CN104829670A - 2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明的主题是新的通式1的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物其中：R1代表在C-8和C-9原子上具有定义的绝对构型的金鸡纳生物碱片段。在第二个方面，本发明的主题是制备通式1的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法。在第三个方面，本发明的主题是通式1中2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物在乳腺癌，子宫颈癌和肝癌的抗癌治疗中的应用。

Description

2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物、其制备方法及其应用
本发明的主题是一种新的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物，其生产制造方法和它们作为细胞毒性试剂的应用。
癌症是人类中报道的一种主要健康威胁，具有最高的死亡率和不断增加的新病例人数，尤其关系到生命延长度和生活质量。癌症疾病的治疗困难、昂贵，并且在多数情况下是无效的。因此，急需一种具有抑制细胞活性的新物质。所述物质可以是源于自然产物和其衍生物，也可以是源于构建合成的化合物。
嘌呤或嘧啶碱基的衍生物或类似物以及修饰的核苷是一组重要的合成的细胞抑制剂。其包括诸如5-氟尿嘧啶及其前体的化合物，例如5-氟-2'-脱氧尿苷(氟脲苷)。5-尿嘧啶和5-氟-2'-脱氧尿苷具有相似的抑制细胞生长的活性，被用于癌症的治疗，例如乳腺癌，胃癌，直肠癌，卵巢癌等，采取单一药物治疗或彼此结合治疗、或者与其他抗癌制剂结合治疗的方式。5-氟-2'-脱氧尿苷还被用于肝癌治疗方面，因为其比5-氟尿嘧啶具有更好的肝代谢。5-尿嘧啶和5-氟-2'-脱氧尿苷在治疗使用中的难题是长期摄入使得癌细胞对这些制剂的耐受能力增加。另一个重要的限制是5-氟尿嘧啶对神经和心脏具有相对较高的毒性。进一步讲，由于上述抗癌药剂对癌细胞和正常细胞没有选择性，它们在治疗中的应用受到极大的限制。另一个主要的问题是5-氟-2'-脱氧尿苷较低的生物利用度，与其高负分配系数(logP＝-1.72)相关；因此，在给予静脉滴注给药时该制剂具有过高的极性来穿过脂质细胞膜。
通过对5-氟-2'-脱氧尿苷的修饰解决上述问题的尝试已被实施，例如通过改变3’位置的取代基。已有报道，氨基和氟、氯、溴、碘能够抑制细胞活性。含叠氮基团的衍生物(3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶(AddFU))反而证明具有对MLV逆转录酶病毒诱导的小鼠L1210癌细胞(Colla L.,Herdewijn P.,DeClercq E.,Balzarini J.,Vanderhaeghe H.,Eur.J.Med.Chem.1985,20,295)以及体外对恶性肿瘤细胞180(Lin T.-S.,Gao Y.-S.,Mancini W.R.,J.Med.Chem.1983,26,1691)的弱的活性(IC50 34μg/mL)。
本发明的目的是发明一种新的细胞毒性化合物，为5-氟-2'-脱氧尿苷衍生物，相对于已知和已经应用的5-氟-2'-脱氧尿苷和3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶(AddFU)来讲具有更高的活性。
本发明主题是通式1的2',3'-二脱氧-5-氟尿苷衍生物。
其中：
R1代表金鸡纳生物碱片段，其是得自于金鸡纳树种植物的树皮或其他部位的天然来源；或者通式2或3的合成物，并且其C-8或者C-9原子上具有定义的绝对构型，这种构型包括所有4种可能的非对映体的形式，分别是(8R,9S)或(8S,9R)或(8R,9R)或(8S,9S)，通常金鸡纳生物碱化学中使用的标号方式被用于定义所述绝对构型。
其中：
—R2代表羟基基团、H、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基。
—R3表示乙烯基、乙基或乙炔基。
本发明主题的另一方面是2',3'-二脱氧-5-氟尿苷衍生物的盐类：
·通式4或5的单盐
·通式6的二盐，其中双质子化的生物碱片段是双阳离子。
A-代表Cl-、Br-、I-、NO3 -、HCOO-、CH3COO-、CH3SO3 -、CH3C6H4SO3 -、CH3CH(OH)COO-、HOOC(CHOH)2COO-、HOOC(CH2)2COO-、cis-C4H3O4 -、trans-C4H3O4 -、HOCH2(CHOH)4COO-、C6H8O6 -、C6H7O7 -；
B2-代表SO4 2-、HPO4 2-、-OOC(CH2)2COO-、-OOC(CHOH)2COO-、cis-C4H2O4 2-、trans-C4H2O4 2-；
C-代表Cl-、Br-、I-、NO3 -、CH3SO3 -；
R1代表金鸡纳生物碱片段，是得自于金鸡纳树种植物的树皮或其他部位的天然来源；或者通式2或3的合成物，并且其C-8或者C-9原子上具有定义的绝对构型，这种构型包括所有4种可能的非对映体的形式，分别是(8R,9S)或(8S,9R)或(8R,9R)或(8S,9S)，通常金鸡纳生物碱化学中使用的标号方式被用于定义所述绝对构型。
其中：
—R2代表羟基基团、H、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基。
—R3表示乙烯基、乙基或乙炔基。
R4代表金鸡纳生物碱片段的双质子化的双阳离子，所述金鸡纳生物碱片段是得自于金鸡纳树种植物的树皮或其他部位的天然来源；或者通式2或3的合成物，并且其C-8或者C-9原子上具有定义的绝对构型，这种构型包括所有4种可能的非对映体的形式，分别是(8R,9S)或(8S,9R)或(8R,9R)或(8S,9S)，通常金鸡纳生物碱化学中使用的标号方式被用于定义所述绝对构型。双阳离子R4在通式1的初始化合物和高过一当量的强一元酸的反应中形成。
其中：
—R2和R3如上所定义。
在第三方面，本发明的主题是生产通式1的2',3'-二脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法，其中R1、R2和R3如上所定义，涉及在通式11的3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶(AddFU)和通式12或13的适当的金鸡纳生物碱的炔烃衍生物之间的铜(I)催化的1,3-偶极环加成Huisgen反应。其中R2和R3如上所定义。
表1显示了本发明化合物和通式12或13的金鸡纳生物碱合适的炔烃衍生物，被用于相应的化合物的合成。
所述反应在任意叠氮化物和生物碱炔烃的衍生物比例下进行；但是，考虑到合成的产率，等摩尔比的比例是最优的。所述反应是在浓度从1％至99％的水和水溶性有机溶剂的水-有机混合物中进行的，水溶性有机溶剂从低级脂族醇、脂族酮、环醚或脂族腈的组中选择。优选甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六环、丙酮或乙腈被优选使用，并且所述反应最优选在溶剂的体积比为1∶1的二氧六环-水或甲醇-水混合溶剂中实施。所述反应在0℃至90℃之间的宽的温度范围内实施；由于实际的原因，反应优选在室温下实施。
