JP5894350B2 - ２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体、それらの製造プロセスおよびそれらの利用 - Google Patents

２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体、それらの製造プロセスおよびそれらの利用 Download PDF

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Description

本発明の主題は、新規な２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体、それらの製造プロセスおよび細胞毒性剤としてのそれらの利用である。
癌疾患は、最も死亡率が高く、新たな症例の数が増加している、ヒトにおいて報告され、寿命の延長および生活様式に主に関連する主要な健康障害の一つである。癌疾患の治療は難しく、費用がかかりかつ多くの場合に有効ではない。それゆえ、細胞増殖抑制活性のある新規な物質が差し迫って必要である。それらは、合成化合物を構成するのと同様、天然産物およびそれらの誘導体起源であってもよい。
プリン塩基またはピリミジン塩基および修飾ヌクレオシドの誘導体または類似体は、合成細胞増殖抑制剤の非常に重要な基である。これらは、５−フルオロウラシルおよびそのプロドラッグ、例えば、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（フロクスウリジン）などの化合物を含む。５−フルオロウラシルおよび５−フルオロ−２’−デオキシウリジンは両方共、同様の細胞増殖抑制活性を有し、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌などの癌の治療において、単独療法で、または互いに組み合わせてもしくは他の薬剤と組み合わせて用いられる。５−フルオロ−２’−デオキシウリジンは、５−フルオロウラシルと比較して良好な肝代謝に起因して、肝癌の治療においても用いられる。治療において５−フルオロウラシルおよび５−フルオロ−２’−デオキシウリジンを使用する困難さは、それらの長期の摂取に起因する薬剤に対する癌細胞耐性の発達に関連する。別の大きな制約は、神経毒性および心毒性作用の原因となる５−フルオロウラシルの比較的高い毒性である。さらに、それらの薬剤は、癌細胞および正常細胞に対して選択的ではないので、治療におけるそれらの利用はかなり制限される。別の大きな問題は、大きく負である分配係数（ｌｏｇＰ＝−１．７２）に関連する５−フルオロ−２’−デオキシウリジンの低いバイオアベイラビリティーであり、それゆえ、その薬剤はかなり極性があり、静脈内点滴により投与されて脂質細胞膜を通る。
５−フルオロ−２’−デオキシウリジンの修飾、例えば、３’位の置換基を変更することによるそれらの問題を解決する試みがなされている。アミノ基およびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素は細胞増殖抑制活性を減少させることが報告された。アジド基含有誘導体（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（ＡｄｄＦＵ））は、同様に、ＭＬＶレトロウイルスにより誘導されたマウスにおけるＬ１２１０癌に対して（非特許文献１）、およびｉｎ ｖｉｔｒｏでのｓａｒｃｏｍａ１８０に対して（非特許文献２）、弱い活性（ＩＣ５０＝３４μｇ／ｍＬ）を有することが判明している。
Ｃｏｌｌａ Ｌ．，Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ Ｐ．，Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ Ｅ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ Ｊ．，Ｖａｎｄｅｒｈａｅｇｈｅ Ｈ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２０，２９５ Ｌｉｎ Ｔ．−Ｓ．，Ｇａｏ Ｙ．−Ｓ．，Ｍａｎｃｉｎｉ Ｗ．Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１６９１
本発明の目的は、公知ですでに用いられている５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（ＡｄｄＦＵ）より高活性または同等である５−フルオロ−２’−デオキシウリジン誘導体である新規な細胞毒性の化合物を開発することであった。
本発明の主題は、一般式１の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体である。
Figure 0005894350
 式中、
Ｒ１は、キナ属の植物の樹皮もしくは他の部分から得られる天然起源のキナ・アルカロイドのフラグメントまたはＣ８およびＣ９原子において定義される絶対配置を有する一般式２もしくは一般式３の合成起源のキナ・アルカロイドのフラグメントを示す（全部で４つの可能なジアステレオマー型を含み、キナ・アルカロイド化学物質において用いられる一般的な番号づけで決定した絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）、（８Ｓ，９Ｒ）、（８Ｒ，９Ｒ）または（８Ｓ，９Ｓ）を含む）。
Figure 0005894350
 式中、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基を示し、好ましくはメトキシ基を示し、
Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示す。
第２の態様において、本発明の主題は、２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の塩である。
・一般式４および一般式５のモノ塩
・一般式６のジ塩（式中、二塩基酸のアルカロイドフラグメントはジカチオンである）。
Figure 0005894350
 式中、
