JPH02504511A

JPH02504511A - 改良された９α‐脱ハロゲン化方法

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Publication number: JPH02504511A
Application number: JP63506991A
Authority: JP
Inventors: ヒューバー，ジョエル・イー; フレミング，ジェフリー・エイ
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1987-08-14
Filing date: 1988-07-22
Publication date: 1990-12-20
Anticipated expiration: 2012-04-30
Also published as: EP0374185A1; AU2315488A; ATE85620T1; EP0374185B1; DE3878463T2; DE3878463D1; WO1989001482A1; KR890701612A; US5426198A; KR970000046B1; JP2604842B2; HK35796A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】改良された９α−悦ハロゲ／化方法本発明は医薬として有用であることが公知である対応する１１β−ヒドロキシステロイド（Ｉｌ）を製造するための９α−ハロステロイド類（Ｉ）の改良された脱ハロゲン化方法に関する。

λ−Ｘ曙分野ΩＥ鴬１１β−ヒドロキシステロイド類、特にコルチコイド類は非常に重要な商業的ステロイド類である。一般に、これらは２種の方法：第１は、β立体配置の１１位をヒドロキシル化する微生物を用いる発酵によって、および、第２に、Δ”…） −ステロイドで出発し、ハロヒドリンを形成し、次いで脱ハロゲン化することによって製造される。９α−ハロー１１β−ヒドロキシステロイド類の脱ハロゲン化方法は公知である。

米国特許第３４８０６２２号は臭素化ステロイドと多価金＠（クロム）の塩トの反応による９α−ブロモ−１１β−ヒドロキシステロイドの脱臭素化方法を開示しており、そこでは該金属は水素基を供給できる化合物、好ましくはチオールの存在下で低酸化状態（〒２）から高酸化状態（−Ｆ−３）に変換される。米国特許第３４８０６２２号は金属還元剤、好ましくは酢酸第一クロムは「・・・・・・ステロイドに対して少なくとも化学量論的量で、有利には過剰で存在させる。

例えば、還元剤１〜１０モル、好ましくは約５モルを用いることができる。」と開示している。さらに、「反応温度は臨界的のようでハナク、」−５０ないし１０００が可能であり、２０〜２５ｃ′が便利であると開示している。反応体の添加の順序は明細書、すべての実施例で教示されていないが、金属還元剤、酢酸第一クロムが９α−ブロモステロイドに添加されている。この特許においては、特許請求された方法により７５〜８０％の収率が達成されると述べられている。米国特許第３４８０６２２号は４つの実施例を開示している。２つの実施例は１１ β−フルオロステロイド類に至るものである。他の２つの実施例、実施例１０および１４（ｂ）は、Ｃ−環に１１β−ヒドロキシ官能基を含み、ステロイドへ− 環にΔ１・４−３−ケト官能基を有するものであり、各々７０および８０％の収率を与えている。該米国特許は脱ハロゲン化によって生成したクロム（ＩＩＩ）をクロム（ＩＩ）にリサイクルせず、従って少な（ともクロム（■）１等量を必要とした。好ましいのは５等量であった。

米国特許第４３０４７２７号および第４３２５８８１号はチオール（水素ラジカル源）としてチオグリコール酸を用いることによって米国特許第３４８０６２２号のプロセスを改良したものであった。。

これらの２つの特許は（両特許の実施例７を除き）第一クロムイオンは「理論量よりも若干過剰で」存在させるべきことを教示している。また、これらの両特許では「温度は臨界的ではなく、−５０’ないし１００’が適当であり、２０〜５０°が好ましい」と述べられている。また、米国特許第３４８０６２２号と同様に、これらの両特許は明細書の非実施例部分において反応体の添加の順序を記載していない。しかしながら、米国特許第３４８０６２２号と同様に、これらの特許は、実施例において、第一クロムイオンの９α−ブロモステロイドへの添加だけは開示している。これらの特許の方法では、脱ハロゲン化によって生成したクロム（Ｉ［Ｉ）を第一クロム（Ｉｔ）にリサイクルせず、従って理論量よりも若干過剰の、少なくとも１等量のクロム（ｎ）を用いることが必要である。米国特許第４３０４７２７号および第４３２５８８１号の実施例７では、０．２１等量のクロムが用いられており、８３％の収率が報告されている。米国特許第４３０４７２７号および第４３２５８８１号の実施例７で得られた収率はその条件下で溶解しないクロムではな（で亜鉛の存在によるものであったことが判明した。チャートＢにおける実施例６および７を比較されたい。

テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ＊ｎ　ｔｅｔｅｒｓ）　４３．３１５１（１９６４）［バートン（ＢＡＲＴＯＮ）　Ｉコは、９α−ブロモプロゲステロンは室温で酢酸第一クロム５等量を用いることによって６〜１３時間で脱臭素化でき、収率は８０％であることを開示してイル。同様に、Δ１・４−ステロイド、９α−プロモプレドニソロン２１−アセテートが収率７４％で脱臭素化されている。

ジャーナル・オブーアメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅａｐ、　Ｓｏｃ、　）、８８．３０１６　（１９６６）：バー）　７　（ＢＡＲＴＯＮ）ｎ３およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、　）、３１．２４７９　（１９６６）　　ロバ−トン（ＢＡＲＴＯＮ）　Ｉ［Ｉ］はバートン（ＢＡＲＴＯＮ）　Ｉの結果の機構的解釈および第一クロムイオン還元のさらなる研究を提供している。

本発明の方法では、（１）クロムイオンをステロイドに添加するよりもむしろステロイドをクロムイオンに添加し、次いで、（２）クロム（ＩＩ［）をクロム（ＩＩ）に変換する剤の存在下、く１等量の可溶性クロムイオンを用いることによって〉９０％の変換にて９α−ハロステロイド類を脱ハロゲン化する。

久咀９里豹（ｉ）Ｒ１が−Ｃ（または−Ｂｒである式（１）の９α−ハロステロイドをく１等量の可溶性クロムイオン、水素基源およびクロム（Ｉ［［）をクロム（ＩＩ）に還元する剤と接触させることを特徴とする式（Ｉｔ）の１１β−とドロキシステロイドの製法を開示する。

また、（１）Ｒｅが−ＣＣまたは−Ｂｒである式（＋）の９α−へロステロイドを可溶性クロムイオン、水素基源およびクロム（ＩＩＩ）をクロム（ｎ）に還元する剤の混合物に添加することよりなる式（ｎ）の１１β−ヒドロキシステロイドの製法を開示する。

好ましいのは、９α−へロステロイド（１）が、二重が単結合または二重結合であり；Ｒ・がα−Ｒ・−ドβ−Ｒ１−１であり、ここにＲ，、、およびＲ６−２のうち一方は−Ｈであって、他方は−Ｈ，−Ｆまたは−ＣＨ，であり；（Ｄ−１）Ｒ，、が、ＲＩ＠−ＩおよびＲ１１−１の一方が−Ｈであって他方が−Ｈ，−ＯＨまたは−ＣＨ，であるα−Ｒ＋＠−＋：β−Ｒ＋ａ−ｔであって、ＲＩｔが、＝０、 α−Ｈ：β−Ｃｏ−ＣＨ，、 α−ＯＲ，ｔ、：β−Ｃｏ−ＣＨ，、ここにＲ！？−１は−Ｈ，Ｒ，、−、。