所述反应由Cu(I)离子催化，Cu(I)可以是作为铜(I)盐直接加入，最优选碘化铜(I)，或者直接在反应介质中直接产生。更优选的是，催化所述反应的Cu(I)离子在反应混合物中通过还原任意Cu(II)盐溶剂中的Cu(II)离子以及通过一种无机还原剂或有机还原剂原位形成，其中Cu(II)盐优选五水硫酸铜(II)，所述无机还原剂尤其是水溶性亚硫酸盐、金属铜，有机还原剂尤其是羟胺、对苯二酚，或，最优选是抗坏血酸钠。
在使用铜(I)作为催化剂的直接合成中，，相对于3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶，使用量在铜(I)离子为0.01至1.0当量之间。在所需的铜(I)离子在原位形成的第二个变化中，使用的铜(II)盐的用量，对于3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶，在0.01至1.0Cu(II)离子当量之间，优选为0.75当量硫酸铜(II)，以及，还原剂使用量，对于3'-叠氮基-2'，3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶，为0.01至1.0当量，优选为有机还原剂，最优选为0.75当量的抗坏血酸钠。在使用原位形成的Cu(I)离子的合成的所述变化中，由于铜(I)离子的不稳定性和它们被氧化成无催化活性的铜(II)的性质，最优选的是，相对于铜(II)盐，使用相同或更大量的抗坏血酸钠，
通过从去除溶剂混合物并用硅胶层析法提纯，所得产物从反应混合物中分离，其中硅胶层析优选使用氯仿、接下来使用氯仿-甲醇混合物作为流动相，其中氯仿-甲醇混合物包含1％至50％、优选选20％体积的甲醇。
通式4的单盐2',3'-二脱氧-5-氟尿苷衍生物，是在通式1的化合物分别和不超过1摩尔当量的无机酸或有机酸的反应中得到。
通式5的单盐是在通式1的化合物分别和不超过半摩尔当量的双质子无机酸或有机酸的反应中得到。
通式6的双盐是在1当量的通式1的化合物分别和超过1当量的相应单质子酸反应获得；优选用两当量的酸。当使用1至2当量的酸时，得到单盐和双盐的混合物。
通式4、5或6的盐制备是在极性溶剂中实施，极性溶剂例如：链上含1至3个碳原子的脂肪醇、DMF、DMSO、乙腈或者其与水的含水量在1至90％(v/v)混合物，优选50％含量的水，最优选在甲醇和乙醇中。
所得产物通过在真空蒸发器中去除溶剂或者通过缓慢结晶而被分离。
在第四方面，本发明的主题是本发明通式1的2',3'-二脱氧-5-氟尿苷衍生物、及其药学上适当的盐在乳腺癌、宫颈癌和肝癌抗癌中的应用。在乳腺癌、宫颈癌和肝癌的癌细胞的细胞系的体外研究中证实，细胞毒性作用，在相同的使用条件下，具有高于2'-脱氧-5-氟尿苷(5FdU)和3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶更高的活性。
细胞毒性活性试验是使用下列种类的癌细胞系进行：MCF-7(乳腺癌)、HeLa(宫颈癌)和Hep-G2(肝癌)，这些细胞均得自于ECACC(欧洲细胞培养物收藏中心，European Collection of Cell Cultures)。
细胞活性测试，用磺基罗丹明B(Sulphorhodamine B)使用标准方法实施。它们涉及用测试化合物在对数生长阶段诱导所述癌细胞株系72小时，以及，随后，使用于细胞蛋白结合的染料(Sulphorhodamine B，磺基罗丹明B)吸附进行分光光度测定细胞生长抑制程度。这种测定方法根据Vichai,V.,Kirtikara,K.Nature Protocols,2006,1,1112中记载的步骤来实施。
细胞毒性的测定
实验细胞的准备
需要在对数生长阶段测试的细胞系的细胞在24孔板中培养，每孔20000cells/2ml生长培养基，然后在孵育设备中，在37℃、5％浓度的CO2气氛下，孵育24小时。
实验所需化合物溶剂的制备
测试所需化合物的溶液在DMSO中被制备，按照如下浓度范围：0.05；0.1；0.5；1；5；10；50；100；500μM。
在确保无菌操作环境的层流室中，将实验所需的细胞株系细胞用所述的化合物溶剂处理，按如下步骤进行：前三个孔用做空白对照：仅装20μL的DMSO；依次将待测化合物溶液添加到其他的随后的孔中(20μL)，从最低浓度开始(每个浓度水平三个孔)。随后，将板置于孵育设备中72小时。
孵育结束后，加入500μL、冷的(4℃)50％三氯乙酸(TCA)溶液将粘附的细胞固定，在4℃孵育1小时。之后，将每个孔用无菌水冲洗并干燥。这样的操作重复5次。加入500μL、0.4％的溶于1％醋酸中的染料(磺基罗丹明，Sulphorhodamine B)溶液染色30分钟。将任何未结合的染料从板中滗析而去除，并将细胞用1％的醋酸清洗4次。之后，将板在空气中干燥大约5分钟。在每孔中加入1500μL、10mM的Tris-缓冲液(三羟甲基氨基甲烷)并用轨道摇床摇5分钟以溶解未结合的染料。之后，每孔中200μL溶液分装至一96孔新板中的两孔的每一个内，用读板器，分光光度法在490-530nm波长测定溶液的吸收度。假定对照溶液的吸收为100％，来计算测试化合物的细胞生长的抑制率。
其他化合物和细胞株系的细胞毒性试验依照相同的步骤进行。
根据细胞株系的类型，分别应用如下生长培养基：
·MCF-7细胞系在得自于Sigma的杜尔贝科改良依格尔培养基(Dulbecco’sModified Eagle’s Medium，DME)(cat.no.D5796)中生长；
·HeLa和Hep-G2细胞系在得自于Sigma的RPMI-1640培养基(cat.no.R8758)中生长。
IC50值，代表需要获得50％的细胞生长抑制率的化合物的浓度，对于所有测试的衍生物都进行测定。IC50<4μg/mL的衍生物一般被认为是活性(简写为A)，IC50的范围在4–30μg/mL的衍生物被认为是中等活性(简写为MA)，而IC50>30μg/mL的衍生物被认为是无活性(简写为NA)。
为了能够比较，用已知的细胞毒性试剂5-氟-2'-脱氧尿苷和3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶，相同的测试被实施。
对通式1的化合物的细胞毒活性的测试结果在表2中显示。这些数值是三次重复实验的平均值。
作为应用主题的所有化合物的细胞毒性被发现为高度和中等活性。对于8种化合物中的4种，测得的活性高于目前使用的抗癌制剂，如5-氟-2'-脱氧尿苷或3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶。
特别是，本发明的主题是具有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(QN5FdU)、具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(QD5FdU)、具有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(PQN5FdU)、具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶2,4-二酮(PQD5FdU)、以及它们药学上可接受的盐在制备乳腺癌化疗的药物中的应用。