Ａ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３ −、ＨＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３ −、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３ −、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、ｃｉｓ−Ｃ４Ｈ３Ｏ４ −、ｔｒａｎｓ−Ｃ４Ｈ３Ｏ４ −、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＯＯ−、Ｃ６Ｈ８Ｏ６ −、Ｃ６Ｈ７Ｏ７ −を示し、
Ｂ２−は、ＳＯ４ ２−、ＨＰＯ４ ２−、−ＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯ−、ｃｉｓ−Ｃ４Ｈ２Ｏ４ ２−、ｔｒａｎｓ−Ｃ４Ｈ２Ｏ４ ２−を示し、
Ｃ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３ −、ＣＨ３ＳＯ３ −を示し、
Ｒ１は、キナ属の植物の樹皮もしくは他の部分から得られる天然起源のキナ・アルカロイドのフラグメントまたはＣ８およびＣ９原子において定義される絶対配置を有する一般式７または一般式８の合成起源のキナ・アルカロイドのフラグメントのモノカチオンを示す（全部で４つの可能なジアステレオマー型を含み、キナ・アルカロイド化学物質において用いられる一般的な番号づけで決定した絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）、（８Ｓ，９Ｒ）、（８Ｒ，９Ｒ）または（８Ｓ，９Ｓ）を含む）。
Figure 0005894350
 式中、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基、好ましくはメトキシ基を示し、
Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示し、
Ｒ４は、キナ属の植物の樹皮もしくは他の部分から得られる天然起源のキナ・アルカロイドのフラグメントまたはＣ８およびＣ９原子において定義される絶対配置を有する一般式９または一般式１０の合成起源のキナ・アルカロイドのフラグメントの二塩基酸のジカチオンを示す（全部で４つの可能なジアステレオマー型を含み、キナ・アルカロイド化学物質において用いられる一般的な番号づけで決定した絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）、（８Ｓ，９Ｒ）、（８Ｒ，９Ｒ）または（８Ｓ，９Ｓ）を含む）。ジカチオンＲ４は、一般式１の出発化合物と１当量より多い量の強一塩基酸との反応において形成する。
Figure 0005894350
 式中、
Ｒ２およびＲ３は、上で定義するとおりである。
本発明の第３の態様において、本発明の主題は、一般式１の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の製造プロセスであり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本願明細書において上記されており、一般式１１の３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（ＡｄｄＦＵ）
Figure 0005894350
 と、一般式１２または一般式１３のキナ・アルカロイドの適切なアルキン融導体
Figure 0005894350
 （式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義するとおりである）
との間での銅（Ｉ）触媒による１，３−双極性ヒュスゲン環化付加反応を含む。
表１は、個々の化合物の合成において用いられる本発明の化合物および式１２または１３のキナ・アルカロイドの適切なアルキン誘導体の例を示す。
当該反応は、アジドとアルカロイドアルキン誘導体との任意の割合で進行するが、合成収率を考えたとき、試薬間で等モル比が好ましい。反応は、１％〜９９％の水分含量および低級脂肪族アルコール、脂肪族ケトン、環状エーテルまたは脂肪族ニトリルの群から選択される水混和性有機溶媒との水・有機混合物中で行われる。当該反応では、好ましくは、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、アセトンまたはアセトニトリルが用いられ、最も好ましくは、ジオキサン−水またはメタノール−水混合物中、１：１の体積比で行われる。当該反応は０℃〜９０℃の広い温度範囲で進行するが、実用的な理由により、好ましくは室温で行われる。
当該反応は、銅（Ｉ）塩として、最も好ましくは銅（Ｉ）ヨウ化物の形態で直接加えられ得るＣｕ（Ｉ）イオンにより、または反応媒体中で直接作製され得るＣｕ（Ｉ）イオンにより触媒される。より好ましくは、反応を触媒するＣｕ（Ｉ）イオンは、溶解性銅（ＩＩ）塩、好ましくは硫酸銅（ＩＩ）五水和物、および無機還元剤、特に水溶性亜硫酸塩、金属銅または有機還元剤、特にヒドロキシルアミン、ヒドロキノン、最も好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムのＣｕ（ＩＩ）イオンを還元して反応混合物中ｉｎ ｓｉｔｕで形成される。
触媒として銅（Ｉ）塩を使用する直接的な合成において、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンに対して０．０１〜１．０当量のＣｕ（Ｉ）イオンが用いられる。必要なＣｕ（Ｉ）イオンがｉｎ ｓｉｔｕで形成される第二バリアントにおいて、銅（ＩＩ）塩は３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンに対して０．０１〜１．０当量のＣｕ（ＩＩ）イオン、好ましくは３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンに対して０．７５当量の硫酸銅（ＩＩ）および０．０１〜１．０当量の還元剤（好ましくは有機還元剤）のＣｕ（ＩＩ）イオン、最も好ましくは０．７５当量のアスコルビン酸ナトリウムのＣｕ（ＩＩ）イオンが用いられる。ｉｎ ｓｉｔｕで形成されるＣｕ（Ｉ）イオンを用いる合成のバリアントにおいて、Ｃｕ（Ｉ）イオンの不安定性により酸素により触媒的に不活性な銅（ＩＩ）塩に酸化されることに起因して、銅（ＩＩ）塩に対して同量または大量のアスコルビン酸ナトリウムを使用するのが最も好ましい。