がＣ，−Ｃ４アルキルまたは所望により１個もしくは２個の一〇〇Ｈ。

で置換されていてもよいφである一〇　〇　−Ｒ、、、、、（１０Ｒ１ｇ−１：　β−Ｃｏ−ＣＨ＠−ＯＲｔ＋−＋、ここにＲ＋、−＋は−ＨまたはＲ１ｔ−２がＣ，−Ｃ，アルキルもしくはφである一〇　ＯＲＩｔ−＊であって、ここに、Ｒ１１−１は−Ｈまたは−Ｃｏ　　Ｒｅ１−＊、ここにＲ□、、はＣ，−Ｃ，アルキルまたは所望により−ＣＱもしくは−ＮＯ１で置換されていてもよい、ＣＩ　　ＯＲ＋ｔ−ｓ：　ｊ９　　ＣＮ、　ココニＲ＋ｔ−５ｉｔ、−Ｈ。

ＴＩＰ。

−Ｃ）１．−ＱＣ）（、、 −ＣＨＲ、ｔ−ｓｔ　　Ｏ−Ｒ、ｔ−ｓｔ、ここにＲＩ？−１１はＣ，−Ｃ，アルキルであってＲ１，−１４はＣ，−Ｃ，アルキルまたはφ、および−Ｓ　Ｓ　Ｒ＋ｔ−＊ｓＲ＋ｙ−ｓａＲ＋ｔ−ｓｓ、ここにＲ＋？−ｓｓ、Ｒｔ？−＄４およびＲＩｔ−１１は同一または異なるものであって、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ， −Ｃ，アルコキシ、ハロが−Ｂｒまたは−ＣＱであるＣ、−Ｃ，モノハロアルキル、所望により１個もしくは２個の一〇〇）１．もしくは−ＮＨ，で置換されていてもよいφよりなる群から選択される：であり：（Ｄ−ＩＩ）　Ｒ，、−、が−ｏＨであッテ、Ｒ，？がｅｌ　　ＯＲＩｔ−１：　／３−Ｃｏ−ＣＨｘ−ＯＲ，、−、であり１．：、：にＲ，、−，１ｉ−Ｈであり、コ％＋にＲ！ｌ−１は前記で定義したに同じである化合物の１６．１７− アセドニド：である式（ＩＡ）のものである製法である。

二型９詳曵友Ｅ鴬米国特許第３４８０６２２号、第４３０４７２７号および第４３２５８８１号ならびに前記した雑誌の論文は９α−ハロー１１β−ヒドロキシステロイド類を記載する。

１１β−ヒドロキシステロイド（ＩＩ）の絶対収率が重要であるに加え、１１β −ヒドロキシステロイド（Ｉ［）の対応する非所望のΔ”（Ｉ１１ステロイドに対する比も非常に重要である。特定のプロセスの収率が他のプロセスの収率以下であっても、低収率のプロセスは、比１１β−ヒドロキシ／Δ＄１１１）が１１ β−ヒドロキシ生成物（ＩＩ）からΔ９　＋１１１化合物を除去するいくつかの場合における困難性のためにより好都合であれば価値あるものである。本発明の方法は１１β−ヒドロキシステロイド（ｎ）を非常に高い変換率で生成させるのみならず、Δ・…）ステロイドに対する１１β−ヒドロキシステロイド（ｎ）の非常に良好な比でもって生成させる。

関連技術の記載において議論したすべての文献は、クロム混合物を９α−ハロステロイド（１）に添加すべきことを教示する。

１１β／Δ９（■）の比は、添加の順序を逆とし、最後に９α−ハロステロイド（１）を添加することによって（チャートＢにおける第１表参照）、すなわちクロム混合物を９α−ハロステロイド（１）に添加するのではなく９α−ハロステロイド（１）をクロム混合物に添加することによって改良できることが判明した。さらに、ステロイドをゆっくりと、好ましくは少なくとも１分間にわたって、より好ましくは５分間にわたって、なおさらに好ましくは少なくとも１５分間にわたって添加するのが最良であることが判明した。

また、化学収率および１１β／Δ９…）の比は、脱ハロゲン化反応に必要な、脱ハロゲン化反応で生成したクロム（Ｉ［Ｉ）をクロム（ｎ）に変換する剤の存在下で、触媒量の、１等量以下の可溶性クロムイオンを用いることによって改良できることも判明した。該触媒量のクロムは反応混合物に溶解するものでなければならない。水をクロムイオンを可溶化するのに用いることもできるが、操作上の理由で水は使用しないのが好ましい。これにより、硫酸クロムは（現実的目的では）ＤＭＦに不溶性であるが、塩化クロムはＤＭＡに可溶であり、従って、ＤＭＦ中の水により可溶化した硫酸クロムを使用するよりも水なしのＤＭＦ中の塩化クロムを用いるのが好ましい。

米国特許第４３０４７２７号および第４３２５９９１号の実施例７では８３％の収率が得られ、追試においても７８％の収率が得られたのは（第１表の実施例６、チャートＢ参照）硫酸クロムのＤＭＦに対する不溶性がその理由である。クロムなしの同反応混合物は８１．９％を与えた（第１表の実施例７、チャートＢ参照）。本明細書中で用いる「可溶」は、溶質が溶媒に有限量で、または極微量で溶解するという理論的溶解度をいうのではなく、当業者によって通常使用されるごと（、現実的に、有用にまたは十分に溶解することをいう。この定義によると、塩（塩化ナトリウム）は、ガソリンに対して非常に小さな（だが有限の）溶解性を有するにもかかわらず、ガソリンには溶解しないが、水には溶解する。１等量以下のクロムイオンにより、〉９０％変換にて１１β−ヒドロキシステロイド（ｎ）が生じ、非所望の対応するΔト目）副反応生成物が＜１０％で生じる。

本発明の製法では、９α−ハロステロイド（１）、可溶性クロムイオン、水素基源およびクロム（Ｉ［［）をクロム（Ｉｌ）にリサイクルする剤を必要とする。

本発明の製法では、ステロイドＢおよびＣ環にハロヒドリン９α−クロロ−１１ β−ヒドロキシまたは９α−ブロモ−１１β−ヒドロキシ置換を必要とする。ＡおよびＤ環における他の置換は可能である。例えば、Ａ環において、Δ４−３− ケト、Δｈ４−３−ケト、３β−ヒドロキシ−Δ５−１３−ヒドロキシー還元Ａ環官能性が可能である。ステロイドＤ環において、１６−アルキル、１６−メチレン、１６−フルオロ、１６−ヒドロキシを包含するＣ１．およびＣ３７の公知置換は可能である。Ｃ１，において、プロゲンチロン、ヒドロキシプロゲステロン、シアノヒドリン、コルチコイドおよびアントロスタン側鎖置換は可能である。

９α−ハロステロイド類（１）は、当業者に公知であるかまたは当業者に公知の方法によって公知化合物から容易に調製できる９α−ハロステロイド類（ＩＡ）を包含する。Ｒ９は−Ｂｒであるのが好ましい。９α−ハロステロイド類（Ｉ）はΔ４−３−ケトステロイド類（ニー二が単結合）およびΔ１．４　３−ケトステロイド類（ユニが二重結合）を共に包含する。Δ４−３−ケトステロイド類に関しては、種々のＣ３保護形は親のまたは遊離のΔ４−３−ケト形と同等であろう。さらに、３β−ヒドロキシ、３β−ヒトクキシーΔ５−のごとき種々のＣ，ヒドロキシ化合物類は親のΔ４−３−ケトステロイド類と同等であろう。というのは、それらは容易に相互変換できるからである。