上述实验中证实，QN5FdU(IC50＝0.16μg/mL)在抵御乳腺癌细胞中活性最高(HeLa细胞系)，具有高于5FdU 17.5倍的活性，高于AddFU 13倍的活性。另外，化合物QD5FdU和PQN5FdU也具有极高的活性，其IC50值的范围0.98-1.5μg/mL，即，也高于5FdU和AddFU。相反，PQD5FdU经测试具有中等活性，具有与5FdU大致相当的有效性和AddFU相当的活性。即使在整个系列中有最低的活性，在表2中列出的其他的化合物也具有中等活性
在另一个方面，本发明的主题是，优选的，含有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(QN5FdU)、含生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(QD5FdU)、含生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、和含有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(PQD5FdU)、以及它们药学上可接受的盐在制备宫颈癌化疗的药物中应用。
经试验证实，QN5FdU(IC50＝0.16μg/mL)抵御宫颈癌(HeLa细胞系)的活性最高，其活性比5FdU高出20倍并且比AddFU高出18倍。化合物QD5FdU、PQN5FdU和PQN5FdU也具有很高的活性，其IC50值的范围在1.6-2.8μg/mL之间，超过5FdU的2倍并略高于AddFU。化合物CD5FdU和CN5FdU为中等活性，但低于5FdU。尽管在整个系列中具有最低的活性，化合物PCD5FdU和PCN5FdU被认为中等活性。
另一方面，本发明的主题是含有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(QN5FdU)、含有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(QD5FdU)、含有和生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(PQN5FdU)、含有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(PQD5FdU)、以及它们药学上可接受的盐在制备肝癌化疗的药物中的应用。
经试验证实QN5FdU(IC50＝3.8μg/mL)在抵御肝癌细胞(Hep-G2细胞系)中具有最高的活性，超过AddFU4倍。化合物PQN5FdU和PQD5FdU也有很高的活性，超过AddFU的2倍。
本发明的化合物的细胞毒性依赖其生物碱片段的绝对构型，因为带有金鸡纳碱构型(8S,9R)的化合物具有最高活性。
确定一种药物是否能够穿过脂质生物膜、并因此能够使其输送并分散的另一个重要的指标是分配系数，logP。当所述系数是负值时，药物是极为极性的、水溶性的，无法穿过生物膜，导致生物利用率低并输送限制。对于大多数药物制剂的分配系数logP的理想值在2至4之间；例如，大批的药物和天然产物的logP的平均值在2.2-2.4之间(K.Grabowski,G.Schneider,Curr.Chem.Biol.,2007,1,115-127；G.Vistoli,A.Pedretti,B.Testa,Drug Discov.Today 2008,13,285)。
5-氟-2'-脱氧尿苷和3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶的logP值是非常不理想的、并且是负的，分别为-1.72和0.38。
对于通式1所示化合物的分配系数logP的值(表2)用通Dragon软件、采用通常使用的计算方法计算得出(A.Mauri,V.Consonni,M.Pavan,R.Todesquini,MATCH Commun.Math.Comput.Chem.2006,56,237-248)
所得数据(表2，8栏)证实，通式1化合物的分子中的大的生物碱片段，使得分配系数(logP)的值与对照化合物(5-氟-2'-脱氧尿苷和3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶)相比大大增加。结果是，更容易的穿透生物膜改善了输送和分布。化合物PQN5FdU和PQD5FdU具有最佳的分配系数值：logP＝2.16，这个值在大多数药物典型范围内。
利用特定具体实施方式，本发明的主题被解释，所述特定实施方式仅是例举说明、但并不限制本发明
在一些实施例中，金鸡纳生物碱炔烃衍生物：从金鸡纳树皮中分离奎尼丁、辛可宁和辛可尼，按照文献已报道的步骤制备。用于化合物QN5FdU、QD5FdU、CD5FdU和CN5FdU的合成所需的衍生物，根据K.M.Kacprzak,W.Linder,N.M.Maier,Chirality,2008,20,441实施；对于化合物PQN5FdU、PQD5FdU、PCD5FdU和PCN5FdU的合成，根据专利EP1477488(2004)实施。
溶剂和其他化学试剂从Aldrich、Merck和POCh获得，收到的试剂直接使用，柱层析实验所用硅胶为60H(0.045–0.075mm/200–300目)，得自于Merck。
化合物1H NMR、13C NMR和19F NMR的谱图，使用Varian-Gemini(300MHz)和Bruker Avance(600MHz)光谱仪记录，按照如下内标：四甲基硅烷(TMS)用于记录当记录1H NMR、13C NMR谱，三氯氟甲烷(CFCl3)用于对19F NMR的谱图的记录。用Varian LC-MS仪器记录ESI技术的质谱。
实施例1
由5-氟-2'-脱氧尿苷合成3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶
A.2.3'脱水-5'-O-苯甲酰基-5-氟-2'-脱氧尿苷
在搅拌的5-氟-2'-脱氧尿苷(3.69g，15mmol)和三苯基膦(5.90g，22.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)的溶液中，将苯甲酸(2.75g，22.5mmol)和偶氮二异丁腈(DIAD)(4.43mL，22.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(7mL)溶液用注射器分批加入。15分钟之后，将另一部分DIAD(4.43mL，22.5mmol)和三苯基膦(5.90g，22.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(7mL)被加入，将混合物再搅拌30分钟。之后，将反应混合物倒入冷乙醚(370mL)中，将得到的悬浮液用磁力搅拌器搅拌2小时。产品的白色沉淀用减压过滤，并用一定体积的乙醚冲洗；得到4.18g(84％)2.3'脱水-5'-O-苯甲酰基-5-氟-2'-脱氧尿苷，其不经纯化，用于随后的合成步骤。
1H NMR(DMSO-d6)δ:2.55-2.69(m,1H,H-2’,H-2”),3.17(m,1H,H-4’),3.52(m,2H,H-5’,H-5”),4.22(m,1H,H-3’),5.08(pseudo t,1H,J＝6.1Hz,H-1’),6.84(d,1H,J＝3.5Hz,H-6),7.52-8.03(m,5H,Ph).