得られた生成物を、溶媒混合物から取り出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、移動相として好ましくはクロロホルム、続いてメタノールを１体積％〜５０体積％含むクロロホルム−メタノール混合物を用いて、最も好ましくはメタノールを２０体積％含むクロロホルム−メタノール混合物を用いて精製して反応混合物から単離する。
一般式４の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体のモノ塩は一般式１の化合物とそれぞれ等モル量以下の無機酸または有機酸との反応において得られる。
一般式５のモノ塩は、一般式１の化合物とそれぞれ０．５当量以下の無機または有機の二塩基酸との反応において得られる。
一般式６のジ塩は、１当量の一般式１の化合物と１当量以上の各一塩基酸との反応において得られ、好ましくは２当量の一塩基酸が用いられる。１〜２当量の一塩基酸を用いるとき、モノ塩とジ塩の混合物が得られる。
一般式４、一般式５または一般式６の塩の調製は、１〜９０％（ｖ／ｖ）の水を含む極性溶媒（例えば、鎖上に１〜３個の炭素原子を含む脂肪族アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはこれらの混合物）、好ましくは５０％の水を含む極性溶媒、最も好ましくはメタノールまたはエタノール中で実施される。
得られた塩は、真空蒸発装置で溶媒を除去してまたはゆっくりとした結晶化により単離される。
表１
Figure 0005894350
Figure 0005894350
Figure 0005894350
Figure 0005894350
本発明の第４の態様において、本発明の主題は、乳癌、子宮頸癌、および肝癌の抗癌治療における本発明の一般式１の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体および薬学的に許容できるそれらの塩の利用である。乳癌、子宮頸癌および肝癌の癌細胞株に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、特定の条件下で用いたとき、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５ＦｄＵ）と３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（ＡｄｄＦＵ）の活性よりも高い活性を有する細胞毒性を示した。
細胞毒性試験を以下の癌細胞株：ＥＣＡＣＣ（欧州細胞カルチャーコレクション）から入手できるＭＣＦ−７（乳癌）、ＨｅＬａ（子宮頸癌）およびＨｅｐ−Ｇ２（肝癌）を用いて行った。
細胞毒性試験を、スルホローダミンＢを含む標準手順を用いて実施した。それらは、試験される化合物を用いた７２時間の対数増殖期における癌細胞株の培養と、その後の細胞タンパク質を結合する染料（スルホローダミンＢ）の吸着を用いる細胞増殖阻害の程度の分光光度定量に関する。当該測定をＶｉｃｈａｉ，Ｖ．，Ｋｉｒｔｉｋａｒａ，Ｋ．Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２００６，１，１１１２に記載される手順に従って実施した。
細胞毒性の決定
実験のための細胞の調製
対数増殖期に試験した細胞株の細胞をウェル毎に２０，０００細胞／増殖培地２ｍＬを２４−ウェルプレート上に播種し、その後、５％のＣＯ２雰囲気、３７℃の培養器中で２４時間、培養した。
試験化合物溶液の調製
ＤＭＳＯ中、０．０５；０．１；０．５；１；５；１０；５０；１００；５００μＭの濃度範囲の試験化合物の溶液を調製した。
試験する細胞株を、以下の手順に従って滅菌作用条件を確保する薄層フローチャンバー中、試験化合物の溶液を用いて処理した。まず、３つのウェル（それらは２０μＬのＤＭＳＯのみを含んでいた）をブランクとして用い、試験化合物の連続溶液を次のウェルに加え（２０μＬ）、最小濃度（各濃度レベル３つのウェル）から始めた。その後、当該プレートを培養器中に７２時間置いた。
培養の終了後、付着した細胞を、低温（４℃）の５０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を５００μＬ加えて固定し、４℃で１時間培養した。その後、各ウェルを滅菌水で洗浄し、乾燥した。当該操作を５回繰り返した。固定した細胞を１％の酢酸に溶解させた０．４％の染料溶液（スルホローダミンＢ）５００μＬを添加して３０分間着色した。結合していない染料をプレートからデカントして除去し、細胞を１％の酢酸で４回洗浄した。その後、プレートを空気中でおよそ５分間乾燥した。結合していない染料を、１０ｍＭトリス塩基緩衝液（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）１５００μＬを各ウェルに添加して溶解させ、５分間、オービタルシェーカーを用いて振動させた。その後、各ウェルから２００μＬの溶液を、新しい９６ウェルプレートの２つのウェルにそれぞれ移し、分光光度法を用いて、それらの溶液の吸収をプレートリーダーを用いた４９０−５３０ｎｍの波長で測定した。試験化合物による細胞増殖の抑制の割合を、対照溶液の吸収を１００％とみなして計算した。
他の化合物および細胞株の細胞毒性試験を同一の手順に従って行った。
細胞株のタイプに応じて、以下の増殖培地を用いた。
・ＭＣＦ−７株をＳｉｇｍａ製のダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ、ＤＭＥ）（カタログ番号Ｄ５７９６）中で成長させた。
・ＨｅＬａおよびＨｅｐ−Ｇ２株をＳｉｇｍａ製のＲＰＭＩ−１６４０培地（カタログ番号Ｒ８７５８）中で成長させた。
ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害を得るために必要な化合物の濃度を示す）を試験した全ての誘導体について測定した。一般的に、ＩＣ５０＜４μｇ／ｍＬである誘導体は活性と考えられ（Ａと略す）、ＩＣ５０が４〜３０μｇ／ｍＬの範囲内の誘導体は中間の活性と考えられ（ＭＡと略す）、ＩＣ５０＞３０μｇ／ｍＬである誘導体は非活性と考えられる（ＮＡと略す）。
比較するため、同一の試験を公知の細胞毒性剤（５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン）を用いて行った。
一般式１の化合物の細胞毒性試験の結果を表２に示す。その値は３つの個々の測定値の平均である。
表２
Figure 0005894350
本出願の主題である全ての化合物の細胞毒性は高度または中間の活性であるということが分かった。８個の化合物のうちの４個について、試験された活性は、現在使用されている抗癌剤（５−フルオロ−２’−デオキシウリジンまたは３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンなど）の活性より高かった。
特に、本発明の主題は、乳癌の化学療法に用いられる薬品の製造に用いられる、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＱＮ５ＦｄＵ）、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＱＤ５ＦｄＵ）、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＱＮ５ＦｄＵ）および（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＱＤ５ＦｄＵ）およびそれらの薬学的に許容できる塩の利用である。
ＱＮ５ＦｄＵ（ＩＣ５０＝０．１６μｇ／ｍＬ）は、乳癌細胞（ＨｅＬａ株）に対して最大の活性を有することが行った試験において確認された（５ＦｄＵより７０倍超高い活性を有し、ＡｄｄＦＵより１３倍超高い活性を有する）。さらに、化合物ＱＤ５ＦｄＵおよびＰＱＮ５ＦｄＵは非常に高い活性を有し、ＩＣ５０値は０．９８〜１．５μｇ／ｍＬの範囲内にあり、つまりＱＤ５ＦｄＵおよびＰＱＮ５ＦｄＵは、同様に５ＦｄＵおよびＡｄｄＦＵの活性よりも高い。次に、ＰＱＤ５ＦｄＵを試験すると、中間の活性であり、５ＦｄＵより約４倍超効果があり、ＡｄｄＦＵより比較的活性であった。さらに、一連のシリーズのうち、最小の活性を有するが、表２に挙げる他の化合物は、中間の活性であると考えられる。
さらなる態様において、本発明の主題は、特に、子宮頸癌の化学療法に用いられる薬品の製造に用いられる、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＱＮ５ＦｄＵ）、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＱＤ５ＦｄＵ）、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＱＮ５ＦｄＵ）および（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＱＤ５ＦｄＵ）およびそれらの薬学的に許容できる塩の利用である。
ＱＮ５ＦｄＵ（ＩＣ５０＝０．１６μｇ／ｍＬ）は、子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ株）に対して最大の活性を有することが行った試験において確認された（５ＦｄＵより８０倍超高い活性を有し、ＡｄｄＦＵより１８倍超高い活性を有する）。化合物ＱＤ５ＦｄＵ、ＰＱＮ５ＦｄＵおよびＰＱＮ５ＦｄＵは、非常に高い活性を有し、ＩＣ５０値は１．６〜２．８μｇ／ｍＬの範囲内にあり、つまり、５ＦｄＵの活性より４倍超高く、ＡｄｄＦＵの活性よりわずかに高い。化合物ＣＤ５ＦｄＵおよびＣＮ５ＦｄＵは中間の活性であったが、５ＦｄＵよりもまだ活性であった。さらに、一連のシリーズのうち、最小の活性を有するが、化合物ＰＣＤ５ＦｄＵおよびＰＣＮ５ＦｄＵは、中間の活性と考えられている。
さらなる態様において、本発明の主題は、特に、肝癌の化学療法に用いられる薬品の製造に用いられる、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＱＮ５ＦｄＵ）、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＱＤ５ＦｄＵ）、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＱＮ５ＦｄＵ）および（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＱＤ５ＦｄＵ）およびそれらの薬学的に許容できる塩の利用である。ＱＮ５ＦｄＵ（ＩＣ５０＝３．８μｇ／ｍＬ）は、肝癌細胞（Ｈｅｐ−Ｇ２株）に対して最大の活性を有し、ＡｄｄＦＵより４倍超高い活性を有することが行った試験において確認された。化合物ＰＱＮ５ＦｄＵおよびＰＱＤ５ＦｄＵも高い活性であり、ＡｄｄＦＵの活性より２倍超高い活性を有する。
キニーネ配置（８Ｓ，９Ｒ）を有する化合物は最大活性を有するので、本発明の化合物の細胞毒性はアルカロイド部分の絶対配置に依存する。
薬品が脂質生体膜を通過し、薬品を輸送および分配し得るかどうかを決定する他の重要な指標は、分配係数（ｌｏｇＰ）である。分配係数が負の値であるとき、薬品は過度に極性があり、水溶性であり、生体膜に浸透し得ず、結果的に、バイオアベイラビリティーを低くし、輸送を限定する。ほとんどの薬品の分配係数ｌｏｇＰの望ましい値は２〜４の範囲内にあり、例えば、大量の薬品および天然物の平均ｌｏｇＰ値は２．２〜２．４の範囲内にある（Ｋ．Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｇ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００７，１，１１５−１２７；Ｇ．Ｖｉｓｔｏｌｉ，Ａ．Ｐｅｄｒｅｔｔｉ，Ｂ．Ｔｅｓｔａ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ ２００８，１３，２８５）。
