JP2021510706A - インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ及び/又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
2,3−dioxygenase)(IDO;IDO1としても知られている)及び/又はトリプトファン 2,3−ジオキシゲナーゼ(tryptophan 2,3−dioxygenase)(TDO)酵素の調節剤としてのそれらの使用に関する。
HR)を介して腫瘍細胞の生存及び運動(motility)を促進する。ヒト脳腫瘍のTDO−AHR経路は、悪性化の進行及び生存率の低さと関連することが見いだされた。TDOの高発現は、トリプルネガティブ乳癌(Triple Negative Breast Cancer)(TNBC)の臨床検体においても観察され、疾患グレードの増大、エストロゲン受容体陰性及び全生存率の低下と関連している。TNBC細胞におけるTDOを介するKYN産生は、AhR促進アノイキス抵抗性、遊走及び浸潤を活性化するのに十分であった(D’Amatoら;Cancer Res.2015、75(21):4651−64)。
チルベンズ[a]アントラセン誘発前癌性皮膚乳頭腫の発生及び増殖を減少させた(Mullerら;Proc Natl Acad Sci USA.2008、105(44):17073−8)。
5115;Liuら;AACR年次総会(4月16〜20日、ニューオーリンズ、ルイジアナ)2016:abstract 4877)、膵臓癌(Koblishら;Mol
Cancer Ther.2010、9(2):489−98)、メラノーマ(Yueら;J Med Chem.2009、52(23):7364−7)、肺(Yangら;J Med Chem.2013、56(21):8321−31)、乳癌(Holmgaardら;Cell Rep.2015、13(2):412−24)、神経膠腫(Haniharaら;J Neurosurg.2016、124(6):1594−601)の実験モデルにおいて、イン ヴィヴォで、腫瘍及び血液中のTRP代謝を抑制し、それに伴い腫瘍成長が減速することが見いだされた。
るマウスの生存を延長させた。これに関連して、IDOの阻害は、化学−放射線照射に、腫瘍増殖部位における広範な補体沈着を引き起こさせた。IDO−遮断は、腫瘍微小環境内で血管内皮上のVCAM−1の上方制御を引き起こした。遺伝的に補体成分C3を欠損するマウスは、化学−放射線照射誘発生存に対するIDO−遮断の全相乗効果を喪失した(Liら;Journal Immunother Cancer.2014、2:21)。IDO発現は、GVAX(放射線照射、GM−CSF分泌、アロジェネイック(allogeneic)PDAC)ワクチン接種後に、有意な数の膵臓癌患者の腫瘍上皮で誘発される。GVAXワクチン接種をIDO阻害と併用すると、膵臓癌の前臨床モデルにおいて生存率が上昇し、シクロホスファミド、GVAXワクチン、IDO阻害及びPD−L1遮断の併用により、全マウスが生存した(Zheng、John Hopkins School of Medicine;ITOC3会議(3月21〜23日、ミュンヒェン、ドイツ)2016)。これに関連し、ワクチン接種を抗OX40の用量の増大と併用することによっても、TC1腫瘍モデルにおいてIDOが誘発されることが示され、1−MTによるIDOの阻害は、同じモデルにおいて、抗OX40とワクチン接種との相乗効果を示した(Khleif、Georgia Cancer Center;ITOC3会議(3月21〜23日、ミュンヒェン、ドイツ)2016)。さらに、IDO阻害剤であるepacadostatは、前臨床モデルにおいて、抗OX40及び抗GITRの効果を増強することが示された(Koblishら;AACR年次総会(4月1〜5日、ワシントン DC)2017:abstract #2618)。
昇した(Holmgaardら;J Exp Med.2013,210(7):1389−402)。同所性(orthotopic)神経膠腫モデルにおいて、抗CTLA−4、抗PD−L1及び1−MTを用いた三剤治療(triple treatment)並びにEpacadostatと抗PD−1の併用により、非常に効果的な持続的生存有益性が得られた(Wainwrightら;Clin Cancer Res.2014、20(20):5290−301;Reardonら;AACR年次総会(4月1〜5日、ワシントン DC)2017:abstract 572)。チェックポイント阻害剤と併用してIDOを標的とするという概念について、いくつかの臨床試験において研究が行われた(NCT02752074、NCT02658890、NCT02327078、NCT02318277、NCT02178722、NCT02471846、NCT02298153)。
3847)。
ンチントン病等の神経炎症及び神経変性障害の病理機序において役割を担っていると思われる。KYN経路の最初の安定な中間体はKYNである。次いで、いくつかの神経刺激性中間体が生じる。これらには、キヌレン酸(KYNA)、3−ヒドロキシキヌレニン(3−HK)及びキノリン酸(QUIN)が含まれる。3−HK及びQUINは別個の機序により神経毒性を有し;3−HKは強力なフリーラジカル発生剤であり(Thevandavakkamら;CNS Neurol Disord.Drug Targets.2010、9(6):791−800;Ishiiら;Arch Biochem Biophys.1992、294(2):616−622;Hirakuら;Carcinogenesis.1995、16(2):349−56)、一方、QUINは興奮毒性のN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アゴニストである(Stone and Perkins;Eur J Pharmacol.1981、72(4):411−2;Schwarczら;Science。1983、219(4582):316−8)。他方、KYNAは、その抗酸化特性並びにα7ニコチン性アセチルコリン受容体及びNMDA受容体のグリシンコアゴニスト部位双方への拮抗作用を介して神経保護的に作用する(Vecsei及びBeal;Brain Res Bull.1990、25(4):623−7;Fosterら;Neurosci Lett.1984、48(3):273-8;Carpenedoら;Eur J Neurosci.2001、13(11):2141−7;Godaら;Adv.Exp.Med.Biol.1999、467:397−402)。TRP異化産物の濃度レベルの変化により、平衡が病的状態にシフトし得る。代謝をKYN経路の神経保護的方向へ、すなわちKYNA合成へ導く能力は、神経変性疾患の予防に有用である可能性がある。
35)。これらの細胞は炎症性及び神経毒性メディエーター、特にIDOの最も強力なインデューサーであるIFN−γを放出する(McGeer及びMcGeer;Muscle Nerve.2002;26(4):459-70)。ALS運動皮質及び脊髄では、ニューロン及びミクログリアにおけるIDOの発現が増大している(Chenら;Neurotox Res.2010、18(2):132−42)。免疫活性化因子の放出がKYN経路の律速酵素であるIDOを活性化し、それが神経毒であるQUIN等の代謝産物を生じさせることが提唱されている。従って、IDOの阻害は、ALSの病因との関連が明白な神経毒性QUINの合成を減少させるかもしれない。
。従って、KYN経路は、ADにおいてTDO及びIDOの両方により過剰活性化されており、神経原繊維タングル形成に関与し、老人班形成と関連している可能性がある。
、QUINの産生を引き起こす(Cammerら;Brain Res.2001、896:157−160)。IFN−pib−治療患者において、IDO/TDO阻害剤でKYN経路を同時遮断すれば、IFN−pibのそのような効果が改善される可能性がある。
有することが示されている。最近の研究により、IDO活性が、(a) セロトニン含量の減少とうつ病(Dantzerら;Nat Rev Neurosci.2008、9(1):46−56;Sullivanら;Pain.1992、50(1):5−13)及び(b) KYN含量の上昇及びキノリン酸等のその誘導体のグルタミン酸受容体への効果を介する神経可塑性変化(neuroplastic changes)と結びついていることが示された(Heyesら;Brain.1992、115(Pt5):1249−73)。
(chronic cutaneous leishmaniasis)の患者では、高レベルのIDOmRNA発現が感染病変で検出されており、病巣内Tレグ細胞(Treg
cells)の蓄積と関連していた。マウスでは、Leishmania major感染が局所的皮膚病変及び流入領域リンパ節においてIDO発現を誘発する。IDOを遺伝子的及び薬理学的に除去すると、L.majorの制御が改善された。脳マラリアは、ヒトにおいて、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)感染症の致死的な症状となり得る。マウス脳では脳マラリアの過程でIDO活性が増大しており、マラリアのマウスモデルにおいてIDOを阻害すると、抗マラリアT細胞の機能が亢進し、寄生虫量がわずかに減少した(Barth及びRaghuraman;Crit
Rev Microbiol.2014、40(4):360−8)。
dementia)の患者(Kandanearatchi及びBrew;FEBS J.2012、279(8):1366−74)においては、CSF中のKYNレベルが有意に上昇することが多い。これらのレベルは、認知障害(neurocognitive decline)(HIV関連認知症(HAND))の進行と直接関連し、重篤な精神病症状の存在とも直接関連していることが多い(Stone及びDarlington;Trends Pharmacol Sci.2013、34(2):136−43)。従って、IDO及び/又はTDO阻害剤はさらにHIV(悪液質、認知症及び下痢等のその症状を含むAIDS)の治療に有用である可能性がある。
発生に寄与する可能性があることが示唆された(Asgharら;Exp Ther Med.2015、9(3):901−4)。従って、IDO及び/又はTDO阻害剤は、HCVに慢性的に感染した患者の治療に有用である可能性がある。
barrier)の機能障害を伴った。これらのデータは、KYNとインドール−3−酢酸−活性化AhRの平衡の制御におけるIDOの重要性を支持する。肥満又はII型糖尿病の人々は、血漿及び糞便中のKYNレベルが高く、糞便中のインドール−3−酢酸レベルが低く、マウスにおける観察と合致している(Lauransら;Nature Medicine https://doi.org/10.1038/s41591−018−0060−4(2018)。別の研究でも、健常対象と比較したKYNレベルの上昇は、メタボリック症候群を有する個体の糞便試料において見いだされた(Natividadら;Cell Metabolism 2018、28:1−13)。腸内菌叢によるAhRアゴニスト産生の変化が、メタボリック症候群の発病における主要事象であるか否かは不明である。しかしながら、AhRアゴニストの適用によりこの欠陥を修正できるという治療効果は、その病因への関与を示すものである(Natividadら;Cell Metabolism 2018、28:1−13)。従って、IDO阻害剤は、TRP由来AhRアゴニスト平衡のバランスを変化させることにより、肥満、II型糖尿
病及び/又は脂肪酸肝疾患(fatty acid liver disease)等の代謝障害の制御において有用である可能性がある。
Res.2002;75(2):165−75)。KYN介在修飾は、加齢及び白内障形成の過程で水晶体タンパク質の変性に寄与する可能性がある。それらは、水晶体の透明性の維持に必要なa−クリスタリンのシャペロン機能を低下させる可能性もある。
1) 本発明の第1の態様は、式(I)の化合物に関する:
Aは、フェニレン又は5〜6員のヘテロアリーレン(特に5員のヘテロアリーレン)を表し、当該フェニレン又は5〜6員のヘテロアリーレンは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され
)、当該置換基は、C1−4−アルキル(特に、メチル、エチル、イソプロピル又はtert−ブチル)、ハロゲン(特に、フッ素又はヨウ素)又はC3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)から独立に選択され;
nは1又は0を表し(特にnは0を表し)(すなわち、n=0の場合には、R2はAに直接結合し;又は、n=1の場合には、R2は−CH2−Aに直接結合する。);
R1は:
− C1−4−アルキル(特に、メチル又はエチル);
− −C(RA)=C(RB)(RC)(RA、RB及びRCは、水素、C1−4−アルキル(特に、メチル又はプロピル)及びC3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)から独立に選択されるか;又は、RA及びRBは、それらが結合する炭素原子とともに、C4−6−シクロアルケニル(特にシクロペンタ−1−エン−1−イル)を形成し、RCは水素を表す。);
− C1−3−フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル又は1,1−ジフルオロエチル);
− フェニルであって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、C1−3−アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフッ素)から独立に選択される、フェニル;
− (特に、1〜3個の環窒素原子を含む)5員のヘテロアリールであって、未置換であるか又は1個のC1−4−アルキル(特にメチル)により置換された、5員のヘテロアリール;又は、
− C3−6−シクロアルキル(特に、シクロプロピル又はシクロペンチル)であって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が、C1−3−アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフッ素)から独立に選択される、C3−6−シクロアルキル(特に、シクロプロピル又はシクロペンチル);
を表し;
R2は:
− フェニル又は6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニル)であって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル(特にメチル又はエチル)、シアノ、ニトロ、ハロゲン(特に、塩素、フッ素又は臭素)、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル(特にヒドロキシメチル)、C1−3−アルコキシ−C1−4−アルキル(特にメトキシメチル)、C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−3−フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシ)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、C3−5−シクロアルコキシ(特にシクロブトキシ)、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル)、アミノ、モルフォリン−4−イル又はモルフォリン−4−イル−メチル;
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル(特に、メチル、イソプロピル又はtert−ブチル)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ又はtert−ブトキシ)、アミノ、C1−4−アルキルアミノ(特に、エチルアミノ又はn−ブチルアミノ)、フェニル又はモルフォリン−4−イルを表す。)を表す。);
−− −(C=O)−NRN3RN4(RN3は水素又はC1−3−アルキル(特にメチル)を表し、かつ、RN4は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル又はエチル)、C3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)、ヒドロキシ−C2−4−アルキル(特に、2−ヒドロキシエチル又は3−ヒドロキシプロピル)、C1−3−アルコキシ−C
2−4−アルキル(特に、2−メトキシエチル又は3−メトキシプロピル)、シアノ−C1−3−アルキル(特に2−シアノエチル)、C3−4−アルケニル(特にプロパ−1−エン−3−イル)、フラニル−C1−3−アルキル(特にフラン−2−イル−メチル)、2−ジ−C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキル(特に、ジメチルアミノエチル)又はアリルを表すか;又は、RN3及びRN4は、それらが結合する窒素原子とともに、モルフォリン環を形成する。);
−− −(NH)p−SO2−NRS1RS2(RS1及びRS2は、独立に、水素又はC1−4−アルキル(特に、メチル又はエチル)を表すか;又は、RS1及びRS2は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される4〜6員のヘテロシクロアルキル(特にピロリジニル)を形成し;pは1又は0を表す(すなわち、p=0の場合には、−(NH)p−SO2−NRS1RS2は−SO2−NRS1RS2を表す。)。);及び
−− −OR6(R6は、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に2−メトキシエチル)、ヒドロキシ−C2−5−アルキル(特に、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、ジ−ヒドロキシ−C2−5−アルキル(特に2,3−ジヒドロキシプロピル)、スルファモイル−C2−4−アルキル(特に3−(スルファモイル)−プロピル)、ピリジニル−C1−3−アルキル(特にピリジン−2−イル−メチル)、C1−3−アルキルスルフォニル−C2−4−アルキル(特に2−(メチルスルフォニル)−エチル)、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル(特にオキセタン−3−イル−メチル)、(C1−3−アルキル−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−メチルオキセタン−3−イル)−メチル)、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−フルオロオキセタン−3−イル)−メチル)、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキル(特にテトラヒドロフラン−2−イル−メチル)、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特に(1−ヒドロキシシクロプロピル)−エチル)、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル(特に、テトラヒドロピラン−2−イル−メチル又はテトラヒドロピラン−4−イル−メチル)、ベンジル、(ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ)−C2−4−アルキル(特に2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル)、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル(特に2−(ピペリジン−1−イル)−エチル)、(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル))、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−C1−3−アルキル(特に(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−メチル)、C1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキル(特に、メトキシ−カルボニル−メチル又はエトキシ−カルボニル−メチル)、((ヒドロキシ−C2−3−アルコキシ)−C2−3−アルコキシ)−C2−3−アルキル(特に2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)−エチル)、C1−3−フルオロアルコキシ−C2−3−アルキル(特に2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル)又はC1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)を表す。);
から独立に選択される、フェニル又は6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニル);
− 5員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル又はトリアゾリル)であって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル(特にメチル)、シアノ、ハロゲン(特に、塩素又はフッ素)、C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−3−フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシ)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ)、C3−5−シクロアルコキシ(特にシクロブトキシ)、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロ
キシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル);
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシ(特にメトキシ)を表す。)を表す。);又は、
−− −OR6(R6は、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)、ベンジル又はC1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキル(特にメトキシ−カルボニル−メチル)を表す。);
から独立に選択される、5員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル又はトリアゾリル);− 9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル又はインドリル)であって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に未置換であり)、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−3−フルオロアルキル、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル);
−− NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシ(特にメトキシ)を表す。)を表す。);又は、
−− −OR6(R6はC3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)を表す。);
から独立に選択される、9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル又はインドリル);又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;
を表す。)。
以下に記載される定義は、態様1)〜28)のいずれか1つに定義されるような式(I)/(II)の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して(及びそれらと共に)定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に別段の定義がない限り、本明細書中に定義する基は未置換である。
。)という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、x〜y個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した飽和炭化水素鎖を意味する。従って、C1−4−アルキル基という用語は、単独で使用される場合も、他の基と組み合わせて使用される場合も、1〜4個の炭素原子を有する、飽和した分枝鎖又は直鎖の基を意味する。C1−4−アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル及びイソブチルである。基Aに結合する置換基については、例は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチル(特にメチル)である。いかなる疑義をも避けるために、本明細書において使用される「基Aに結合する置換基」という用語はR2を意味しない。置換基R1及びR2について独立に、C1−4−アルキル基の好ましい例はメチル及びエチルである。
用される場合も、1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の代表的な例としては、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−1、1−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−1−エチルプロピル、1−ヒドロキシメチル−ブチル、2−ヒドロキシペンチル、3−ヒドロキシペンチル、4−ヒドロキシペンチル、5−ヒドロキシペンチル、2−ヒドロキシ−3−メチルブチル及び3−ヒドロキシ−3−メチルブチルが挙げられる。「ヒドロキシ−Cx−y−アルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルキル基がx〜y個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基を意味する。ヒドロキシ−C2−5−アルキル基は、2〜5個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基であり、特に、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルブチルである。ヒドロキシ−C1−4−アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基である。代表的な例は、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルブチルであり;好ましくはヒドロキシメチルである。ヒドロキシ−C2−4−アルキル基は、特に3−ヒドロキシプロピル又は2−ヒドロキシエチルである。
チルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、2−ジエチルアミノエチル;特に、2−ジメチルアミノエチルが挙げられる。
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の5員のヘテロアリール基;ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の6員のヘテロアリール基;及び、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリル等の8〜10員の二環式ヘテロアリール基である。同様に、ヘテロアリーレン基は、分子の残りの部分のそれぞれに対する2つの結合点を有する、先に定義したヘテロアリール基である。上記のヘテロアリール/ヘテロアリーレン基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
− フェニルであって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が、独立に、シアノ、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル、シクロプロピル−メトキシ、アセチル又は−NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシを表す。)を表す。)を表す、フェニル;又は、− 5〜6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニル)であって、当該5〜6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が、独立に、シアノ、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、シクロプロピル−メトキシ、アセチル又は−NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシを表す。)を表す。)を表す(特に、上記置換基は、独立に、シアノ、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ又はシクロプロピル−メトキシを表し;とりわけ、C1−4−アルキル又はC1−4−アルコキシを表す。)、5〜6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニル);又は、
− 9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、インドリル、イソインドリル、キノリニル又はイソキノリニル)であって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され(特に未置換であり)、当該置換基が、独立に、シアノ、ハロゲン C1−4−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、シクロプロピル−メトキシ、アセチル又は−NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシを表す。)を表す。)を表す(特に、上記置換基は、独立に、シアノ、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ又はシクロプロピル−メトキシ;とりわけ、C1−4−アルキル又はC1−4−アルコキシを表す。)、9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、インドリル、イソインドリル、キノリニル又はイソキノリニル);又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
を表す、態様1)又は2)に従う化合物に関する。
− フェニルであって、未置換であるか又は1個の置換基により置換され(特に、上記置換基がAへの結合点に対してメタ又はパラ位にあり)、当該置換基が、シアノ、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル、シクロプロピル−メトキシ、アセチル又は−NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシを表す。)を表す。)を表す、フェニル;又は、
− 窒素及び酸素から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール(特に、1、2又は3個の窒素原子を有し;とりわけ、ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニル)、当該5〜6員のヘテロアリールは、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が、独立に、シアノ、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、シクロプロピル−メトキシ、アセチル又は−NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシを表す。)を表す。)を表す(特に、上記置換基は、独立に、シアノ、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ又はシクロプロピル−メトキシ;とりわけ、C1−4−アルキル又はC1−4−アルコキシを表す。)、5〜6員のヘテロアリール;又は、
− 窒素及び酸素から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、1、2又は3個の窒素原子を有し;とりわけ、インドリル、イソインドリル、キノリニル又はイソキノリニル)であって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され(特に未置換であり)、当該置換基が、独立に、シアノ、ハロゲン C1−4−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−4−アルコキシ、C1−3−フルオロアルコキシ、シクロプロピル−メトキシ、アセチル又は−NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシを表す。)を表す。)を表す(特に、上記置換基は、独立に、シアノ、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ又はシクロプロピル−メトキシ;とりわけ、C1−4−アルキル又はC1−4−アルコキシを表す。)、9〜10員の二環式ヘテロアリール;又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
を表す、態様1)又は2)に従う化合物に関する。
− フェニル又は6員のヘテロアリール(特に、当該6員のヘテロアリールは1又は2個の環窒素原子を有し;とりわけ、当該6員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニ
ル又はピリダジニルである。)であって、当該フェニル又は6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル(特にメチル)、シアノ、ハロゲン(特に、塩素又はフッ素)、ヒドロキシ、C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−3−フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシ)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、C3−5−シクロアルコキシ(特にシクロブトキシ)、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル)又はモルフォリン−4−イル;
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル(特に、メチル、イソプロピル又はtert−ブチル)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ又はtert−ブトキシ)、アミノ又はモルフォリン−4−イルを表す。)を表す。);
−− −(C=O)−NRN3RN4(RN3は、水素又はC1−3−アルキル(特にメチル)を表し、かつ、RN4は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル又はエチル)、C3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)、ヒドロキシ−C2−4−アルキル(特に、2−ヒドロキシエチル又は3−ヒドロキシプロピル)、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に、2−メトキシエチル又は3−メトキシプロピル)、シアノ−C1−3−アルキル(特に2−シアノエチル)、C3−4−アルケニル(特にプロパ−1−エン−3−イル)又はフラニル−C1−3−アルキル(特にフラン−2−イル−メチル)を表すか;又は、RN3及びRN4は、それらが結合する窒素原子とともに、モルフォリン環を形成する。);及び、
−− −OR6(R6は、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に2−メトキシエチル)、ヒドロキシ−C2−5−アルキル(特に、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル(特にオキセタン−3−イル−メチル)、(C1−3−アルキル−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−メチルオキセタン−3−イル)−メチル)、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−フルオロオキセタン−3−イル)−メチル)、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキル(特にテトラヒドロフラン−2−イル−メチル)、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特に(1−ヒドロキシシクロプロピル)−エチル)、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル(特に、テトラヒドロピラン−2−イル−メチル又はテトラヒドロピラン−4−イル−メチル)、ベンジル、(ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ)−C2−4−アルキル(特に2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル)、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル(特に2−(ピペリジン−1−イル)−エチル)、(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル))、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−C1−3−アルキル(特に(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−メチル)、C1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキル(特にメトキシ−カルボニル−メチル)又はC1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)を表す。);
から独立に選択される、フェニル又は6員のヘテロアリール;
− 9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、キノリニル、イソキノリニル又はインドリル)であって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが未置換である、9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、キノリニル、イソキノリニル又はインドリル);又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2
H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;
を表す、態様1)又は2)に従う化合物に関する。
− フェニル又は6員のヘテロアリール(特に、当該6員のヘテロアリールは1又は2個の環窒素原子を有し;とりわけ、当該6員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニルである。)であって、当該フェニル又は6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、)、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル(特に、メチル又はエチル)、シアノ、ニトロ、ハロゲン(特に、塩素、フッ素又は臭素)、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル(特にヒドロキシメチル)、C1−3−アルコキシ−C1−4−アルキル(特にメトキシメチル)、C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−3−フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシ)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、C3−5−シクロアルコキシ(特にシクロブトキシ)、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル)、アミノ、モルフォリン−4−イル又はモルフォリン−4−イル−メチル;
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル(特に、メチル、イソプロピル又はtert−ブチル)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ又はtert−ブトキシ)、アミノ、フェニル又はモルフォリン−4−イルを表す。)を表す。);
−− −(C=O)−NRN3RN4(RN3は、水素又はC1−3−アルキル(特にメチル)を表し、かつ、RN4は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル又はエチル)、C3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)、ヒドロキシ−C2−4−アルキル(特に、2−ヒドロキシエチル又は3−ヒドロキシプロピル)、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に、2−メトキシエチル又は3−メトキシプロピル)、シアノ−C1−3−アルキル(特に2−シアノエチル)、C3−4−アルケニル(特に、プロパ−1−エン−3−イル)又はフラニル−C1−3−アルキル(特にフラン−2−イル−メチル)又はアリルを表すか、又は、RN3及びRN4は、それらが結合する窒素原子とともに、モルフォリン環を形成する。);及び、
−− −OR6(R6は、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に2−メトキシエチル)、ヒドロキシ−C2−5−アルキル(特に、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、ジ−ヒドロキシ−C2−5−アルキル(特に2,3−ジヒドロキシプロピル)、スルファモイル−C2−4−アルキル(特に3−(スルファモイル)−プロピル)、ピリジニル−C1−3−アルキル(特にピリジン−2−イル−メチル)、C1−3−アルキルスルフォニル−C2−4−アルキル(特に2−(メチルスルフォニル)−エチル)、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル(特にオキセタン−3−イル−メチル)、(C1−3−アルキル−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−メチルオキセタン−3−イル)−メチル)、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−フルオロオキセタン−3−イル)−メチル)、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキル(特にテトラヒドロフラン−2−イル−メチル)、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特に(1−ヒドロキシシクロプロピル)−エチル)、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル(特に、テトラヒドロピラン−2−イル−メチル又はテトラヒドロピラン−4−イル−メチル)、ベンジル、(ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ)−C2−4−アル
キル(特に2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル)、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル(特に2−(ピペリジン−1−イル)−エチル)、(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル))、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−C1−3−アルキル(特に(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−メチル)、C1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキル(特に、メトキシ−カルボニル−メチル又はエトキシ−カルボニル−メチル)、((ヒドロキシ−C2−3−アルコキシ)−C2−3−アルコキシ)−C2−3−アルキル(特に2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)−エチル)、C1−3−フルオロアルコキシ−C2−3−アルキル(特に2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル)又はC1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)を表す。);
から独立に選択される、フェニル又は6員のヘテロアリール;
− 9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル又はインドリル)であって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが未置換である、9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル又はインドリル);又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;
を表す、態様1)又は2)に従う化合物に関する。
を表し;当該第1の置換基は、分子の残りの部分への結合点に対してパラ位において結合し;存在する場合には、さらなる置換基は、C1−4−アルキル(特にメチル)、シアノ、ハロゲン(特に、塩素又はフッ素)、ヒドロキシ、C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−3−フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシ)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ)、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)又はC1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル)から独立に選択され;存在する場合には、当該さらなる置換基は、分子の残りの部分への結合点に対してメタ位において結合する、フェニル又は6員のヘテロアリール(特にフェニル)を表す、態様1)又は2)に従う化合物に関する。
I. フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル、4−ベンジルオキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−イソプロポキシ−フェニル、4−(シクロプロピル−メトキシ)−フェニル、4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−(モルフォリン−4−イル)−フェニル、4−(モルフォリン−4−イル−メチル)−フェニル又は4−(メトキシ−カルバモイル)−フェニル;
II. 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−フェニル、4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、3−シアノ−4−メトキシ−フェニル、4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−((メトキシ−カルボニル)アミノ)−フェニル、4−(モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル、4−((2−シアノ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−(モルフォリン−4−イル−カルボキサミド)−フェニル、4−(tert−ブチル−カルボキサミド)−フェニル、2−フルオロ−4−(tert−ブトキシル−カルボキサミド)−フェニル、4−(3−エチルウレイド)−3−メトキシ−フェニル、4−(メトキシ−カルボキサミド)−フェニル、4−(3−エチル−ウレイド)−3−メトキシ−フェニル、4−(3−(3−メトキシ−プロピル)−ウレイド)−フェニル、4−(3−ブチル−ウレイド)−フェニル、4−イソブチルアミド−フェニル、4−アセチル−フェニル、4−(テトラヒドロピラン−4−イル−メトキシ)−フェニル、4−((3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−((3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−(オキセタン−3−イル−メトキシ)−フェニル、4−(2−(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−エトキシ)−フェニル、4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−フェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−フェニル、4−(2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ)−フェニル、4−(2−(ピペリジン−1−イル)−エトキシ)−フェニル、4−(テトラヒドロフラン−2−イル−メトキシ)−フェニル、4−(テトラヒドロピラン−4−イル−メトキシ)−フェニル、4−(テトラヒドロピラン−2−イル−メトキシ)−フェニル、4−((2−メトキシ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−(シクロプロピル−カルバモイル)−フェニル、4−(エチル−カルバモイル)−フェニル、4−(3−メトキシプロピル−カルバモイル)−フェニル、4−ウレイド−フェニル、4−アセタミド−フェニル、4−(メチル−カルバモイル)−フェニル、4−((1−メチル−ピペリジン−3−イル)−メトキシ)−フェニル 4−((2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル
)−フェニル、4−(エチル(メチル)カルバモイル)−フェニル、4−((3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル)−フェニル、4−カルバモイル−フェニル、4−((フラン−2−イル−メチル)−カルバモイル)−フェニル、4−(アリル−カルバモイル)−フェニル、4−(ジメチル−カルバモイル)−フェニル、4−((2−(ジメチルアミノ)−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−((1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−4−イル)−メチル)−フェニル;
III. 3−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、3−クロロ−4−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、3−クロロ−4−(3−メチル−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル、4−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、3−シアノ−5−メトキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−シアノ−フェニル、3−ニトロ−4−ヒドロキシ−フェニル、2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−クロロ−フェニル、2−ヒドロキシ−4−クロロ−フェニル、3−ヒドロキシ−フェニル、2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−シアノ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−メチル−5−ヒドロキシ−フェニル、2−メチル−4−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル、3−メチル−4−ヒドロキシ−フェニル、3−エチル−4−ヒドロキシ−フェニル、4−(ヒドロキシ−メチル)−フェニル、(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル、(2−ヒドロキシ−フェニル)−メチル、3−クロロ−4−アミノ−フェニル、4−(アミノ−カルボニル)−フェニル、4−(メチル−アミノ−カルボニル)−フェニル、(4−(メトキシ−カルボニル)−フェニル)−メチル、(3−(メトキシ−カルボニル)−フェニル)−メチル、4−(メチル−カルボキサミド)−フェニル、4−(フェニル−カルボキサミド)−フェニル、4−(イソプロピル−カルボキサミド)−フェニル、3−クロロ−4−(イソプロピル−カルボキサミド)−フェニル、4−(tert−ブトキシ−カルボキサミド)−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−エトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、3−ヨード−4−メトキシ−フェニル,3−クロロ−4−メトキシ−5−フルオロ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−6−フルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジメチル−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−(シクロプロピル−メトキシ)−フェニル、3−エチル−4−ヒドロキシ−フェニル、4−(メチル−メトキシ)−フェニル、3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−5−シアノ−フェニル、4−((2−ジメチルアミノ−エトキシ))−フェニル、4−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−フェニル、3−クロロ−4−((3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−(ピロリジン−1−スルフォニル)−フェニル、4−(ピリジン−2−イル−メトキシ)−フェニル、4−(エトキシ−カルボニル−メトキシ)−フェニル、4−((2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−((2−メトキシ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−((3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル)−フェニル、4−(アリル−カルバモイル)−フェニル、4−(アリル−カルバモイル)−フェニル、4−(ジメチル−カルバモイル)−フェニル、4−(N−メチル−N−エチル−カルバモイル)−フェニル、3−フルオロ−4−ベンジルオキシ−フェニル、4−スルファモイル−フェニル、4−(メチル−スルファモイル)−フェニル、4−(エチル−スルファモイル)−フェニル、4−(ジメチル−スルファモイル)−フェニル、4−(ジエチル−スルファモイル)−フェニル、4−((メチル−スルファモイル)−アミノ)−フェニル、4−(2−メタンスルフォニル−エトキシ)−フェニル、4−(スルファモイル−プロポキシ)−フェニル、4−(2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−
