.
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，包括步骤：
获取化合物8或ent-8；获取化合物15或18；
将化合物8或ent-8与化合物15或18进行朱利亚烯烃合成反应，得到化合物A；
对所述化合物A进行还原氢化处理，得到化合物B；
对所述化合物B进行氧化处理，得到化合物C；
对所述化合物C进行酰胺键组装后进行酯化反应，得到化合物D；
对所述化合物D进行烯烃复分解反应后，进行烯烃异构化反应，得到Laingolide A或Laingolide A的非对映异构体；
其中，化合物8的结构式为：
Figure FDA0003656380370000011
化合物ent-8的结构式为：
Figure FDA0003656380370000012
化合物15的结构式为：
Figure FDA0003656380370000013
化合物18的结构式为：
Figure FDA0003656380370000014
Laingolide A的结构式为：
Figure FDA0003656380370000015
所述Laingolide A的非对映异构体包括：
Figure FDA0003656380370000016
中的一种；
当以所述化合物8和所述化合物15为原料时，所述化合物A的结构式为
Figure FDA0003656380370000017
A-1；所述化合物B的结构式为
Figure FDA0003656380370000018
B-1；所述化合物C的结构式为
Figure FDA0003656380370000019
C-1；所述化合物D的结构式为
Figure FDA00036563803700000110
D-1；
当以所述化合物ent-8和所述化合物18为原料时，所述化合物A的结构式为
Figure FDA0003656380370000021
A-2；所述化合物B的结构式为
Figure FDA0003656380370000022
B-2；所述化合物C的结构式为
Figure FDA0003656380370000023
C-2；所述化合物D的结构式为
Figure FDA0003656380370000024
D-2；
当以所述化合物ent-8和所述化合物15为原料时，所述化合物A的结构式为
Figure FDA0003656380370000025
A-3；所述化合物B的结构式为
Figure FDA0003656380370000026
B-3；所述化合物C的结构式为
Figure FDA0003656380370000027
C-3；所述化合物D的结构式为
Figure FDA0003656380370000028
D-3；
当以所述化合物8和所述化合物18为原料时，所述化合物A的结构式为
Figure FDA0003656380370000029
A-4；所述化合物B的结式为
Figure FDA00036563803700000210
B-4；所述化合物C的结式为
Figure FDA00036563803700000211
C-4；所述化合物D的结式为
Figure FDA00036563803700000212
D-4。
2.如权利要求1所述的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，所述朱利亚烯烃合成反应的步骤包括：在温度为-70℃～-80℃的惰性气体氛围下，将所述化合物8或ent-8溶解在第一有机溶剂后，添加二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、正丁基锂、正丁基钠、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠中的至少一种有机强碱物质和所述化合物15或18，反应2～5小时，分离纯化，得到化合物A；和/或
对所述化合物A进行还原氢化处理的步骤包括：在温度为20～40℃的条件下，将所述化合物A溶解在第二有机溶剂中，添加第一金属催化剂反应8～15小时，分离纯化，得到化合物B；和/或
对所述化合物B进行氧化处理的步骤包括：在温度为20～40℃的条件下，将所述化合物B和四甲基哌啶氧化物溶解在第三有机溶剂中，添加二乙酸碘苯反应8～15小时，分离纯化，得到化合物C；和/或
对所述化合物C进行酰胺键组装的步骤包括：将所述化合物C、N-甲基烯丙基胺、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑和4-二甲氨基吡啶溶解在第四有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下，添加羧基活化试剂，升温至20～40℃反应10～20小时，分离纯化，得到酰胺键组装后的化合物C’；和/或
所述酯化反应的步骤包括：将进行酰胺键组装后的产物与三乙胺和4-二甲氨基吡啶溶解在第五有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加丙烯酰基供体后，升温至20～40℃反应10～20小时，分离纯化，得到化合物D；和/或
对所述化合物D进行烯烃复分解反应的步骤包括：将所述化合物D与格拉布催化剂溶解在第六有机溶剂中，在温度为70～90℃的条件下反应20～36小时，分离纯化，得到关环后的化合物D’；和/或
所述烯烃异构化反应的步骤包括：将所述烯烃复分解反应后的产物溶解在第七有机溶剂中，添加第二金属催化剂，在温度为100～120℃的条件下反应20～36小时，分离纯化，得到所述Laingolide A或所述Laingolide A的非对映异构体。