13C NMR(DMSO-d6)δ:31.26,59.38,77.52,85.42,87.34,125.59(d,JC-F＝36.8Hz),128.70,129.13,130.19,133.46,144.27(d,JC-F＝248.7Hz),151.70,162.93(d,JC-F＝16.3Hz),166.84.
19F NMR(DMSO-d6)δ:-158.46(d,1F,J＝5.0Hz).
MS-ESI m/z:333[M+H]+；355[M+Na]+；371[M+K]+；331[M-H]-；367,369[M+Cl]-.
B.3'-叠氮基-5'-苯甲酰基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶
向步骤A制备的2',3'-脱水-5'-O-苯甲酰基-5-氟-2'-脱氧尿苷(3.99g，12mmol)的HMPA(130mL)溶液中，加入叠氮化锂(1.18g，24mmol)和对甲苯磺酸(一水合物，2.28g，12mmol)。经搅拌的溶液在油浴上，在120℃加热3小时。冷却之后，将反应混合物倒入冰水混合物(1L)中，所得产物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将有机萃取物合并，并用水(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，然后用无水MgSO4进行干燥。再用加压蒸发设备去除溶剂，之后用硅胶柱色谱柱进行提纯粗产物，用氯仿-甲醇混合物(100∶1，v/v)作为流动相。得到3'-叠氮基-5'-苯甲酰基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶：2.93g，65％。
1H NMR(DMSO-d6)δ:2.73-2.89(m,1H,H-2’,H-2”),4.12-4.15(m,1H,H-4’),4.46-4.69(m,2H,H-5’,H-5”),4.78(m,1H,H-3’),6.18(pseudo t,1H,J＝6.1Hz,H-1’),7.42(d,1H,J＝3.2Hz,H-6),7.49-8.05(m,5H,Ph),11.38(s,1H,H-3).
13C NMR(DMSO-d6)δ:31.26,59.87,63.52,80.51,83.42,125.59(d,JC-F＝36.8Hz),128.75,129.34,130.24,133.58,144.28(d,JC-F＝248.7Hz),151.74,162.94(d,JC-F＝16.3Hz),166.79.
19F NMR(DMSO-d6)δ:-158.46(d,1F,J＝5.0Hz).
MS-ESI m/z:376[M+H]+；398[M+Na]+；414[M+K]+；374[M-H]-；410,412[M+Cl]-.
C.3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶(AddFU)
将上述步骤B所得B3'-叠氮基-5'-苯甲酰基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶(2.5g)悬浮在用氨(200mL)饱和的甲醇中，并用磁力搅拌器在室温下搅拌12小时，之后，使用真空蒸发器除去甲醇，所得固体残留物用硅胶柱色谱柱进行提纯，其中用氯仿-甲醇(40∶1，v/v)作为流动相。AddFU产率：1.64g，91％。
1H NMR(DMSO-d6)δ:2.31-2.45(m,1H,H-2’,H-2”),3.69(m,1H,H-4’),3.84(m,2H,H-5’,H-5”),4.40(m,1H,H-3’),6.06(pseudo t,1H,J＝6.1Hz,H-1’),8.20(d,1H,J＝6.8Hz,H-6),11.98(s,1H,H-3).
13C NMR(DMSO-d6)δ:36.60,59.55,60.42,84.14,84.30,124.60(d,JC-F＝34.3Hz),141.12(d,JC-F＝231.3Hz),149.03,157.25(d,JC-F＝26.1Hz).
19F NMR(DMSO-d6)δ:-166.82(d,1F,J＝7.2Hz).
MS-ESI m/z:272[M+H]+；294[M+Na]+；310[M+K]+；270[M-H]-；306,308[M+Cl]-.
