CN101824000B - 1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，以三氟乙酰乙烯基烷基醚为主要原料，在介质溶剂中，碱作用下，与甲基肼反应，生成1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介质溶剂为水、水与甲醇的混合物或水与乙醇的混合物，反应在常温下进行。本发明采用水或与水混合的甲醇或乙醇的混合物为介质，避免使用强挥发有机溶剂，减少了挥发，避免过量废液产生；避免了高温、有害溶剂、危险操作、特殊装置等工艺条件；本发明采用一锅反应，无需减压蒸馏纯化过程，只需要用溶剂将1-甲基-3-三氟甲基吡唑萃取出来减压浓缩，就可达到纯度较高的产品，收率得到了提高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及的是1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法。
背景技术
1-甲基-3-三氟甲基吡唑，CAS号为CAS NO 154471-65-5，它是一种重要的医药中间体，其化学结构式如下：
以三氟乙酰乙烯基乙醚(A)为底物制备1-甲基-3-三氟甲基吡唑已有报道：Pavlik小组(J，Heterocyclic chem.，39，1025，2002)报道的是以三氟乙酰乙烯基乙醚(A)为底物，以乙醇为介质溶剂，室温滴加甲基肼，回流反应，反应结束后，减压浓缩掉乙醇，然后在高真空下(0.1～1.0Torr)下将1-甲基-3-三氟甲基吡唑抽至冷井中，以达到将其与1-甲基-5-三氟甲基吡唑的中间体分离的目的。其收率为：52％；
European Journal of Organic Chemistry，17，2913-2920，2003报道的是以三氟乙酰乙烯基乙醚(A)为底物，以甲醇为介质溶剂，将甲基肼直接加入反应液中，加热回流，反应4h，室温冷却，溶剂萃取，减压蒸馏。其收率为：49％；
以上所述的1-甲基-3-三氟甲基吡唑的制备方法存在如下缺点：
(1)反应对温度有一定的要求，无法在室温下进行；
(2)采用大量甲醇或乙醇作溶剂，不仅成本过高，而且回收困难，因此在工业生产中，不能达到最优化；
(3)需要通过减压蒸馏将其与异构体进行分离，增加了工艺的复杂程度。
(4)其异构体的所占比例过大，产物的产率过低。
发明内容
鉴于现有技术的诸多缺点，本发明的技术目的在于提供一个室温下即可反应，介质溶剂中的甲醇或乙醇用量很小，成本消耗低，操作简单，产率高，并且极大的降低1-甲基-3-三氟甲基吡唑的异构体(即1-甲基-5-三氟甲基吡唑)的生成的新合成工艺。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：
一种如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，其特征在于：
以式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚为主要原料，在介质溶剂中，碱作用下，与甲基肼反应，生成如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介质溶剂为水、水与甲醇的混合物或水与乙醇的混合物，反应在常温下进行，其化学反应式如下：
所述方法的具体步骤包括：
(A)将碱溶于水，加入甲基肼，用热水浴或冰水浴控温，滴加如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚或介质溶剂与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液，其中甲基肼与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩尔比为1.0～5.0，碱与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩尔比为0.5～5.0；
(B)滴加结束后回至室温反应，反应结束后，萃取，减压浓缩，即可得到式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑。
所述的滴加如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚或介质溶剂与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液温度为0℃～60℃。
所述的R基团为C1～C6。
所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种。
所述的水的量与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的质量比为2.0～20.0。
采用本发明的技术方案所达到的有益效果：
(1)本发明采用水或与水混合的有机溶剂两相体系为介质，而有机溶剂选用的是甲醇或乙醇，避免使用强挥发有机溶剂，减少了有机溶剂的挥发，而这里选用的与水混合的甲醇或乙醇用量少，避免过量废液产生。
(2)本发明避免了已知方法中的高温、有害溶剂、危险操作、特殊装置等工艺条件，可以在室温条件下反应。
(3)本发明采用一锅反应，通过生成的中间体迅速脱水生成，在碱性条件下1-甲基-5- 三氟甲基吡唑以中间体钠盐或钾盐形式存在溶于水中，因此无需经历现有技术中的减压蒸馏纯化过程，只需要用溶剂将1-甲基-3-三氟甲基吡唑萃取出来减压浓缩，就可以达到纯度较高的产品，而且收率得到了很大的提高。
附图说明
图1CAS NO 154471-65-5 1-甲基-3-三氟甲基吡唑的标准样品GC图谱样品保留时间为6.5min左右；
图2CAS NO 153085-15-5 1-甲基-5-三氟甲基吡唑的标准样品GC图谱样品保留时间为3.5min左右；
图3本发明所述方法监控时调酸萃取得到的产物的GC图谱
其中，保留时间3.5min左右为1-甲基-5-三氟甲基吡唑；保留时间6.5min左右为1-甲基-3-三氟甲基吡唑；
图4本发明所述方法得到的产物的1H-NMR
其中仪器型号：JNM-ECX，所用条件为CDCl3，300K，AV-300；
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案做进一步说明，但不限制本发明。
本发明所述的对原料三氟乙酰乙烯基烷基醚，即对产物1-甲基-3-三氟甲基吡唑的检测方法为GC法，其具体检测条件如下：
Instrument：GC-2010，SHIMADZU
Column：RTX-1，30.0m×0.25mm×0.25μm
SPL1：220℃
Column Oven Temp：
Rate Temperature Hold time
- 35.0 3.00
8.00 100.0 0.00
15.00 240.0 3.00
Detector：FID 1
Temp：260℃
Hydrogen flow：45mL/min
Air flow：400mL/min
Make up(N2)：30mL/min
实施例1
向250mL四口烧瓶中加入7.1g氢氧化钠，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入9.9g甲基肼，用冰浴降温至0℃，在0℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚，滴加完毕慢慢回至室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为87∶13(见附图3)。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到20.85g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：77.8％，纯度：99.3％(GC)。
实施例2
向250mL四口烧瓶中加入3.55g氢氧化钠，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入9.9g甲基肼，用冰浴降温至0℃，在0℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚，滴加完毕慢慢回至室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为88∶12。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到20.45g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：76.4％，纯度：99.1％(GC)。
实施例3
向250mL四口烧瓶中加入10.0g氢氧化钾，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入9.9g甲基肼，用冰浴降温至0℃，在0℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚，滴加完毕慢慢回至室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为88∶12。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到21.05g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：78.6％，纯度：98.9％(GC)。
实施例4