５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンは、それぞれ、−１．７２および０．３８の望ましくない負のｌｏｇＰ値を有する。
一般式１の化合物の分配係数ｌｏｇＰの値（表２）は、一般的に用いられるＤｒａｇｏｎ（ドラゴン）ソフトウェアを用いたコンピュータのアルゴリズムを用いて計算した（Ａ．Ｍａｕｒｉ，Ｖ．Ｃｏｎｓｏｎｎｉ，Ｍ．Ｐａｖａｎ，Ｒ．Ｔｏｄｅｓｑｕｉｎｉ，ＭＡＴＣＨ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｔｈ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．２００６，５６，２３７−２４８）。
得られたデータ（表２、欄８）は、一般式１の化合物の分子中の大量のアルカロイド部分の存在が、参照化合物（５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン）と比較して、分配係数（ｌｏｇＰ）がはるかに増加した値となっているということを支持した。その結果、生体膜へのより容易な浸透は、輸送および分配を向上する。化合物ＰＱＮ５ＦｄＵおよびＰＱＤ５ＦｄＵは特に好ましい分配係数値（ｌｏｇＰ＝２．１６（ほとんどの薬品に特有な範囲にある））を有する。
本発明の主題を、本発明を限定するものではないが、例示する特定の実施形態を用いて説明する。
実施例において、キナ・アルカロイドのアルキン誘導体（キナ樹皮から単離されたキニーネ、キニジン、シンコニンおよびシンコニジン）を、上記文献において報告されているような工程に従って調製した。化合物ＱＮ５ＦｄＵ、ＱＤ５ＦｄＵ、ＣＤ５ＦｄＵおよびＣＮ５ＦｄＵの合成に用いられる誘導体は、Ｋ．Ｍ．Ｋａｃｐｒｚａｋ，Ｗ．Ｌｉｎｄｅｒ，Ｎ．Ｍ．Ｍａｉｅｒ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２００８，２０，４４１に従い、化合物ＰＱＮ５ＦｄＵ、ＰＱＤ５ＦｄＵ、ＰＣＤ５ＦｄＵおよびＰＣＮ５ＦｄＵの合成は欧州特許出願１４７７４８８号（２００４）に従う。
溶媒および他の化学薬品は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭｅｒｃｋおよびＰＯＣｈから入手し、そのまま用いた。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のシリカゲル６０Ｈ（０．０４５−０．０７５ｍｍ／２００−３００メッシュ）を用いて行った。
本発明の化合物の１Ｈ ＮＭＲ，１３Ｃ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、以下の内部標準を用いてＶａｒｉａｎ−Ｇｅｍｉｎｉ（３００ＭＨｚ）およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（６００ＭＨｚ）スペクトロメーターによって測定した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）（１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを測定するとき）およびトリクロロフルオロメタン（ＣＦＣｌ３）（１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを測定するとき）。ＥＳＩテクニックにおける質量スペクトルをＶａｒｉａｎ ＬＣ−ＭＳ装置を用いて測定した。
実施例１
５−フルオロ−２’−デオキシウリジンから３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（ＡｄｄＦＵ）の合成
Ａ．２．３’−アンヒドロ−５’−Ｏ−ベンゾイル−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中、安息香酸（２．７５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（４．４３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）との溶液を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、撹拌している５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（３．６９ｇ、１５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（５．９０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）との溶液にシリンジを用いて少しずつ添加した。１５分後、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＤＩＡＤ（４．４３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．９０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の別の部分を添加し、その混合物をさらに３０分間撹拌した。その後、得た反応混合物を冷却したジエチルエーテル（３７０ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた懸濁液をマグネチックスターラーを用いて２時間撹拌した。生成物の白色沈殿物を吸引濾過し、大量のジエチルエーテルで洗浄した。これにより、４．１８ｇ（８４％）の２，３’−アンヒドロ−５’−Ｏ−ベンゾイル−５−フルオロ−２’−デオキシウリジンを得、それを後の合成段階において精製せずに用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５５−２．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−２’’），３．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５’’），４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），５．