米国特許第３４８０６２２号、第４３０４７２７号および第４３２５８８１号は、すべて、９α−ハロΔ４−３−ケトおよびΔ電・４−３−ケトステロイド類の脱ハロゲン化を開示するが、バートン（ＢＡＲＴＯＮ）　Ｉ　、　ｎおよび／または■は９α−ハロΔｈ′−３−ケトステロイド類の脱ハロゲン化は困難性が増大することをはっきりと指摘している。バートン（ＢＡＲＴＯＮ）　Ｉ［Ｉの２７４９−２７５０頁参照。米国特許第４３０４７２７号および第４３２５８８１号は実施例３および４でΔｈ４−３−ケトステロイド類の脱ハロゲン化を開示しており、共に実施例にて記載する。米国特許第３４８０６２２号はΔ１．４　３ −ケトステロイド類の脱ハロゲン化を実施例１０および１４（ｂ）で開示している。これらの実施例の化学収率は、各々、７４および８０％に過ぎない。クロム（Ｉ［［）をクロム（ＩＩ）に変換する剤の存在下におけるクロム混合物および／または触媒量の可溶性クロムイオンへのゆっくりとしたハロヒドリンの添加を使用することによって、９α−ハローΔ１１４−３−ケトステロイドを脱ハロゲン化する変換は＞９０％まで増大する。

前記文献におけるクロムイオンとはクロム（■）、第ニクロム塩、第ニクロムイオン等をいうものであった。クロム（ＩＩ）またはクロム（Ｉ［ｌ）が可能である。本明細書中で用いるクロムイオンなる語はクロム（ＩＩ）およびクロム（Ｉ［［）を共に包含する。クロム（Ｉ［［）は活性種であって可能であるが、クロムはクロム（ＩＩＩ）であるのが好ましい。

前記文献は酢酸塩、塩化物、および硫酸塩のごときクロムの各種塩は好ましい塩であると教示している。該塩は用いる溶媒に可溶性でなければならず、従っていずれの可溶性クロム塩も可能である。

塩が用いる溶媒に可溶でなければ、十分量の水を添加してクロム塩を可溶化させるべきである。しかしながら、前記したごとく、水は添加しないのが好ましい。

適当なりロム塩は硫酸塩、塩化物、酢酸塩、フッ化物、水酸化物、Ｋ　ＨＣｒ　ｔ　（Ｓ　Ｏ４）　、ａおよび硝酸塩を包含する。好ましいのは硫酸塩および塩化物であり、最も好ましいのは塩化物である。

すべての前記米国特許は少なくとも化学量論量のクロムが必要であることを教示する。米国特許第４３０４７２７号および第４３２５８８１号は理論量よりもわずかに過剰な量が好ましいことを教示し、一方、米国特許第３４８０６２２号は１〜１０モルが好ましく、５モルが最も好ましいことを教示する。クロム塩が可溶性であれば、触媒量の（く１等量）クロムも可能であり、好ましくさえあることが判明した。必要なりロム量は存在する酸素の量に伴って変化し、通常、反応混合物のスケールとは逆に変化する。小さいベンチスケールでは、１等量が必要であろう。実施例６〜１５では０．２等量を、９α−ハロステロイド（１）６０〜７０ｋｇのスケールでは０．０４等量を必要としたに過ぎない。

水素基源は、例えば、次リン酸、１．４−ジヒドロベンゼン、１−ベンジル−１，４−ジヒドロニコチンイミド、シクロペンタジェン、カテコール、チオール類、Ｒが同一または異なるものであってＣ，−Ｃ，アルキルおよび所望により１個または２個の一〇〇Ｈ，で置換されていてもよいφよりなる群から選択されるＨ　−Ｓ　ｉ　−（Ｒ）ｓ、およびＲが前記で定義したに同じであるＨ−３ｎ　− （Ｒ）、を包含する。水素基源はチオールであるのが好ましい。チオール類は式Ｒ，−３Ｈの化合物類を包含する。ＲＩＬｔ　−ＣＨｔ　　ＣＯＯＨ＊　ｆ：　バーＣＨ，ＣＨ，−ＣＯＯＨであるのが好ましく；チオールはＲｏが−ＣＨ，− ＣＯＯＨであるチオグリコール（チオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ））酸であるのがより好ましい。化学収率の改良は１等量以上の、好ましくは約１．５ないし約３．０等量のチオールの使用によるものである。

クロム（ＩＩ［）は当業者に公知のごと（クロム（Ｉｔ）にリサイクルできる。

クロム（ＩＩＩ）をクロム（ＩＩ）のリサイクルする剤は亜鉛、マグネシウム、亜鉛アマルガムおよびマグネシウムアマルガムを包含する。好ましいのは亜鉛およびマグネシウムであり：最も好ましいのは亜鉛である。リサイクル剤が亜鉛である場合、亜鉛ダストとして存在させるのが好ましい。

非プロトン溶媒およびＲ１がＣ，−Ｃ，である式Ｒ，−ＯＨのアルコールまたはその混合物が使用可能である。該溶媒または溶媒混合物はクロム塩がそれに溶解することを要する。さもなければ、クロムを可溶化させる溶媒として十分量の水を使用すべきである。適当な非フロトン溶媒はＤＭＦ％Ｄ〜ｉＡＣ，アセトン、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＩ、ＤＭＳＯおよびその混合物を包含する。アルコール溶媒はメタノール、エタノール、インプロパツールおよびブタノールを包含する。好ましいのはＤＭＦおよびＤＭＳＯである。

同文献は温度は臨界的でなく、約−５０ないし１００’間の温度が可能であり、好ましいのはほぼ室温（２０〜２５°）または約５０’までであることを教示している。温度を−１０および３０゜間に維持した場合に良好な結果が得られる。

種々の温度範囲、クロムの等量および溶媒を前記したが、当業者によく知られているように、個々の温度、クロムの当量ならびに具体的な溶媒は、用いる個々の９α−ハロステロイド（Ｉ）、脱ガス後に残存する酸素量、個々のクロム塩、用いるスケール等に依存して変化することは理解されなければならない。

１１β−ヒドロキシステロイド類（ＩＩ）の使用は当業者によ（知るれている。

定義および約束以下の定義および説明は明細書および請求の範囲双方を包含する本出願を通じて用いる用語についてのものである。

１１式についての約束および変数の定義明細書および請求の範囲中の各種化合物または分子フラグメントを表す化学式ははっきりと定義された構造特徴に加えて変数置換基を含むことができる。これらの変数置換基は文字または添数字が後に続く文字、例えば「Ｚ、」またはｉが整数である「Ｒ８」によって同一性が確認される。これらの変数置換基は一価または二価いずれかであり、すなわち、それらは１個または２個の化学結合によって式に結合した基を表す。例えば、基２．は、もし弐ＣＨ，−Ｃ（＝Ｚ、）Ｈに結合するならば、二価の変数を表す。基Ｒ８およびＲＪは、もし弐〇　Ｈｓ　　ＣＨ＊　　Ｃ（Ｒ１）（ＲＪ）Ｈｔに結合するならば、−価の変数置換基を表す。化学式が前記のごとく直線状で描かれる場合、括弧に入れた変数置換基は括弧に入れた変数置換基のすぐ左の原子に結合している。２個またはそれ以上の連続する変数置換基が括弧に入れられている場合は、連続する変数置換基の各々は括弧に入れろれでいない左のすぐ前の原子に結合している。かくして、前記の式において、Ｒ，およびＲ１は共に括弧に入れられていない前の原子に結合している。また、ステロイド類のごとく炭素原子ナンバリングの確立された系が存在するいずれの分子についても、これらの炭素原子は「ｉ」が炭素原子番号に対応する整数であるＣＩとして表示する。例えば、Ｃ６はステロイド化学分野の当業者によって伝統的に表示されているごとく、ステロイド核における第６の位置または炭素原子番号を表す。同様に、「Ｒ，」なる語はＣ，位における変数置換基（−価または二価いずれか）を表す。