エトキシ)−フェニル;
IV. 6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−6−エトキシ−ピリジン−3−イル、6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−3−(メトキシ−カルボニル)−ピリジン−5−イル、5−クロロ−6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル、6−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、6−(メトキシ−カルボニル−メトキシ)−ピリジン−3−イル、6−メトキシ−5−(メトキシカルボニル)−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−エトキシ−ピリミジン−5−イル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2−ベンジルオキシ−ピリミジン−5−イル、2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル、3,6−ジメトキシ−ピリダジン−4−イル又は6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル;
V. ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル又は3−クロロ−4−ブロモ−ピリジン−2−イル;
VI. ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル又は6−エトキシ−ピリジン−3−イル;
VII. インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、インドール−7−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル又はイソキノリン−8−イル;
VIII. 1H−インダゾール−5−イル、3−クロロ−1H−インダゾール−6−イル又は1−メチル−1H−インダゾール−7−イル;
IX. ベンジル;
X. 2,3−ジヒドロ−[1,4]ベンゾジオキサン−6−イル;
XI. 1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;及び、
XII. 3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル。
− C1−4−アルキル(特に、メチル又はエチル);
− ビニル、1−メチル−ビニル又は1−プロペニル;
− C1−3−フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル又は1,1−ジフルオロエチル);又は、
− C3−6−シクロアルキル(特にシクロプロピル)であって、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が、C1−3−アルキル(特にメチル)又はフッ素から独立に選択される、C3−6−シクロアルキル(特にシクロプロピル);又は、
− フェニルであって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、C1−3−アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフッ素)から独立に選択される、フェニル;
を表す、態様1)〜14)のいずれか1つに従う化合物に関する。
Aが、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリーレン(特に、トリアゾリレン又はピラゾリレン)を表し、当該5員のヘテロアリーレンは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、当該置換基がC1−4−アルキル(特にメチル)から独立に選択され、
nが0を表し(すなわち、R2はAに直接結合する。);
R1が:
− C1−4−アルキル(特に、メチル又はエチル);
− C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
− フェニルであって、未置換であるか又は1個の置換基より置換され(特に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、C1−3−アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフッ素)から独立に選択される、フェニル;又は、
− C3−6−シクロアルキル(特に、シクロプロピル又はシクロペンチル)であって、未置換であるか又は1個の置換基より置換され、当該置換基が、C1−3−アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフッ素)から独立に選択される、C3−6−シクロアルキル(特に、シクロプロピル又はシクロペンチル);
を表し;
R2が:
− 酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を有するフェニル又は6員のヘテロアリール(特に、1、2又は3個の環窒素原子;とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル)であって、当該フェニル又は6員のヘテロアリー
ルが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル(特にメチル)、シアノ、ハロゲン(特に、塩素又はフッ素)、ヒドロキシ、C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−3−フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシ)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、C3−5−シクロアルコキシ(特にシクロブトキシ)、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル)、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル;
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル(特に、メチル、イソプロピル又はtert−ブチル)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ又はtert−ブトキシ)、アミノ、C1−4−アルキルアミノ(特に、エチルアミノ又はn−ブチルアミノ)又はモルフォリン−4−イルを表す。)を表す。);
−− −(C=O)−NRN3RN4(RN3は、水素又はC1−3−アルキル(特にメチル)を表し、かつ、RN4は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル又はエチル)、C3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)、ヒドロキシ−C2−4−アルキル(特に、2−ヒドロキシエチル又は3−ヒドロキシプロピル)、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に、2−メトキシエチル又は3−メトキシプロピル)、シアノ−C1−3−アルキル(特に2−シアノエチル)、C3−4−アルケニル(特にプロパ−1−エン−3−イル)、フラニル−C1−3−アルキル(特にフラン−2−イル−メチル)、2−ジ−C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキル(特にジメチルアミノエチル)を表すか;又は、RN3及びRN4は、それらが結合する窒素原子とともに、モルフォリン環を形成する。);及び、
−− −OR6(R6は、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に2−メトキシエチル)、ヒドロキシ−C2−5−アルキル(特に、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル(特にオキセタン−3−イル−メチル)、(C1−3−アルキル−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−メチルオキセタン−3−イル)−メチル)、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−フルオロオキセタン−3−イル)−メチル)、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキル(特にテトラヒドロフラン−2−イル−メチル)、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特に(1−ヒドロキシシクロプロピル)−エチル)、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル(特に、テトラヒドロピラン−2−イル−メチル又はテトラヒドロピラン−4−イル−メチル)、ベンジル、(ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ)−C2−4−アルキル(特に2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル)、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル(特に2−(ピペリジン−1−イル)−エチル)、(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル))、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−C1−3−アルキル(特に(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−メチル)、C1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキル(特にメトキシ−カルボニル−メチル)又はC1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)を表す。);
から独立に選択される、フェニル又は6員のヘテロアリール;
[副態様において、R2が、フェニル又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は6員のヘテロアリールが、独立に、1、2又は3個の置換基により置換される場合には、1個の置換基(特に、ヒドロキシ、−NRN1RN2、−(C=O)−NRN3RN4
及び−OR6)が、分子の残りの部分への結合点に対してパラ位において結合する。]
− 酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、1、2、3又は4個の環窒素原子;とりわけ、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、イソキノリン−8−イル、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル又はインドール−7−イル)であって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが未置換である、9〜10員の二環式ヘテロアリール;又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;
を表す、態様1)〜14)のいずれか1つに従う化合物に関する。
Aがフェニレン又は5〜6員のヘテロアリーレン(特に5員のヘテロアリーレン)を表し、当該フェニレン又は5〜6員のヘテロアリーレンは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基がC1−4−アルキル(特にメチル)から独立に選択され;
nが1又は0を表し(特に、nは0を表し)(すなわち、n=0の場合には、R2はAに直接結合し;又は、n=1の場合には、R2は−CH2−Aに直接結合する。);
R1が:
− C1−4−アルキル(特に、メチル又はエチル);
− C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
− フェニルであって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が、C1−3−アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフッ素)から独立に選択される、フェニル;
− C3−6−シクロアルキル(特に、シクロプロピル又はシクロペンチル)であって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか又は1個の置換基により置換され)、当該置換基が、C1−3−アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフッ素)から独立に選択される、C3−6−シクロアルキル(特に、シクロプロピル又はシクロペンチル);
を表し;
R2が:
− フェニル又は6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニル)であって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル(特にメチル)、シアノ、ハロゲン(特に、塩素、フッ素)、ヒドロキシ、C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−3−フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシ)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、C3−5−シクロアルコキシ(特にシクロブトキシ)、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル)、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル;
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は、−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル(特に、メチル、イソプロピル又はtert−ブチル)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ又はtert−ブトキシ)、アミノ、C1−4−アルキルアミノ(特に、エチルアミノ又はn−ブチルアミノ)又はモルフォリン−4−イルを表す。)を表す。);
−− −(C=O)−NRN3RN4(RN3は、水素又はC1−3−アルキル(特にメ
チル)を表し、かつ、RN4は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル又はエチル)、C3−5−シクロアルキル(特にシクロプロピル)、ヒドロキシ−C2−4−アルキル(特に、2−ヒドロキシエチル又は3−ヒドロキシプロピル)、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に、2−メトキシエチル又は3−メトキシプロピル)、シアノ−C1−3−アルキル(特に2−シアノエチル)、C3−4−アルケニル(特にプロパ−1−エン−3−イル)、フラニル−C1−3−アルキル(特にフラン−2−イル−メチル)、2−ジ−C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキル(特にジメチルアミノエチル)を表すか;又は、RN3及びRN4は、それらが結合する窒素原子とともに、モルフォリン環を形成する。);及び、
−− −OR6(R6は、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に2−メトキシエチル)、ヒドロキシ−C2−5−アルキル(特に、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル(特にオキセタン−3−イル−メチル)、(C1−3−アルキル−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−メチルオキセタン−3−イル)−メチル)、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−フルオロオキセタン−3−イル)−メチル)、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキル(特にテトラヒドロフラン−2−イル−メチル)、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特に(1−ヒドロキシシクロプロピル)−エチル)、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル(特に、テトラヒドロピラン−2−イル−メチル又はテトラヒドロピラン−4−イル−メチル)、ベンジル、(ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ)−C2−4−アルキル(特に2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチル)、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル(特に2−(ピペリジン−1−イル)−エチル)、(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル))、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−C1−3−アルキル(特に(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−メチル)、C1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキル(特にメトキシ−カルボニル−メチル)又はC1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)を表す。);
から独立に選択される、フェニル又は6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニル);
− 5員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル又はトリアゾリル)であって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル(特にメチル)、シアノ、ハロゲン(特に、塩素又はフッ素)、C1−3−フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1−3−フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシ)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ)、C3−5−シクロアルコキシ(特にシクロブトキシ)、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル);
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシ(特にメトキシ)を表す。)を表す。);又は、
−− −OR6(R6は、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)、ベンジル又はC1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキル(特にメトキシ−カルボニル−メチル)を表す。);
から独立に選択される、5員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル又はトリアゾリル);− 9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、キノリニル、イソキノリニル又はインド
リル)であって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され(特に未置換であり)、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−3−フルオロアルキル、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシメチル−シクロプロピル(特に1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパ−1−イル)、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル、C1−3−アルキル−カルボニル(特にアセチル)、C1−4−アルコキシ−カルボニル(特にメトキシ−カルボニル);
−− NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシ(特にメトキシ)を表す。)を表す。);又は、
−− −OR6(R6はC3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)を表す。);
から独立に選択される、9〜10員の二環式ヘテロアリール(特に、キノリニル、イソキノリニル又はインドリル);又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;
を表す、態様1)に従う化合物に関する。
22) 本発明のさらなる態様は、Aが、
Aが、
nが0を表し;
R1が、
− C1−3−アルキル(特にエチル);
− −C(RA)=C(RB)(RC)(RA、RB及びRCは、独立に、水素及びメチルから選択される。)(特に1−メチルビニル);
− C1−3−フルオロアルキル(特に1,1−ジフルオロエチル);
− 未置換であるか又は1個のハロゲン(特にフッ素)により置換された(特に未置換の)フェニル;又は、
− 未置換であるか又は1個のメチル又はハロゲン(特にフッ素)により置換された(特に未置換の)シクロプロピル;
を表し;
R2が、
− フェニルであって、未置換であるか、1,2又は3個の置換基により置換され、1個の置換基が、独立に、
−− −OR6(R6は、水素、C1−3−アルキル(特に、メチル又はエチル)、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル(特に2−メトキシエチル)、ヒドロキシ−C2−5−アルキル(特に、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル又は3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特にシクロプロピル−メチル)、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル(特にオキセタン−3−イル−メチル)、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル(特に(3−フルオロオキセタン−3−イル)−メチル)、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル(特に(1−ヒドロキシシクロプロピル)−エチル)、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル(特に、テトラヒドロピラン−2−イル−メチル又はテトラヒドロピラン−4−イル−メチル)、C1−3−フルオロアルコキシ−C2−3−アルキル(特に2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−エチル)又はベンジルを表す。);又は、
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し;RN2は、水素又は−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル(特に、メチル、イソプロピル又はtert−ブチル)、C1−4−アルコキシ(特に、メトキシ又はtert−ブトキシ)又はフェニルを表す。)を表す。);
を表し、
当該1個の置換基は、分子の残りの部分への結合点に対してパラ位において当該フェニルに結合し、存在する場合には、当該フェニル環の任意のさらなる置換基は、独立に、ハロ
ゲン(特に、塩素又はフッ素)、シアノ又はニトロを表す、フェニルを表す;
態様1)に従う化合物に関する。
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロペンチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−o−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−m−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−p−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
1−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−エトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 メチルエステル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−イソプロポキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
3−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
[1−(4−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリミジン−5−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−3−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1
−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−7−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−イソキノリン−5−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−キノリン−5−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−イソキノリン−8−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−キノリン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−イソキノリン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;及び(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール。
[1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸
メチルエステル;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
3−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−イソキノリン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
{1−[4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(4−{4−[ヒドロキシ−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸
メチルエステル;
[1−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−{4−[ヒドロキシ−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
(1−イソキノリン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−ニコチン酸 メチルエステル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(5−クロロ−6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3
]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(5−クロロ−6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ピリジン−2−イルオキシ)−酢酸 メチルエステル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(6−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(2−ベンジルオキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3,6−ジメトキシ−ピリダジン−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
[2−(1−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アセタミド;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
(S)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−モルフォリン−4−イル−メタノン;
モルフォリン−4−カルボン酸 (4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アミド;
N−シクロプロピル−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−エチル−ベンズアミド;
N−(2−シアノ−エチル)−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
N−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アセタミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンズアミド;5−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−エチル−3−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−フェニル)−尿素;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンズアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−モルフォリン−4−イル−メタノン;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
N−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
モルフォリン−4−カルボン酸 (4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アミド;
1−ブチル−3−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−フラン−2−イルメチル−ベンズアミド;
N−エチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;
N−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
N−エチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル
)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;N−アリル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;N−(2−シアノ−エチル)−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 メチルエステル;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−ベンゾニトリル;
2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エタノール;
3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
3−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
2−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エトキシ]−エタノール;
1−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール;
4−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール;
1−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エチル]−シクロプロパノール;
1−[2−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チア
ゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エチル]−シクロプロパノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
2−クロロ−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,6−ジフルオロ−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−フルオロ−フェノール;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
ビフェニル−4−イル−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
ビフェニル−3−イル−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
3−{5−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−
ヒドロキシ−メチル]−チオフェン−2−イル}−ベンゾニトリル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(2−メトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(3−メトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−チアゾール−2−イル)−メタノール;
2−{5−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−チオフェン−2−イル}−ベンゾニトリル;
4−{5−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−チオフェン−2−イル}−ベンゾニトリル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−イソキノリン−4−イル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノール;
[2−(cis−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;及び
[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール。
(4−{4−[(R)−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)
−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 メチルエステル;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
1−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
6−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
6−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンズアミド;
1−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−フェニル)−3−エチル−尿素;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
1−ブチル−3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−フラン−2−イルメチル−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−エチル−N−メチル−ベンズアミド;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イ
ル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
N−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
N−アリル−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−5−メトキシ−ベンゾニトリル;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,3−ジメトキシ−ベンゾニトリル;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル;
[1−(4−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
2−{2−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エタノール;
(S)−3−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
(S)−3−(4−{4−[(S)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−メタンスルフォニル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−スルフォン酸 アミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−メチル−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−フルオロ−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−トリフルオロメチル−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−トリフルオロメトキシ−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メチル−フェノール;
3−クロロ−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−トリフルオロメトキシ−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−トリフルオロメチル−フェノール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−フェノール;
2−クロロ−5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メチル−フェノール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−5−トリフルオロメチル−フェノール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−5−メチル−フェノール;
5−クロロ−2−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イ
ル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−フェニル)−アセタミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンゼンスルフォンアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンゼンスルフォンアミド;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール;
N−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−酢酸 エチルエステル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−エチル−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸
tert−ブチルエステル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルフォンアミド;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(ピロリジン−1−スルフォニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジエチル−ベンゼンスルフォンアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−エチル−ベンゼンスルフォンアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミド;4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼン
スルフォンアミド;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(ピロリジン−1−スルフォニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
N,N−ジエチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミド;
N−エチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミド;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−2−メトキシ−ベンゾニトリル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−ニトロ−フェノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−ニトロ−フェノール;(4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インダゾール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−((N−メチルスルファモイル)アミノ)−ベンゼン;
[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(3−クロロ−1H−インダゾール−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−(シクロペンタ−1−エニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)
−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(2−メチル−プロペニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[((E)−2−(プロパ−1−エニル))−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;[1−(3−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
4−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−(2−クロロ−4−{4−[(R)−ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;[2−((E)−2−シクロプロピル−ビニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[((E)−2−(ペンタ−1−エニル))−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
[1−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
[5−tert−ブチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
(R)−{1−[3−クロロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェ
ニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
[1−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−エチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−イソプロピル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(R)−{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
1−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール;
N−(2−クロロ−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[2−(2−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(3−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1
−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−安息香酸 メチルエステル;
[1−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−安息香酸 メチルエステル;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−フェノール;{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
4−(2−クロロ−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−[2−クロロ−4−(4−{ヒドロキシ−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−フェノール;2−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−フェノール;(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
4−[2−クロロ−4−(4−{[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−[2−クロロ−4−(4−{[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−[2−クロロ−4−(4−{[2−(cis−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
3−[2−クロロ−4−(4−{ヒドロキシ−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オール;
3−[2−クロロ−4−(4−{[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オール;
{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−(2−クロロ−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
2−クロロ−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
2−クロロ−4−(4−{ヒドロキシ−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノール;
2−クロロ−4−(4−{[2−(cis−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
2−クロロ−4−(4−{[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノール;
2−クロロ−4−(4−{[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェノール;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェノール;
[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−ヨード−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[5−フルオロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;及び
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−フルオロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール。
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
3−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
(S)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
3−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
4−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール
−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
1−[2−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エチル]−シクロプロパノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
(4−{4−[(R)−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 メチルエステル;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
1−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
N−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
(S)−3−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
4−(2−クロロ−4−{4−[(R)−ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
3−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
(R)−{1−[3−クロロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
(R)−{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;及び
1−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール。