０８（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−１’），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−６），７．５２−８．０３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３１．２６，５９．３８，７７．５２，８５．４２，８７．３４，１２５．５９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３６．８Ｈｚ），１２８．７０，１２９．１３，１３０．１９，１３３．４６，１４４．２７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．７Ｈｚ），１５１．７０，１６２．９３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６．３Ｈｚ），１６６．８４．
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１５８．４６（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；３５５［Ｍ＋Ｎａ］＋；３７１［Ｍ＋Ｋ］＋；３３１［Ｍ−Ｈ］−；３６７，３６９［Ｍ＋Ｃｌ］−．
Ｂ．３’−アジド−５’−ベンゾイル−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン
工程Ａで調製した２’，３’−アンヒドロ−５’−Ｏ−ベンゾイル−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（３．９９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（１３０ｍＬ）溶液中に、リチウムアジド（１．１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（一水和物、２．２８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した溶液をオイルバス上、１２０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷を含む水（１Ｌ）中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を混合して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。その溶媒を真空蒸発装置を用いて除去し、粗生成物を、移動相としてクロロホルム−メタノール混合物（１００：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。３’−アジド−５’−ベンゾイル−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンの収率：２．９３ｇ（６５％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３−２．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−２’’），４．１２−４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．４６−４．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５’’），４．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），６．１８（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−１’），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−６），７．４９−８．０５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３１．２６，５９．８７，６３．５２，８０．５１，８３．４２，１２５．５９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３６．８Ｈｚ），１２８．７５，１２９．３４，１３０．２４，１３３．５８，１４４．２８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．７Ｈｚ），１５１．７４，１６２．９４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６．３Ｈｚ），１６６．７９．
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１５８．４６（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；３９８［Ｍ＋Ｎａ］＋；４１４［Ｍ＋Ｋ］＋；３７４［Ｍ−Ｈ］−；４１０，４１２［Ｍ＋Ｃｌ］−．
Ｃ．３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（ＡｄｄＦＵ）
上の工程Ｂで調製した３’−アジド−５’−ベンゾイル−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（２．５ｇ）をアンモニアを飽和させたメタノール（２００ｍＬ）中に懸濁させ、室温で１２時間マグネチックスターラーを用いて撹拌した。その後、メタノールは真空蒸発装置を用いて除去し、固体残渣を、移動相としてクロロホルム−メタノール（４０：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。ＡｄｄＦＵの収率：１．６４ｇ（９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１−２．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−２’’），３．