直線状に描かれた化学式またはその部分は直鎖状の原子群を表す。

記号「−」は１．一般に、該鎖中０２個の原子間の結合を表す。かくして、ＣＨ＊−ＯＣＨ−ＣＨ（Ｒｉ　）　　ＣＨｓは２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。同様に、記号「＝」は二重結合、例えばＣＨ１＝Ｃ（Ｒ，）−ｏ−ｃｔ−ｔｓを表し、記号「＝」は三重結合、例えばＨＣ＝Ｃ−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＨ，−ＣＨ，を表す。カルボニル基は２つの方法：　−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｏ） −のうちいずれか一方で表すが、簡明さより前者の方が好ましい。

本明細書中におけるいずれの化合物についての環状（環）構造も、環状化合物の各炭素原子に結合した置換基について、環平面に関する配位が定義され。かかる化合物を描く式において、環平面下方の炭素原子に結合した置換基はアルファ（ α）立体配置であるとされ、炭素原子に結合した破線、ダッシュ線または点線、すなわち記号ｒ−一−Ｊまたは「・・・」によって表される。環平面上方に結合した対応する置換基はベータ（β）立体配置であるとされる。変数置換基が二価である場合、結合手は変数の定義によって、−緒になり、または別々に、あるいはその双方となることができる。例えば、Ｃ（＝Ｒｔ）−のごと（炭素原子に結合した変数Ｒ１は二価となり、オキソまたはケトと定義でき（かくして、カルボニル基（−Ｃｏ−）を形成し）、あるいは２個の別々に結合した一価の変数置換基α−Ｒ１，およびβ−Ｒ１にと定義できる。二価変数Ｒ，が２個の一価の変数置換基よりなると定義される場合、該二価変数を定義するのに用いる約束は「α −Ｒ１−Ｊ：β−Ｒ，−に、、ｌまたはそれをいくらが変形したものである。かかる場合において、α−Ｒ１−Ｊおよびβ−ＲＬ−には共に炭素原子に結合して −Ｃ（α−Ｒ，ＪＸβ−Ｒｔ−＋ｔ）−を生成する。

例えば、二価変数Ｒ１、−Ｃ（ＲＩ）−が２個の一価変数置換基よりなると定義される場合、２個の一価変数置換基はα−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、・・・・・・α−Ｒ＊−＊　：β−Ｒ，−，，、等であり、−Ｃ（α−Ｒ＠−、Ｘβ−Ｒｅ −＊）　−１・・・・・・−Ｃ（α−Ｒ＊−＊）（β−Ｒ０−１゜）、等を生成する。同様に、二価変数Ｒ，，，−Ｃ（＝Ｒ，，）については、２個の一価変数置換基はα−Ｒ、、、：　ｆｉ−Ｒ，、−、である。環については、αおよびβ 立体配置を別々とする置換基は（例えば、環における炭素原子二重結合の存在のため）存在せず、環の一部でない炭・素原子に結合した置換基については、前記約束はなお用いられるが、αおよびβ表示は省略される。

二価変数が丁度２個の別々の一価変数置換基として定義されるごとく、２個の別々の一価変数置換基は一緒になって二価変数を形成すると定義できる。例えば、式−〇、（ＲＩ）Ｈ−Ｃ−（ＲＪ）Ｈ−（Ｃ１およびＣ１は各々第１および第２の炭素原子と任意に定義される）において、Ｒ，およびＲ１は一緒になって（１）Ｃ，およびＣ２間に第２の結合を形成する、または（２）オキサ（−０−）のごとき二価の基を形成すると定義でき、それにより該式はエポキシドを記載する。Ｒ８およびＲ１が一緒になって基−Ｘ−Ｙ−のごとき複雑な原子団を形成する場合、該原子団の配位は、前記式中のＣ７がＸに結合し、Ｃ２がＹに結合するごときである。かくして、約束により、ｒ−Ｒ，およびＲ１は一緒になッｉ”　− ＣＨｔ　　ＣＨｔ　　ＯＣＯ、ヲ形成する・・・」なる表現はカルボニルがＣ８に結合したラクトンを意味する。しかしながら、「・・・Ｒ１およびＲ，は−緒になって−ＣＨ，−ＣＨ，−０−ＧＯ−を形成する・・・」と表現した場合は、カルボニルがＣＩに結合したラクトンを意味する。

変数置換基の炭素含量は２つの方法うち一方で示す。第１の方法では、ｒＣ，− Ｃ，Ｊのごとく変数の全名称の接頭辞を用い、そこでは「１」および「４」は該変数中の炭素原子の最小数および最大数を表す整数である。該接頭辞はスペースを置いて変数から離される。

例えば、ｒｃ、−ｃ、アルキル」は（特に断りのない限り、その異性体形を包含する）１ないし４個の炭素原子のアルキルを表わす。

この単一の接頭辞が与えられた場合は、該接頭辞は、常に、定義される変数の全炭素含量を示す。かくして、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニルはｎが０．１または２である基ＣＨ，−（ＣＨ，）ｎ−０−ｃｏ−を示す。第２の方法によると、ｒｃａ−ｃ、」を括弧に入れてそれを定義される部分のすぐ前（間隔を置かない）に置（ことによって、定義の各部分のみの炭素含量を示す。この随意の約束によって、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカルボニルはＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。なぜならば、該ｒｃ、−ｃ、４はアルコキシ基の炭素含量のみをいうからである。同様に、Ｃ，−Ｃ，アルコキシアルキルおよび（Ｃ，−〇、）アルコキシ（ＣＩ−Ｃｓ）アルキルは共に２ないし６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を定義するが、２種の定義は異なる。というのは、前者の定義ではアルコキシまたはアルキル部分いずれか単独で４または５個の炭素原子を含有できるが、後者の定義ではこれらの基はいずれも３個の炭素原子に制限されるかろである。

■、定義すべての温度は摂氏単位である。

ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィーをいう。

ＴＨＦとはテトラヒドロフランをいう。

ＴＨＰとはテトラヒドロピラニルをいう。

ＤＭＦとはジメチルホルムアミドをいう。

ＤＭＡＣとはジメチルアセトアミドをいう。

ハロとは−Ｃ１２および−Ｂｒをいう。

チオグリフール酸またはチオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸とはＨＳ−ＣＨ８−ＣＯｏＨをいう。

ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーをいう。

報告するＨＰＬＣ条件は相対エリア（ａｒｅａ）パーセン）：１０ｃｍ。

５μ、ニュークレオジル（Ｎｅｕｃｌｅｏｓｉｌ）Ｃ−１８、移動相アセトニトリル／水（４５１５５）である。

溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比は容量／容置（Ｖ／Ｖ）である。

ＤＭＳＯとはジメチルスルホキシドをいう。

ＤＭＩとは１．３−ジメチル−２−シミダシリジノンをいう。

クロムイオンとはクロム（ＩＩ）およびクロム（ＩＩＩ）を共に包含する。

「可溶」とは溶質が溶媒に有限および極微量で溶解できる理論的な溶解性ではなく、当業者によって通常用いられているごとく、事実上、有用にまたは十分に溶解できることをいう。