实施例2
化合物QN5FdU的合成
在圆底烧瓶中，加入根据实施例1所得产物AddFU(54mg；0.20mmol)和1摩尔当量的10,11-二脱氢奎宁(64mg；0.20mmol)。这些物质在1,4–二氧六环(5mL)中溶解，用磁力搅拌器在室温下搅拌直到完全溶解。之后，加入抗坏血酸钠(30mg；0.15mmol)和蒸馏水(1mL)，将混合物搅拌，直至获得均匀的溶液。最后加入1M的CuSO4(0.15mL；0.14mmol)溶液，将烧瓶用玻璃塞封闭。将反应混合物在室温下剧烈搅拌24小时。反应完成，使用旋转蒸发器除去溶剂。用硅胶色谱柱将化合物提纯，其中用氯仿-甲醇混合物(20∶1，v/v)作为洗脱剂。用层析法纯化后，获得具有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟基甲基四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(QN5FdU)，产率为65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49(m,1H,H-7endo),1.62(m,2H,H-5endo,H-5exo),1.85(m,1H,H-7exo),2.07(broad s,1H,H-4),2.59-2.79(m,3H,H-272”,脱氧核糖,H-3),3.15(m,3H,H-2endo,H-2exo,H-6exo),3.40(m,2H,H-8,H-6endo),3.60(m,1H,H-5’脱氧核糖),3.70(m,1H,H-5”脱氧核糖),3.95(s,3H,O-CH3),4.20(m,1H,H-4’脱氧核糖),5.30(m,1H,H-3’脱氧核糖),5.50(s,1H,H-9),5.85(broad s,1H,-OH),6.34(t,1H,J＝6.2Hz,H-1’脱氧核糖),7.40(dd,1H,J＝2.8,9.2Hz,H-7’),7.54(d,1H,J＝4.6Hz,H-3’),7.56(d,1H,J＝2.5Hz,H-5’),7.94(d,1H,J＝9.2Hz,H-8’),8.14(s,1H,H-三唑),8.34(d,1H,J＝7.1Hz,6-H),8.90(d,1H,J＝4.2Hz,H-2’).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ22.87(C-7),25.51(C-5),26.56(C-4),32.27(C-3),37.39(C-2’脱氧核糖),42.06(C-6),55.75(6’-OCH3),54.97(C-2),58.69(C-8),60.12(C-5’脱氧核糖),60.48(C-3’脱氧核糖),69.94(C-9),84.58(C-4’脱氧核糖),84.82(C-l’脱氧核糖),119.23(C-3’),121.63(C-5’),124.66(C＝CH三唑),125.12(C-6’),126.84(C-7’),131.20(C-8’),138.54(C-6,胸苷),141.59(C-5胸苷),143.92(C-4’),147.49(C＝CH三唑),149.07(C-2’),149.85(C-10’),157.02(C-2胸苷),157.31(C-4胸苷).
19F-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-166.542(d,IF,J＝5.8Hz).
MS ESI(m/z):(-)592(M-H)-；628/630(M+C1)-；(+)594(M+Na)+；632(M+Ka)+；616(2M+Na)+.
实施例3
化合物QD5FdU的合成
使用与实施例2相同的流程，用54mg(0.20mmol)的AddFU和10,11-二脱氢奎尼(64mg；0.20mmol)进行反应。用层析法提纯后，获得具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基l)-5-羟基甲基四氢呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮(QD5FdU)，其产率为70％
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.42(m,1H,H-7endo),1.67(m,2H,H-5endo,H-5exo),1.91(m,1H,H-7exo),2.04(broad s,1H,H-4),2.70-2.83(m,3H,H-6exo,H-272”脱氧核糖),2.86(H-6endo),3.08(m,1H,H-3),3.13(m,1H,H-2endo),3.19(m,1H,H-2exo),3.24(s,1H,H-8),3.72(m,1H,H-5”脱氧核糖),3.78(m,1H,H-5’脱氧核糖),3.95(s,3H,O-CH3),4.30(m,1H,H-4’脱氧核糖),5.41(m,1H,H-3’脱氧核糖),5.66(s,1H,H-9),6.43(t,1H,J＝6.31Hz,H-l’脱氧核糖),7.39(dd,1H,J＝2.69,9.16Hz,H-7’),7.52(d,1H,J＝4.53Hz,H-3’),7.63(d,1H,J＝2.46Hz,H-5’),7.93(d,1H,J＝9.07Hz,H-8’),8.29(s,1H,H-三唑),8.39(d,1H,J＝6.99Hz,6-H),8.70(d,1H,J＝4.06Hz,H-2’).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ22.40(C-7),25.13(C-5),27.80(C-4),32.33(C-3),37.44(C-2’脱氧核糖),47.63(C-6),48.74(C-2),55.60(6’-OCH3),58.24(C-8),60.30(C-5’脱氧核糖),68.90(C-9),69.77(C-3’脱氧核糖),84.49(C-4’脱氧核糖),85.11(C-1’脱氧核糖),102.66(C-5’),119.14(C-3’),121.21(C-7’),121.99(C＝CH三唑),126.87(C-6氟尿苷),128.19(C-9’),131.10(C-8’),140.82(C-5氟尿苷),143.87(C-10’,C-4’),147.43(C-2’),148.45(C＝CH三唑),149.58(C-2氟尿苷),157.00(C-4氟尿苷),157.16(C-6’).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-166.53(d,IF,J＝7.0Hz,6-F).
MS ESI(m/z):(-)592(M-H)-；(+)594(M+Na)+；616(2M+Na)+.
实施例4
化合物CD5FdU的合成
用与实施例2相同的流程，用54mg(0.20mmol)的AddFU和10,11-二脱氢奎尼(58mg；0.20mmol)进行反应，用层析法提纯后，获得具有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[6-(羟基喹啉-4-基-甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(CD5FdU)，产率为65％。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d6):δ1.29(m,1H,H-7endo),1.95(m,2H,H-5endo,H-5exo),2.3(m,1H,H-7exo,H-4),2.60-3.00(m,3H,H-2endo/2exo,H-3),3.2(m,1H,H-8),3.30-3.90(m,6H,H-6exo/6endo,H-575”脱氧核糖,H-272”脱氧核糖),4.38(m,1H,H-4’脱氧核糖),5.51(m,1H,H-3’脱氧核糖),5.62(broad s,1H,H-9),6.49(t,1H,J＝5.2Hz,H-l’脱氧核糖),7.70(m,2H,H-3’,H-6’),7.86(m,1H,H-7’),8.12(d,1H,J＝7.2Hz,H-8’),8.39(s,1H,6-H),8.45(m,2H,H-三唑,H-5’),8.96(s,1H,H-2’).
13C NMR(300MHz,DMSO-d6):δ18.41(C-7),22.65(C-5),26.85(C-4),30.85(C-3),37.50(C-2’脱氧核糖),47.65(C-6),48.41(C-2),59.13(C-5’脱氧核糖),60.66(C-8),66.65(C-9),72.50(C-3’脱氧核糖),84.69(C-4’脱氧核糖),84.92(C-1’脱氧核糖),118.99(C-3’),122.14(C-7’),123.62(C＝CH三唑),125.16(C-5’),127.05(C-6’),128.29(C-9’),129.32(C-7’),129.84(C-8’),138.59(C-6氟尿苷),146.88(C-10’),147.74(C＝CH三唑),149.10(C-2’),157.31(C-5氟尿苷),156.96(C-2氟尿苷),162.37(C-4氟尿苷).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-166.50(d,IF,J＝5.8Hz,6-F).