2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1、7+1、7+2+1、8+1、8+2+1、9+1、9+2+1、10+9+1、10+9+2+1、11+9+1、11+9+2+1、12+9+1、12+9+2+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+4+1、13+4+2+1、13+5+1、13+5+2+1、13+6+1、13+6+2+1、13+7+1、13+7+2+1、13+8+1、13+8+2+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+3+2+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+1、14+5+2+1、14+6+1、14+6+2+1、14+7+1、14+7+2+1、14+8+1、14+8+2+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+3+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+1、15+5+2+1、15+6+1、15+6+2+1、15+7+1、15+7+2+1、15+8+1、15+8+2+1、15+9+1、15+9+2+1、15+10+9+1、15+10+9+2+1、15+11+9+1、15+11+9+2+1、15+12+9+1、15+12+9+2+1、15+13+1、15+13+2+1、15+13+3+1、15+13+3+2+1、15+13+4+1、15+13+4+2+1、15+13+5+1、15+13+5+2+1、15+13+6+1、15+13+6+2+1、15+13+7+1、15+13+7+2+1、15+13+8+1、15+13+8+2+1、15+14+1、15+14+2+1、15+14+3+1、15+14+3+2+1、15+14+4+1、15+14+4+2+1、15+14+5+1、15+14+5+2+1、15+14+6+1、15+14+6+2+1、15+14+7+1、15+14+7+2+1、15+14+8+1、15+14+8+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+1、16+5+2+1、16+6+1、16+6+2+1、16+7+1、16+7+2+1、16+8+1、16+8+2+1、16+9+1、16+9+2+1、16+10+9+1、16+10+9+2+1、16+11+9+1、16+11+9+2+1、16+12+9+1、16+12+9+2+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+3+2+1、16+13+4+1、16+13+4+2+1、16+13+5+1、16+13+5+2+1、16+13+6+1、16+13+6+2+1、16+13+7+1、16+13+7+2+1、16+13+8+1、16+13+8+2+1、16+14+1、16+14+2+1、16+14+3+1、16+14+3+2+1、16+14+4+1、16+14+4+2+1、16+14+5+1、16+14+5+2+1、16+14+6+1、16+14+6+2+1、16+14+7+1、16+14+7+2+1、16+14+8+1、16+14+8+2+1、
17+1、17+2+1、17+3+1、17+3+2+1、17+4+1、17+4+2+1、17+5+1、17+5+2+1、17+6+1、17+6+2+1、17+7+1、17+7+2+1、17+8+1、17+8+2+1、17+9+1、17+9+2+1、17+10+9+1、17+10+9+2+1、17+11+9+1、17+11+9+2+1、17+12+9+1、17+12+9+2+1、17+13+1、17+13+2+1、17+13+3+1、17+13+3+2+1、17+13+4+1、17+13+4+2+1、17+13+5+1、17+13+5+2+1、17+13+6+1、17+13+6+2+1、17+13+7+1、17+13+7+2+1、17+13+8+1、17+13+8+2+1、17+14+1、17+14+2+1、17+14+3+1、17+14+3+2+1、17+14+4+1、17+14+4+2+1、17+14+5+1、17+14+5+2+1、17+14+6+1、17+14+6+2+1、17+14+7+1、17+14+7+2+1、17+14+8+1、17+14+8+2+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+3+2+1、18+4+1、18+4+2+1、18+5+1、18+5+2+1、18+6+1、18+6+2+1、18+7+1、18+7+2+1、18+8+1、18+8+2+1、18+9+1、18+9+2+1、18+10+9+1、18+10+9+2+1、18+11+9+1、18+11+9+2+1、18+12+9+1、18+12+9+2+1、
18+13+1、18+13+2+1、18+13+3+1、18+13+3+2+1、18+13+4+1、18+13+4+2+1、18+13+5+1、18+13+5+2+1、18+13+6+1、18+13+6+2+1、18+13+7+1、18+13+7+2+1、18+13+8+1、18+13+8+2+1、18+14+1、18+14+2+1、18+14+3+1、18+14+3+2+1、18+14+4+1、18+14+4+2+1、18+14+5+1、18+14+5+2+1、18+14+6+1、18+14+6+2+1、18+14+7+1、18+14+7+2+1、18+14+8+1、18+14+8+2+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+3+2+1、19+4+1、19+4+2+1、19+5+1、19+5+2+1、19+6+1、19+6+2+1、19+7+1、19+7+2+1、19+8+1、19+8+2+1、19+9+1、19+9+2+1、19+10+9+1、19+10+9+2+1、19+11+9+1、19+11+9+2+1、19+12+9+1、19+12+9+2+1、19+13+1、19+13+2+1、19+13+3+1、19+13+3+2+1、19+13+4+1、19+13+4+2+1、19+13+5+1、19+13+5+2+1、19+13+6+1、19+13+6+2+1、19+13+7+1、19+13+7+2+1、19+13+8+1、19+13+8+2+1、19+14+1、19+14+2+1、19+14+3+1、19+14+3+2+1、19+14+4+1、19+14+4+2+1、19+14+5+1、19+14+5+2+1、19+14+6+1、19+14+6+2+1、19+14+7+1、19+14+7+2+1、19+14+8+1、19+14+8+2+1、
20+1、20+2+1、20+3+1、20+3+2+1、20+4+1、20+4+2+1、20+5+1、20+5+2+1、20+6+1、20+6+2+1、20+7+1、20+7+2+1、20+8+1、20+8+2+1、20+9+1、20+9+2+1、20+10+9+1、20+10+9+2+1、20+11+9+1、20+11+9+2+1、20+12+9+1、20+12+9+2+1、20+13+1、20+13+2+1、20+13+3+1、20+13+3+2+1、20+13+4+1、20+13+4+2+1、20+13+5+1、20+13+5+2+1、20+13+6+1、20+13+6+2+1、20+13+7+1、20+13+7+2+1、20+13+8+1、20+13+8+2+1、20+14+1、20+14+2+1、20+14+3+1、20+14+3+2+1、20+14+4+1、20+14+4+2+1、20+14+5+1、20+14+5+2+1、20+14+6+1、20+14+6+2+1、20+14+7+1、20+14+7+2+1、20+14+8+1、20+14+8+2+1、21+1、22+1、23+1、24+1、24+2+1、24+3+1、24+3+2+1、24+4+1、24+4+2+1、24+5+1、24+5+2+1、24+6+1、24+6+2+1、24+7+1、24+7+2+1、24+8+1、24+8+2+1、24+9+1、24+9+2+1、24+10+9+1、24+10+9+2+1、24+11+9+1、24+11+9+2+1、24+12+9+1、24+12+9+2+1、24+13+1、24+13+2+1、24+13+3+1、24+13+3+2+1、24+13+4+1、24+13+4+2+1、24+13+5+1、24+13+5+2+1、24+13+6+1、24+13+6+2+1、24+13+7+1、24+13+7+2+1、24+13+8+1、24+13+8+2+1、24+14+1、24+14+2+1、24+14+3+1、24+14+3+2+1、24+14+4+1、24+14+4+2+1、24+14+5+1、24+14+5+2+1、24+14+6+1、24+14+6+2+1、24+14+7+1、24+14+7+2+1、24+14+8+1、24+14+8+2+1、24+15+1、24+15+2+1、24+15+3+1、24+15+3+2+1、24+15+4+1、24+15+4+2+1、24+15+5+1、24+15+5+2+1、24+15+6+1、24+15+6+2+1、24+15+7+1、24+15+7+2+1、24+15+8+1、24+15+8+2+1、24+15+9+1、24+15+9+2+1、24+15+10+9+1、24+15+10+9+2+1、24+15
+11+9+1、24+15+11+9+2+1、24+15+12+9+1、24+15+12+9+2+1、24+15+13+1、24+15+13+2+1、24+15+13+3+1、24+15+13+3+2+1、24+15+13+4+1、24+15+13+4+2+1、24+15+13+5+1、24+15+13+5+2+1、24+15+13+6+1、24+15+13+6+2+1、24+15+13+7+1、24+15+13+7+2+1、24+15+13+8+1、24+15+13+8+2+1、24+15+14+1、24+15+14+2+1、24+15+14+3+1、24+15+14+3+2+1、24+15+14+4+1、24+15+14+4+2+1、24+15+14+5+1、24+15+14+5+2+1、24+15+14+6+1、24+15+14+6+2+1、24+15+14+7+1、24+15+14+7+2+1、24+15+14+8+1、24+15+14+8+2+1、
24+16+1、24+16+2+1、24+16+3+1、24+16+3+2+1、24+16+4+1、24+16+4+2+1、24+16+5+1、24+16+5+2+1、24+16+6+1、24+16+6+2+1、24+16+7+1、24+16+7+2+1、24+16+8+1、24+16+8+2+1、24+16+9+1、24+16+9+2+1、24+16+10+9+1、24+16+10+9+2+1、24+16+11+9+1、24+16+11+9+2+1、24+16+12+9+1、24+16+12+9+2+1、24+16+13+1、24+16+13+2+1、24+16+13+3+1、24+16+13+3+2+1、24+16+13+4+1、24+16+13+4+2+1、24+16+13+5+1、24+16+13+5+2+1、24+16+13+6+1、24+16+13+6+2+1、24+16+13+7+1、24+16+13+7+2+1、24+16+13+8+1、24+16+13+8+2+1、24+16+14+1、24+16+14+2+1、24+16+14+3+1、24+16+14+3+2+1、24+16+14+4+1、24+16+14+4+2+1、24+16+14+5+1、24+16+14+5+2+1、24+16+14+6+1、24+16+14+6+2+1、24+16+14+7+1、24+16+14+7+2+1、24+16+14+8+1、24+16+14+8+2+1、24+17+1、24+17+2+1、24+17+3+1、24+17+3+2+1、24+17+4+1、24+17+4+2+1、24+17+5+1、24+17+5+2+1、24+17+6+1、24+17+6+2+1、24+17+7+1、24+17+7+2+1、24+17+8+1、24+17+8+2+1、24+17+9+1、24+17+9+2+1、24+17+10+9+1、24+17+10+9+2+1、24+17+11+9+1、24+17+11+9+2+1、24+17+12+9+1、24+17+12+9+2+1、24+17+13+1、24+17+13+2+1、24+17+13+3+1、24+17+13+3+2+1、24+17+13+4+1、24+17+13+4+2+1、24+17+13+5+1、24+17+13+5+2+1、24+17+13+6+1、24+17+13+6+2+1、24+17+13+7+1、24+17+13+7+2+1、24+17+13+8+1、24+17+13+8+2+1、24+17+14+1、24+17+14+2+1、24+17+14+3+1、24+17+14+3+2+1、24+17+14+4+1、24+17+14+4+2+1、24+17+14+5+1、24+17+14+5+2+1、24+17+14+6+1、24+17+14+6+2+1、24+17+14+7+1、24+17+14+7+2+1、24+17+14+8+1、24+17+14+8+2+1、24+18+1、24+18+2+1、24+18+3+1、24+18+3+2+1、24+18+4+1、24+18+4+2+1、24+18+5+1、24+18+5+2+1、24+18+6+1、24+18+6+2+1、24+18+7+1、24+18+7+2+1、24+18+8+1、24+18+8+2+1、24+18+9+1、24+18+9+2+1、24+18+10+9+1、24+18+10+9+2+1、24+18+11+9+1、24+18+11+9+2+1、24+18+12+9+1、24+18+12+9+2+1、24+18+13+1、24+18+13+2+1、
24+18+13+3+1、24+18+13+3+2+1、24+18+13+4+1、24+18+13+4+2+1、24+18+13+5+1、24+18+13+5+2+1、24+18+13+6+1、24+18+13+6+2+1、24+18+13+7+1、24+18+13+7+2+1、24+18+13+8+1、24+18+13+8+2+1、24+18+14+1、24+18+14+2+1、24+18+14+3+1、24+18+14+3+2+1、24+18+14+4+1、24+18+14+4+2+1、24+18+14+5+1、24+18+14+5+2+1、24+18+14+6+1、24+18+14+6+2+1、24+18+14+7+1、24+18+14+7+2+1、24+18+14+8+1、24+18+14+8+2+1、24+19+1、24+19+2+1、24+19+3+1、24+19+3+2+1、24+19+4+1、24+19+4+2+1、24+19+5+1、24+19+5+2+1、24+19+6+1、24+19+6+2+1、24+19+7+1、24+19+7+2+1、24+19+8+1、24+19+8+2+1、24+19+9+1、24+19+9+2+1、24+19+10+9+1、24+19+10+9+2+1、24+19+11+9+1、24+19+11+9+2+1、24+19+12+9+1、24+19+12+9+2+1、24+19+13+1、24+19+13+2+1、24+19+13+3+1、24+19+13+3+2+1、24+19+13+4+1、24+19+13+4+2+1、24+19+13+5+1、24+19+13+5+2+1、24+19+13+6+1、24+19+13+6+2+1、24+19+13+7+1、24+19+13+7+2+1、24+19+13+8+1、24+19+13+8+2+1、24+19+14+1、24+19+14+2+1、24+19+14+3+1、24+19+14+3+2+1、24+19+14+4+1、24+19+14+4+2+1、24+19+14+5+1、24+19+14+5+2+1、24+19+14+6+1、24+19+14+6+2+1、24+19+14+7+1、24+19+14+7+2+1、24+19+14+8+1、24+19+14+8+2+1、24+20+1、24+20+2+1、24+20+3+1、24+20+3+2+1、24+20+4+1、24+20+4+2+1、24+20+5+1、24+20+5+2+1、24+20+6+1、24+20+6+2+1、24+20+7+1、24+20+7+2+1、24+20+8+1、24+20+8+2+1、24+20+9+1、24+20+9+2+1、24+20+10+9+1、24+20+10+9+2+1、24+20+11+9+1、24+20+11+9+2+1、24+20+12+9+1、24+20+12+9+2+1、24+20+13+1、24+20+13+2+1、24+20+13+3+1、24+20+13+3+2+1、24+20+13+4+1、24+20+13+4+2+1、24+20+13+5+1、24+20+13+5+2+1、24+20+13+6+1、24+20+13+6+2+1、24+20+13+7+1、24+20+13+7+2+1、24+20+13+8+1、24+20+13+8+2+1、24+20+14+1、24+20+14+2+1、24+20+14+3+1、24+20+14+3+2+1、24+20+14+4+1、24+20+14+4+2+1、24+20+14+5+1、24+20+14+5+2+1、24+20+14+6+1、24+20+14+6+2+1、24+20+14+7+1、24+20+14+7+2+1、24+20+14+8+1、24+20+14+8+2+1、24+21+1、24+22+1又は24+23+1。
ち、フラグメントR2−(CH2)n−A−が結合する不斉炭素原子)及び場合によってはより多くの不斉中心を有する化合物を包含し、それらは(R)並びに(S)配置で存在することができる。式(I)の化合物はさらに、1又は2以上の二重結合を有する化合物を包含してもよく、それらは、Z並びにE配置で存在することができ、及び/又は、環系に置換基を有する化合物を包含してもよく、それらは相互に相対的にシス(cis)並びにトランス(trans)配置で存在することができる。従って、式(I)の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは立体異性体が富化された形態で、特に本質的に純粋な立体異性体として存在してもよい。式(II)において、フラグメントR2−(CH2)n−A−が結合し、式(II)に示す定義された絶対配置を有する不斉炭素原子に加えて、当該式の化合物は、(R)並びに(S)配置で存在することができるさらなる不斉炭素原子を有してもよい。従って、式(II)の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
ることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
は、本出願において、X−Xの10%からX+Xの10%の間、好ましくはX−Xの5%からX+Xの5%の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、温度Y−10℃からY+10℃にわたる間、好ましくはY−5℃からY+5℃にわたる間を表す。
;子宮頚部癌;子宮体癌;乳癌;結腸癌;消化管間質腫瘍;膵臓癌;前立腺癌;急性骨髄性白血病を含む白血病;リンパ腫;胃癌;卵巣癌;食道癌;肝臓癌;及び脳腫瘍、特に膠芽腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、とりわけ高悪性度骨肉腫、星状細胞種、骨髄腫を含むものと定義してよい。
候群)、スティッフマン症候群、小脳変性症、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパチー及びアカラシア等の神経疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑症(Morbus Werlhof)等の血液疾患、AIDS、マラリア及びシャーガス病等の関連自己免疫反応を有する感染性疾患を含む。
b) RAS/RAF/MEK経路阻害剤(例えば、ベムラフェニブ(Vemurafenib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、ダブラフェニブ(Dabrafenib)、GDC−0879、PLX−4720、LGX818、RG7304、トラメチニブ(Trametinib)(GSK1120212)、コビメチニブ(Cobimet
inib)(GDC−0973/XL518)、ビニメチニブ(Binimetinib)(MEK162、ARRY−162)、セリメチニブ(Selumetinib)(AZD6244));
c) ヤーヌスキナーゼ(Janus kinase)(JAK)阻害剤(例えば、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)、イタシチニブ(Itacitinib)、モメロチニブ(Momelotinib));
d) アロマターゼ阻害剤(例えば、エキセメスタン(Exemestane)、レトロゾール(Letrozole)、アナストロゾール(Anastrozole)、ボロゾール(Vorozole)、フォルメスタン(Formestane)、ファドロゾール(Fadrozole));
e) シグナル伝達阻害剤(STI)。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の正常な機能におけるシグナル伝達経路における1又は2以上の重要な工程を選択的に阻害する薬剤であり、それによりアポトーシスを引き起こす。適切なSTには:
(i) 例えば、STI571(GLEEVEC(登録商標))、ダサチニブ(Dasatinib)等のbcr/ablキナーゼ阻害剤;
(ii) 例えば、キナーゼ阻害剤(IRESSA(登録商標)、SSI−774)及び抗体(Imclone:C225[Goldsteinら、Clin.Cancer Res.、1:1311−1318(1995)]及びAbgenix:ABX−EGF)等の上皮成長因子(EGF)受容体阻害剤;
(iii) 例えばL−744,832(Kohlら、Nat.Med.、1(8):792−797(1995))等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)のようなher−2/neu受容体阻害剤;
(iv) 例えばラパマイシン(例えば、Sekulicら、Cancer Res.、60:3504−3513(2000)参照。)等のAktファミリーキナーゼ又はAkt経路の阻害剤;
(v) 例えば、フラボピリドール及びUCN−O1(例えば、Sausville、Curr.Med.Chem.Anti−Cane.Agents、3:47−56(2003)参照。)等の細胞周期キナーゼ阻害剤;
及び(vi) 例えばLY294002(例えば、Vlahosら、J Biol.Chem.、269:5241−5248(1994)参照。)等のホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、が含まれるが、これらに限定されるものではない。
f) 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ(Bevacuzimab)(アバスチン(Avastin))、ラムシルマブ(Ramucirumab)、ソラフェニブ(Sorafenib)又はアキシチニブ(Axitinib)等のVEGFシグナル伝達阻害剤;
g) 免疫チェックポイント阻害剤(例えば:ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ランブロリズマブ(Lambrolizumab)、MK−3475)、ニボルマブ(Nivolumab)、ピディリズマブ(Pidilizumab)(CT−011)、AMP−514/MEDI0680、PDR001、SHR−1210;REGN2810、BGBA317、PF−06801591、MGA−012、TSR042、JS−001、BCD100、IBI−308、BI−754091等の抗PD1抗体;AMP−224等の、PD−1を標的とする融合タンパク質;例えば、WO2015/033299、WO2015/044900及びWO2015/034820に開示される化合物等の低分子抗PD1剤;BMS−936559、アテゾリズマブ(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、アベルマブ(avelumab)(MSB0010718C)、デュルバルマブ(durvalumab)(MEDI4736)等の抗PD1L抗体;AMP224等の抗PDL2抗体;イピリムマブ(ipilimumab)、tremelimumab等の抗CTLA−4抗体;Relatlimab(BMS−986016)、IMP701、IMP731、MK−4280、ImmuFact IMP321等の抗リンパ球−活性化遺伝子3(LAG−3)抗体;MB
G453、TSR−022等の抗T細胞免疫グロブリン ムチン−3(TIM−3)抗体;RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)等の抗Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)抗体(anti T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains (TIGIT) antibodies);抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、例えばリリルマブ(Lirilumab)(IPH2102/BMS−986015)、(Galectin−1、Galectin−9等の)Galectinのアンタゴニスト、BTLA;
h) ワクチン療法的アプローチ(例えば、樹状細胞ワクチン療法、(例えば、gp100ペプチド又はMAGE−A3ペプチドを用いた)DNA、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法並びに組み換えウイルス;
i) 顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(GVAX)又はFms−関連チロシンキナーゼ3(Flt−3)リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(FVAX)又はToll様受容体増強GM−CSF腫瘍ベースワクチン(TEGVAX)等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種(allogenic)(非自己)癌細胞の再導入;
j) キメラ抗原受容体(CAR)改変T−細胞(例えばCTL019)等のT細胞ベース養子免疫療法;
k) サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療(例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン10、インターロイキン15、TGF−β);
l) Toll−様受容体(TLR)アゴニスト(例えば、レシキモド(resiquimod)、イミクイムド(imiquimod)、motolimod、グルコピラノシル脂質A、CpGオリゴデオキシヌクレオチド);
m) サリドマイドアナログ(例えば、レナリドマイド(Lenalidomide)、ポマリドミド(Pomalidomide));
n) T細胞共刺激受容体の活性化剤(例えば、BMS−663513(urelumab)、ウトミルマブ(Utomilumab)(PF−05082566)等の抗CD137/4−1BB抗体;抗OX40/CD134(RG7888(MOXR0916)、9B12;MEDI6469、GSK3174998、MEDI6383、MEDI0562等の)(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)、抗OX40−リガンド/CD252;(TRX518、MEDI1873、MK−4166、BMS−986156、BMS−986153等の)抗グルココルチコイド誘発TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、(Dacetuzumab(SGN−40)、HCD122、CP−870,893、RG7876、ADC−1013、APX005M、SEA−CD40等の)抗CD40(TNF受容体スーパーファミリーメンバー5)抗体;(BG9588等の)抗CD40−リガンド抗体;Varlilumab等の抗CD27抗体;抗CD28抗体;抗ICOS抗体;
o) 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにT−細胞表面マーカーに結合する分子又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質(antibody mimetic proteins)(例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質(designed ankyrin repeat proteins)(DARPINS)、二重特異性T細胞engager(BITE、例えばAMG103、AMG330));
p) コロニー刺激因子1受容体(CSF−1R)を標的とする抗体又は低分子量阻害剤(例えば、Emactuzumab(RG7155)、Cabiralizumab(FPA−008)、PLX3397);
q) キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)に対する抗体(例えば、リリルマブ(IPH2102/BMS−986015))等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤;
r) アデノシン受容体又は、アデノシン三リン酸(ATP)をアデノシンに変換するエ
クトヌクレアーゼCD39及びCD73を標的とする薬剤(例えば、MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF−509;CPI−444(アデノシンA2a受容体アンタゴニスト);
s) CCR2又はCCR4を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニスト;
t) 補体系の調節剤 v) (例えば、抗CD25モノクロナル抗体(例えばダクリズマブ(daclizumab))を用いて、又は、ex vivo抗CD25ビーズ枯渇により)制御性T細胞を枯渇させ若しくは阻害する、又は、T細胞アネルギー若しくは疲弊を逆転させ/阻害する薬剤。
2) プラチナ製剤(例えば、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)又はオキサリプラチン(oxaliplatin));
3) 代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシル(5−fluorouracil)、フロキシウリジン(floxuridine)、ペントスタチン(pentostatine)、カペシタビン(capecitabine)、6−メルカプトプリン(6−mercaptopurine)、メトトレキセート(methotrexate)、ゲムシタビン(gemcitabine)、シタラビン(cytarabine)、フルダラビン(fludarabine)又はペメトレキセド(pemetrexed));
4) 抗腫瘍抗生物質(例えば、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、アクチノマイシン−D(actinomycin−D)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン−C(mitomycin−C)又はミトキサントロン(mitoxantrone));
5) 有糸分裂阻害物質(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)、イキサベピロン(ixabepilone)、ビンブラスチン(vinblasti
ne)、ビンクリスチン(vincristine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンデシン(vindesine)又はエストラムスチン(estramustine));
又は、6) トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)、ジフロモテカン(diflomotecan)又はエロモテカン(elomotecan))。また、好適なのは、生物学的応答調節物質等の細胞毒性剤;増殖抑制物質;抗ホルモン治療剤;ロイコボリン(leucovorin);テガフール;及び造血成長因子である。
式(I)の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
は、当該包括的な基は、スキームに図示した製法に適合しないかもしれず、又は、保護基(PG)の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
とにより行われる。例えばDIPEA等の塩基及び例えばHATU及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩等のカップリング試薬を酸に添加する。反応はRTにて数時間(例えば一晩)にわたって起こる。ワインレブアミドは、標準的な水性後処理、次いでクロマトグラフィーによる精製により単離することができる。ワインレブアミドの還元によりアルデヒド9が得られる。DIBALH又はLiAlH4等の還元剤を、THF等の溶媒中で0℃からRTの間の温度にて使用することができる。あるいは、アルデヒド9は、エタノール等の溶媒中、RT付近の温度にて、NaBH4等の還元剤を用いて対応するアルコールに還元し、次いで、RT又はそれより高い温度にて、CH2Cl2又はCH3CN等の溶媒中、Dess−Martinペルヨージナン又はMnO2等の酸化剤を用いて酸化することにより、エステル8から得ることができる。
−MgBr又はR2−(CH2)n−A−MgCl;viii) HPLCによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
HPLCによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
;iii) ラネー・ニッケル、EtOH/H2O、RT−90℃;iv) HPLCによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
HPLCによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
A(10μm)、IA、IB、IC、IE若しくはIF(5μm)若しくはAD−H(5μm)カラム等のキラル固定相上のHPLCを用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8から150mL/分の流速における、溶出液A(トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下におけるEtOH)及び溶出液B(ヘプタン)の無勾配混合物である。
化学
温度はすべて℃で示す。
分取用HPLC精製の条件は、精製する化合物の特性に応じて下記の可能性から選択した。課題ごとに複数の選択肢を用いることで良好な結果が得られる。機器:HPLCポンプ:Gilson 333/334又は同等のAutosampler:(Gilson 845zインジェクターを備えた)Gilson LH215又は同等のDegasser:Dionex SRD−320又は同等のメイクアップポンプ:Dionex ISO−3100A又は同等のDAD検出器:Dionex DAD−3000又は同等のMS検出器:シングル四重極質量分析計、Thermo Finnigan MSQ Plus又は同等のMRAスプリッター:MRA100−000フロースプリッター又は同等のELS検出器:Polymer Laboratories PL−ELS1000又は同等のもの。方法:カラム:可変、Waters Atlantis T3 30x75mm 10μM(酸性条件のみ);Waters XBridge C18、30x75mm 10μM(酸性/塩基性条件);Waters XBridge C18、50x150mm 10μM(酸性/塩基性条件);流速:可変、(30x75mmの寸法のカラムについて)75mL/min、(50x150mmの寸法のカラムについて)150ml/min。移動相:勾配モード A:水+0.5%ギ酸(酸性条件) A:水+0.5%水酸化アンモニウム溶液(25%)(塩基性条件) B:アセトニトリル 勾配:可変、例えば75mL/minについては;「極めて極性」:t[min] %A %B
流速 mL/min:0.000 100 0 75;1.000 100 0 75;3.500 80 20 75;4.000 5 95 75;6.000 5 95
75;6.200 100 0 75;6.600 100 0 75。「非常に極性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 95 5 75;0.100 95 5 75;3.000 50 50 75;4.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 95 5 75;6.600 95 5
75;「極性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 90
10 75;0.010 90 10 75;4.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 90 10 75;6.600 90 10 75;「普通」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 80 20 75;0.010 80 20 75;4.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 80 20 75;6.600 80 20 75;「脂溶性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 70 30 75;0.010 70 30 75;3.500 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 70 30 75;6.600 70 30 75;「非常に脂溶性」:t[min] %A %B 流速 mL/min:0.000 50 50 75;0.010 50 50 75;3.000 5 95 75;6.000 5 95 75;6.200 50 50 75;6.600 50 50 75。注入量:100−2500μl。採取:利用可能であればUV/MS/ELSD、及び可能なすべての組
み合わせ;メイクアップ流速:0.50mL/min。メイクアップ溶出液 MS:アセトニトリル/水/TFA 70:30:0.025(V/V/V);MSイオン化モード:ESI+。
塩基性条件:カラム:Waters BEH C18、3.0x50mm、2.5μm/01593635616710;温度:40℃;注入体積:0.30μl;溶出液A:c(NH3)=13mmol/lを含む水/NH3;溶出液B:アセトニトリル;イオン化:ESI+;勾配:0.0minにおいて=5%B、0.01minにおいて=5%B、1.20minにおいて=95%B、1.90minにおいて=95%B、2.00minにおいて=5%B;流速=1.6ml/min。
Ac アセテート
aq. 水溶液
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BRP 背圧レギュレータ
BSA ウシ血清アルブミン
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Boc−Gly−OH Boc−グリシン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIBALH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン(Huenig塩基)
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
FCS ウシ胎仔血清
h 時間
HATU (1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート)
HV 高真空
LiHMDS リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
min 分
ml又はmL ミリリットル
NBS N−ブロモスクシンイミド
n−Bu n−ブチル
NMM N−メチル−モルフォリン
org. 有機
prepHPLC 分取用HPLC
RT 室温
rflx 還流
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 分で表したHPLC保持時間
中間体1: rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール
第1の反応容器内で、エチル N−(ジフェニルメチレン)グリシネート(1069mg;4mmol)をTHF(4ml)に溶解し、−78℃に冷却し、次いで、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF溶液(4ml;4mmol)を滴下する。撹拌を−78℃にて1h続ける。第2の反応容器内で、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.389ml;4.2mmol)をTHF(4ml)に溶解し、−78℃に冷却する。次いで、第1の容器で得られた反応混合物を第2の容器の内容物にゆっくりと添加する。得られた反応混合物を3hにわたってRTに温め、次いで、2M aq.HCl(4ml)を注意深く添加することにより反応をクエンチする。THFを減圧下で蒸発させ、残った水相をEtOAcで2回抽出する。水相を減圧下で濃縮する。残渣をEtOHで処理し、ろ過し、ろ液を再び減圧下で濃縮し、HV下で一晩乾燥する。890mgのエチル
2−アミノ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート塩酸塩を薄黄色の固体として得る。LC−MS(塩基性):tR=0.57;[M+H]+=172.01。
第1の容器内で、Boc−Gly−OH(779mg;4.4mmol)をTHF(4ml)に溶解し、−20℃に冷却し、次いで、NMM(0.494ml;4.4mmol)及びクロロギ酸イソブチル(0.582ml;4.4mmol)を添加し、撹拌を−20℃にて30分間続ける。第2の容器内で、工程1の生成物、エチル 2−アミノ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート塩酸塩(831mg;4mmol)をTHF(2ml)に溶解する。この溶液を先に調製した容器1内の混合無水物の溶液に注意深く添加し、次いでNMM(0.494ml;4.4mmol)を滴下する。反応混合物をRT
に温め、撹拌を60分間続ける。反応を水の添加によりクエンチする。生成物をEtOAc(2x25ml)で抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をFC(シリカゲル;DCM/MeOH=95/5)により精製して、531.2mgのエチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエートをわずかに黄色の濃厚なオイルとして得る。LC−MS(塩基性):tR=0.84;[M+H]+=329.17。
(一般的手順についてはJ.Med Chem.、1996、39、957−967を参照されたい。)
工程2の生成物、エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート(531mg;1.62mmol)及びローソン試薬(Lawesson’s reagent)(1011mg;2.43mmol)をTHF(10ml)に懸濁し、4時間加熱還流する。THFを減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc中に取り、飽和NaHCO3水溶液及び塩水(brine)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をFC(シリカゲル;EtOAc/ヘプタン=1/1)により精製して、403mgのエチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−シクロプロピルチアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(塩基性):tR=1.01;[M+H]+=327.12。
工程4.1:Boc−開裂;工程3の生成物、エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−シクロプロピルチアゾール−4−カルボキシレート(403mg;1.23mmol)をDCM(3ml)中に溶解し、次いで、TFA(3ml)を注意深く添加し、撹拌を30分間続ける。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させる。
工程4.2の生成物、エチル 5−シクロプロピル−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(313mg;1.23mmol)をDCM(5ml)に溶解し、−20℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン(0.232ml;2.46mmol)を添加する。反応混合物をゆっくりと65℃に加熱し、この温度にて5時間維持する。次いで、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をDCM中に取り、次いで、飽和NaHCO3水溶液(pH=8)を注意深く添加する。有機層を分離し、水層をDCMで洗浄する(2x10ml)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をFC(シリカゲル;EtOAc/MeOH=9/1)により精製して
、216mgのエチル 2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.91;[M+H]+=237.11。
工程6.1:エステル加水分解:工程5の生成物、エチル 2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(216mg;0.914mmol)をTHF(2ml)及び水(1ml)に溶解し、次いで、LiOH一水和物(46mg;1.1mmol)を添加し、撹拌をRTにて1時間続ける。水酸化リチウム一水和物(46mg;1.1mmol)の2回目の分量を添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾固させる。
工程6.2の生成物、2−シクロプロピル−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミド(2.875g;10.9mmol)をTHF(40ml)中に溶解した氷冷溶液に、DIBALHの溶液(トルエン中1M、10.9ml、10.9mmol)を添加する。反応混合物を0℃にて30min撹拌し、DIBALH(トルエン中1M、10.9ml、10.9mmol)でさらに処理し、0℃にて30minさらに撹拌する。飽和NH4Cl水溶液、次いでロッシェル塩の1.2M水溶液を添加し、生成物をEtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2.657gの2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを得る。粗生成物はさらに精製することなく使用できる。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)により純粋な生成物を得る。LC−MS(酸性):tR=0.44;[M+H]+=193.03。1H NMR(500MHz、d6−DMSO) δ:10.14(s、1H)、8.52(d、J=0.5Hz、1H)、7.15(d、J=0.6Hz、1H)、2.92(m、1H)、1.30−1.34(m、2H)、0.98(m、2H)。
工程7の生成物、2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(1000mg;5.20mmol)をTHF(20ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、31.2ml、15.6mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて1h撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することにより、反応をクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取用HPLC(塩基性条件)により精製し、689mgのrac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.66;[M+H]+=
219.01。1H NMR(500MHz、d6−DMSO) δ:8.14(d、J=0.6Hz、1H)、7.02(d、J=0.6Hz、1H)、6.54(d、J=4.5Hz、1H)、5.91(dd、J1=2.3Hz、J2=4.5Hz、1H)、3.64(d、J=2.3Hz、1H)、2.25(m、1H)、1.05(m、2H)、0.65−0.74(m、2H)。
工程1: エチル 2−アミノ−3−オキソブタノエート塩酸塩の製造
塩化アセチルを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程1の製造について記載した手順に従って、4.84gのエチル 2−アミノ−3−オキソブタノエート塩酸塩を得る。LC−MS(塩基性):tR=0.41;[M+H]+=146.15。
エチル 2−アミノ−3−オキソブタノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程2の製造について記載した手順に従って、2.77gのエチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−オキソブタノエートを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.61;[M+H]+=303.2。
エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−オキソブタノエートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程3の製造について記載した手順に従って、2.28gのエチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.94;[M+H]+=301.15。
エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程4の製造について記載した手順に従って、1.727gのエチル 2−(ホルムアミドメチル)−5−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.60;[M+H]+=229.13。
エチル 2−(ホルムアミドメチル)−5−メチルチアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程5の製造について記載した手順に従って、1.044gのエチル 2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.81;[M+H]+=211.15。
エチル 2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(1.675g;7.97mmol)をTHF(15ml)中に溶解した氷冷溶液に、LiAlH4(THF中2M、3.98ml;7.96mmol)を添加する。反応混合物をRTにて10min撹拌し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせ
たものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、913mgの(2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを茶色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(酸性):tR=0.34;[M+H]+=168.98。
工程7の生成物、2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(249mg;1.50mmol)をTHF(6ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、9.0ml、4.50mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて1.5h撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することにより、反応をクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をCH2Cl2/Et2Oで処理し、次いでろ過し、233mgのrac−1−(2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.41;[M+H]+=193.16。1H NMR(500MHz、d6−DMSO) δ:8.16(d、J=0.2Hz、1H)、7.02(d、J=0.2Hz、1H)、6.46(d、J=4.5Hz、1H)、5.81(dd、J1=2.3Hz、J2=4.5Hz、1H)、3.63(d、J=2.3Hz、1H)、2.37(s、3H)。
工程1: エチル 2−アミノ−3−オキソペンタノエート塩酸塩の製造
イソシアノ酢酸エチル(2.8ml、25.1mmol)をDMF(25ml)中に溶解した溶液に、DBU(5.75ml、37.7mmol)、次いで無水プロピオン酸(4.3ml、32.5mmol)を添加する。得られた暗茶色の溶液を80℃にて4h撹拌する。混合物をRTに冷まし、水(150ml)中に注ぎ、EtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をFC(シリカゲル、Hept/EtOAc)により精製して、3.767gのエチル 5−エチルオキサゾール−4−カルボキシレートを薄黄色のオイルとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.72、[M+H]+=170.08。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ:7.77(s、1H)、4.39(q、J=7.1Hz、2H)、3.09(q、J=7.6Hz、2H)、1.41(t、J=7.1Hz、3H)、1.29(t、J=7.6Hz、3H)。エチル 5−エチルオキサゾール−4−カルボキシレート(1.960g、11.6mmol)をMeOH(33.6ml)中に溶解した溶液に、6N HCl(5.8ml)を添加し、反応混合物を反応が完了するまで50℃にて撹拌する。MeOHを減圧下で除く。残渣に水(11.6ml)を添加し、酸性溶液をEt2O(11.6ml)で洗浄する。水層を活性炭で処理し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をMeOHに再溶解し、混合物を減圧下で濃縮し、このプロ
セスを5回繰り返して、2.500gのエチル 2−アミノ−3−オキソペンタノエート塩酸塩を薄黄色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.32、[M+H]+=160.12。
エチル 2−アミノ−3−オキソペンタノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程2の製造について記載した手順に従って、2.71gのエチル