９α−ハロステロイド（Ｉ）なる語は化合物類（ＩＡ）を包含する。

１１β−ヒドロキシステロイド（ＩＩ）なる語は（ＩＩＡ）の化合物類を包含する。

化学収率とは単離された収率をいう。

収率とは製造された生成物のパーセントをいい、必ずしも単離されていることは必要でない。

Ｒ，は、Ｃ，−Ｃ，アルキル、所望により、−ＯＨ。

Ｒ３がＣ，−Ｃ，アルキルテある一ＯＲ，。

−５Ｒ，、Ｒ２がＣ，−Ｃ，アルキルまたはφである一ｃｏ−Ｒ１、 −ＣＯＯＨ。

Ｒ２が前記で定義したに同じである一〇〇ＯＲ。

ニヨって置換されていてよいφ、 −（ＣＨｔ）。−φ、ここにｎは１ないし５であって、φは前記で定義したに同じ、一〇Ｈ，−ＣＯＯＨ。

−ＣＨ，ＣＨ，−ＣＯＯＨである。

ＮＭＲとは核（プロトン）磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフトはテトラメトルシランから低磁気へのｐｐｍ（δ）で報告する。

当業者ならば、さらに技巧を凝らすことなく、これまでの記載を用いて本発明を最大限に実施できると考える。以下の詳細な実施例は本発明の各種化合物の製法および／または各種方法の実施を記載するものであり、単に例示的なものであって、断じて本発明を制限するものと解釈されるべきではない。当業者ならば、反応物ならびに反応の条件および技術の双方に関する手法より適当な変法を直ちに認識するであろう。

調製例１９α−ブロモ−１１β、１７α、２１−）リヒドロキシブレグンー４− 工ン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（Ｉ）１７α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（米国特許第３００５８３４号、実施例１．３０．９７ｇ）のアセトン（１８０ｍ１２）および水（７，７ｍ１２　）　中スラリーにテトラフルオロホウ１ｉｔ（５０％、８．０ｍ１２）を添加し、温度を２°に調整する。次いで、ジブロモジメチルヒダントイン（１４，７１ｇ）の水（３０ｍ１２）中スラリー、続いてアセトン（１０ｍ１２）すすぎを添加する。温度を８° まで上昇させ、スラリーを再度２°まで冷却する。４時間攪拌した後、ＴＬＣは Δ■…ステロイド出発物質の消失を示す。生成物スラリーを１６分間にわたる水（２５０ｍＱ）の滴下により希釈する。該スラリーを一１０°まで冷却し、濾過によって生成物を収集し、水（３ｘｌＯＯｍ１２）で洗浄し、部分的に風乾して表記化合物を得る。

調製例２〜５適当なΔ用！）−ステロイドで出発する以外は調製例１の一般的な手法に従い、重要でない変形を行って、以下のブロモヒドリン類を得る。

調製例２　９α−ブロモ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−工ン−３，１７−ジオン（１）調製例３９α−ブロモ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（Ｉ）調製例４９α−ブロモー１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（１）２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０ −ジオン　２１−アセテ−エン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（■）５０°にて、９α−ブロモー１１β、１７α、２１−トリヒドロキシプレダン−４ −エン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（１，調製例１．４９．５２ｇ）をアセトン（５３ｍｔｌ）およびＤＭＦ　（９５ｍ１２　）に溶解し、真空化および窒素導入を交互に行うことによって無酸素パージする。この混合物を、前記のごとく脱ガスを行った、塩化第ニクロム六水塩（１，０７ｇ）　、亜鉛ダスト（７，８４ｇ）およびチオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸（１１，２ｍＱ）のアセトン（１１２ｍ１２）中スラリーに１．５時間にわたって滴下する。添加中の温度は約２°に維持し、添加の２０分後、温度をゆっくりと（２，２時間）５４°まで上昇させる。この時点におけるＬＣ分析（相対エリア％）は反応が完了したことを示す。真空蒸留によってアセトンを除去し、得られたスラリーを水（３１６ｍ２）で処理する。該スラリーを一１０’まで冷却し、１時間後、真空濾過によって固形物を収集し、水（３ｘｌＯＯｍ１２）で洗浄し、風乾して一定重量とし、いくらかの未反応亜鉛を含有する生成物を得る。

固形物を温塩化メチレン／メタノール（２／１）中にスラリー化し、濾過することによって該亜鉛を除去する。水を添加し、真空濾過によって沈澱物を収集することによって生成物を濾液から単離する。

固形物を冷メタノールで洗浄し、６０°にて真空オーブン中で乾燥して表記化合物を得る。ＴＬＣＲｆ＝０．３７（メタノール／クロロホルム、５／９５）；ＨＰＬＣ９８，４％（ＩＩ）、１．２％Δ１１１１１７−ジオン（ＩＩ）９α−ブロモ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３゜１７−ジオン（１，調製例２．２．１３４ｇ）をＴＨＦ　（ＴＨＦ２０ｍ２）に溶解し、実施例１に記載したごと（に脱ガスを行う。

０°にて、この溶液を、２０分間にわたり、塩化第ニクロム六水和物（８１ｍｇ）　、チオバニ・ツク（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸（０，７０ｍ１！　）および亜鉛ダスト（５５５ｍｇ）の新たに脱ガスしたＤＭＦ　（４ｍ１２）中スラリーに滴下する。ＴＨＦ　（約８ｍ１２）をすすぎの目的で使用する。該スラリーをＯないし２ｃ′で２．２時間撹拌し、次いで、ゆっくりと５０’まで加熱する。真空蒸留によってＴＨＦを除去し、残存するスラリーを酢酸エチル（２５ｍ＆）および水（２５ｍ１２）で希釈する。濾過によって未反応亜鉛を除去し、水性酢酸エチルで洗浄する。合した濾液および洗液を分離させる。有機層を水（３ｘ２５ｍ＆）で洗浄し、最終的に真空下で濃縮して残渣とする。残渣を１部のトルエンと２部のへブタンから結晶化させて表記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．４５　（メタノール／塩化メチレン、５／９５）；ＨＰＬＣ９６，７％（ＩＩ）　、２．９％　　Δ””’実施例３　１１β、１７α、２１−トリヒドロキシプレグナ−１゜４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（ｎ）亜鉛ダスト（１，１２０ｇ）　、塩化第ニクロム六水和物（１３５ｍｇ）およびチオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸（１，４ｍ１２）のＤＭＦ（１０ｍ２）中スラリーを実施例１記載したごと（に脱ガスする。

温度を２６に調整する。この混合物に９α−ブロモー１１β。

１７α、２１−）ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン　２１−アセテート（１，調製例３．４．８１５ｇ）のＴＨＦ　（２５ｍ１２　）および塩化メチレン（２５ｍ１２）中脱ガス溶液を１．０時間にわたって滴下する。ＴＨＦ２ｒ１２をすすぎとして用いる。スラリーを２°で２時間撹拌し、次いで、２３°で２．５日間撹拌する。ＴＨＦおよび塩化メチレンのほとんどを４３−４７０での真空蒸留によって除去する。残存するスラリーを２０分間にわたって滴下する水（６０ｍｌりで希釈する。スラリーを３°まで冷却した後、濾過によって生成物を単離し、水で徹底的に洗浄する。