MS ESI(m/z):(-)562(M-H)-,598/600(M+Cl)-；(+)564(M+H)+；686(M+Na)+,602(M+K)+.
实施例5
CN5FdU化合物的合成
使用与实施例2相同的流程，AddFU(54mg；0.20mmol)和10,11-二脱氢辛可宁(58mg；0.20mmol)之间的反应被实施。用层析法进行提纯后，获得具有生物碱片段(8R,9S)构型5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[6-(羟基喹啉-4-基-甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢-呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(CN5FdU)，产率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.52(m,1H,H-7endo),1.65(m,2H,H-5endo/5exo),1.80(m,1H,H-7exo),2.05(broad s,1H,H-4),2.60-2.80(m,3H,H-272”脱氧核糖,H-3),3.00(m,2H,H-2endo,H-6exo),3.17(m,1H,H-2exo),3.28(m,2H,H-8,H-6endo),3.55(m,1H,H-5”脱氧核糖),3.70(m,1H,H-5’脱氧核糖),4.19(m,1H,H-4’脱氧核糖),5.30(m,1H,H-3’脱氧核糖),5.44(d,1H,J＝5.7Hz,H-9),5.86(broad s,1H,-OH),6.35(t,1H,J＝6.5,7Hz,H-1’脱氧核糖),7.58(d,1H,J＝4.40Hz,H-3’),7.63(t,1H,J＝7.50Hz,H-6’),7.75(t,1H,J＝7.60Hz,H-7’),8.03(d,1H,J＝8.50Hz,H-8’),8.15(s,1H,6-H),8.34(s,1H,H-三唑),8.36(s,1H,H-5’),8.85(d,1H,J＝4.00Hz,H-2’).
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ23.95(C-7),26.70(C-5),27.42(C-4),32.34(C-3),37.42(C-2’脱氧核糖),41.99(C-6),48.65(C-2),58.68(C-8),60.54(C-9),70.33(C-3’脱氧核糖,C-5’脱氧核糖),84.58(C-4’脱氧核糖),84.83(C-1’脱氧核糖),119.14(C-3’),124.15(C-5’),124.75,126.32(C-6’),128.90(C-7’,C-9’),129.76(C-8’),138.94(C-6氟尿苷),147.90(C＝CH,三唑,C-10’),149.08(C-2’),150.12(C-2氟尿苷),157.02(C-5氟尿苷),157.28(C-4氟尿苷).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-166.62(d,IF,J＝6.1Hz,6-F).
MS ESI(m/z):(-)562(M-H)-,598/600(M+Cl)-；(+)564(M+H)+；686(M+Na)+,602(M+K)+.
实施例6
化合物PQN5FdU的合成
在圆底烧瓶内，放入如实施例1所述获得的AddFU(110mg；0.40mmol)和一摩尔当量的9-O-炔丙基奎宁(145mg；0.40mmol)。将物质溶解在甲醇(5mL)中。随后，加入抗坏血酸钠(60mg；0.3mmol)和蒸馏水(2mL)。将混合物搅拌，直至获得均匀的溶液。通过加入1M的CuSO4溶液(0.3mL；0.3mmol)，反应被引发。在室温下，反应混合物在封闭的烧瓶中剧烈搅拌24小时。当反应完成后，将溶剂用旋转蒸发器蒸发。用硅胶色谱柱将化合物提纯，其中用氯仿-甲醇混合物(20∶1，v/v)作为洗脱剂，之后获得具有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷基-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(PQN5FdU)，产率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(m,1H,H-7endo),1.50(m,1H,H-5exo),1.87(m,1H,H-5endo),1.97(m,1H,H-7exo),2.00(broad s,1H,H-4),2.12(m,1H,H-3),2.70(m,2H,H-2”脱氧核糖,H-6exo),2.85(m,1H,H-2’脱氧核糖),3.1-3.25(m,3H,H-2endo,H-2exo,H-8),3.55(m,1H,H-5”脱氧核糖),3.75(m,2H,H-5’脱氧核糖,H-6endo),3.80(s,3H,O-CH3),4.35(m,1H,H-4’脱氧核糖),4.65(m,2H,O-CH2),5.02(d,1H,J＝10.4,Hz,H-11a),5.12(d,1H,J＝17.2Hz,H-11b),5.44(m,1H,H-3’脱氧核糖),5.54(s,1H,H-9),5.85(m,1H,H-10),6.22(m,1H,-OH),6.45(t,1H,J＝6.3Hz,H-1’脱氧核糖),7.50(dd,1H,J＝7.2,9.3Hz,H-7’),7.65(d,1H,J＝4.6Hz,H-3’),7.75(d,1H,J＝2.3Hz,6-H),8.05(d,1H,J＝9.3Hz,H-8’),8.44(d,1H,J＝7.2Hz,H-5’),8.46(s,1H,H-三唑),8.85(d,1H,J＝4.6Hz,H-2’),11.97(broad s,1H,3-NH).
13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ18.20(C-7),23.83(C-5),26.69(C-4),36.82(C-3),37.53(C-2’脱氧核糖),42.77(C-6),52.90(C-2),57.09(6’-OCH3),58.45(C-8),59.00(C-3’脱氧核糖),60.56(C-5’脱氧核糖),61.58(OCH2),73.18(C-9),84.66(C-1’脱氧核糖),84.91(C-4’脱氧核糖),102.17(C-5氟尿苷),116.35(C-3’),118.32(C-11),122.30(C-7’),124.52(C-5’),125.07(C＝CH三唑),126.63(C-9’),131.35(C-8’),138.84(C-6氟尿苷),138.94(C-10),147.40(C＝CH三唑),149.06(C-2’),156.96(C-6’),158.06(C-4氟尿苷),174.60(C-2氟尿苷).
19F-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-166.54(d,IF,J＝6.1Hz).
MS ESI(m/z):(+)634(M+Na)+；672(M+K)+；656(M+Na)+.