2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−オキソペンタノエートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.77;[M+H]+=317.13。
エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−オキソペンタノエートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程3の製造について記載した手順に従って、2.60gのエチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−エチルチアゾール−4−カルボキシレート。LC−MS(酸性):tR=0.90;[M+H]+=315.11。
エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−エチルチアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程4の製造について記載した手順に従って、2.060gのエチル 5−エチル−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=243.04。
エチル 5−エチル−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程5の製造について記載した手順に従って、1.140gのエチル 2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=225.01。
工程6.1: エステル加水分解:工程5の生成物、エチル 2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(1.114g;5.08mmol)をTHF(11.1ml)及び水(5.5ml)に溶解する。LiOH一水和物(259mg;6.10mmol)を添加し、混合物をRTにて1時間撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾固させる。
tR=0.48;[M+H]+=240.08。
工程7の生成物、2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(324mg;1.80mmol)をTHF(7.2ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、10.8ml、5.40mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて1h撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することにより、反応をクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、375mgのrac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.47;[M+H]+=207.26。1H NMR(500MHz、d6−DMSO) δ:8.17(s、1H)、7.04(s、1H)、6.47(d、J=4.5Hz、1H)、5.82(dd、J1=2.3Hz、J2=4.5Hz、1H)、3.63(d、J=2.3Hz、1H)、2.79(m、2H)、1.19(t、J=7.5Hz、4H)。
工程1: エチル 2−アミノ−3−シクロペンチル−3−オキソプロパノエート塩酸塩の製造
シクロペンタンカルボニルクロリドクロリドを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程1の製造について記載した手順に従って、870mgのエチル 2−アミノ−3−シクロペンチル−3−オキソプロパノエート塩酸塩を薄黄色の固体として得る。LC−MS(塩基性):tR=0.78;[M+H]+=200.24。
エチル 2−アミノ−3−シクロペンチル−3−オキソプロパノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程2の製造について記載した手順に従って、620mgのエチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−シクロペンチル−3−オキソプロパノエートを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.99;[M+H]+=357.21。
エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−シクロペンチル−3−オキソプロパノエートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程3の製造について記載した手順に従って、580mgのエチル 2−(((
tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−シクロペンチルチアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(塩基性):tR=1.15;[M+H]+=355.18。
エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−シクロペンチルチアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程4の製造について記載した手順に従って、487mgのエチル 5−シクロペンチル−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.85;[M+H]+=283.18。
エチル 5−シクロペンチル−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、中間体1/工程5の製造について記載した手順に従って、440mgのエチル 2−シクロペンチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを得る。LC−MS(塩基性):tR=1.10;[M+H]+=265.18。
工程6.1:エステル加水分解:工程5の生成物、エチル 2−シクロペンチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(440mg;1.64mmol)をTHF(5ml)及び水(2.5ml)に溶解し、次いでLiOH一水和物(80mg;1.92mmol)を添加し、撹拌をRTにて1時間続ける。水酸化リチウム一水和物(80mg;1.92mmol)の2回目の分量を添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾固させる。
工程6.2の生成物、2−シクロペンチル−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミド(155mg;0.50mmol)をTHF(2ml)中に溶解した氷冷溶液に、DIBALHの溶液(トルエン中1M、0.50ml、0.50mmol)を添加する。反応混合物を0℃にて30min撹拌し、DIBALH(トルエン中1M、0.50ml、0.50mmol)でさらに処理し、0℃にて30minさらに撹拌する。飽和NH4Cl水溶液を滴下により添加し、混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をprepHPLC(塩基性条件)により精製して、44mgの2−シクロペンチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.88;[M+H]+=221.15。
工程7の生成物、2−シクロペンチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(66mg;0.30mmol)をTHF(1.2ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、1.8ml、0.90mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて30min撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することにより、反応をクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、73mgのrac−1−(2−シクロペンチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=247.10。
工程1: エチル 2−ジアゾ−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロパノエートの製造
反応容器内で、1−メチルシクロプロパン−1−カルボン酸(1890mg;17.9mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(3938mg;24.3mmol)を無水THF(30ml)中に溶解した溶液を、RTにて4時間撹拌する(溶液A)。第2の反応容器内で、マロン酸エチルカリウム(8093mg;46.6mmol)、無水塩化マグネシウム(5241mg;53.9mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(219mg;1.79mmol)をTHF(60ml)とアセトニトリル(30ml)の混合物に溶解した溶液を、RTにて6時間撹拌する(溶液B)。2種の溶液を0℃に冷却し、溶液AをEt3N(10ml;71.7mmol)とともに溶液Bに添加する。次いで、反応混合物をRTにて18時間撹拌する。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除き、残渣を水に懸濁し、DCMで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、エチル 3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロパノエートを黄色のオイルとして得、それを精製することなく使用する。LC−MS(酸性):tR=0.71;[M+H]+=171.05。
エチル 2−ジアゾ−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロパノエート(2560mg;13.0mmol)をDCM(50ml)中に溶解し、tert−ブチル
(2−アミノ−2−オキソエチル)カーバメート(2486mg;13.7mmol)、次いでジロジウム四酢酸(62mg、0.13mmol)を添加する。反応混合物を45℃にて3日間撹拌する。水を添加し、層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;ヘプタン/EtOAc)による精製により、3654mgのrac−
エチル−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロパノエートをピンク色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.84;[M+H]+=342.99。
工程2の生成物、rac−エチル−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−(1−メチルシクロプロピル)−3−オキソプロパノエート(3654mg;10.7mmol)及びローソン試薬(5000mg;12.0mmol)をTHF(50ml)に懸濁し、24時間加熱還流する。THFを減圧下で蒸発させ、残渣をFC(シリカゲル;EtOAc/ヘプタン)により精製して、4601mgのエチル
2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.96;[M+H]+=340.98。
工程4.1:Boc−開裂:工程3の生成物、エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレート(4601mg;13.5mmol)をジオキサン(50ml)中に溶解し、次いでジオキサン中の4N HCl(10ml;40.0mmol)を注意深く添加する。混合物をRTにて15時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させる。
工程4.2の生成物、エチル 2−(ホルムアミドメチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレート(3691mg;13.8mmol)をDCM(100ml)に溶解し、−20℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン(2.6ml;27.6mmol)を添加する。反応混合物をRTにて48h撹拌する。オキシ塩化リン(1ml;10.6mmol)をさらに添加し、混合物を還流下で6時間撹拌する。水を添加し、次いで飽和NaHCO3水溶液を添加した。層を分離し、水層をDCMで抽出した(2x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3066mgのエチル 2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートをベージュ色のフォームとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.67;[M+H]+=251.01。
工程5の生成物、エチル 2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(3062mg;12.2mmol)をEtOH(150ml)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1000mg;26.4mmol)を添加する。反応混合物をRTにて4時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をDC
Mに再溶解し、水、次いで飽和NH4Cl水溶液を注意深く添加する。層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2059mgの(2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを得る。LC−MS(塩基性):tR=0.69;[M+H]+=209.15。
工程6の生成物、(2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノール(2059mg;9.89mmol)をDCM(150ml)中に溶解した氷冷溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(4612mg;10.9mmol)を添加する。反応混合物をRTにて18時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を30min撹拌する。次いで、白色の沈殿物をろ過し、ろ液をDCMで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを得る。LC−MS(酸性):tR=0.50;[M+H]+=207.35。1H NMR(500MHz、d6−DMSO) δ:10.16(s、1H)、8.54(s、1H)、7.17(s、1H)、1.55(s、3H)、1.16−1.18(m、2H)、1.04(m、2H)。
工程7の生成物、2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(270mg;1.31mmol)をTHF(10ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、3ml、1.50mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて1h撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することにより、反応をクエンチする。生成物をEtOAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、274mgのrac−1−(2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=233.01。1H NMR(500MHz、d6−DMSO) δ:8.14(s、1H)、7.04(s、1H)、6.58(d、J=4.4Hz、1H)、5.88(dd、J1=2.3Hz、J2=4.3Hz、1H)、3.65(d、J=2.2Hz、1H)、1.36(s、3H)、0.84−0.99(m、4H)。
工程1: メチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)チアゾール−4−カルボキシレートの製造
メチル 5−ブロモ−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(19.97g;84.6mmol)をトリフルオロトルエン(400ml)中に溶解した溶液に、rtにて、アルゴン下、NBS(7.529g;42.3mmol)及びAIBN(4.168g;25.4mmol)を添加する。反応混合物を85℃にて3h撹拌する。変換が完了するまで、NBS及びAIBNをさらに添加する。混合物をRTに冷まし、ろ過し、トルエンで洗浄し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、6.78gのメチル 5−ブロモ−2−(ブロモメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.91;[M+H]+=313.87。
工程1の生成物、5−ブロモ−2−(ブロモメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(6.78g;21.5mmol)をDMF(50ml)中に溶解した溶液に、ジホルミルアミドナトリウム(2.25g;23.7mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2h撹拌する。次いで、飽和NaHCO3水溶液を反応混合物に添加し、rtにて一晩撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し(3x)、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5.74gのメチル 5−ブロモ−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=278.84。
工程2の生成物、メチル 5−ブロモ−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(5.74g;20.6mmol)の溶液に、POCl3(1.94ml、20.6mmol)を添加する。反応混合物を60℃にて1h撹拌する。pHが8になるまで、飽和NaHCO3水溶液を反応混合物に添加する。次いで、混合物をDCMで抽出し(3x)、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、1.779gのメチル 2−ブロモイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.51;[M+H]+=260.77。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:8.48(d、J=0.6Hz、1H)、7.14(d、J=0.6Hz、1H)、3.96(s、3H)。
工程3の生成物、メチル 2−ブロモイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(1.779g;6.81mmol)をEtOH(80ml)中に溶解した溶液に、rtにて、アルゴン下、NaBH4(1g;26.4mmol)を添加する。反応混合物をRTにて24h撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、H2O及び飽和NH4Cl水溶液で注意深くクエンチする。ガスの発生が止まったら、混合物をDCMで抽出し(3x)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、896mgの(2−ブロモイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.37;[M+H]+=232.85。
工程4の生成物、(2−ブロモイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノール(896mg;3.84mmol)を乾燥DCM(20ml)中に溶解した、冷却した溶液に、tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(0.798ml;4.61mmol)及びイミダゾール(314mg;4.61mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2h撹拌する。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し(3x)、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、380mgの2−ブロモ−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.89;[M+H]+=346.87。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:8.13(s、1H)、7.08(s、1H)、4.88(s、2H)、0.85(s、9H)、0.08(s、6H)。
工程5の生成物、2−ブロモ−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール(150mg;0.432mmol)をジオキサン(5ml)中に溶解した溶液に、aq.1.6M Na2CO3(3ml)、3−フルオロベンゼンボロン酸(125mg;0.864mmol)及びPd(PPh3)4(18mg;3.5mol%)を添加する。反応混合物を90℃にて2h撹拌する。混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、146mgの3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.95;[M+H]+=362.97。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:8.21(s、1H)、7.60(m、1H)、7.35−7.43(m、3H)、7.15(s、1H)、4.90(s、2H)、0.81(s、9H)、−0.02(s、6H)。
工程5の生成物、3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール(146mg;0.403mmol)をTHF(2ml)中に溶解した溶液に、TBAF(THF中1M、0.604ml、0.604mmol)を添加する。反応混合物をRTにて20min撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、DCMで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、91mgの(2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=248.97。
工程7の生成物、(2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノール(45mg;0.181mmol)をDCM(3ml)中に溶解した氷冷溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(119mg;0.281mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液(5ml)、次いで飽和Na2S2O3水溶液(5ml)を添加し、混合物を20min撹拌する。次いで、混合物をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを得る。LC−MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=246.96。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:9.73(s、1H)、8.70(s、1H)、7.76−7.79(m、1H)、7.64−7.69(m、2H)、7.48−7.53(m、1H)、7.28(s、1H)。
工程8の生成物、2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(39mg;0.159mmol)をTHF(2ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、0.382ml、0.191mmol)を滴下により添加する。反応混合物を0℃にて5h撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することにより、反応をクエンチする。生成物をEt
OAcで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、20mgのrac−1−(2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=272.98。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:8.33(s、1H)、7.60−7.65(m、1H)、7.36−7.42(m、3H)、7.17(s、1H)、6.76(d、J=4.6Hz、1H)、5.62(dd、J1=2.3Hz、J2=4.6Hz、1H)、3.74(d、J=2.3Hz、1H)。
工程1: エチル 2−ジアゾ−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエートの製造
1−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸(2014mg;18.8mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程1の製造について記載した手順に従って、3092mgのエチル 3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエートを得、さらに精製することなく使用する。LC−MS(酸性):tR=0.71;[M+H]+=観測せず。次いで、エチル 2−ジアゾ−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用する。LC−MS(酸性):tR=0.75;[M+H]+=201.03。
rac−エチル−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−(1−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエート(3223mg、9.31mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程3の製造について記載した手順に従って、2727mgのエチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−(1−フルオロシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレートを明黄色の粘性のオイルとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.92;[M+H]+=344.99。
エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−(1−フルオロシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレート(2727mg)を出発物質として用い、中間体5/工程4の製造について記載した手順に従って、2129mgのエチル 2−(ホルムアミドメチル)−5−(1−フルオロシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレートを赤味がかったオイルとして得、それをさらに精製することなく使用
する。LC−MS(酸性):tR=0.66;[M+H]+=272.99。
2−(ホルムアミドメチル)−5−(1−フルオロシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレート(2129mg)を出発物質として用い、中間体5/工程5の製造について記載した手順に従って、1790mgのエチル 2−(1−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを黄色の粉末として得る。LC−MS(酸性):tR=0.63;[M+H]+=255.00。
エチル 2−(1−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(1582mg、6.22mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程6の製造について記載した手順に従って、782mgの(2−(1−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを黄色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(塩基性):tR=0.45;[M+H]+=213.04。
(2−(1−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノール(782mg)を出発物質として用い、中間体5/工程7の製造について記載した手順に従って、687mgの2−(1−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを黄色の粉末として得る。LC−MS(酸性):tR=0.47;[M+H]+=211.00。1H NMR(500MHz、d6−DMSO) δ:10.16(s、1H)、8.64(s、1H)、7.25(s、1H)、1.75(m、2H)、1.46(m、2H)。
2−(1−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(130mg)を出発物質として用い、中間体5/工程8の製造について記載した手順に従って、135mgのrac−1−(2−(1−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを白色の粉末として得る。LC−MS(酸性):tR=0.52;[M+H]+=236.64。
工程1: rac−エチル 2−ジアゾ−3−((1R,2R)−2−フルオロ−シクロプロピル)−3−オキソ−プロパノエートの製造
rac−エチル 3−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエート(2000mg;10.9mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程1の製造について記載した手順に従って、2400mgのrac−エチル−2−ジアゾ−3−((1R,2R)−2−フルオロ−シクロプロピル)−3−オキソ−プロパノエートを黄色のオイルとして得、いかなるさらなる精製も行わずに使用する。LC−MS(酸性):tR=0.75;[M+H]+=201.01。
rac−エチル 2−ジアゾ−3−((1R,2R)−2−フルオロ−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸(2400mg;12mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程2の製造について記載した手順に従う。この場合、反応混合物を45℃にて2日間撹拌して、4075mgのcis−エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−(2−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用する。LC−MS(酸性):tR=0.77;[M+H]+=347.04。
cis−エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−(2−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエート(4075mg、11.8mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程3の製造について記載した手順に従って、5326mgのrac−エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレートを、FC(シリカゲル、Hept/EtOAc)の後に、白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.89;[M+H]+=344.99。
rac−エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレート(5326mg)を出発物質として用い、中間体5/工程4の製造について記載した手順に従って、1965mgのrac−エチル 5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを、FC(シリカゲル、Hept/EtOAc)の後に、白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.64;[M+H]+=272.99。
rac−エチル 5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(1965mg)を出発物質として用い、中間体5/工程5の製造について記載した手順に従って、1810mgのrac−エチル 2−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートをオレンジ色の粉末として得る。LC−MS(酸性):tR=0.58;[M+H]+=255.28。
rac−エチル 2−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(1810mg、7.12mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程6の製造について記載した手順に従って、940mgのrac−(2−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを白色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(塩基性):tR=0.42;[M+H]+=213.00。
rac−(2−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b
]チアゾール−3−イル)メタノール(940mg)を出発物質として用い、中間体5/工程7の製造について記載した手順に従って、1655mgのrac−2−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを黄色のガムとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.44;[M+H]+=211.01。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:10.08(s、1H)、8.57(s、1H)、7.17(s、1H)、5.25(m、1H)、2.95−3.02(m、1H)、1.61−1.71(m、1H)、1.48(dtd、J1=3.2Hz、J2=7.6Hz、J3=23.9Hz、1H)。
rac−2−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(1410mg)を出発物質として用い、中間体5/工程8の製造について記載した手順に従って、1079mgのcis−1−[2−(2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−プロパ−2−イン−1−オールを茶色のガムとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.48;[M+H]+=237.08。
工程1: rac−エチル 2−ジアゾ−3−((1S,2R)−2−フルオロ−シクロプロピル)−3−オキソ−プロパノエートの製造
rac−エチル−3−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエート(2000mg;10.9mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程1の製造について記載した手順に従って、2190mgのrac−エチル−2−ジアゾ−3−((1S,2R)−2−フルオロ−シクロプロピル)−3−オキソ−プロパノエートを黄色のオイルとして得、いかなるさらなる精製も行わずに使用する。LC−MS(酸性):tR=0.81;[M+H]+=観測せず。
rac−エチル 2−ジアゾ−3−((1S,2R)−2−フルオロ−シクロプロピル)−3−オキソ−プロピオン酸(2195mg;11mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程2の製造について記載した手順に従う。この場合、反応混合物を45℃にて2日間撹拌して、3816mgのトランス−エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−(2−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用する。LC−MS(酸性):tR=0.81;[M+H]+=347.05。
トランス−エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−3−(2−フルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパノエート(3816mg、11mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程3の製造について記載した手順に従って、3956mgのrac−エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレートを茶色の粘性のオイルとして得、精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(酸性):tR=0.91;[M+H]+=345.07。
rac−エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)チアゾール−4−カルボキシレート(3956mg)を出発物質として用い、中間体5/工程4の製造について記載した手順に従って、1210mgのrac−エチル 5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Hept/EtOAc)の後に、茶色の粘性のガムとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.67;[M+H]+=273.04。
rac−エチル 5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(1210mg)を出発物質として用い、中間体5/工程5の製造について記載した手順に従って、950mgのrac−エチル 2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを黄色の粉末として得る。LC−MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=254.98。
rac−エチル 2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(950mg、3.74mmol)を出発物質として用い、中間体5/工程6の製造について記載した手順に従って、810mgのrac−(2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを黄色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(塩基性):tR=0.42;[M+H]+=213.02。
rac−(2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノール(810mg)を出発物質として用い、中間体5/工程7の製造について記載した手順に従って、1210mgのrac−2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを黄色の粉末として得る。LC−MS(酸性):tR=0.42;[M+H]+=211.02。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:10.13(s、1H)、8.55(s、1H)、7.17(s、1H)、5.11−5.29(m)、3.43−3.44(m、1H)、1.92(m、1H)、1.40(dd、J1=6.8Hz、J2=11.6Hz、1H)。
rac−2−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(890mg)を出発物質として用い、中間体5/工程8の製造について記載した手順に従って、701mgのトランス−1−[2−(2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−プロパ−2−イン−1−オールを茶色のフォームとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.48;[M+H]+=237.3。
工程1: 2,4−ジブロモ−5−シクロプロピルチアゾールの製造
4−ブロモ−5−シクロプロピル−チアゾール(6.10g;28.1mmol)をCH3CN(200ml)中に溶解した溶液に、HBr(10.3ml;91.3mmol)及び臭素(4.69ml;91.3mmol)を添加する。得られたオレンジ色の溶液を95℃にて7h撹拌する。混合物をRTに冷まし、aq.Na2S2O3で処理し、EtOAcで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル、Hept/EtOAc)による精製により、2.91mgの2,4−ジブロモ−5−シクロプロピルチアゾールを明黄色のオイルとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.97;[M+H]+=283.75。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:2.03(m、1H)、1.14(m、2H)、0.72(m、2H)。
工程1の生成物、2,4−ジブロモ−5−シクロプロピルチアゾール(2.91g;10.2mmol)をTHF(60ml)中に溶解した溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M;4.28ml、10.7mmol)を−78℃にて添加する。混合物をこの温度にて10min撹拌し、次いでDMF(2.05ml;26.5mmol)を添加し、撹拌を1h続ける。混合物をRTに温まるようにし、1M HCl(50ml)で処理し、EtOAcで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、2.48gの4−ブロモ−5−シクロプロピルチアゾール−2−カルバルデヒドを茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(酸性):tR=0.88;[M+H]+=231.91。
4−ブロモ−5−シクロプロピルチアゾール−2−カルバルデヒド(3500mg、12.4mmol)をEtOH(100ml)中に溶解した溶液に、NaBH4(1000mg、26.4mmol)を添加し、得られた混合物をRTにて45min撹拌する。水を添加し、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(4−ブロモ−5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)メタノール(3060mg)を琥珀色のオイルとして得、それを精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(酸性):tR=0.72;[M+H]+=233.91。
4−ブロモ−2−(クロロメチル)−5−シクロプロピルチアゾール(2930mg、10.8mmol)をDMF(50ml)中に溶解した溶液に、ジホルミルアミドナトリウ
ム(1.54g、16.2mmol)を添加する。得られた茶色の溶液をRTにて4h撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液上に注ぎ、RTにて1h撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、N−((4−ブロモ−5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)メチル)ホルムアミド(3010mg)を茶色のオイルとして得、それを精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(酸性):tR=0.70;[M+H]+=262.89。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:8.84(m、1H)、8.16(s、1H)、4.49(d、J=6.2Hz、2H)、2.01(m、1H)、1.10−1.14(m、2H)、0.63−0.68(m、2H)。
N−((4−ブロモ−5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)メチル)ホルムアミド(3010mg、10.3mmol)をトルエン(60ml)中に溶解した溶液に、POCl3(1740mg、11.3mmol)を添加し、得られた混合物を70℃にて1h撹拌する。冷却後、混合物を飽和NaHCO3水溶液上にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル、Hept/EtOAc)による精製により、1980mgの3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール(中間体10)を茶色のオイルとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.54;[M+H]+=242.77。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:8.13(s、1H)、7.14(s、1H)、2.06(m、1H)、1.07−1.12(m、2H)、0.75(m、2H)。
工程1: (4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−イル)メタノールの製造
4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(7740mg、36.1mmol)を出発物質として用い、中間体10/工程3の製造について記載した手順に従って、7060mgの(4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−イル)メタノールを黄色のオイルとして得、いかなるさらなる精製も行わずに使用する。LC−MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=207.92。
(4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−イル)メタノール(7060mg、26.8mmol)を出発物質として用い、中間体10/工程4の製造について記載した手順に従って、6850mgの4−ブロモ−2−(クロロメチル)−5−メチルチアゾールを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用する。LC−MS(酸性):tR=0.85;[M+H]+=227.87。
4−ブロモ−2−(クロロメチル)−5−メチルチアゾール(6850mg、25.1mmol)を出発物質として用い、中間体10/工程5の製造について記載した手順に従って、6050mgのN−((4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−イル)メチル)ホルムアミドを茶色の固体として得、精製することなく次の工程で使用する。LC−MS(酸性):tR=0.59;[M+H]+=236.90。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ8.87(s、1H)、8.17(s、1H)、4.51(d、J=6.2Hz、2H)、2.51(s、3H)。
の製造
N−((4−ブロモ−5−メチルチアゾール−2−イル)メチル)ホルムアミド(6050g、22.1mmol)を出発物質として用い、中間体10/工程6の製造について記載した手順に従って、3680mgの3−ブロモ−2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾールを明茶色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.44;[M+H]+=218.91。1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ 9.54(s、1H)、7.76(d、J=0.9Hz、1H)、2.41(s、3H)。
工程1: エチル 4,4,4−トリフルオロ−2−(ヒドロキシイミノ)−3−オキソブタノエートの製造
亜硝酸ナトリウムの水溶液(40ml;312mmol)に、温度を0−5℃に維持しながら、エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート(50.0g;272mmol)を氷酢酸(90ml)中に溶解した溶液を添加する。反応混合物を、氷水のバス中で30min、そしてRTにてさらに5h撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、54gのエチル 4,4,4−トリフルオロ−2−(ヒドロキシイミノ)−3−オキソブタノエートを得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.40−9.55(br s、1H)、4.42(q、J=7.0Hz、2H)、1.45(t、J=7.0Hz、3H)。
エチル 4,4,4−トリフルオロ−2−(ヒドロキシイミノ)−3−オキソブタノエート(54.0g;253mmol)及び活性炭上のパラジウムを、エタノール(150ml)と4N HCl(100ml)の混合物中に懸濁した懸濁液を、0.3−0.5MPaの水素下で、RTにて2.5h撹拌する。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、42.0gのエチル 2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート塩酸塩を黄色の固体として得る。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ:8.40−9.55(br s、1H)、4.31(q、J=7.0Hz、2H)、4.10(s、1H)、1.22(t、J=7.0Hz、3H)。
Boc−Gly−OH(24.98g;143mmol)をTHF(250ml)中に溶解し、−20℃に冷却する。Et3N(19.8ml;143mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(19.48g;143mmol)を添加する。反応混合物を−20℃にて30分間撹拌し、次いでエチル 2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート塩酸塩(42.0g;178.7mmol)をTHF(250ml)中に溶解した溶液をゆっくりと添加する。次いで、2回目の分量のEt3N(19.8ml;143mmol)を反応混合物にゆっくりと添加し、反応混合物をRTに温め、撹拌を2h続ける。水とEtOAcを添加し、層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をFC(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc)により精製して、46.5gのエチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエートを黄色の濃厚なオイル(ケト−及びエノール互変異性体の混合物)として得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.05−7.47(m、1.5H)、4.92−5.00(m、1H)、4.33−4.45(m、2H)、4.10(s、0.5H)、3.77−3.89(m、2H)、1.45(s、9H)、1.25−1.33(m、3H)。
エチル 2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート(46.5g;131mmol)をTHF(800ml)中に溶解し、次いでローソン試薬(79.0g;195mmol)を添加する。混合物を還流下で8時間撹拌する。次いで、THFを減圧下で除く。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で2回、そして塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、24.8gのエチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレートを得る。
工程5.1:Boc開裂:工程4の生成物、エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(24.8g;70mmol)をTFA(96g;840mmol)中に溶解する。混合物をRTにて1h撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
エチル 2−(ホルムアミドメチル)−5−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(14.1g;50.0mmol)をトルエン(150ml)中に溶解した溶液に、オキシ塩化リン(V)(POCl3)(7ml;74.9mmol)をRTにて添加する。反応混合物を還流下で2h撹拌する。トルエン及びPOCl3を減圧下で除き、水を残渣に添加し、固体NaHCO3を添加することによりpHを8に調整する。水層をCH2Cl2で抽出し(2x)、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、10.5gのエチル 2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートを黄色の固体として得る。