固形物を風乾し、次いで、アセトンから再結晶させて表記化合物を得る。ＴＬＣＲｆ＝０．２１（ヘキサン／アセトン／塩化メチレン、３０／２０１５０）：ＨＰＬＣ９７，２％（Ｉｆ）、１．１％Δ＊　ｌ　ｌ　１＋、１．０％出発物質実施例４１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシブ０、レグチー１．４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（ＩＩ）実施例３の一般的な手法に従い、重要でない変形を行って、０″にて、アセトン（１５ｍＱ）およびＤＭＦ（８ｍ１２）中の９α−ブロモ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（Ｉ、調製例４．５．２３ｇ）をクロムＴｒｉ　（１３５ｍｇ）　、亜鉛ダスト（１，１１ｇ）およびチオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸（１，４０ｍＣ）のＤＭＦ（８ｍＱ）中スラリーに０．５時間にわたって滴下する。

スラリーをＯｃ′で２時間撹拌した後、温度を徐々に４５°まで上昇させる。次いで、水（４０ｍＣ）を１．１時間にわたって添加し、生成する濃厚なスラリーをＯ″まで再度冷却する。１．０時間後、真空蒸留によって生成物を収集し、水で徹底的に洗浄し、風乾する。

未使用亜鉛ダストの除去の後、この残渣を水性メタノールおよび塩化メチレンの２相系から再結晶させる。固形物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空オーブン乾燥して表記化合物を得る。ＴＬＣＲｆ＝０．４４（メタノール／クロロホルム、５／９５）；ＨＰＬＣ９７，０％（Ｉｔ）、２．０％　Δ９（１′実施例５６α−フルオロ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン　２１−アセテート（Ｉｒ）ＤＭＦ　（４ｍＣ）中の塩化第ニクロム水和物（２６ｍｇ）　、亜鉛ダスト（１１３ｍｇ）およびチオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸（０，１４ｍＱ）の新たに脱ガスしたスラリーに９α−ブロモ−６α−フルオロ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテ−）（Ｉ、調製例５．５１６ｍｇ）のＴＨＦ　（１２ｍ１２）および塩化メチＬ／７（４ｍｌり中脱ガス溶液を１２分間にわたって添加する。この添加の間およびさらに１．８時間の間、温度をＯ″Ｃに維持する。次いで、スラリーを４０’まで加温し、真空蒸留によって濃縮する。約２０°Ｃにて水（２５ｍｆｆ）を１５分間にわたって添加する。スラリーを００まで冷却した後、固形物を収集し、水で洗浄し、乾燥して残渣を得る。残渣を還流アセトンに溶解し、濾過によって亜鉛を除去する。濾液に水を添加して生成物を沈澱させる。スラリーをＯ″まで冷却した後、固形物を収集し、水性アセトンで洗浄し、乾燥して表記化合物を得る。ＴＬＣＲｆ＝０．４６　（メタノール／クロロホルム、５／９５）；ＨＰＬＣ８８，２％（ＩＩ）、０．６％　Δ６０１１．１．９％出発物質実ｍ例６〜１５　１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（ＩＩ）チャートＢの第１表参照。

クロム塩（０，２ミリモル）のチオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸（１，５ｍＱ）およびＤＭＦ　（２８ｍｌ！　）中溶液を調製する。硫酸クロムを用いる場合、特に断りのない限り、水（２，０ｍ１２　）を添加する。窒素パージおよび真空化を交互に行ってこの溶液を脱ガスする。この溶液に、亜鉛ダスト（２２２ｍｇ）　、続いてＤ　Ｍ　Ａ（１０ｍ１２）中の９α−ブロモ−１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（Ｉ、調製例２．１ミリモル）の新たに脱ガスした溶液を添加する。ブロモヒドリン溶液を一度に添加するか、または特定の時間および温度にわたって滴下する。周期的に、反応スラリーの１０λ試料を捨て、水性アセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣによって分析する。

すべての還元を行って〉７０％完了とする。１１β−ヒドロキシおよびΔ・（真１化合物が唯一の生成した生成物であり、第１表（チャー）Ｂ）に掲げる値は正規化したｍ対エリアパーセントである。

実施例１６　１１β、１７α、２１−１−リヒドロキシプレグンー４−工ン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（Ｉｌ）３０’にて、９α−ブロモ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシプレダン− ４−エン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（１７６１２）を（３０分内で）合し、次いで、２０−２５°まで冷却する。塩化第ニクロム（１，８７ｋｇ）、アセトン（９０１２）、ＤＭＦ　（２６（！　）およびチオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸（１９，１４ｋｇ）を合し、撹拌する。亜鉛粉末（６，７５ｋｇ）およびアセトン（１２１２）をスラリー化する。亜鉛スラリーを該クロム混合物にアセトン（２ｘ６（２）ですすぎながら添加する。亜鉛／クロム混合物をＯ″まで冷却し、脱ガスする。次いでステロイド混合物を１時間にわたって亜鉛／クロム混合物に添加し、発熱する。反応混合物を０６に維持し、ＴＬＣによってモニターする。完了すると、反応混合物を３５６まで加温し、水（５５０１２）を添加し、続いてＯｏまで冷却する。混合物を濾過し、ケーキを水（３ｘ　１８０（！　）および冷（−２０°）メタノール（２ｘｌｌＯ１りですすぐ。還流下、該ケーキを３時間で塩化メチレン（３３０Ｉ２）、メタノール（１６５１２）および酢酸（０，２６ｋｇ）に３時間で溶解させる。

次いで、混合物を３０°まで冷却する。塩化メチレン（２ｘ３０１りおよびメタノール（２ｘ２５ｆｆ）を添加してスラリーを形成する。

メタノール（１６５１２）を添加し、続いて蒸留により６４°および（１４７Ｑ）で洗浄して表記化合物を得る。

実施例１７１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４ −ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＩＩ）９α−ブロモー１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（Ｉ）で出発し、かつクロム（ｎ［）　０．０５等量を用いる以外は・実施例６の一般的な手法に従い、重要でない変形を行って表記化合物を９０．５％の収率で得る。

実施例１８１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４ −ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（■）９α−ブロモ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（１）で出発し、かつクロム（ＩＩ）０．１等量を用いる以外は実施例６の一般的な手法に従い、重要でない変形を行って表記化合物を９６．８％の収率で得る。

１ｇ！！ｕｉ　ＩＩβ、１７α、２ｌ−）ＩＪヒＦｏ−１−シー６Ｃ１−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ｎ）９α−ブロモ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ −１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（１’）で出発する以外は実施例３〜５．１７および１８の一般的手法に従い、重要でない変形を行って表記化合物を得る。

実施例２０　１１β、１７α、２１−）リヒドロキシプレグンー４−二ン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（ＩＩ）９α−クロロ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−４−エン−３，２０− ジオン　２１−アセテート（１）で出発する以外は実施例１．２および６〜１６の一般的手法に従い、重要でない変形を行って表記化合物を得る。

実施例２１１１β、１７α、２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン− ３，２０−ジオン　２１−アセテ−）（ＩＩ）９α−クロロ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（Ｉ）で出発する以外は実施例３〜５．１７および１８の一般的手法に従い、重要でない変形を行って、表記化合物を得る。

実施例２２１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（■）９α−クロロ−１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ −１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（Ｉ）で出発する以外は実施例３〜５．１７および１８の一般的手法に従い、重要でない変形を行って、表記化合物を得る。