实施例7
化合物PQD5FdU的合成
用与实施例6相同的流程，AddFU(110mg；0.40mmol)和9-O-炔丙基奎尼丁(145mg；0.40mmol)之间的反应被实施。经层析法提纯后，获得具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(PQD5FdU)，产率为75％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.28(m,1H,H-7endo),1.36(m,1H,H-5endo),1,63(m,1H,H-5exo),2.02(m,1H,H-7exo),1.80(s,1H,H-4),2.45(m,1H,H-3),2.70(m,1H,H-2”脱氧核糖),2.80(m,1H,H-2’脱氧核糖),2.34(H-6exo/6endo),3.12(m,1H,H-2endo),3.20(m,1H,H-2exo),3.24(H-8),3.62(m,1H,H-5”脱氧核糖),3.73(m,1H,H-5’脱氧核糖),3.99(s,3H,O-CH3),4.21(m,1H,H-4’脱氧核糖),4.55(m,2H,O-CH2),5.05(m,2H,H-11a/11b),5.39(m,1H,H-3’脱氧核糖),5.50(broad s,1H,H-9),5.90(m,1H,H-10),6.40(t,1H,J＝6.0Hz,H-1’脱氧核糖),7.44(m,1H,H-7’),7.55(d,1H,J＝4.5Hz,H-3’),7.60(m,1H,H-5’),7.98(dd,1H,J＝4.8,9.0Hz,H-8’),8.36(d,1H,J＝7.0Hz,6-H),8.40(s,1H,H-三唑),8.78(dd,1H,J＝4.6,10.7Hz,H-2’),11.9(broad s,1H,3-NH).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ19.65(C-7),23.49(C-5),27.04(C-4),36.90(C-3),37.45(C-2’脱氧核糖),47.23(C-6),48.36(C-2),56.26(6’-OCH3),58.23(C-8),58.68(C-3’脱氧核糖),73.20(C-9),60.38(C-5’脱氧核糖),61.76(OCH2),84.28(C-1’脱氧核糖),84.71(C-4’脱氧核糖),102.12(C-5’),116.17(C-11),118.89(C-3’),121.82(C-7’),124.08(C＝CH三唑),124.73(C-6氟尿苷),126.88(C-9’),131.25(C-8’),138.91(C-10),140.78(C-5氟尿苷),144.03(C-10’),147.91(C-2’),(148.99)(C-2氟尿苷),149.00(C＝CH三唑),156.95(C-6’),157.80(C-4氟尿苷).
19F-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-166.55(d,IF,J＝Hz).
MS ESI(m/z):(-)632(M-H)-；(+)634(M+H)+；672(M+Ka)+；656(M+Na)+.
实施例8
化合物PCD5FdU的合成
使用与实施例6相同的流程，AddFU(110mg；0.40mmol)和9-O-炔丙基辛可尼丁(133mg；0.40mmol)之间的反应被实施。经层析法提纯后，获得具有生物碱片段(8S,9R)构型5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[6-甲氧基喹啉-4-基-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(PCD5FdU)，产率为70％。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d6):δ1.23(m,1H,H-7endo),1.49(m,3H,H-5endo,H-7exo,H-5exo),1.70(s,1H,H-4),1.79(m,1H,H-3),2.60-2.80(m,4H,H-272”脱氧核糖,H-6exo,H-6endo),3.0-3.2(m,2H,H-2endo,H-2exo),3.42(H-8),3.60(m,1H,H-5”脱氧核糖),3.75(m,1H,H-5’脱氧核糖),4.19(m,1H,H-4’脱氧核糖),4.46(m,2H,O-CH2),5.05(m,2H,H-11a/11b),5.36(m,1H,H-3’脱氧核糖),5.45(s,1H,H-9),5.94(m,1H,H-10),6.39(t,1H,J＝5.4Hz,H-1’脱氧核糖),7.58(d,1H,J＝4.4Hz,H-3’),7.66(t,1H,J＝7.3Hz,H-6’),7.78(t,1H,J＝7.3Hz,H-7’),7.96(s,1H,6-H),8.07(d,1H,J＝8.1Hz,H-8’),8.32(s,1H,H-三唑),8.37(d,1H,J＝7.1Hz,H-5’),8.91(d,1H,J＝3.4Hz,H-2’).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ23.25(C-7),25.35(C-5),27.49(C-4),35.80(C-3),37.48(C-2’脱氧核糖),47.79(C-2),48.84(C-6),58.55(C-3’脱氧核糖),60.15(C-8),60.40(C-5’脱氧核糖),61.88(OCH2),78.17(C-9),84.60(C-4’脱氧核糖),85.03(C-1’脱氧核糖),114.89(C-5氟尿苷),119.62(C-3’),123.91(C-5’),124.66(C＝CH三唑),125.12(C-11),126.56(C-6’),129.11(C-7’),129.81(C-8’),140.35(C-6,氟尿苷,C-10),143.69(C-10’,C-4’),147.96(C＝CH三唑),150.11(C-2’),157.27(C-4氟尿苷),162.32(C-2氟尿苷).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-166.56(d,IF,J＝7.0Hz,6-F).
MS ESI(m/z):(-)602(M-H)-,638/640(M+C1)-；(+)604(M+H)+,626(M+Na)+.