エチル 2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(10.5g;39.7mmol)をメタノール(50ml)中に溶解した溶液に、NaBH4(4.76g;119mmol)を添加し、撹拌を50℃にて5h続ける。溶媒を減圧下で除き、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する(5x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、7.0gの(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを黄色の固体として得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.22(s、1H)、7.04(s、1H)、4.98(s、2H)。
Dess−Martinペルヨージナン(14.7g;34.7mmol)を、(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノール(7.0g;0.541mmol)をジクロロメタン(250ml)中に溶解した溶液に添加し、撹拌をRTにて2時間続ける。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、1N NaOHで希釈し、EtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.0gの2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:10.06(s、1H)、8.86(s、1H)、7.12(s、1H)。
2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(70mg)を出発物質として用い、中間体5/工程8の製造について記載した手順に従って、76mgの1−(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを茶色の粘性のオイルとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.58;[M+H]+=247.07。
実施例1: rac−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールバイアル内で、アルゴン下、中間体1、rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール(22mg、0.10mmol)、ベンジルアジド(20mg、0.15mmol)、硫酸銅(II)(1.25mg、0.005mmol)及びL−(+)−アスコルビン酸ナトリウム塩(2mg、0.01mmol)を、脱気DMF(0.6mL)と水(0.1mL)の混合物に溶解する。反応混合物をRTにて16h撹拌する。混合物をWhatman 0.45μMグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、prepHPLC(塩基性条件)で精製して、26mgのrac−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.57;[M+H]+=352.40。
アジドベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、28mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.58;[M+H]+=338.00。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IA 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nm;溶出液:65%CO2及び35%(EtOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1500μl。
3.2mgのR−エナンチオマー 実施例2a及び4.0mgのS−エナンチオマーを得る。
2−アジドトルエンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、2.5mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−o−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.61;[M+H]+=352.01。
4−アジドトルエンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、12mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−p−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.65;[M+H]+=352.05。
1−アジド−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、17mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.73;[M+H]+=406.09。
1−アジド−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、9mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.74;[M+H]+=406.05。
2−アジド−アニソールを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、27mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(
QC):tR=0.60;[M+H]+=368.10。
3−アジド−アニソールを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、21mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.62;[M+H]+=368.01。
4−アジド−アニソールを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、14mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.61;[M+H]+=368.23。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IA 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;266nM;溶出液:60%CO2及び40%(CH2Cl2/EtOH 1:1、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:2000μl。
15mgのR−エナンチオマー 実施例9a及び15mgのS−エナンチオマーを得る。
p−アジドアセトフェノンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、6mgのrac−1−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−エタノンを得る。LC−MS(QC):tR=0.58;[M+H]+=380.27。
工程1: 4−アジドベンゾニトリルの製造
バイアル内で、4−シアノフェニルボロン酸(147mg、1.0mmol)、アジ化ナトリウム(98mg、1.5mmol)及び酢酸銅(II)(18mg、0.1mmol)を、MeOH(5mL)中に懸濁する。空気雰囲気下で反応混合物を60℃にて3h撹拌する。溶媒を減圧下で除き、残渣をFC(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc)により精製して、107mgの4−アジドベンゾニトリルをベージュ色の固体として得る。LC
−MS(塩基性):tR=0.82;[M+H]+=観測せず。
バイアル内で、アルゴン下、rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール(22mg、0.10mmol)、工程1の生成物、4−アジドベンゾニトリル(14mg、0.10mmol)、硫酸銅(II)(1.25mg、0.005mmol)及びL−(+)−アスコルビン酸ナトリウム塩(2mg、0.01mmol)を、脱気DMF(0.6mL)と水(0.1mL)の混合物に溶解する。反応混合物をRTにて2h撹拌する。混合物をWhatman 0.45μMグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、prepHPLC(塩基性条件)で精製して、15mgのrac−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリルを得る。LC−MS(QC):tR=0.58;[M+H]+=363.37。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及びアジドベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、16mgのrac−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.56;[M+H]+=326.34。
中間体4、rac−1−(2−シクロペンチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及びアジドベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、14mgのrac−(2−シクロペンチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る:LC−MS(QC):tR=0.72;[M+H]+=366.28。
工程1: 2−アジドピリジンの製造
ピリジン−2−イルボロン酸を使用して、実施例11、工程1について記載した手順に従って製造。
2−アジドピリジン(12mg、0.10mmol)、中間体1、rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール(22mg、0.10mmol)及びL−(+)−アスコルビン酸ナトリウム塩(2mg、0.01mmol)の溶液を、下記の条件を用いて、(HPLCポンプ及び約10
mlの内部体積を有する銅コイル及びバックプレッシャーレギュレータ(250psiの全圧)からなる)フロー反応器に注入する:T=140℃、P=14bar、F=0.250ml/min、RT=40min。溶液を減圧下で濃縮し、prepHPLC(酸性条件)により精製して、20mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.46;[M+H]+=339.24。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralCel OJ−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;244nM;溶出液:65%CO2及び35%(MeOH、0.1%DEA);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:4000μl。
11mgのR−エナンチオマー 実施例16a及び10mgのS−エナンチオマーを得る。
中間体2、rac−1−(2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及びアジドベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、20mgのrac−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.50;[M+H]+=312.15。
実施例14について記載した手順に従って製造。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralCel OD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:70%CO2及び30%MeOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃;注入体積:3000μl。
5mgのR−エナンチオマー 実施例18a及び4mgのS−エナンチオマーを得る。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
C):tR=0.62;[M+H]+=377.07。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
R=0.57;[M+H]+=389.15。
実施例14について記載した手順に従って製造。
中間体1及び3−アジドトルエンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、15mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−m−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.66;[M+H]+=352.22。
中間体1及び1−アジド−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。prepHPLC(塩基性条件)による精製により、30mgのrac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.64;[M+H]+=406.21。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:方法:カラム:ChiralPak IA 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;266nM;溶出液:60%CO2及び40%(DCM/MeOH/DEA 50:50:0.1);流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。328.8mgの実施例35のラセミ体を上記の方法により分離して、ジエチルアミンが混入した両エナンチオマーを得る。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.59;[M+H]+=408.09。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
実施例14について記載した手順に従って製造。
中間体5、rac−1−(2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジドアニソールを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。PrepHPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.68;[M+H]+=382.25。
工程1: 1−アジド−4−(ベンジルオキシ)ベンゼンの製造
丸底フラスコ内で、4−ベンジルオキシフェニルボロン酸(1000mg、4.3mmo
l)、アジ化ナトリウム(423mg、6.45mmol)及び酢酸銅(II)(78mg、0.43mmol)をMeOH(25mL)に懸濁する。空気雰囲気下で、反応混合物を60℃にて3h撹拌する。混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除き、残渣をFC(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc)により精製して、583mgの1−アジド−4−(ベンジルオキシ)ベンゼンを得る。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.29−7.49(m、6H)、7.01(m、3H)、5.10(d、J=10.0Hz、2H)。
フラスコ内で、アルゴン下、rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール(350mg、1.6mmol)、工程1の生成物、1−アジド−4−(ベンジルオキシ)ベンゼン(542mg、2.41mmol)、硫酸銅(II)(20mg、0.08mmol)及びL−(+)−アスコルビン酸ナトリウム塩(32mg、0.16mmol)を、脱気DMF(6mL)と水(1mL)の混合物に溶解する。反応混合物をRTにて16h撹拌する。混合物をWhatman 0.45μMグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、FC(Hept/EtOAc)により精製して、rac−[1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.824;[M+H]+=444.4。
工程1: 5−アジド−2−エトキシピリジンの製造
2−エトキシピリジン−5−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−(4−アジドフェニル)モルフォリンの製造
4−(モルフォリノ)フェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
リアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.592;[M+H]+=411.4。
工程1: (1−(4−アジドフェニル)シクロプロピル)メタノールの製造
4−(1 (ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: メチル (4−アジドフェニル)カーバメートの製造
4−メトキシカルボニルアミノフェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−1H−インドールの製造
1H−インドール−5−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
ンゾニトリル
工程1: 3−アジドベンゾニトリルの製造
3−シアノフェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジドイソキノリンの製造
イソキノリン−4−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び(アジドメチル)ベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。PrepHPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.556;[M+H]+=340.3。
工程1: 1−アジド−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンの製造
4−(シクロプロピルメトキシ)フェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−エトキシピリジンの製造
2−エトキシピリジン−5−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−(4−アジドフェニル)モルフォリンの製造
4−(モルフォリノ)フェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: (1−(4−アジドフェニル)シクロプロピル)メタノールの製造
4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: メチル (4−アジドフェニル)カーバメートの製造
4−メトキシカルボニルアミノフェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1につい
て記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−1H−インドールの製造
1H−インドール−5−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 3−アジドベンゾニトリルの製造
3−シアノフェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジドイソキノリンの製造
イソキノリン−4−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
イル)−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.492;[M+H]+=363.4。
中間体2、rac−1−(2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び(アジドメチル)ベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。PrepHPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.488;[M+H]+=326.2。
工程1: 1−アジド−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンの製造
4−(シクロプロピルメトキシ)フェニルボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体6、rac−1−(2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジドアニソールを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。PrepHPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.804;[M+H]+=422.3。
工程1: 5−アジド−2−エトキシピリミジンの製造
2−エトキシピリミジン−5−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.914;[M+H]+=384.4。
工程1: 6−アジド−2,3−ジメトキシピリジンの製造
2,3−ジメトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−メトキシピリミジンの製造
2−メトキシピリミジン−5−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
実施例45の生成物、rac−[1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノール(400mg、0.902mmol)をDCM(15ml)中に溶解した氷冷溶液に、三塩化ホウ素の1M DCM溶液(9.02ml、9.02mmol)を添加する。混合物を、0℃にて15min、次いでRTにて2h撹拌する。反応混合物を、Whatman 0.45μmグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、prepHPLC(塩基性条件)で精製して、rac−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.495;[M+H]+=354.3。
アゾール−4−イル]−メタノール
工程1: 5−アジド−2−メトキシピリジンの製造
2−メトキシピリジン−5−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: メチル 5−アジド−2−メトキシニコチネートの製造
メチル 2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチネートを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−メトキシ−3−メチルピリジンの製造
2−メトキシ−3−メチルピリジン−5−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 6−アジド−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジンの製造6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジンを使用して、実施例45、工程1
について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−3−クロロ−2−イソプロポキシピリジンの製造
5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−3−クロロ−2−エトキシピリジンの製造
5−クロロ−6−エトキシピリジン−3−ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: メチル 2−((5−アジドピリジン−2−イル)オキシ)アセテートの製造メチル 2−((5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)アセテートを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
ール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び2−((5−アジドピリジン−2−イル)オキシ)アセテートを使用して、実施例45について記載した手順に従って製造。PrepHPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ピリジン−2−イルオキシ)−酢酸 メチルエステルを得る。LC−MS(QC):tR=0.952;[M+H]+=427.3。
工程1: 5−アジド−2−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの製造
2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−(ベンジルオキシ)ピリジンの製造
2−(ベンジルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジンの製造
(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
造。PrepHPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.732;[M+H]+=437.2。
工程1: 5−アジド−3−フルオロ−2−メトキシピリジンの製造
(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2,3−ジメトキシピリジンの製造
2,3−ジメトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 3−アジド−2,6−ジメトキシピリジンの製造
カリウム 2,6−ジメトキシピリジン−3−トリフルオロボレートを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
tR=0.66;[M+H]+=399.4。
工程1: 5−アジド−2−イソプロポキシピリジンの製造
(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−シクロブトキシピリミジンの製造
(2−シクロブトキシピリミジン−5−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2,4−ジメトキシピリミジンの製造
(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−(ベンジルオキシ)ピリミジンの製造
(2−(ベンジルオキシ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−3,6−ジメトキシピリダジンの製造
(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
実施例68の生成物、rac−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール(14.1mg、0.04mmol)、4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(29.8mg、0.16mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.3mg、0.05eq.)及びK2CO3(22.1mg、0.16mmol)をDMF(2ml)中に混合した混合物を、50℃にて16h撹拌する。次いで混合物をろ過し、分取用HPLC(塩基性条件)でろ過して、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.704;[M+H]+=452.3。
3−(ブロモメチル)オキセタンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.604;[M+H]+=424.4。
1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩を使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.412;[M+H]+=465.4。
テトラヒドロフルフリルブロミドを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.672;[M+H]+=438.4。
1−ブロモ−2−メトキシエタンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.62;[M+H]+=412.4。
中間体7、rac−1−(2−(1−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジドアニソールを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[2−(1−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.708;[M+H]+=386.3。
中間体8、cis−1−[(2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジドアニソールを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、[2−(cis−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.592;[M+H]+=386.4。
中間体9、トランス−1−[(2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジドアニソールを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.628;[M+H]+=386.4。
工程1: N−(4−アジドフェニル)アセタミドの製造
(4−アセタミドフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体11、3−ブロモ−2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール(50mg、0.23mmol)をTHF(3ml)中に溶解した溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.719ml、1.15mmol)を−78℃にて添加する。この温度で30min撹拌した後、1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(198mg、1.15mmol)をTHF(1ml)中に溶解した溶液を滴下により加える。混合物を−78℃にて2h撹拌する。水を添加し、層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.552;[M+H]+=311.2。
中間体11、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.567;[M+H]+=341.4。
中間体11、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.547;[M+H]+=325.2。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.66;[M+H]+=367.2。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.65;[M+H]+=337.2。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:60%CO2及び40%EtOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−メチル−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=
0.606;[M+H]+=352.4。
工程1: 4−アジド−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミドの製造
(4−((2−メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: (4−アジドフェニル)(モルフォリノ)メタノンの製造
(4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: N−(4−アジドフェニル)モルフォリン−4−カルボキサミドの製造
N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルフォリン−4−カルボキサミドを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド
工程1: 4−アジド−N−シクロプロピルベンズアミドの製造
(4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(3−メトキシプロピル)ベンズアミドの製造
(4−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−エチルベンズアミドの製造
(4−(エチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(2−シアノエチル)ベンズアミドの製造
(4−((2−シアノエチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 1−(4−アジドフェニル)尿素の製造
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: N−(4−アジドフェニル)アセタミドの製造
(4−アセタミドフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−メチルベンズアミドの製造
(4−(メチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
−メチル−ベンズアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.449;[M+H]+=383.2。
工程1: 5−アジド−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オンの製造
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オンを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 1−(4−アジド−2−メトキシフェニル)−3−エチル尿素の製造
1−エチル−3−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N,N−ジメチルベンズアミドの製造
(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアミドの製造
(4−((3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジドベンズアミドの製造
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: (4−アジドフェニル)(モルフォリノ)メタノンの製造
(4−(モルフォリン−4−カルボニル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミドの製造
(4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施
例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミドの製造
(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸塩酸塩を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: N−(4−アジドフェニル)ピバルアミドの製造
(4−ピバルアミドフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: N−(4−アジドフェニル)モルフォリン−4−カルボキサミドの製造
N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルフォリン−4−カルボキサミドを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
4−カルボキサミドを使用して、実施例45について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−モルフォリン−4−カルボン酸 (4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.523;[M+H]+=454.2。
工程1: 1−(4−アジドフェニル)−3−ブチル尿素の製造
1−ブチル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(フラン−2−イルメチル)ベンズアミドの製造
(4−((フラン−2−イルメチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−エチル−N−メチルベンズアミドの製造
(4−(エチル(メチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
0.559;[M+H]+=411.3。
工程1: 4−アジド−N−シクロプロピルベンズアミドの製造
(4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(3−メトキシプロピル)ベンズアミドの製造
(4−((3−メトキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: N−(4−アジドフェニル)イソブチルアミドの製造
(4−イソブチルアミドフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−エチルベンズアミドの製造
(4−(エチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: N−アリル−4−アジドベンズアミドの製造
(4−(アリルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(2−シアノエチル)ベンズアミドの製造
(4−((2−シアノエチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 1−(4−アジドフェニル)尿素の製造
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−(4−アジドフェニル)尿素を使用して、実施例45について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−尿素を得る。LC−MS(QC):tR=0.410;[M+H]+=384.4。
工程1: エチル 1−(4−((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの製造
エチル ピラゾール−4−カルボキシレート(300mg;2.14mmol)及び4−(メトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(417mg;2.14mmol)をDMF(10ml)中に溶解した溶液に、Cu(OAc)2(292mg;1.61mmol)及びピリジン(0.345ml;4.28mmol)を添加する。懸濁液をRTにて12日間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をFC(シリカゲル、Hept/EtOAc)により精製し、305mgのエチル 1−(4−((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.86;[M+H]+=289.82。
工程1の生成物、エチル 1−(4−((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(305mg;1.00mmol)をTHF(10ml)中に溶解した溶液に、LiAlH4(THF中1M;1.5ml;1.50mmol)をRTにて添加する。反応混合物をRTにて30min撹拌する。水、次いでaq.1N NaOHを注意深く添加する。水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、204mgのメチル (4−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)カーバメートをベージュ色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.61;[M+H]+=248.06。
工程2の生成物、メチル (4−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)カーバメート(204mg;0.83mmol)をDCM(10ml)中に溶解した溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(525mg;1.24mmol)をRTにて添加する。反応混合物をRTにて1h撹拌する。飽和NaHCO3水溶液、次いで、飽和Na2S2O3水溶液を添加する。混合物をRTにて10min撹拌する。層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、177mgのメチル (4−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)カーバメートを茶色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.72;[M+H]+=246.06。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及びメチル (4−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)カーバメートを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 メチルエステルを得る。LC−MS(QC):tR=0.0.599;[M+H]+=410.3。
中間体12、rac−1−(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及びアジドベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.870;[M+H]+=366.2。
中間体12、rac−1−(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例1について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.885;[M+H]+=396.2。
工程1: 5−アジド−2−メトキシベンゾニトリルの製造
(3−シアノ−4−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
2−ブロモエタノールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[
1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.492;[M+H]+=398.0。
3−ブロモ−1−プロパノールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.541;[M+H]+=412.1。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:50%CO2及び50%EtOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
ジエチレングリコールモノクロロヒドリンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−2−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エトキシ]−エタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.524;[M+H]+=442.1。
1−クロロ−2−メチル−2−プロパノールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−1−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.590;[M+H]+=426.0。
4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−4−(4−
{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.626;[M+H]+=440.1。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:55%CO2及び45%EtOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
3−ブロモ−2,2−ジメチル−1−プロパノールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.667;[M+H]+=440.3。
1−(2−ブロモエチル)シクロプロパン−1−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−1−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エチル]−シクロプロパノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.619;[M+H]+=438.1。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:50%CO2及び50%EtOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.717;[M+H]+=452.2。
3−(ヨードメチル)−3−メチルオキセタンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.637;[M+H]+=438.4。
3−フルオロ−3−ヨードメチルオキセタンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.606;[M+H]+=442.3。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:50%CO2及び50%EtOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:2000μl。
3−クロロメチル−1−メチルピペリジン塩酸塩を使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1−メチル−
ピペリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.404;[M+H]+=465.3。
4−(ブロモメチル)−テトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシドを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.585;[M+H]+=500.0。
工程1: 4−アジド−2−クロロフェノールの製造
(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;252nM;溶出液:70%CO2及び30%EtOH;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:4000μl。
工程1: 4−アジド−2,6−ジフルオロフェノールの製造
(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−2−フルオロフェノールの製造
(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: tert−ブチル (4−アジド−3−フルオロフェニル)カーバメートの製造
(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体1/工程7の生成物、2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(96mg;0.5mmol)をTHF(3.5ml)中に溶解し、0℃に冷却し、4−ビフェニルマグネシウムブロミドをTHFに溶解した溶液(0.5M;3ml;1.5mmol)をゆっくりと添加し、撹拌を0℃にて30分続ける。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチし、生成物をEtOAcで混合物から抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を逆相分取用HPLCにより精製して、rac−ビフェニル−4−イル−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノー
ルを得る。LC−MS(QC):tR=0.808、[M+H]+=347.2。
実施例153を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.798、[M+H]+=347.2。
中間体11、3−ブロモ−2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−フェニル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを使用して、実施例154を実施例96の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.710;[M+H]+=327.2。
中間体11、3−ブロモ−2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルバルデヒドを使用して、実施例154を実施例96の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.596;[M+H]+=328.1。
中間体11、3−ブロモ−2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び3−フェニル−5−イソオキサゾールカルバルデヒドを使用して、実施例156を実施例96の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.583;[M+H]+=312.2。
実施例157を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.587、[M+H]+=339.2。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−フェニル−2−チオフェンカルボキシアルデヒドを使用して、実施例158を実施例96の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.676、[M+H]+=338.2。
実施例159を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.761[M+H]+=378.2。
実施例160を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.514、[M+H]+=354.1。
実施例161を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.805、[M+H]+=383.2。
実施例162を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.939、[M+H]+=421.2。
実施例163を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.693、[M+H]+=339.2。
実施例164を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.806、[M+H]+=353.2。
実施例165を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.927、[M+H]+=420.9。
実施例166を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.805、[M+H]+=383.2。
実施例167を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.811、[M+H]+=383.0。
実施例168を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.390、[M+H]+=354.0。
−3−イル)−[5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール
実施例169を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.592、[M+H]+=357.2。
実施例170を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.889、[M+H]+=421.0。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルバルデヒドを使用して、実施例171を実施例96の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(酸性):tR=0.74、[M+H]+=353.72。
実施例172を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.745、[M+H]+=378.2。