3.如权利要求2所述的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，所述化合物8或ent-8、所述有机强碱和所述化合物15或18的摩尔比为1：1：(0.8～1)；和/或
所述化合物A与所述第一金属催化剂的摩尔比为：1：(0.1～0.4)；和/或
所述化合物B、所述四甲基哌啶氧化物与所述二乙酸碘苯的摩尔比为1：(1.8～2.5)：(2.5～3)；和/或
所述化合物C、所述N-甲基烯丙基胺、所述N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、所述4-二甲氨基吡啶和所述羧基活化试剂的摩尔比为1：2：2：(3～3.5)：2；和/或
所述酰胺键组装后的产物、所述三乙胺和4-二甲氨基吡啶与所述丙烯酰基供体的摩尔比为：1：(4～6)：(0.1～0.3)：(2～4)；和/或
所述化合物D与所述格拉布催化剂的摩尔比为1：(0.1～0.2)；和/或
所述烯烃复分解反应后的产物与所述第二金属催化剂的摩尔比为1：(0.1～0.2)。
4.如权利要求1-3任一所述的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，获取化合物8或ent-8的步骤包括：
获取(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯，对所述(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯进行端羟基保护处理，得到化合物F；
对所述化合物F进行还原处理，得到化合物G；
将化合物G与2-巯基苯并噻唑反应，得到化合物H；
对所述化合物H进行氧化处理，得到所述化合物8或化合物ent-8；
其中，当对所述(S)-罗氏酯进行端羟基保护处理时，所述化合物F的结构式为
Figure FDA0003656380370000041
F-1；所述化合物G的结构式为
Figure FDA0003656380370000042
G-1；所述化合物H的结构式为
Figure FDA0003656380370000043
H-1；
当对所述(R)-罗氏酯进行端羟基保护处理时，所述化合物F的结构式为
Figure FDA0003656380370000044
F-2；所述化合物G的结构式为
Figure FDA0003656380370000045
G-2；所述化合物H的结构式为
Figure FDA0003656380370000046
H-2。
5.如权利要求4所述的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，所述端羟基保护处理的步骤包括：将所述(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯、咪唑基和4-二甲氨基吡啶溶解在第八有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加第一羟基保护剂，升温至20～40℃反应12～24小时，分离纯化，得到化合物F；和/或
对所述化合物F进行还原处理的步骤包括：将所述化合物F溶解在第九有机溶剂中，在温度为-70～-80℃的条件下添加第一氢化物还原剂反应1.5～3小时，升温至20～40℃反应30～60分钟，分离纯化，得到所述化合物G；和/或
将化合物G与2-巯基苯并噻唑反应的步骤包括：将所述化合物G、三取代磷化合物、芳基硫醇化合物溶解在第十有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加偶氮化合物，升温至20～40℃反应1～3小时，分离纯化，得到所述化合物H；和/或
对所述化合物H进行氧化处理的步骤包括：将所述化合物H与NaIO4溶解在第十一有机溶剂中，在温度为20～40℃条件下添加RuCl3·nH2O反应0.5～2小时，分离纯化，得到所述化合物8或化合物ent-8。
6.如权利要求5所述的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，获取化合物15或18的步骤包括：
获取三甲基乙醛和丙酮，对所述三甲基乙醛和所述丙酮进行缩合反应，得到化合物I，
Figure FDA0003656380370000047
对所述化合物I依次进行还原处理和氧化处理，得到化合物J；
对所述化合物J进行催化偶联处理，并进行羟基保护处理，得到化合物K；
对所述化合物K进行硼氢化氧化处理，得到化合物L；
对所述化合物L进行催化氧化处理，得到化合物15或化合物18；
其中，所述化合物J的结构式为
Figure FDA0003656380370000051
J-1或者
Figure FDA0003656380370000052
J-2；
当所述化合物J为J-1时，所述化合物K的结构式为
Figure FDA0003656380370000053
K-1；所述化合物L的结构式为
Figure FDA0003656380370000054
L-1；
当所述化合物J为J-2时，所述化合物K的结构式为
Figure FDA0003656380370000055
K-2；所述化合物L的结构式为
Figure FDA0003656380370000056
L-2。