向250mL四口烧瓶中加入12.33g碳酸钾，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶 中加入19.8g甲基肼，用冰浴降温至0℃，在0℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚，滴加完毕慢慢回至室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为84∶16。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到19.9g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：74.3％，纯度：99.5％(GC)。
实施例5
向250mL四口烧瓶中加入15.00g碳酸氢钠，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入9.9g甲基肼，用冰浴降温至0℃，在0℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚与30mL的乙醇混合溶液，滴加完毕慢慢回至室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为86∶14。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到20.41g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：76.2％，纯度：99.5％(GC)。
实施例6
向250mL四口烧瓶中加入17.8g碳酸氢钾，140mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入9.9g甲基肼，用冰浴降温至0℃，在0℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚与30mL的甲醇混合溶液，滴加完毕慢慢回至室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为89∶11。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到21.38g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：79.8％，纯度：98.8％(GC)。
实施例7
向500mL四口烧瓶中加入18.9g碳酸钠，270mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入9.9g甲基肼，用水浴控制温度至10℃，在10℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基乙醚与30mL的甲醇混合溶液，滴加完毕慢慢回至室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为87∶13。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次， 无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到21.1g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：78.8％，纯度：99.5％(GC)。
实施例8
向500mL四口烧瓶中加入24.6g氢氧化钾，270mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入9.9g甲基肼，水浴控制至25℃，在25℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基异丙醚，滴加完毕室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为90∶10。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的乙醇，得到21.4g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：79.9％，纯度：98.9％(GC)。
实施例9
向1L四口烧瓶中加入10.9g氢氧化钾，600mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入41g甲基肼，温水浴控制至40℃，在40℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基甲醚，滴加完毕室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为88∶12。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂以及生成的甲醇，得到22.8g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：78.1％，纯度：99.1％(GC)。
实施例10
向250mL四口烧瓶中加入10.9g氢氧化钾，60mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入8.96g甲基肼，温水浴控制至50℃，在50℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基甲醚，滴加完毕室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1-甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为86∶14。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂生成的甲醇，得到22.6g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：77.5％，纯度：99.2％(GC)。
实施例11
向1L四口烧瓶中加入46.2g氢氧化钾，600mL水，缓慢搅拌至固体溶解，再向烧瓶中加入22.74g甲基肼，温水浴控制至60℃，在60℃时缓慢滴加30g三氟乙酰乙烯基丙醚，滴加完毕室温反应0.5小时。监控时用1N HCl调至PH＝4～5，用二氯甲烷萃取，GC监控，1- 甲基-3-三氟甲基吡唑与1-甲基-5-三氟甲基吡唑比例为85∶15。后处理，反应液用80mL二氯甲烷萃取三次，再用50mL饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂生成的丙醇，得到19.2g，1-甲基-3-三氟甲基吡唑，无色液体。收率：77.8％，纯度：99.0％(GC)。
Claims (4)
1.一种1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，其特征在于：
以式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚为主要原料，在介质溶剂中，碱作用下，与甲基肼反应，生成如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介质溶剂为水、水与甲醇的混合物或水与乙醇的混合物，反应在常温下进行，其化学反应式如下：
所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；所述的R基团为C1～C6的链烷烃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法的具体步骤包括：
(A)将碱溶于水，加入甲基肼，用热水浴或冰水浴控温，滴加如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚或介质溶剂与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液，其中甲基肼与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩尔比为1.0～5.0，碱与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩尔比为0.5～5.0；
(B)滴加结束后回至室温反应，反应结束后，萃取，减压浓缩，即可得到式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑；
所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种；所述的R基团为C1～C6的链烷烃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的滴加如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚或介质溶剂与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液温度为0℃～60℃。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的合成方法，其特征在于：所述的介质溶剂水的量与如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的质量比为2.0～20.0。
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