実施例173を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.759、[M+H]+=378.2。
実施例174を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.519、[M+H]+=358.0。
実施例175を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.637、[M+H]+=355.1。
実施例176を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.754、[M+H]+=392.3。
実施例177を実施例152の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.650、[M+H]+=404.1。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例178を実施例96の製造の記載と同様に製造する。LC−MS(QC):tR=0.524、[M+H]+=337.0。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralCel OD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:65%CO2及び35%EtOH/CH3CN 1:1;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralCel OD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;265nM;溶出液:65%CO2及び35%EtOH/CH3CN 1:1;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:2500μl。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak AS−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;280nM;溶出液:75%CO2及び25%EtOH 0.1%DEA;流速:160.00ml/min;BPR:120bar;温度:40℃。注入体積:2000μl。
,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IB 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;264nM;溶出液:65%CO2及び35%EtOH/CH3CN
1:1;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
工程1: 6−アジドベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンの製造
(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: tert−ブチル (4−アジドフェニル)カーバメートの製造
(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例179について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−6−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2
,3]トリアゾール−1−イル}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンを得る。LC−MS(QC):tR=0.479;[M+H]+=383.2。
工程1: 4−アジド−N−メチルベンズアミドの製造
(4−(メチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 1−(4−アジド−2−メトキシフェニル)−3−エチル尿素の製造
(4−(3−エチルウレイド)−3−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(3−ヒドロキシプロピル)ベンズアミドの製造
(4−((3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド
工程1: 4−アジドベンズアミドの製造
(4−カルバモイルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミドの製造
(4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: N−(4−アジドフェニル)ピバルアミドの製造
(4−ピバルアミドフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 1−(4−アジドフェニル)−3−ブチル尿素の製造
(4−(3−ブチルウレイド)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: N−(4−アジドフェニル)ベンズアミドの製造
(4−ベンズアミドフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−(フラン−2−イルメチル)ベンズアミドの製造
(4−((フラン−2−イルメチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−エチル−N−メチルベンズアミドの製造
(4−(エチル(メチル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
ピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−エチル−N−メチル−ベンズアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.576;[M+H]+=423.4。
工程1: N−(4−アジドフェニル)イソブチルアミドの製造
(4−イソブチルアミドフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralCel OD−H 30x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:65%CO2及び35%EtOH/CH3CN 1:1;流速:160.00ml/min;BPR:100bar;温度:40℃。注入体積:1000μl。
工程1: N−アリル−4−アジドベンズアミドの製造
(4−(アリルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オンの製造
(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N,N−ジメチルベンズアミドの製造
(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例102について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.505;[M+H]+=427.3。
工程1: 3−アジド−5−メトキシベンゾニトリルの製造
(3−シアノ−5−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−5−メトキシ−ベンゾニトリルを得る。LC−MS(QC):tR=0.650;[M+H]+=393.3。
工程1: 5−アジド−2,3−ジメトキシベンゾニトリルの製造
(3−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリルの製造
(3−シアノ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 2−アジド−4−ブロモ−3−クロロピリジンの製造
(4−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
ミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エタノール
2−(2−(2−クロロエトキシ)エトキシ)エタン−1−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−2−{2−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.567;[M+H]+=486.1。
(S)−3−クロロプロパン−1,2−ジオールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、(S)−3−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール及び(S)−3−(4−{4−[(S)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオールの混合物を得る。LC−MS(QC):tR=0.476;[M+H]+=428.3。
2−(ブロモメチル)ピリジンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.548;[M+H]+=445.3。
2−クロロ−N,N−ジメチルエタン−1−アミンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.352;[M+H]+=425.3。
1−クロロ−2−(メチルスルフォニル)エタンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−メタンスルフォニル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4
−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.549;[M+H]+=460.3。
3−ブロモプロパン−1−スルフォンアミドを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−スルフォン酸 アミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.541;[M+H]+=475.3。
工程1: 4−アジド−3−メチルフェノールの製造
(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−3−フルオロフェノールの製造
(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−2−(トリフルオロメチル)フェノールの製造
(4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−2−(トリフルオロメトキシ)フェノールの製造
(4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−2−メチルフェノールの製造
(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−3−クロロフェノールの製造
(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
,3]トリアゾール−1−イル}−フェノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.556;[M+H]+=388.2。
工程1: 4−アジド−3−(トリフルオロメトキシ)フェノールの製造
(4−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−3−(トリフルオロメチル)フェノールの製造
(4−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 3−アジドフェノールの製造
(3−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
イル}−2−メトキシ−フェノール
工程1: 5−アジド−2−メトキシフェノールの製造
(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−クロロフェノールの製造
(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 5−アジド−2−メチルフェノールの製造
(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 3−アジド−5−(トリフルオロメチル)フェノールの製造
(3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 3−アジド−5−メチルフェノールの製造
(3−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 2−アジド−5−クロロフェノールの製造
(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: エチル 1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの製造
エチル ピラゾール−4−カルボキシレート(300mg;2.14mmol)及び1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸(385mg;2.14mmol)をDMF(10ml)中に溶解した溶液に、アルゴン下、Cu(OAc)2(292mg;1.61mmol)及びピリジン(0.345ml;4.28mmol)を添加する。得られた懸濁液をRTにて5日間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、314mgのエチル 1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b
][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.92、[M+H]+=275.03。
エチル 1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(314mg;1.14mmol)をTHF(10ml)中に溶解した溶液に、アルゴン下、LiAlH4(THF中1M;1.26ml;1.26mmol)をRTにて添加する。反応混合物をRTにて1h撹拌する。水、次いで1N NaOHを注意深く添加する。混合物をCH2Cl2で抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、310mgの(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.65、[M+H]+=233.09。
(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(310mg;1.31mmol)をCH2Cl2(10ml)中に溶解した溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(666mg;1.57mmol)を添加する。反応混合物をRTにて3h撹拌する。飽和NaHCO3水溶液及び飽和Na2S2O3水溶液を添加し、混合物をRTにて10min撹拌する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、214mgの1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを黄色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.78、[M+H]+=231.05。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.643;[M+H]+=395.3。
工程1: エチル 1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの製造
(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸を使用することを除いては、実施例222、工程1について記載した手順に従って製造。FC(シリカゲル;ヘプタン中の0−50%EtOAc)による精製により、エチル 1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを白色の固体として得る。LC−MS(酸性)
:tR=0.87、[M+H]+=248.09。
エチル 1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使用することを除いては、実施例222、工程2について記載した手順に従って製造。(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノールを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.58、[M+H]+=206.08。
(1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.69、[M+H]+=204.08。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.596;[M+H]+=368.2。
工程1: エチル 1−(4−アセタミドフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの製造
(4−アセタミドフェニル)ボロン酸を使用することを除いては、実施例222、工程1について記載した手順に従って製造。FC(シリカゲル;ヘプタン中0−80%EtOAc)による精製により、エチル 1−(4−アセタミドフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.78、[M+H]+=273.86。
エチル 1−(4−アセタミドフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使用することを除いては、実施例222、工程2について記載した手順に従って製造。N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)アセタミドを黄色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.54、[M+H]+=232.11。
N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)アセタミドを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。N−(4−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)アセタミドを茶色のフォームとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.64、[M+H]+=230.11。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及びN−(4−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)アセタミドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−フェニル)−アセタミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.529;[M+H]+=394.3。
工程1: 4−アジド−N−メチルベンゼンスルフォンアミドの製造
(4−(N−メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体1、rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例225について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンゼンスルフォンアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.555;[M+H]+=431.3。
工程1: 4−ブロモ−2−エチルベンゼンスルフォニルアジドの製造
4−ブロモ−2−エチルベンゼン−1−塩化スルフォニル(2089mg;7.00mmol)を水/アセトン 1:1(50ml)中に溶解した溶液を、0℃にて20min、次いでRTにて3h撹拌する。混合物を減圧下で(25℃にて)濃縮して、アセトンを除
く。粗生成物をEtOAcで抽出する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2094mgの4−ブロモ−2−エチルベンゼンスルフォニルアジドを薄黄色のオイルとして得る。
4−ブロモ−2−エチルベンゼンスルフォニルアジド(2031mg;7.00mmol)及びCo(II) meso−テトラフェニルポルフィン(470mg;0.70mmol)をクロロベンゼン(20.3ml)中に混合した脱気混合物を、85℃にて36h撹拌する。クロロベンゼンを減圧下で除き、残渣をEtOAcに懸濁し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をFC(シリカゲル;石油エーテル中0−50%EtOAc)により精製して、1025mgのrac−5−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール 1,1−ジオキシドを赤茶色の固体として得る。
2−mlのマイクロ波バイアル内で、rac−5−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール 1,1−ジオキシド(127mg;0.484mmol)をDMF(2.5ml)中に溶解した溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(186mg;0.727mmol)、次いで酢酸カリウム(190mg;1.94mmol)を添加する。混合物をアルゴンで脱気し、次いでジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)(39.4mg;0.05mmol)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に30min加熱する。水及びEtOAcを添加し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。黒色の残渣をさらに精製することなく次の工程で使用する。
rac−(3−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体1、rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例227について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件、次いで酸性条件)による精製により、(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−メチル
−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.531;[M+H]+=443.3。
工程1: エチル 1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの製造
(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ボロン酸を使用することを除いては、実施例222、工程1について記載した手順に従って製造。FC(シリカゲル;ヘプタン中0−80%EtOAc)による精製により、エチル 1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを薄黄色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.90、[M+H]+=271.06。
エチル 1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを使用することを除いては、実施例222、工程2について記載した手順に従って製造。(1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノールをベージュ色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.63、[M+H]+=229.09。
(1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。FC(シリカゲル;EtOAc/ヘプタン)による精製により、1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを黄色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.75、[M+H]+=227.09。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.616;[M+H]+=391.3。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例189について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−N−(4−{4−[(2−
エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−ベンズアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.667;[M+H]+=445.2。
エチル 2−クロロアセテートを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−酢酸 エチルエステルを得る。LC−MS(QC):tR=0.664;[M+H]+=440.3。
工程1: 4−アジド−2−エチルフェノールの製造
(3−エチル−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−2−ヒドロキシベンゾニトリルの製造
(4−シアノ−3−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例180について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2
,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。LC−MS(QC):tR=0.736;[M+H]+=441.4。
工程1: 4−アジドベンゼンスルフォンアミドの製造
(4−スルファモイルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N,N−ジメチルベンゼンスルフォンアミドの製造
(4−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 1−((4−アジドフェニル)スルフォニル)ピロリジンの製造
(4−(ピロリジン−1−イルスルフォニル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
イル}−N,N−ジエチル−ベンゼンスルフォンアミド
工程1: 4−アジド−N,N−ジエチルベンゼンスルフォンアミドの製造
(4−(N,N−ジエチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−N−エチルベンゼンスルフォンアミドの製造
(4−(N−エチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例235について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.452;[M+H]+=405.2。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例236について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルフォンアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.596;[M+H]+=433.1。
3]トリアゾール−4−イル}−メタノール
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例237について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(ピロリジン−1−スルフォニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.648;[M+H]+=459.3。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例238について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−N,N−ジエチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.700;[M+H]+=461.2。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例239について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−N−エチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.572;[M+H]+=433.3。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例151について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。LC−MS(QC):tR=0.771;[M+H]+=459.2。
工程1: N−(4−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)イソブチルアミドの製造
1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド及び(4−イソブチルアミドフェニル)ボロン酸を使用することを除いては、実施例222、工程1について記載した手順に従って製造。FC(シリカゲル;ヘプタン中の0−80%EtOAc)による精製により、N−(4−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)イソブチルアミドを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.74、[M+H]+=258.09。
工程1: 5−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾニトリルの製造
1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド及び(3−シアノ−4−メトキシフェニル)ボロン酸を使用することを除いては、実施例222、工程1について記載した手順に従って製造。FC(シリカゲル;ヘプタン中の0−80%EtOAc)による精製により、5−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾニトリルを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.77、[M+H]+=228.39。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾニトリルを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−2−メトキシ−ベンゾニトリルを得る。LC−MS(QC):tR=0.653;[M+H]+=392.3。
工程1: 4−アジド−2−ニトロフェノールの製造
2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体13、rac−1−(2−フェニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.752;[M+H]+=404.2。
工程1: 2−ブロモイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸の製造
中間体6、工程3の生成物、メチル 2−ブロモイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(4.09g;15.5mmol)をTHF(40ml)中に溶解した溶液に、LiOH 1M(18.6ml、18.6mmol)を添加する。懸濁液をRTにて2時間撹拌する。混合物をHClの1M水溶液でpH4まで酸性化し、蒸発させ、高真空下で乾燥して、4.9gの2−ブロモイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸を得る。LC−MS(酸性):tR=0.34;[M+H]+=246.80。
工程1の生成物、2−ブロモイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボン酸(4.9g、16.9mmol)をCH2Cl2(50ml)及びDMF(10ml)に溶解した溶液に、RTにて、HATU(7.724g、20.3mmol)、DIPEA(3.48ml、20.3mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.734g、17.8mmol)を添加する。混合物をRTにて2時間撹拌する。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、5.25gの2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを得る。LC−MS(酸性):tR=0.48;[M+H]+=291.81。
工程2の生成物、2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミド(400mg、1.31mmol)をNa2CO3 1.6M(1ml)及びジオキサン(3ml)中に溶解した脱気溶液に、アルゴン下、フェニルボロン酸(191mg、1.57mol)及びPd(Ph3)4(37.8mg、0.03mmol)を添加する。混合物を95℃にて16時間撹拌し、次いでRTに冷まし、H2O中に注ぎ、EtOAcで抽出する(2x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、222mgのN−メトキシ−N−メチル−2−フェニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを得る。LC−MS(酸性):tR=0.61;[M+H]+=288.03。
工程3の生成物、N−メトキシ−N−メチル−2−フェニルイミダゾ[5,1−b]チア
ゾール−3−カルボキサミド(220mg、0.766mmol)をTHF(5ml)中に溶解した溶液に、0℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウムの1M トルエン溶液(1.57ml、1.57mmol)を滴下により加える。混合物をRTに温まるようにし、1時間撹拌する。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、158mgの2−フェニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを得る。LC−MS(酸性):tR=0.58;[M+H]+=229.0。
工程4の生成物、2−フェニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(158mg;0.549mmol)をTHF(5ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、1.1ml、0.549mmol)を滴下により添加する。反応混合物をRTにて0.5h撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することにより、反応をクエンチする。生成物をCH2Cl2で抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、119mgのrac−1−(2−フェニルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=255.0。
工程1: 4−アジド−2−ニトロフェノールの製造
2−ニトロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: tert−ブチル (4−アジドフェニル)カーバメートの製造
(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
ルを得る。LC−MS(QC):tR=0.887;[M+H]+=489.2。
工程1: エチル 1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
エチル 3−オキソブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程1の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.85;[M+H]+=262.06。
エチル 1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程2の製造について記載した手順に従う。(1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを紫色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.61、[M+H]+=220.36。
(1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを茶色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.77、[M+H]+=218.35。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.621;[M+H]+=382.2。
工程1: 5−アジド−1H−インダゾールの製造
(1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.506;[M+H]+=378.3。
工程1: 7−アジド−1−メチル−1H−インダゾールの製造
(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体2、rac−1−(2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例252について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.536;[M+H]+=356.3。
工程1: 4−アジド−((N−メチルスルファモイル)アミノ)−ベンゼンの製造
(4−((N−メチルスルファモイル)アミノ)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体14、rac−1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベ
ンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.752;[M+H]+=392.3。
工程1: エチル 2−ジアゾ−4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタノエートの製造エチル 4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタノエート(2000mg;10.5mmol)をアセトニトリル(50ml)に溶解した溶液を、4−アセタミドベンゼンスルフォニルアジド(2743mg;11.1mmol)及びEt3N(1.54ml;11.1mmol)で連続的に処理する。反応混合物をRTにて18時間撹拌する。混合物をろ過し、フィルターケークをMeCNで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をCH2Cl2に再溶解し、ろ過し、フィルターケークをCH2Cl2で洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して、エチル 2−ジアゾ−4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタノエートを黄色のオイルとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.79;[M+H]+ 207.03。
エチル 2−ジアゾ−4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタノエート(2358mg;11.4mmol)をDCM(60ml)中に溶解し、tert−ブチル (2−アミノ−2−オキソエチル)カーバメート(2179mg;12.0mmol)、次いでジロジウム四酢酸(54mg、0.11mmol)を添加する。反応混合物を45℃にて5日間撹拌する。水を添加し、層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製のrac−エチル−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタノエートを黒色の固体として得、それを次の工程で直接使用する。
工程2の生成物、rac−エチル−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセタミド)−4,4−ジフルオロ−3−オキソペンタノエート(3708mg;10.5mmol)及びローソン試薬(4682mg;11.6mmol)をTHF(110ml)に懸濁し、24時間加熱還流する。THFを減圧下で蒸発させ、残渣をFC(シリカゲル;EtOAc/ヘプタン)により精製して、2333mgのエチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)チアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.93;[M+H]+=351.41。
工程4.1:Boc−開裂:工程3の生成物、エチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−(1,1−ジフルオロエチル)チアゾール−4−カルボキシレート(2333mg;6.66mmol)をCH2Cl2(60ml)中に溶解し、ジオキサン中の4N HCl(20ml;80.0mmol)で処理する。混合物をRTにて5時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
工程4.2の生成物、エチル 5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−(ホルムアミドメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(2065mg;7.42mmol)をDCM(30ml)に溶解し、−20℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン(1.4ml;14.9mmol)を添加する。反応混合物をRTにて30min、そして還流下で48h撹拌する。水、次いで飽和NaHCO3水溶液を添加する。層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、1572mgのエチル 2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレートをベージュ色のフォームとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.68;[M+H]+=260.97。
工程5の生成物、エチル 2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキシレート(1572mg;6.04mmol)をEtOH(144ml)中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1000mg;26.4mmol)を添加する。反応混合物をRTにて24時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をDCMに再溶解し、水、次いで飽和NaHCO3水溶液を注意深く添加する。層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、808mgの(2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.45;[M+H]+=219.01。
工程6の生成物、(2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)メタノール(808mg;3.70mmol)をDCM(30ml)中に溶解した氷冷溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(1727mg;4.07mmol)を添加する。反応混合物をRTにて18時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を30min撹拌する。次いで、白色の沈殿物をろ過し、ろ液をDCMで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを得る。LC−MS(酸性):tR=0.50;[M+H]+=216.98。
工程7の生成物、2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒド(648mg;3.00mmol)をTHF(15ml)中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液(THF中0.5M、3.3ml、6.60mmol)を滴下により添加する。反応混合物をRTにて3h撹拌する。塩化
アンモニウム水溶液を注意深く添加することにより、反応をクエンチする。生成物をDCMで抽出し(3x20ml)、有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、584mgのrac−1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オールを得る。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.33(s、1H)、7.17(s、1H)、6.90(d、J=4.6Hz、1H)、5.85(dd、J1=2.3Hz、J2=4.5Hz、1H)、3.73(d、J=2.2Hz、1H)、2.09(t、J=19.0Hz)。
工程1: 6−アジド−3−クロロ−1H−インダゾールの製造
(3−クロロ−1H−インダゾール−6−イル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体15、rac−1−(2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−(2−(シクロペンタ−1−エニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.75;[M+H]+=393.94。
工程1: 2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
シクロペンタ−1−エン−1−イルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.61;[M+H]+=278.24。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.10(s、1H)、7.49(s、1H)、7.06(s、1H)、3.59(m、3H)、3.35−3.41(m、3H)、2.45−2.59(m、2H)、2.31(t、J=7.4Hz、2H)、1.92−2.01(m、2H)。
2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,
1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=218.99。
2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程5の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=245.02。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.24(s、1H)、7.06(s、1H)、6.64(d、J=4.5Hz、1H)、6.09−6.11(m、1H)、5.80(dd、J1=2.3Hz、J2=4.4Hz、1H)、3.68(d、J=2.3Hz、1H)、3.30−3.38(m、2H)、2.68(m、2H)、2.00(m、2H)。
中間体2、rac−1−(2−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.522;[M+H]+=342.3。
中間体16、rac−1−(2−(2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(2−メチル−プロペニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.699;[M+H]+=382.1。
工程1: N−メトキシ−N−メチル−2−(2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
(2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)ボロン酸を出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.57;[M+H]+=266.02。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.08(s、1H)、7.08(s、1H)、6.24(m、1H)、3.60(s、3H)、3.33(s、3H)、1.94(d、J=0.7Hz、3H)、1.92(d、J=0.8Hz、3H)。
N−メトキシ−N−メチル−2−(2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.53;[M+H]+=207.01。
2−(2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程5の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.58;[M+H]+=233.02。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.21(s、1H)、7.06(s、1H)、6.53(d、J=4.5Hz、1H)、6.31(m、1H)、5.69(m、1H)、3.63(d、J=2.3Hz、1H)、1.93(d、J=0.8Hz、3H)、1.87(d、J=0.8Hz、3H)。
中間体17、rac−(E)−1−(2−(プロパ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで中和及びDCMによる抽出により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[((E)−2−(プロパ−1−エニル))−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.661;[M+H]+=368.3。
工程1: (E)−N−メトキシ−N−メチル−2−(プロパ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
(E)−プロパ−1−エン−1−イルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.54;[M+H]+=252.01。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.06(s、1H)、7.06(s、1H)、6.55(dd、J1=0.8Hz、J2=15.5Hz、1H)、6.13(m、1H)、3.60(s、3H)、3.35(s、3H)、1.89(d、J=6.7Hz、3H)。
(E)−N−メトキシ−N−メチル−2−(プロパ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.47;[M+H]+=193.00。
工程1: 4−アジド−2−クロロフェノールの製造
(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び(ブロモメチル)シクロプロパンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−[1−(3−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.966;[M+H]+=478.3。
rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び3−(ブロモメチル)−3−フルオロオキセタンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac
−{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.840;[M+H]+=512.2。
rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び3−ブロモプロパン−1−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製、次いで、分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−3−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.761;[M+H]+=482.2。
rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−4−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.853;[M+H]+=510.3。
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離:
方法:カラム:ChiralPak IA 20x250mm、5μM;検出器の設定:UV−Vis−1;210nM;溶出液:80%CH3CN及び20%EtOH;流速:16.00ml/min;注入体積:1000μl。
中間体18、rac−1−(2−(プロパ−1−エン−2−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.