実施例２３−２７対応する９α−ハロステロイド（Ｉ）で出発する以外は実施例１．２および６〜１６の一般的手法に従い、重要でない変形を行って、以下の１１β−ヒドロキシステロイド類（Ｉｆ）を得る。

実施例２３６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン　２１−アセテート実施例２４６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン　２１−アセテート　１６．１７−アセトニド実施例２５１１β、１７α、２１−）リヒドロキシプレグンー４−エン−３，２０−ジオン実施例２６１１β、１７α、２１−）リヒドロキシー６α−メチルプレグン−４ −エン−３，２０−ジオン実施例２７−２９対応する９α−へロステロイド（１）で出発する以外は実施例３〜５．１７および１８の一般的手法に従い、重要でない変形を行って、以下の１１β−ヒドロキシステロイド類（ＩＩ）を得る。

実施例２７　６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン　２１−アセテート害奥珂ｌ旦　６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α・　２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン　２１−アセテート　１６．１７−アセトニド実施例２９６α−フルオロ−１１β、１７α、２１−トリヒドキシプレグナ−１，４−シェナー３．２０−ジオンチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（■）９α−ブロモー１１β、１７α、２１−トリヒドロ牛シー６α−メチルプレグナ −１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート（１）で出発し、かつ塩化第ニクロム０．１０等量を用いる以外は実施例６の一般的手法に従い、重要でない変形を行って、対応するΔ１…１出発物質から全収率９６％で表記化合物を得る。ＨＰＬＣでの保持時間およびＮＭＲでのシグナルは表記化合物に適合する。

実施ｆｌ１３１　１１β、１７α、２１−トリヒドロキシプレダン−４−エン− ３，２０−ジオン（ｎ）９α−ブロモ−１１β、１７α、２１−ヒドエンシブレダン−４−工ン−３，２０−ジオンで出発し、かつ塩化第ニクロム０．１０°等量を用いる以外は実施例６の一般的手法に従い、重要でない変形を行って、対応するΔ−１１１１出発物質から全収率９６％で表記化合物を得る。ＴＬＣおよびＨＰＬＣでの保持時間は表記化合物の公知試料についてのものに一致する。

実施例３２１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４ −ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ｎ）ＤＭＦ　（１６４，２０）中の９α−ブロモ−１１β、１６α。

１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン　２１−アセテート（Ｉ、調製例４．７２ｋｇ）で出発する以外は実施例１の一般的手法に従い、重要でない変形を行って、塩化第ニクロム（５，４ｋｇ）、亜鉛ダスト（６，６ｋ　ｇ＞およびチオパニック（ｔｈｉｏｖａｎｉｃ）酸（１８，６ｋｇ）のＤＭＦ　（４７ｋｇ）およびＤＭＳＯ（３３，０Ｑ）中スラリーに添加する。生成物を単離し、実施例４の一般的手法に従って精製して表記化合物４７ｋｇを得る。

チャートＡチャート八　一つづきチャートＢ寒寒珂　Ｃｒ摸　狙庄”　毎匡　　■と姐　Ａ二μ−′　咲即６　　硫酸塩”　　　０　　２０−２５°　７１１　　２１．９　　６日間７　　　ナシ０　　２Ｏ−２５ｃ１８１．１　　１８．１　１０−２０時間８　　硫酸塩　　０　　２０−２５°　Ｂ？、９　　１２．１　１−２時間９　　塩化物　　０　　２０− ２５°　９７．７　　’２．３　４０分間１０　　硫酸塩　　Ｒ”　　２０−２５°　９０．６　　９．４　２時間１１　　塩化物　　Ｒ’　　２Ｇ−２５°　１００　　　　なし　２４分間１２　　　塩化物Ｒ’　　２０−２５’　　９９．３　　　（１，７２０分間１３　　硫酸塩　　Ｒ”　　２０−２５°　９５．４　　４．６　　＞１０時間１４　　塩化物７　・Ｒ２０−２５°　９６．７　　３．３　　＞　２．５時間１５　　塩化物’　　　Ｒ２０−２５’　　９９．２　　０．８　２．０時間１「Ｏ」とは９α−ハロステロイド（１）を最後に添加しない反応体の添加の従前の順序をいい：「Ｒ」とは９α−へロステロイド（１）を最後に添加する添加の逆の順序をいう。

鵞　水なし３９α−ステロイド（１）を１５分間にわたって添加４９α−ステロイド（Ｉ）を２３分間にわたって添加５９α−ステロイド（１）を約１分間にわたって添加＠　９α−ステロイド（１）を９時間にわたって添加７１等量チオール、クロム０．１等量に還元＄１．８等量チオール、クロム０．１等量に還元補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成２年２月９日囚