实施例9
PCN5FdU的合成
使用与实施例6相同的流程，AddFU(110mg；0.40mmol)和9-O-炔丙基辛可宁(133mg；0.40mmol)之间的反应被实施。经层析法提纯后，获得具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[6-甲氧基喹啉-4-基-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(PCN5FdU)，产率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.62(m,2H,H-7exo,H-5exo),1.77(m,2H,H-5endo,H-7endo),1.84(s,1H,H-4),2.43(m,1H,H-3),2.60-2.85(m,4H,H-272”脱氧核糖,H-6exo,H-6endo),3.12(m,2H,H-2endo,H-2exo),3.41(H-8),3.64(m,1H,H-5’脱氧核糖),3.76(m,1H,H-5”脱氧核糖),4.18(m,1H,H-4’脱氧核糖),4.55(m,2H,O-CH2),5.00(dd(AB),2H,J＝9.93,17.29Hz,H-11a/11b),5.35(m,1H,H-3’脱氧核糖),5.55(s,1H,H-9),5.79(m,1H,H-10),6.40(t,1H,J＝6.3Hz,H-1’脱氧核糖),7.65(d,1H,J＝4.4Hz,H-3’),7.71(t,1H,J＝7.4Hz,H-7’),7.84(t,1H,J＝7.6Hz,H-6’),8.11(d,1H,J＝8.4Hz,H-5’),8.25(s,1H,6-H),8.34(s,1H,H-三唑),8.36(s,1H,H-8’),8.92(d,1H,J＝4.6Hz,H-2’).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ22.14(C-7),25.71(C-5),27.24(C-4),37.93(C-2’脱氧核糖,C-3),42.86(C-6),55.15(C-2),59.58(C-3’脱氧核糖),60.28(C-8),61.00(C-5’,脱氧核糖),62.87(OCH2),77.66(C-9),85.30(C-1’脱氧核糖,C-4’脱氧核糖),115.71(C-5氟尿苷),119.94(C-3’),124.14(C-11),124.59(C-8’),125.19(C＝CH三唑),125.65(C-7’),126.39(C-6’,C-9’),127.58(C-5’),130.05(C-6氟尿苷),139.04(C-10),143.92(C-4’),145.54(C-10’),148.12(C＝CH三唑),150.64(C-2’),157.71(C-4氟尿苷),158.06(C-2氟尿苷).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-166.17(d,1F,J＝6.9Hz,6-F).
MS ESI(m/z):(–)602(M–H)-,638/640(M+Cl)-,682/685(M+Br)-；(+)604(M+H)+,626(M+Na)+.
实施例10
QD5FdU二盐酸盐的合成
在圆底烧瓶中，加入QD5FdU(100mg；0.16mmol)和甲醇(3mL)，接着以10％盐酸溶液的形式加入3当量HCl(0.48mmol)，该溶液在室温下搅拌15分钟；之后，在40℃水浴中，该溶液在旋转蒸发器中蒸发。将干的残留物用额外的甲醇蒸发两次(每次3mL)，以去除多余的HCl。得到具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮的二盐酸盐(PQD5FdU)，该化合物为浅黄色、产率定量的固化油。
MS ESI(m/z):(–)628(对应于产物少一个氯原子的分子量,(M–Cl)-)；(+)594(对应的单质子化的产品少两个氯原子的分子量,(M+H)+)；616(M+Na)+。
实施例11
QN5FdU二盐酸盐的合成
采用与实施例10相同的流程，QN5FdU(100mg，0.16mmol)和HCl(0.48mmol)之间的反应被实施，获得具有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷基-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮的二盐酸盐(PQN5FdU)；该化合物为浅黄色、产率定量的固化油。
MS ESI(m/z):(–)628(对应于产物少一个氯原子的分子量,(M–Cl)-)；(+)594(对应的单质子化的产品少两个氯原子的分子量,(M+H)+)；616(M+Na)+.
实施例12
PQD5FdU二盐酸盐的合成
采用与实施例10相同的流程，PQN5FdU(100mg，0.16mmol)和HCl(0.48mmol)之间的反应被实施，获得具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮的二盐酸盐(PQN5FdU)；该化合物为浅黄色、产率定量的固化油。
MS ESI(m/z):(–)669(对应于产物少一个氯原子的分子量(M–Cl)-)；(+)634(对应的单质子化的产品少两个氯原子的分子量,(M+H)+)；656(M+Na)+.

Claims (7)

1.通式1的化合物2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物
其中R1代表通式2或3的官能团
其中
—R2代表羟基基团、H、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基；
—R3表示乙烯基、乙基或乙炔基。
2.一种通式1的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物的制备方法，其中R1、R2和R3如权利要求1所定义，其特征在于，涉及在铜(I)离子存在下，通式11的3'-叠氮基-2',3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶和通式12或13的适当的金鸡纳生物碱的炔烃衍生物之间加成反应；
其中，R2和R3如上所定义。
3.通式4、5和6的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物的盐，
A-代表Cl-、Br-、I-、NO3 -、HCOO-、CH3COO-、CH3SO3 -、CH3C6H4SO3 -、CH3CH(OH)COO-、HOOC(CHOH)2COO-、HOOC(CH2)2COO-、cis-C4H3O4 -、HOCH2(CHOH)4COO-、trans-C4H3O4 -、C6H8O6 -、C6H7O7 -；
B2-代表SO4 2-、HPO4 2-、-OOC(CH2)2COO-、-OOC(CHOH)2COO-、cis-C4H2O4 2-、trans-C4H2O4 2-；
C-代表Cl-、Br-、I-、NO3 -、CH3SO3 -；
R1代表通式7或8的单阳离子
其中：
—R2代表羟基基团、H、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基；
—R3表示乙烯基、乙基或乙炔基；
R4代表通式9或10的二价阳离子
其中：
R2和R3如上文所定义。
4.通式1所示的2’,3’-双脱氧-5-氟尿苷衍生物、以及它们药学上可接受的盐在制备抗癌治疗制剂中的应用，其中R1代表通式2或3的官能团
其中：
—R2代表羟基基团、H、或者在直链或支化链上含有1至12个C原子的烷氧基、或者含有3至10个C原子的环烷基，优选甲氧基；
—R3表示乙烯基、乙基或乙炔基。
5.权利要求4所述的应用，其特征在于，具有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮基-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者具有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者具有生物碱片段(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、以及它们药学上可接受的盐被用于制备乳腺癌治疗药物。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，含有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者具有生物碱片段(8R,9S)的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者含有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者具有生物碱(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、以及它们其药学上的盐被用于制备宫颈癌治疗药物。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于，含有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者具有生物碱片段(8R,9S)的5-氟-1-[4-(4-{6-[羟基-(6-甲氧基喹啉-4-基)-甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-3-基}-[1,2,3]三唑-1-基)-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者含有生物碱片段(8S,9R)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、或者具有生物碱(8R,9S)构型的5-氟-1-(5-羟甲基-4-{4-[(6-甲氧基喹啉-4-基)-(5-乙烯基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-基)-甲氧基甲基]-[1,2,3]三唑-1-基}-四氢呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、以及它们其药学上的盐被用于制备肝癌治疗药物。
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