7.如权利要求6所述的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的步骤包括：将所述三甲基乙醛和脯氨酸衍生物溶解在含有所述丙酮的第十二有机溶剂中，在温度为20～40℃条件下反应4～6天，分离纯化，得到所述化合物I；和/或
对所述化合物I依次进行还原处理和氧化处理的步骤包括：将所述化合物I溶解在第十三有机溶剂中，在温度为-70～-80℃的条件下添加第二氢化物还原剂或硼氢化合物，反应3～4小时，分离纯化，得到化合物I’；
将所述化合物I’和三乙胺溶解在第十四有机溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加SOCl2反应30～60分钟，分离纯化后的产物溶解在H2O/MeCN/CCl4混合溶剂中，在温度为-5～0℃的条件下添加RuCl3·nH2O和NaIO4，升温至20～40℃后反应1～3小时，分离纯化，得到化合物J；和/或
对所述化合物J进行催化偶联处理，并进行羟基保护处理的步骤包括：将化合物J与第三金属催化剂溶解在第十五有机溶剂中，在温度为-30～-20℃的添加下添加烯丙基溴化镁反应4～6小时，分离纯化，得到化合物J’；
将所述化合物J’溶解在第十六有机溶剂中，添加三乙胺和第二羟基保护剂，在温度为-5～0℃的条件下反应1～3小时，分离纯化，得到所述化合物K；和/或
对所述化合物K进行硼氢化氧化处理的步骤包括：将所述化合物K溶解在第十七有机溶剂后，在温度为-5～0℃的条件下添加硼烷类化合物，升温至20～30℃反应6～10小时，分离纯化，得到所述化合物L；和/或
对所述化合物L进行催化氧化处理的步骤包括：将所述化合物L与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物溶解在第十八有机溶剂中，添加NaBr、NaHCO3和H2O后，降温至-5～0℃添加NaClO反应5～20分钟，分离纯化，得到所述化合物15或所述化合物18。
8.如权利要求7所述的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，所述(S)-罗氏酯或(R)-罗氏酯、所述咪唑基、所述4-二甲氨基吡啶与所述第一羟基保护剂的摩尔比为5：(9～11)：1；和/或
所述化合物F与所述第一氢化物还原剂的摩尔比为1：(2～2.5)；和/或
所述化合物G、所述三取代磷化合物、所述芳基硫醇化合物、所述偶氮化合物的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)；和/或
所述化合物H、所述NaIO4、所述RuCl3·nH2O的摩尔比为1mmol：(2.5～3.5)mmol：(0.4～0.5)μmol；和/或
所述三甲基乙醛、所述脯氨酸衍生物和所述丙酮的摩尔比为1：(0.3～0.5)：(1～15)；和/或
所述化合物I和所述第二氢化物还原剂或所述硼氢化合物的摩尔比为1：(2～3)；和/或
所述化合物I’、所述三乙胺、所述SOCl2、所述RuCl3·nH2O和所述NaIO4的摩尔比为10：100：(45～55)：1：(14～16)；和/或
所述化合物J、所述第三金属催化剂和所述烯丙基溴化镁的摩尔比为(9～11)：1：(45～55)；和/或
所述化合物J’、所述三乙胺和所述二羟基保护剂的摩尔比为(3～4)：1：(0.8～1.2)；和/或
所述化合物K和所述硼烷类化合物的摩尔比为1：(1.8～2.5)；和/或
所述化合物L、所述2,2,6,6-四甲基哌啶、所述NaClO的摩尔比为(9～10)：1：(9～10)。
9.如权利要求8所述的Laingolide A及其非对映异构体的合成方法，其特征在于，所述第一金属催化剂选自：氯化钯、溴化钯、碘化钯、氯化镍、溴化镍、碘化镍、卤化钯的复合物、卤化镍的复合物中的至少一种；和/或
所述羧基活化试剂选自：EDCI、DCC、HATU、BEP、DIC、TBTU、HBTU、HCTU、TCTU、PyBOP、PyAOP、TATU、TPTU、TSTU、PyBrOP、TCFH、DEPBT、TOTU、BOP、TDBTU中的至少一种；和/或
所述丙烯酰基供体选自：丙烯酰氯、丙烯酸酐、丙烯酸特戊酸酐、丙烯酸(乙基碳酸)酸酐、丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐中的至少一种；和/或
所述第二金属催化剂选自：钌催化剂、铁催化剂、钴催化剂、铑催化剂中的至少一种；和/或
所述第一羟基保护剂和所述第二羟基保护剂分别独立地选自：TMSCl、TMSOTf、TESCl、TESOTf、TBSCl、TBSOTf中的一种；和/或
所述三取代磷化合物选自：三苯基膦、三芳基磷、三烷基磷、三杂芳基磷、三烷氧基磷中的至少一种；和/或
所述偶氮化合物选自：DIAD、DEAD、ADDP、TMAD中的至少一种；和/或
所述芳基硫醇化合物选自：2-巯基苯并噻唑和/或1-苯基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑；和/或
所述第一氢化物还原剂和所述第二氢化物还原剂分别独立地选自：二异丁基氢化铝、氢化铝锂、硼氢化锂中的至少一种；和/或
所述脯氨酸衍生物选自L-脯氨酸；和/或
所述硼氢化合物选自：Me4NHB(OAc)3、NaNHB(OAc)3、NaBH4、Me4NBH4中的至少一种；和/或
所述第三金属催化剂选自：铜(I)、铜(II)、锌(II)、Pd(II)、Ni(II)中的至少一种；和/或
所述硼烷类化合物选自9-硼双环(3,3,1)-壬烷。
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