666;[M+H]+=368.3。
工程1: N−メトキシ−N−メチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
プロパ−1−エン−2−イルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.52;[M+H]+=251.98。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.12(s、1H)、7.08(s、1H)、5.32(s、2H)、3.60(s、3H)、3.35(s、3H)、2.05(s、3H)。
N−メトキシ−N−メチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.46;[M+H]+=193.02。
2−(プロパ−1−エン−2−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程5の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.52;[M+H]+=219.01。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.25(d、J=0.3Hz、1H)、7.09(d、J=0.5Hz、1H)、6.66(d、J=4.5Hz、1H)、5.71(m、1H)、5.46(t、J=1.4Hz、1H)、5.24(s、1H)、3.69(d、J=2.3Hz、1H)、2.05−2.07(m、3H)。
中間体19、rac−1−(2−(−(E)−2−シクロプロピルビニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−[2−((E)−2−シクロプロピル−ビニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.734;[M+H]+=394.3。
工程1: (E)−2−(2−シクロプロピルビニル)−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
(E)−(2−シクロプロピルビニル)ボロン酸を出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.61;[M+H]+=277.98。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.04(s、1H)、7.04(s、1H)、6.61(d、J=15.5Hz、1H)、5.62−5.68(m、1H)、3.61(s、3H)、3.36(s、3H)、1.66−1.70(m、1H)、0.86−0.88(m、2H)、0.60−0
.64(m、2H)。
(E)−2−(2−シクロプロピルビニル)−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.56;[M+H]+=218.99。
中間体20、rac−1−((E)−2−(ペンタ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[((E)−2−(ペンタ−1−エニル))−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.811;[M+H]+=396.2。
工程1: (E)−N−メトキシ−N−メチル−2−(ペンタ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
(E)−ペンタ−1−エン−1−イルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.66;[M+H]+=280.02。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.06(s、1H)、7.06(s、1H)、6.51−6.55(m、1H)、6.11(m、1H)、3.60(s、3H)、3.36(s、3H)、2.18−2.24(m、2H)、1.46(m、2H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。
(E)−N−メトキシ−N−メチル−2−(ペンタ−1−エン−1−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=221.02。
7.02。
工程1: 4−アジド−2−クロロアニリンの製造
2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体21、rac−1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.573;[M+H]+=408.3。
工程1: N−メトキシ−N−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
1−メチルピラゾール−4−ボロン酸 ピナコールエステルを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.49;[M+H]+=291.94。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.12(s、1H)、8.08(s、1H)、7.65(s、1H)、7.09(s、1H)、3.89(s、3H)、3.54(s、3H)、3.32(s、3H)。
N−メトキシ−N−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.46;[M+H]+=232.96。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:9.93(s、1H)、8.63(s、1H)、8.49(s、1H)、8.05(s、1H)、7.21(d、J=0.4Hz、1H)、3.94(s、3H)。
製造
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程5の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.49;[M+H]+=258.87。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.26(s、1H)、8.09(s、1H)、7.68(s、1H)、7.10(s、1H)、6.64(d、J=4.6Hz、1H)、5.70(dd、J1=2.3Hz、J2=4.6Hz、1H)、3.91(s、3H)、3.69(d、J=2.3Hz、1H)。
工程1: メチル 5−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
メチル 4,4−ジメチル−3−オキソペンタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程1の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.94;[M+H]+=289.85。
メチル 5−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程2の製造について記載した手順に従う。(5−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.76、[M+H]+=262.08。
(5−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。5−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.92、[M+H]+=260.03。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[5−tert−ブチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.750;[M+H]+=424.2。
2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チア
ゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び3−ブロモプロパン−1−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、3−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.634;[M+H]+=446.3。
2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、(R)−{1−[3−クロロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.777;[M+H]+=486.3。
2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、4−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.724;[M+H]+=474.3。
工程1: 4−アジド−2−クロロアニリンの製造
2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: メチル 5−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
メチル 3−オキソ吉草酸(0.26ml;2.00mmol)、1−アジド−4−メトキシベンゼン(298mg;2.00mmol)及びK2CO3(1106mg;8.00mmol)をDMSO(1ml)中に懸濁した懸濁液を、50℃にて1h撹拌する。混合物をRTに冷まし、水(4ml)を添加する。混合物を5℃に冷却し、得られた固体をろ過し、水で洗浄して、メチル 5−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを得る。LC−MS(酸性):tR=0.86、[M+H]+=262.01。
メチル 5−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(395mg;1.51mmol)をMeOH(4ml)中に溶解した溶液に、NaBH4(114mg;3.02mmol)をRTにて添加する。反応混合物をRTにて1h撹拌する。NaBH4をさらに添加し、反応が完了するまで、混合物をRTにて撹拌する。MeOH(3ml)を添加し、混合物を減圧下で濃縮する。固形物をDCM(10ml)と飽和NaHCO3水溶液(10ml)の間で分画する。層を分離し、水層をDCMで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、(5−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールをベージュ色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.67、[M+H]+=234.02。
(5−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。5−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを薄オレンジ色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.84、[M+H]+=232.06。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製、次いで分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−エチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.672;[M+H]+=396.2。
工程1: メチル 5−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
メチル 4−メチル−3−オキソペンタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程1の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):t
R=0.91;[M+H]+=276.09。
メチル 5−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程2の製造について記載した手順に従う。(5−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを茶色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.73、[M+H]+=248.24。
(5−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。5−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドをオレンジ色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.90、[M+H]+=246.04。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−イソプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−イソプロピル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.717;[M+H]+=410.2。
工程1: メチル 5−シクロプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
メチル 3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程1の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.86;[M+H]+=273.85。
メチル 5−シクロプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程2の製造について記載した手順に従う。(5−シクロプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールをベージュ色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.69、[M+H]+=246.03。
(5−シクロプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾー
ル−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。5−シクロプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを赤色のオイルとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.85、[M+H]+=244.03。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び5−シクロプロピル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.685;[M+H]+=408.2。
2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び3−(ブロモメチル)−3−フルオロオキセタンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、(R)−{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.704;[M+H]+=476.1。
2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び1−ブロモ−2−メチルプロパン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、1−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.691;[M+H]+=460.3。
rac−[1−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール(30mg;0.078mmol)、イソ酪酸(8.2mg;0.093mmol)、トリエチルアミン(0.014ml;0.101mmol)及びHATU(41mg;0.109mmol)をDMF(1ml)に溶解した溶液を、RTにて16h撹拌する。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−N−(2−クロロ−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル
)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミドを得る。LC−MS(QC):tR=0.858;[M+H]+=457.3。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.599;[M+H]+=356.2。
中間体22、rac−1−(2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.785;[M+H]+=422.3。
工程1: 2−(4−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
4−フルオロフェニルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.61;[M+H]+=305.79。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.19(s、1H)、7.54−7.65(m、2H)、7.35−7.43(m、2H)、7.17(s、1H)、3.49(s、3H)、3.17(s、3H)。
2−(4−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.59;[M+H]+=246.94。
rac−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程5の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.60;[M+H]+=272.95。
中間体23、rac−1−(2−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[2−(2−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.752;[M+H]+=422.3。
工程1: 2−(2−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドの製造
2−フルオロフェニルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程3の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=305.76。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:8.19(s、1H)、7.55−7.58(m、2H)、7.36−7.40(m、2H)、7.16(s、1H)、3.49(s、3H)、3.21(m、3H)。
2−(2−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程4の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.59;[M+H]+=246.95。
rac−2−(2−フルオロフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、中間体13、工程5の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.62;[M+H]+=272.94。
工程1: 5−アジド−1−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンゼンの製造
3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシアニリン(100mg;0.57mmol)を1M aq.HCl(8ml)中に溶解した溶液に、0℃にて、亜硝酸ナトリウム(40mg;0.57mmol)を水(2ml)中に溶解した溶液を添加する。反応混合物を20分間撹拌し、アジ化ナトリウム(45mg;0.68mmol)を添加する。反応混合物をRTにて3h撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、5−アジド−1−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンゼンを黄色のオイルとして得る。1H NMR(400MHz、dMSO) δ:7.19(dd、J1=2.75Hz、J2=22.0Hz、1H)、7.18(dd、J1=2.75Hz、J2=12.3Hz、1H)、3.86(d、J=1.0Hz、3H)。
工程1: 4−アジド−2−クロロ−1−メトキシベンゼンの製造
3−クロロ−4−メトキシアニリンを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−2−ブロモ−1−メトキシベンゼンの製造
3−ブロモ−4−メトキシアニリンを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−2−ヨード−1−メトキシベンゼンの製造
3−ヨード−4−メトキシアニリンを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.740;[M+H]+=494.2。
工程1: 1−アジド−3−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシベンゼンの製造
(3−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノールの製造
中間体18、rac−1−(2−(プロパ−1−エン−2−イル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジド−2−クロロフェノールを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従う。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.66;[M+H]+=387.90。
rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−4−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.778;[M+H]+=474.3。
工程1: メチル 3−(アジドメチル)ベンゾエートの製造
メチル 3−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(514mg;2.94mmol)及びジフェニルリン酸アジド(0.78ml;3.53mmol)をトルエン(5ml)中に溶解した溶液に、DBU(0.49ml;3.23mmol)を0℃にて添加する。反応混合物を0℃にて1h、そしてRTにて18h撹拌する。溶液を水及びDCMで希釈し、水層を1N aq.HClで酸性にする。層を分離し、水層をEtOAcで抽出する(2x)。有機抽出物を合わせたものを水及び塩水で連続的にに洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(シリカゲル;Hept/EtOAc)による精製により、478mgを無色のオイルとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.88;[M+H]+=192.07。
工程1: エチル 1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
4−アジド−2−クロロ−1−メトキシベンゼン及びエチル 3−オキソブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程1の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.91;[M+H]+=295.99。
エチル 1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程2の製造について記載した手順に従う。(1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.68、[M+H]+=253.96。
(1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.84、[M+H]+=251.95。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分
取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.686;[M+H]+=416.3。
工程1: エチル 1−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
((3−クロロ−4−エトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載の通りに製造した)4−アジド−2−クロロ−1−エトキシベンゼン及びエチル
3−オキソブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程1の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.97;[M+H]+=309.93。
エチル 1−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程2の製造について記載した手順に従う。(1−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.75、[M+H]+=268.00。
(1−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。1−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを白色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.91、[M+H]+=265.98。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(3−クロロ−4−エトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−[1−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.760;[M+H]+=430.3。
工程1: メチル 4−(アジドメチル)ベンゾエートの製造
メチル 4−(ヒドロキシメチル)ベンゾエートを出発物質として用い、実施例294、工程1の製造について記載した手順に従う。
工程1: 3−(アジドメチル)フェノールの製造
3−(ヒドロキシメチル)フェノールを出発物質として用い、実施例294、工程1の製造について記載した手順に従う。
rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び3−(ブロモメチル)−3−フルオロオキセタンを使用して、実施例293について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.76;[M+H]+=476.06。
工程1: 1−アジド−5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシベンゼンの製造
5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシアニリンを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
rac−2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び3−ブロモプロパン−1−オールを使用して、実施例293について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−3−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.685;[M+H]+=446.3。
工程1: 4−(4−アジド−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの製造
(4−アミノ−2−クロロフェノール及び4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順によるアルキル化により製造した)4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−(4−アジド−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの製造
(4−アミノ−2−クロロフェノール及び4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順によるアルキル化により製造した)4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
LC−MS(QC):tR=0.768;[M+H]+=488.2。
工程1: 4−(アジドメチル)フェノールの製造
4−(ヒドロキシメチル)フェノールを出発物質として用い、実施例294、工程1の製造について記載した手順に従う。
工程1: 2−(アジドメチル)フェノールの製造
2−(ヒドロキシメチル)フェノールを出発物質として用い、実施例294、工程1の製造について記載した手順に従う。
工程1: 1−アジド−4−メトキシ−2−メチルベンゼンの製造
(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
オール
工程1: 4−(4−アジド−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの製造
(4−アミノ−2−クロロフェノール及び4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順によるアルキル化により製造した)4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−(4−アジド−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの製造
(4−アミノ−2−クロロフェノール及び4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順によるアルキル化により製造した)4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−(4−アジド−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの製造
(4−アミノ−2−クロロフェノール及び4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例87について記載した手順によるアルキル化により製造した)4−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: (4−アジドフェニル)メタノールの製造
(4−アミノフェニル)メタノールを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 2−アジド−5−メトキシ−1,3−ジメチルベンゼンの製造
(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
rac−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール及び2−(2−ブロモエトキシ)−1,1,1−トリフルオロエタンを使用して、実施例87について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノールを得る。LC−MS(Q
C):tR=0.730;[M+H]+=480.2。
工程1: 3−(4−アジド−2−クロロフェノキシ)プロパン−1−オールの製造
(4−アミノ−2−クロロフェノール及び3−ブロモプロパン−1−オールを使用して、実施例87について記載した手順によるアルキル化により製造した)3−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)プロパン−1−オールを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体14、rac−1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び3−(4−アジド−2−クロロフェノキシ)プロパン−1−オールを使用して、実施例313について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−3−[2−クロロ−4−(4−{[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オールを得る。LC−MS(QC):tR=0.747;[M+H]+=470.1。
工程1: 3−((4−アジド−2−クロロフェノキシ)メチル)−3−フルオロオキセタンの製造
(4−アミノ−2−クロロフェノール及び3−(ブロモメチル)−3−フルオロオキセタンを使用して、実施例87について記載した手順によるアルキル化により製造した)3−クロロ−4−((3−フルオロオキセタン−3−イル)メトキシ)アニリンを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
得る。LC−MS(QC):tR=0.753;[M+H]+=490.2。
中間体14、rac−1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び3−((4−アジド−2−クロロフェノキシ)メチル)−3−フルオロオキセタンを使用して、実施例315について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.835;[M+H]+=500.1。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び3−((4−アジド−2−クロロフェノキシ)メチル)−3−フルオロオキセタンを使用して、実施例315について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.663;[M+H]+=464.1。
工程1: 1−アジド−2,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゼンの製造
(2,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 1−アジド−5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシベンゼンの製造
5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシアニリンを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.654;[M+H]+=408.0。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び3−(4−アジド−2−クロロフェノキシ)プロパン−1−オールを使用して、実施例313について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)、次いで分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−3−(2−クロロ−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.66;[M+H]+=433.77。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−2,5−ジフルオロ−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例318について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.603;[M+H]+=392.1。
工程1: 4−アジド−1−(ベンジルオキシ)−2−フルオロベンゼンの製造
(4−(ベンジルオキシ)−3−フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プ
ロパ−2−イン−1−オール及び4−アジド−2−クロロフェノールを使用して、実施例148について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−2−クロロ−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.541;[M+H]+=376.0。
中間体5、rac−1−(2−(1−メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジド−2−クロロフェノールを使用して、実施例148について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−2−クロロ−4−(4−{ヒドロキシ−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.638;[M+H]+=402.1。
中間体8、cis−1−[(2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジド−2−クロロフェノールを使用して、実施例148について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、2−クロロ−4−(4−{[2−(cis−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.541;[M+H]+=406.0。
工程1: エチル 1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
((4−メトキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載の通りに製造した)1−アジド−4−メトキシ−2−メチルベンゼン及びエチル
3−オキソブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程1の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.89;[M+H]+=276.23。
エチル 1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程2の製造について記載した手順に従う。(1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを薄黄色のガムとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.64、[M+H]+=234.21。
3−トリアゾール−4−カルバルデヒドの製造
(1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを茶色のガムとして得る。LC−MS(酸性):tR=0.82、[M+H]+=232.21。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)、次いで分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.631;[M+H]+=396.1。
工程1: 4−アジド−2−フルオロ−1−メトキシベンゼンの製造
(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体9、トランス−1−[(2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジド−2−クロロフェノールを使用して、実施例148について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)、次いで分取用HPLC(酸性条件)による精製により、2−クロロ−4−(4−{[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.574;[M+H]+=406.0。
中間体14、rac−1−(2−(1,1−ジフルオロエチル)イミダゾ[5,1−b]
チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジド−2−クロロフェノールを使用して、実施例148について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−2−クロロ−4−(4−{[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.696;[M+H]+=412.0。
工程1: 1−アジド−4−(メトキシメチル)ベンゼンの製造
4−(メトキシメチル)アニリンを使用して、実施例288、工程1について記載した手順に従って製造。
工程1: 4−アジド−2,5−ジフルオロフェノールの製造
(2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例45、工程1について記載した手順に従って製造。
中間体3、rac−1−(2−エチルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール及び4−アジド−2,5−ジフルオロフェノールを使用して、実施例331について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.517;[M+H]+=378.0。
ピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール
工程1: エチル 1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの製造
(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシアニリンを使用して、実施例288、工程1について記載の通りに製造した)1−アジド−5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシベンゼン及びエチル 3−オキソブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程1の製造について記載した手順に従う。LC−MS(酸性):tR=0.93;[M+H]+=314.09。
エチル 1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例279、工程2の製造について記載した手順に従う。(1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールをピンク色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.70、[M+H]+=272.13。
(1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールを使用することを除いては、実施例222、工程3について記載した手順に従って製造。1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドをベージュ色の固体として得る。LC−MS(酸性):tR=0.87、[M+H]+=270.13。
中間体10、3−ブロモ−2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール及び1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルバルデヒドを使用して、実施例96について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、rac−[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.673;[M+H]+=434.1。
工程1: rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−3−ヨードプロパ−2−イン−1−オールの製造
中間体1、rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)プロパ−2−イン−1−オール(130mg;0.596mmol)及びN−ヨードモルフォリン ヨウ化水素酸塩(230mg;0.655mmol)をTHF(3ml)に溶解した脱気溶液に、RTにて、ヨウ化銅(I)(5.7mg;0.030mmol)を添加する。反応混合物をRTにて30min撹拌し、その溶液をそのまま工程2において使用する。
rac−1−(2−シクロプロピルイミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−3−ヨードプロパ−2−イン−1−オール(反応混合物として)及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例45、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−ヨード−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.650;[M+H]+=494.0。
工程1: 1−(2−(トランス−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−3−ヨードプロパ−2−イン−1−オールの製造
中間体9、トランス−1−[(2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]プロパ−2−イン−1−オールを使用して、実施例334、工程1について記載した手順に従って製造。
1−(2−(トランス−2−フルオロシクロプロピル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−3−ヨードプロパ−2−イン−1−オール及び1−アジド−4−メトキシベンゼンを使用して、実施例334、工程2について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(酸性条件)による精製により、[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[5−ヨード−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(酸性):tR=0.71;[M+H]+=512.00。
[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[5−ヨード−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール(30mg;0.059mmol)をトルエン(3ml)中に溶解した溶液に、フッ化銀(I)(37.6mg;0.293mmol)及びN,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン(3.44mg;0.029mmol)をRTにて添加する。反応混合物を20h還流し、次いでRTに冷まし、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[5−フルオロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.655;[M+H]+=404.1。
rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−ヨード−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを使用して、実施例335、工程3について記載した手順に従って製造。分取用HPLC(塩基性条件)による精製により、rac−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−フルオロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノールを得る。LC−MS(QC):tR=0.640;[M+H]+=386.1。
1. タンパク質の精製及び共結晶化:
IDO1タンパクを文献に記載の方法に従って発現させ、精製する(Biochem et Biophysica Acta 1814(2011)1947−1954)。IDO1タンパクを、10mMのMES(2−(N−モルフォリノ)エタンスルフォン酸)
pH6.50、100mMのNaCl及び2mMのTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)を含むバッファー中で、29mg/mlに濃縮する。タンパク質溶液を、2mMの最終濃度で、277Kにて、実施例9aの化合物と3時間インキュベートする。次いで、溶液を、Eppendorf 5424Rベンチトップ遠心分離器(benchtop centrifuge)を用いて、15,000rpmで、277Kにて、5分間遠心する。遠心した溶液を、100mMのアルギニン塩酸塩、100mMのトレオニン、100mMのヒスチジン塩酸塩・一水和物、100mMの5−ヒドロキシリシン塩酸塩、100mMのトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン、100mMのBES(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルフォン酸、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)タウリン)−トリエタノールアミン pH7.5、2%(w/v)の3−(N−フェニルメチル−N,N−ジメチルアンモニオ)プロパンスルフォネート、10%(w/v)のPEG 8000及び20%(w/v)の1,5−ペンタンジオールを含む保存溶液と混合する。最後に、スィッティングドロップ(sitting drops)からの蒸気拡散により、293Kにて、IDO1と実施例2aの化合物の共結晶を得る。
上記の共結晶をナイロンループを用いて採取し、液体窒素中に直接置く。シンクロトロンデータを、Paul Scherrer Institute(Villigen、スイス連邦)において、Pilatus 2M−F検出器を用いて、Swiss Light
SourceのビームラインX06DAで収集する。回折像を、プログラムXDS(Acta Cryst.(2010)D66、125−132)を用いて処理する。プログラムPhaser(J.Appl.Cryst.(2007)40、658−674)を用いて初期構造(preliminary structure)を解く。プログラムRefmac5(Acta Cryst.(2004)D60、2284−2295)及びCoot(Acta Cryst.(2010)D66、486−501)をそれぞれ用いて、構造の精密化及び再構築を行う。観察された反射のデータ全体より5%をランダムに選択してR−freeを算出する。電子密度の測定に基づいて、実施例2aの化合物が(R)−エナンチオマーであることが明確に示された。
1) IDO1酵素アッセイによる化合物のIDO阻害活性試験:
E.coli中で発現させ、均質に精製した(purified to homogeneity)N−末端ヘキサヒスチジンタグを有する組み換え全長ヒトIDO1を、10mMのアスコルビン酸、0.45μMのメチレンブルー、50U/mlのカタラーゼ、0.01%のBSA及び0.01%のTween 20を添加した37.5mMのリン酸バッファーからなるアッセイバッファー中で、pH6.5にて、2nMの最終濃度でインキュベートする(Seegersら、JBS 2014の改変プロトコル)。実施例化合物をDMSOで段階希釈し、さらにリン酸バッファーで希釈し、10μMから0.5nMの範囲の最終濃度で酵素に添加する。最終DMSO濃度は0.6%である。RTにて30分間プレインキュベーションした後、L−トリプトファンを、アッセイバッファー中に5μM
の最終濃度で添加することにより反応を開始する。RTにて30分間インキュベーションした後、20μlの反応混合物の3μLを、25μLの脱イオン水を含む深底384ウェルプレートに移す。100%冷メタノール中の200nMのL−トリプトファン−(インドール−d5)を100μl添加し、次いで、4℃にて3220xgで10分間遠心する。次に、75μLの脱イオン水をさらに添加し、次いで、4℃にて3220xgで10分間遠心する。反応生成物であるN’−ホルミルキヌレニン(NFK)をLCMSにより定量し、L−トリプトファン−(インドール−d5)シグナルに対して正規化する。0.6%のDMSO(0%の効果)及びTDO/IDO阻害剤(100%の効果)を含む試料を対照試料として使用して、各化合物の50%阻害濃度(IC50)の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、0%及び100%の効果と比較した活性の百分率を平均±STDEVとして算出する(各濃度について重複して測定を行う。)。IC50値及び曲線を、Dose−Response One Siteモデル203を用いて、XLfitソフトウェア(IDBS)で作成する(4パラメーターロジスティック曲線モデル)。算出されるIC50値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。
E.coli中で発現させ、均質に精製した、N−末端ヘキサヒスチジンタグを有するアミノ酸19−407を有する組み換えヒトTDOを、100μMのアスコルビン酸、50U/mlのカタラーゼ、0.01%のBSA及び0.01%のTween 20を添加した75mMのリン酸バッファーからなるアッセイバッファー中で、pH7にて、15nMの最終濃度でインキュベートする(Seegersら、JBS 2014の改変プロトコル)。実施例化合物をDMSOで段階希釈し、さらにリン酸バッファーで希釈し、10μMから0.5nMの範囲の最終濃度で反応混合物に添加する。最終DMSO濃度は0.6%である。RTにて30分間プレインキュベーションした後、L−トリプトファンを、アッセイバッファー中に200μMの最終濃度で添加することにより反応を開始する。RTにて30分間インキュベーションした後、3μLの反応混合物を、25μLの脱イオン水を含む深底384ウェルプレートに移す。100%冷メタノール中の200nMのL−トリプトファン−(インドール−d5)を100μl添加し、次いで、4℃にて3220xgで10分間遠心する。次に、75μLの脱イオン水をさらに添加し、次いで、4℃にて3220xgで10分間遠心する。反応生成物であるN’−ホルミルキヌレニン(NFK)をLCMSにより定量し、L−トリプトファン−(インドール−d5)シグナルに対して正規化する。0.6%のDMSO(0%の効果)及びTDO/IDO阻害剤(100%の効果)を含む試料を対照試料として使用して、各化合物の50%阻害濃度(IC50)の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、0%及び100%の効果と比較した活性の百分率を平均±STDEVとして算出する(各濃度について重複して測定を行う。)。IC50値及び曲線を、Dose−Response One Siteモデル203を用いて、XLfitソフトウェア(IDBS)で作成する(4パラメーターロジスティック曲線モデル)。算出されるIC50値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。
SW48細胞(ATCC、CCL−231)を使用して化合物のTDO阻害活性を測定し、同細胞をDMEM高グルコース/GlutaMAX(登録商標)/ピルベート90%(v/v)、FCS10%(v/v)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(v/v)中に常に維持する。IFNyによる刺激後にIDO1を上方制御するSKOV3細胞(NCI、No.0503405)を用いて化合物のIDO阻害活性を測定する。SKOV3細胞をRPMI90%(v/v)、FCS10%(v/v)、ペニシリン/ストレプトマイ
シン1%(v/v)中に常に維持する。SW48又はSKOV3細胞を、384ウェルプレート中に、それぞれ、1ウェル当たり45μl中に8000細胞又は1ウェル当たり45μl中に4000細胞の密度で播く。プレートを37℃/5%CO2にて24時間インキュベートする。翌日、段階希釈した10μlの化合物(10μM〜40nMの試験濃度範囲)及び200μMのL−トリプトファンを添加する(SKVO3には、さらに最終濃度50ng/mlのIFNyが添加される。)。37℃/5%CO2にて24時間インュベートした後、1ウェル当たり3μlの上清を、384ウェル深底プレートの1ウェル当たり25μlのH2Oに移し、1ウェル当たり25μlの上清を廃棄する(transferred to waste)。1ウェル当たり25μlの上清を残したSKOV3及びSW48細胞プレートをバイアビリティーの測定に使用する(下記参照。)。1ウェル当たり3μlの上清及び25μlのH2Oを有する384ウェル深底プレートについてさらにLCMSを行う:メタノール中の200nMのL−トリプトファン−(インドール−d5)(Sigma 615862)、100μlを添加した後、384ウェル深底プレートを4℃、3220xgにて10分間遠心し、1ウェル当たり75μlのH2Oを添加し、4℃、3220xgにて10分間再び遠心する。N−ホルミルキヌレニン及びキヌレニンをLCMSにより定量化し、内部標準L−トリプトファン−(インドール−d5)に対して正規化し、合計を算出する。0.2%のDMSO(0%の効果)及びTDO/IDO阻害剤(100%の効果)を含む試料を対照試料として使用して、各化合物のIC50の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、0%及び100%の効果と比較した活性の百分率を平均±STDEVとして算出する(各濃度について重複して測定を行う。)。IC50値及び曲線を、Dose−Response One Siteモデル203を用いて、XLfitソフトウェア(IDBS)で作成する。算出されるIC50値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