Claims

【特許請求の範囲】

１．（１）Ｒ■が−Ｃｌまたは−Ｂｒである式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）で示される９α−ハロステロイドをく１等星の可溶性クロムイオン、水素基源およびクロム（ＩＩＩ）をクロム（ＩＩ）に還元する剤と接触させることを特徴とする式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される１１β−ヒドロキシステロイドの製法。
２．該９α−ハロステロイド（Ｉ）が式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、…は単結合または二重結合；Ｒ６はα−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、ここにＲ６−１およびＲ６−２のうち−方は−Ｈであって、他方は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３；（Ｄ−Ｉ）Ｒ１６は、Ｒ１６−１およびＲ１６−２の−方が−Ｈであって他方が−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＨ３であるα−Ｒ１６−１：β−Ｒ１６−２であり、Ｒ１７は、＝Ｏ、 α−Ｈ：β−ＣＯ−ＣＨ３、 α−〇Ｒ１７−５：β−ＣＯ−ＣＨ３、ここにＲ１７−５は−Ｈ、Ｒ１７−５１がＣ２−Ｃ４アルキルまたは所望により１個もしくは２個の−ＯＣＨ３で置換されていてもよいφである−ＣＯ−Ｒ１７−５１、α−ＯＲ１７−１：β−ＣＯ− ＣＨ２−ＯＲ２１−１、ここにＲ１７−１は−Ｈまたは−ＣＯ−Ｒ１７−２、ここに２１７−２はＣ１−Ｃ３アルキルまたはφ、およびここにＲ２１−１は−Ｈまたは−ＣＯ−Ｒ２１−２、ここにＲ２１−２はＣ１−Ｃ３アルキルまたは所望により−Ｃｌもしくは−ＮＯ２で置換されていてもよいφ、 α−ＯＲ１７−３：β−ＣＮ、ここにＲ１７−３は、−Ｈ、ＴＨＰ、 −ＣＨ２−ＯＣＨ３、 −ＣＨＲ１７−３１−Ｏ−Ｒ１７−３２、ここにＲ１７−３１はＣｌ−Ｃ３アルキルであってＲ１７−３２はＣｌ−Ｃ４アルキルまたはφ、および−ＳｉＲ１７ −３３Ｒ１７−３４Ｒ１７−３５、ここにＲ１７−３３、Ｒ１７−３４および１７−３５は同一または異なるものであって、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロが−Ｂｒもしくは−Ｃ４であるＣ１−Ｃ４モノハロアルキル、所望により１個もしくは２個の−ＯＣＨ３もしくは−ＮＨ２で置換されていてもよいφよりなる群から選択される（Ｄ−ＩＩ）Ｒ１６−１が−ＯＨであって、Ｒ１７がα−ＯＲ１７−１：β−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＲ２１−１であり、ここにＲ１７ −１は−Ｈであり、ここにＲ２１−１は前記で定義したに同じである化合物の１６，１７−アセトニド］を有する請求の範囲第１項記載の製法。
３．…が二重結合である請求の範囲第２項記載の製法。
４．Ｒ１７がα−ＯＲ１７−１：β−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＲ２１−１である請求の範囲第３項記載の製法。
５．…が単結合であって、Ｒ１７が＝Ｏ、α−ＯＲ１７−１：β−ＣＯ−ＣＨ２ −ＯＲ２１−１、α−Ｈ：β−ＣＯ−ＣＨ３もしくはα−ＯＲ１７−５：β−ＣＯ−ＣＨ３およびα−ＯＲ１７−３：β−ＣＮである請求の範囲第２項記載の製法。
６．９α−ハロステロイド（１）をクロムイオンに添加する請求の範囲第１項記載の製法。
７．有機溶媒によって可溶化されなければ、クロムイオンを可溶化するために十分な水を存在させる請求の範囲第１項記載の製法。
８．９α−ハロステロイド（Ｉ）をクロムイオンにゆっくりと添加する請求の範囲第１項記載の製法。
９．水素基源が次リン酸、１，４−ジヒドロベンゼン、１−ベンジル−１，４− ジヒドロニコチンアミド、シクロペンタジエン、カテコール、チオール類、Ｒが同−または異なるものであってＣ１−Ｃ４アルキルおよび所望により１個または２個の−ＯＣＨ３で置換されていてもよいφよりなる群から選択されるＨ−Ｓｉ −（Ｒ）３、およびＲが前記で定義したに同じであるＨ−Ｓｎ−（Ｒ）３よりなる群がら選択される請求の範囲第１項記載の製法。
１０．＞１等量の水素基源を使用する請求の範囲第１項記載の製法。
１１．クロム（ＩＩＩ）をクロム（ＩＩ）に還元する剤が亜鉛、マグネシウム、亜鉛アマルガムおよびマグネシウムアマルガムよりなる群がら選択される請求の範囲第１項記載の製法。
１２．該１１β−ヒドロキシステロイド（ＩＩ）が、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン２１−アセテート、１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン、１１β，１７ α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１− アセテート、１１β，１６α，１７α．２１−テトラヒドロキシプレグナー１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート、１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナー１，４−ジエン− ３，２０−ジオン２１−アセテート、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ− ６α−メチルプレグナ−１、４−ジオン−３，２０−ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグン− ４−エン−３，２０−ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１１β，１６ α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン２１−アセテート、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン− ３，２０−ジオン、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグン−４−エン−３，２０−ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナー１．４−ジエン−３，２０−ジオン２１−７セ− ト、６α−フルオロ−１１β，１６α，１７α．２１−テトラヒドロシキプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１６，１７−アセトニド、または６α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３．２０−ジオン２１−アセテートである請求の範囲第１項記載の製法。
１３．（１）Ｒ９が−Ｃρまたは−Ｂｒである式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）で示される９α−ハロステロイドを可溶性クロムイオン、水素基源およびクロム（ＩＩＩ）をクロム（ＩＩ）に還元する剤の混合物に添加することを特徴とする式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示される１１β−ヒドロキシステロイドの製法。
１４．９α−ハロステロイド（Ｉ）が式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、… は単結合または二重結合；Ｒ６はα−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、ここにＲ６−１およびＲ６−２のうち−方は−Ｈであって、他方は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３；（Ｄ−Ｉ）Ｒ１６はＲ１６ −１およびＲ１６−２の一方が−Ｈであって他方が−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＨ３であるα−Ｒ１６−１：β−Ｒ１６−２であって、Ｒ１７は、＝Ｏ、 α−Ｈ：β−ＣＯ−ＣＨ３、 α−ＯＲ１７−５：β−ＣＯ−ＣＨ３、ここにＲ１７−５は−Ｈ、Ｒ１７−５１がＣ２−Ｃ４アルキルまたは所望により１個もしくは２個の−ＯＣＨ３で置換されていてもよいφである−ＣＯ−Ｒ１７−５１、α−ＯＲ１７−１：β−ＣＯ− ＣＨ２−ＯＲ２１−１、ここにＲ１７−１は−Ｈまたは−ＣＯ−Ｒ１７−２、ここにＲ１７−２はＣ１−Ｃ３アルキルまたはφであって、ここにＲ２１−１は− Ｈまたは−ＣＯ−Ｒ２１−２、ここにＲ２１−１はＣ１−Ｃ３アルキルまたは所望により−Ｃ４ｌもしくは−ＮＯ２で置換されていてもよいφ、 α−ＯＲ１７−３：β−ＣＮ、ここにＲ１７−３は、−Ｈ、ＴＨＰ、 −ＣＨ２−ＯＣＨ３、 −ＣＨＲ１７−３１−Ｏ−Ｒ１７−３２、ここにＲ１７−３１はＣ１−Ｃ３アルキルであってＲ１７−３２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはφ、および−ＳｉＲ１７ −３３Ｒ１７−３４Ｒ１７−３５、ここにＲ１７−３３、Ｒ１７−３４およびＲ１７−３５は同一または異なるものであって、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロが−Ｂｒもしくは−ＣｌであるＣ１−Ｃ４モノハロアルキル、所望により１個もしくは２個の−ＯＣＨ３もしくは−ＮＨ２で置換されていてもよいφよりなる群から選択される（Ｄ−ＩＩ）Ｒ１６−１が−ＯＨであって、Ｒ１７がα−ＯＲ１７−１：β−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＲ２１−１であり、ここにＲ１７−１は−Ｈであり、ここにＲ２１−１は前記で定義したに同じである化合物の１６，１７−アセトニド］を有する請求の範囲第１３項記載の製法。
１５．９α−ハロステロイド（Ｉ）をゆっくりと添加する請求の範囲第１３項記載の製法。
１６．有機溶媒によって可溶化されなければ、クロムイオンを可溶化するために十分な水を存在させる請求の範囲第１３項記載の製法。
１７．く１等量のクロムイオンを存在させる請求の範囲第１３項記載の製法。
１８．水素基源が次リン酸、１，４−ジヒドロベンゼン、１−べンジル−１，４ −ジヒドロニコチンアミド、シクロベンクジェンカテコール、チオール類、Ｒが同−または異なるものであってＣ１−Ｃ４アルキルおよび所望により１個もしくは２個の−ＯＣＨ３で置換されていてもよいφよりなる群から選択されるＨ−Ｓｉ−（Ｒ）３、およびＲが前記で定義したに同じであるＨ−Ｓｎ−（Ｒ）３よりなる群から選択される請求の範囲第１３項記載の製法。
１９．＞１等量の水素基源を使用する請求の範囲第１３項記載の製法。
２０．クロム（ＩＩＩ）をクロム（ＩＩ）に還元する剤が亜鉛、マグネシウム、亜鉛アマルガムおよびマグネシウムアマルガムよりなる群がら選択される請求の範囲第１３項記載の製法。
２１．該１１β−ヒドロキシステロイド（ＩＩ）が、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン２１−アセテート、１１β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン、１１β，１７ α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３．２０−ジオン２１− アセテート、１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート、１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン− ３，２０−ジオン２１−アセテート、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ− ６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグン− ４−エン−３，２０−ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１１β，１６ α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン２１−アセテート、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン− ３，２０−ジオン、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグン−４−エン−３，２０−ジオン２１−ァセテート、６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセート、６α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート１６，１７−アセトニド、または６α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテートである請求の範囲第１３項記載の製法。