Aは、フェニレン又は5〜6員のヘテロアリーレンを表し、当該フェニレン又は5〜6員のヘテロアリーレンは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、C1−4−アルキル、ハロゲン又はC3−5−シクロアルキルから独立に選択され;
nは1又は0を表し;
R1は:
− C1−4−アルキル;
− −C(RA)=C(RB)(RC)(RA、RB及びRCは、水素、C1−4−アルキル及びC3−5−シクロアルキルから独立に選択されるか;又は、RA及びRBは、それらが結合する炭素原子とともに、C4−6−シクロアルケニルを形成し、RCは水素を表す。);
− C1−3−フルオロアルキル;
− フェニルであって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、C1−3−アルキル及びハロゲンから独立に選択される、フェニル;
− 5員のヘテロアリールであって、未置換であるか又は1個のC1−4−アルキルにより置換された、5員のヘテロアリール;又は、
− C3−6−シクロアルキルであって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基がC1−3−アルキル及びハロゲンから独立に選択される、C3−6−シクロアルキル;
を表し;
R2は:
− フェニル又は6員のヘテロアリールであって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−3−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−4−アルコキシ、C3−5−シクロアルコキシ、ヒドロキシメチル−シクロプロピル、C1−3−アルキル−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル、アミノ、モルフォリン−4−イル又はモルフォリン−4−イル−メチル;
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、フェニル又はモルフォリン−4−イルを表す。)を表す。);
−− −(C=O)−NRN3RN4(RN3は水素又はC1−3−アルキルを表し、かつ、RN4は、水素、C1−3−アルキル、C3−5−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−4−アルキル、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、C3−4−アルケニル、フラニル−C1−3−アルキル、2−ジ−C1−3−アルキルアミノ−C2−3−アルキル又はアリルを表すか;又は、RN3及びRN4は、それらが結合する窒素原子とともに、モルフォリン環を形成する。);
−− −(NH)p−SO2−NRS1RS2(RS1及びRS2は、独立に、水素又はC1−4−アルキルを表すか;又は、RS1及びRS2は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される4〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;pは1又は0を表す。);及び
−− −OR6(R6は、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル、ヒドロキシ−C2−5−アルキル、ジ−ヒドロキシ−C2−5−アルキル、スルファモイル−C2−4−アルキル、ピリジニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルフォニル−C2−4−アルキル、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル、(C1−3−アルキル−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル、ベンジル、(ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ)−C2−4−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−C1−3−アルキル、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−C1−3−アルキル、C1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、((ヒドロキシ−C2−3−アルコキシ)−C2−3−アルコキシ)−C2−3−アルキル、C1−3−フルオロアルコキシ−C2−3−アルキル又はC1−3−アルキル−カルボニルを表す。);
から独立に選択される、フェニル又は6員のヘテロアリール;
− 5員のヘテロアリールであって、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−3−フルオロアルキル、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−4−アルコキシ、C3−5−シクロアルコキシ、ヒドロキシメチル−シクロプロピル、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル、C1−3−アルキル−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル;
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシを表す。)を表す。);又は、
−− −OR6(R6は、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル、ベンジル又はC1−3−アルコキシ−カルボニル−C1−3−アルキルを表す。);
から独立に選択される、5員のヘテロアリール;
− 9〜10員の二環式ヘテロアリールであって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−3−フルオロアルキル、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−4−アルコキシ、ヒドロキシメチル−シクロプロピル、モルフォリン−4−イル、モルフォリン−4−イル−メチル、C1−3−アルキル−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル;
−− NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOはC1−4−アルコキシを表す。)を表す。);又は、
−− −OR6(R6はC3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキルを表す。);
から独立に選択される、9〜10員の二環式ヘテロアリール;又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[
d]イソチアゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;
を表す。)。 - R2が、
− フェニル又は6員のヘテロアリールであって、当該フェニル又は6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が:
−− C1−4−アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−3−アルコキシ−C1−4−アルキル、C1−3−フルオロアルキル、C1−3−フルオロアルコキシ、C1−4−アルコキシ、C3−5−シクロアルコキシ、ヒドロキシメチル−シクロプロピル、C1−3−アルキル−カルボニル、C1−4−アルコキシ−カルボニル、アミノ、モルフォリン−4−イル又はモルフォリン−4−イル−メチル;
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し、RN2は−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、アミノ、フェニル又はモルフォリン−4−イルを表す。)を表す。);
−− −(C=O)−NRN3RN4(RN3は、水素又はC1−3−アルキルを表し、かつ、RN4は、水素、C1−3−アルキル、C3−5−シクロアルキル、ヒドロキシ−C2−4−アルキル、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル、シアノ−C1−3−アルキル、C3−4−アルケニル又はフラニル−C1−3−アルキル又はアリルを表すか、又は、RN3及びRN4は、それらが結合する窒素原子とともに、モルフォリン環を形成する。);及び、
−− −OR6(R6は、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル、ヒドロキシ−C2−5−アルキル、ジ−ヒドロキシ−C2−5−アルキル、スルファモイル−C2−4−アルキル、ピリジニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルスルフォニル−C2−4−アルキル、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル、(C1−3−アルキル−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル、ベンジル、(ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ)−C2−4−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−C1−3−アルキル、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−C1−3−アルキル、C1−3−アルコキシ−カルボ
ニル−C1−3−アルキル、((ヒドロキシ−C2−3−アルコキシ)−C2−3−アルコキシ)−C2−3−アルキル、C1−3−フルオロアルコキシ−C2−3−アルキル又はC1−3−アルキル−カルボニルを表す。);
から独立に選択される、フェニル又は6員のヘテロアリール;
− 9〜10員の二環式ヘテロアリールであって、当該9〜10員の二環式ヘテロアリールが未置換である、9〜10員の二環式ヘテロアリール;又は、
− 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;
を表す、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - フラグメントR2−(CH2)n−が、群I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI又はXIIから選択される、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
I. フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル、4−ベンジルオキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−イソプロポキシ−フェニル、4−(シクロプロピル−メトキシ)−フェニル、4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−(モルフォリン−4−イル)−フェニル、4−(モルフォリン−4−イル−メチル)−フェニル又は4−(メトキシ−カルバモイル)−フェニル;
II. 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−フェニル、4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、3−シアノ−4−メトキシ−フェニル、4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−((メトキシ−カルボニル)アミノ)−フェニル、4−(モルフォリン−4−カルボニル)−フェニル、4−((2−シアノ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−(モルフォリン−4−イル−カルボキサミド)−フェニル、4−(tert−ブチル−カルボキサミド)−フェニル、2−フルオロ−4−(tert−ブトキシ−カルボキサミド)−フェニル、4−(3−エチルウレイド)−3−メトキシ−フェニル、4−(メトキシ−カルボキサミド)−フェニル、4−(3−エチル−ウレイド)−3−メトキシ−フェニル、4−(3−(3−メトキシ−プロピル)−ウレイド)−フェニル、4−(3−ブチル−ウレイド)−フェニル、4−イソブチルアミド−フェニル、4−アセチル−フェニル、4−(テトラヒドロピラン−4−イル−メトキシ)−フェニル、4−((3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−((3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−(オキセタン−3−イル−メトキシ)−フェニル、4−(2−(1−ヒドロキシ−シクロプロピル)−エトキシ)−フェニル、4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−フェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−フェニル、4−(2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ)−フェニル、4−(2−(ピペリジン−1−イル)−エトキシ)−フェニル、4−(テトラヒドロフラン−2−イル−メトキシ)−フェニル、4−(テトラヒドロピラン−4−イル−メトキシ)−フェニル、4−(テトラヒドロピラン−2−イル−メトキシ)−フェニル、4−((2−メトキシ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−(シクロプロピル−カルバモイル)−フェニル、4−(エチル−カルバモイル)−フェニル、4−(3−メトキシプロピル−カルバモイル)−フェニル、4−ウレイド−フェニル、4−アセタミド−フェニ
ル、4−(メチル−カルバモイル)−フェニル、4−((1−メチル−ピペリジン−3−イル)−メトキシ)−フェニル 4−((2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−(エチル(メチル)カルバモイル)−フェニル、4−((3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル)−フェニル、4−カルバモイル−フェニル、4−((フラン−2−イル−メチル)−カルバモイル)−フェニル、4−(アリル−カルバモイル)−フェニル、4−(ジメチル−カルバモイル)−フェニル、4−((2−(ジメチルアミノ)−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−((1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−4−イル)−メチル)−フェニル;
III. 3−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、3−クロロ−4−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、3−クロロ−4−(3−メチル−3−ヒドロキシ−ブトキシ)−フェニル、4−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、4−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル、3−シアノ−5−メトキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−シアノ−フェニル、3−ニトロ−4−ヒドロキシ−フェニル、2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−クロロ−フェニル、2−ヒドロキシ−4−クロロ−フェニル、3−ヒドロキシ−フェニル、2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−シアノ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル、3−メチル−5−ヒドロキシ−フェニル、2−メチル−4−ヒドロキシ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル、3−メチル−4−ヒドロキシ−フェニル、3−エチル−4−ヒドロキシ−フェニル、4−(ヒドロキシ−メチル)−フェニル、(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル、(2−ヒドロキシ−フェニル)−メチル、3−クロロ−4−アミノ−フェニル、4−(アミノ−カルボニル)−フェニル、4−(メチル−アミノ−カルボニル)−フェニル、(4−(メトキシ−カルボニル)−フェニル)−メチル、(3−(メトキシ−カルボニル)−フェニル)−メチル、4−(メチル−カルボキサミド)−フェニル、4−(フェニル−カルボキサミド)−フェニル、4−(イソプロピル−カルボキサミド)−フェニル、3−クロロ−4−(イソプロピル−カルボキサミド)−フェニル、4−(tert−ブトキシ−カルボキサミド)−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−エトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル、3−ヨード−4−メトキシ−フェニル,3−クロロ−4−メトキシ−5−フルオロ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−6−フルオロ−フェニル、3,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジメチル−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−(シクロプロピル−メトキシ)−フェニル、3−エチル−4−ヒドロキシ−フェニル、4−(メチル−メトキシ)−フェニル、3−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−5−シアノ−フェニル、4−((2−ジメチルアミノ−エトキシ))−フェニル、4−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エトキシ)−エトキシ)−フェニル、3−クロロ−4−((3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−(ピロリジン−1−スルフォニル)−フェニル、4−(ピリジン−2−イル−メトキシ)−フェニル、4−(エトキシ−カルボニル−メトキシ)−フェニル、4−((2−ヒドロキシ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−((2−メトキシ−エチル)−カルバモイル)−フェニル、4−((3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバモイル)−フェニル、4−(アリル−カルバモイル)−フェニル、4−(アリル−カルバモイル)−フェニル、4−(ジメチル−カルバモイル)−フェニル、4−(N−メチル−N−エチル−カルバモイル)−フェニル、3−フルオロ−4−ベンジルオキシ−フェニル、4−スルファモイル−フェニル、4−(メチル−スルファモイル)−フェニル、4−(エチル−スルファモイル)−フェニル、4−(ジメチル−スルファモイル)−フェニル、4−(ジエチル−スルファモイル)−フェニル、4−((メチル−スルファモイル)−アミノ)−
フェニル、4−(2−メタンスルフォニル−エトキシ)−フェニル、4−(スルファモイル−プロポキシ)−フェニル、4−(2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−エトキシ)−フェニル;
IV. 6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル、5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−6−エトキシ−ピリジン−3−イル、6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−3−(メトキシ−カルボニル)−ピリジン−5−イル、5−クロロ−6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル、6−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、6−(メトキシ−カルボニル−メトキシ)−ピリジン−3−イル、6−メトキシ−5−(メトキシカルボニル)−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−エトキシ−ピリミジン−5−イル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2−ベンジルオキシ−ピリミジン−5−イル、2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル、3,6−ジメトキシ−ピリダジン−4−イル又は6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル;
V. ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル又は3−クロロ−4−ブロモ−ピリジン−2−イル;
VI. ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル又は6−エトキシ−ピリジン−3−イル;
VII. インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、インドール−7−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル又はイソキノリン−8−イル;
VIII. 1H−インダゾール−5−イル、3−クロロ−1H−インダゾール−6−イル又は1−メチル−1H−インダゾール−7−イル;
IX. ベンジル;
X. 2,3−ジヒドロ−[1,4]ベンゾジオキサン−6−イル;
XI. 1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−5−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル;及び、
XII. 3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル。 - nが0を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が:
− C1−4−アルキル;
− ビニル、1−メチル−ビニル又は1−プロペニル;
− C1−3−フルオロアルキル;又は、
− C3−6−シクロアルキルであって、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、C1−3−アルキル又はフッ素から独立に選択される、C3−6−シクロアルキル;又は、
− フェニルであって、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、C1−3−アルキル及びハロゲンから独立に選択される、フェニル;
を表す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Aが、
nが0を表し;
R1が、
− C1−3−アルキル;
− −C(RA)=C(RB)(RC)(RA、RB及びRCは、独立に、水素及びメチルから選択される。);
− C1−3−フルオロアルキル;
− 未置換であるか又は1個のハロゲンにより置換されたフェニル;又は、
− 未置換であるか又は1個のメチル若しくはハロゲンにより置換されたシクロプロピル;
を表し;
R2が、
− フェニルであって、未置換であるか、1,2又は3個の置換基により置換され、1個の置換基が、独立に、
−− −OR6(R6は、水素、C1−3−アルキル、C1−3−アルコキシ−C2−4−アルキル、ヒドロキシ−C2−5−アルキル、C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル、オキセタン−3−イル−C1−3−アルキル、(フルオロ−オキセタン−3−イル)−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C3−5−シクロアルキル−C1−3−アルキル、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキル、C1−3−フルオロアルコキシ−C2−3−アルキル又はベンジルを表す。);又は、
−− −NRN1RN2(RN1は水素を表し;RN2は、水素又は−(C=O)−RCO(RCOは、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ又はフェニルを表す。)を表す。);
を表し、
当該1個の置換基は、分子の残りの部分への結合点に対してパラ位において当該フェニルに結合し、存在する場合には、当該フェニル環の任意のさらなる置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ又はニトロを表す、フェニルを表す;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - (2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロペンチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−o−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−m−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−p−トリル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
1−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−エタノン;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−エトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 メチルエステル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−イソプロポキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
3−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
[1−(4−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−モルフォリン−4−イルメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリミジン−5−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−3−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メ
タノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−7−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−イソキノリン−5−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−キノリン−5−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−イソキノリン−8−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−キノリン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−イソキノリン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;及び(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - [1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロ
キシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸
メチルエステル;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
3−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−イソキノリン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−モルフォリン−4−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
{1−[4−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(4−{4−[ヒドロキシ−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸
メチルエステル;
[1−(1H−インドール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−{4−[ヒドロキシ−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゾニトリル;
(1−イソキノリン−4−イル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[2−(3−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−エトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−ニコチン酸 メチルエステル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(5−クロロ−6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(5−クロロ−6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ピリジン−2−イルオキシ)−酢酸 メチルエステル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(6−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−イソプロポキシ−ピリジン−3−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(2−シクロブトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(2−ベンジルオキシ−ピリミジン−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イ
ル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3,6−ジメトキシ−ピリダジン−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
[2−(1−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アセタミド;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
(S)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−モルフォリン−4−イル−メタノン;
モルフォリン−4−カルボン酸 (4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アミド;
N−シクロプロピル−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(3−メトキシ
−プロピル)−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−エチル−ベンズアミド;
N−(2−シアノ−エチル)−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
N−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アセタミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンズアミド;5−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−エチル−3−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−フェニル)−尿素;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンズアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−モルフォリン−4−イル−メタノン;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
N−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
モルフォリン−4−カルボン酸 (4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−アミド;
1−ブチル−3−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−フラン−2−イルメチル−ベンズアミド;
N−エチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド;
N−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
N−エチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;N−アリル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;N−(2−シアノ−エチル)−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−尿素;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 メチルエステル;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−トリフルオロメチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−ベンゾニトリル;
2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エタノール;
3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
3−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
2−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エトキシ]−エタノール;
1−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール;
4−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オール;
1−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エチル]−シクロプロパノール;
1−[2−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エチル]−シクロプロパノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
2−クロロ−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,6−ジフルオロ−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−フルオロ−フェノール;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
ビフェニル−4−イル−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
ビフェニル−3−イル−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(2−フェニル−チアゾール−5−イル)−メタノール;
(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
3−{5−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−チオフェン−2−イル}−ベンゾニトリル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(4−メトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(2−メトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(3−メトキシ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−チアゾール−2−イル)−メタノール;
2−{5−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−チオフェン−2−イル}−ベンゾニトリル;
4−{5−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−チオフェン−2−イル}−ベンゾニトリル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−チオフェン−2−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−イソキ
ノリン−4−イル−チオフェン−2−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−メタノール;
[2−(cis−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;及び[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - (4−{4−[(R)−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 メチルエステル;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
1−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール;
(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(5−メチル−1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
6−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
6−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンズアミド;
1−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−フェニル)−3−エチル−尿素;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
1−ブチル−3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−
フェニル)−尿素;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−フラン−2−イルメチル−ベンズアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−エチル−N−メチル−ベンズアミド;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
N−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
N−アリル−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンズアミド;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−5−メトキシ−ベンゾニトリル;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,3−ジメトキシ−ベンゾニトリル;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル;
[1−(4−ブロモ−3−クロロ−ピリジン−2−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
2−{2−[2−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エタノール;
(S)−3−(4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
(S)−3−(4−{4−[(S)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−
(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(2−メタンスルフォニル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
3−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−スルフォン酸 アミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−メチル−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−フルオロ−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−トリフルオロメチル−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−トリフルオロメトキシ−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メチル−フェノール;
3−クロロ−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−トリフルオロメトキシ−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−トリフルオロメチル−フェノール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メトキシ−フェノール;
2−クロロ−5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−メチル−フェノール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−5−トリフルオロメチル−フェノール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−
ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−5−メチル−フェノール;
5−クロロ−2−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−フェニル)−アセタミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンゼンスルフォンアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−メチル−ベンゼンスルフォンアミド;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1l6−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタノール;
N−(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−酢酸 エチルエステル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−エチル−フェノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−ヒドロキシ−ベンゾニトリル;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸
tert−ブチルエステル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルフォンアミド;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(ピロリジン−1−スルフォニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−
4−イル}−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジエチル−ベンゼンスルフォンアミド;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N−エチル−ベンゼンスルフォンアミド;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミド;4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルフォンアミド;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−{1−[4−(ピロリジン−1−スルフォニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−メタノール;
N,N−ジエチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミド;
N−エチル−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−ベンゼンスルフォンアミド;
(4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
N−(4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
5−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−ピラゾール−1−イル}−2−メトキシ−ベンゾニトリル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−ニトロ−フェノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2−ニトロ−フェノール;(4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1H−インダゾール−5−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(1−メチル−1H−インダゾール−7−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノー
ル;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−((N−メチルスルファモイル)アミノ)−ベンゼン;
[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(3−クロロ−1H−インダゾール−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−(シクロペンタ−1−エニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−メチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(2−メチル−プロペニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[((E)−2−(プロパ−1−エニル))−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;[1−(3−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
4−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−(2−クロロ−4−{4−[(R)−ヒドロキシ−(2−フェニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;[2−((E)−2−シクロプロピル−ビニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[((E)−2−(ペンタ−1−エニル))−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
[1−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール
;
[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
[5−tert−ブチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
(R)−{1−[3−クロロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
[1−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−エチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−イソプロピル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−シクロプロピル−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(R)−{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
1−(2−クロロ−4−{4−[(R)−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−2−オール;
N−(2−クロロ−4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェニル)−イソブチルアミド;
(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[2−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[2−(2−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−
メタノール;
[1−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(3−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−安息香酸 メチルエステル;
[1−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−安息香酸 メチルエステル;
3−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−フェノール;{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−(2−クロロ−4−{4−[ヒドロキシ−(2−イソプロペニル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
4−(2−クロロ−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−[2−クロロ−4−(4−{ヒドロキシ−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−フェノール;2−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル}−フェノール;(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
4−[2−クロロ−4−(4−{[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5
,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−[2−クロロ−4−(4−{[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
4−[2−クロロ−4−(4−{[2−(cis−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−2−メチル−ブタン−2−オール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−(1−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−メタノール;
3−[2−クロロ−4−(4−{ヒドロキシ−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オール;
3−[2−クロロ−4−(4−{[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オール;
{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
{1−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
3−(2−クロロ−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール;
[1−(2,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
[1−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノール;
2−クロロ−4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−フェノール;
2−クロロ−4−(4−{ヒドロキシ−[2−(1−メチル−シクロプロピル)−イミダ
ゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノール;
2−クロロ−4−(4−{[2−(cis−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
2−クロロ−4−(4−{[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノール;
2−クロロ−4−(4−{[2−(1,1−ジフルオロ−エチル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−ヒドロキシ−メチル}−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[1−(4−メトキシメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
4−{4−[(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェノール;
4−{4−[(2−エチル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−2,5−ジフルオロ−フェノール;
[1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−メタノール;
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−ヨード−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
[2−(トランス−2−フルオロ−シクロプロピル)−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル]−[5−フルオロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;及び
(2−シクロプロピル−イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)−[5−フルオロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を有し、さらに少なくとも1種の薬学的に許容される担体を有する医薬組成物。
- 癌の治療及び/又は予防において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物であって、当該化合物が、1又は2種以上の化学療法剤及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせて使用される、化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載
の化合物。
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