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−５’’），４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），６．０６（ｐｓｅｕｄｏ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｈ−１’），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−６），１１．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３６．６０，５９．５５，６０．４２，８４．１４，８４．３０，１２４．６０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３４．３Ｈｚ），１４１．１２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３１．３Ｈｚ），１４９．０３，１５７．２５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２６．１Ｈｚ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１６６．８２（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋；３１０［Ｍ＋Ｋ］＋；２７０［Ｍ−Ｈ］−；３０６，３０８［Ｍ＋Ｃｌ］−．
実施例２
化合物ＱＮ５ＦｄＵの合成
丸底フラスコに、実施例１において得られたＡｄｄＦＵ（５４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）と、等モル量の１０，１１−ジデヒドロキニン（６４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。当該基質を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で完全に溶解するまでマグネチックスターラーを用いて撹拌した。その後、アスコルビン酸ナトリウム（３０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）および蒸留水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を均質溶液が得られるまで撹拌した。最後に１ＭのＣｕＳＯ４溶液（０．１５ｍＬ；０．１４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをガラス栓で塞いだ。反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。反応の終了後、ロータリー・エバポレーターを用いて溶媒を除去し、化合物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール混合物（２０：１（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＱＮ５ＦｄＵ）を６５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｎｄｏ），１．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５ｅｎｄｏ，Ｈ−５ｅｘｏ），１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｘｏ），２．０７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），２．５９−２．７９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２７２’’，デオキシリボース，Ｈ−３），３．１５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２ｅｎｄｏ，Ｈ−２ｅｘｏ，Ｈ−６ｅｘｏ），３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−６ｅｎｄｏ），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’ デオキシリボース），３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’’ デオキシリボース），３．９５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’ デオキシリボース），５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ デオキシリボース），５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９），５．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｈ−１’ デオキシリボース），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，Ｈ−７’），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ−３’），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｈ−５’），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−８’），８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−トリアゾール），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６−Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ−２’）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２２．８７（Ｃ−７），２５．５１（Ｃ−５），２６．５６（Ｃ−４），３２．２７（Ｃ−３），３７．３９（Ｃ−２’ デオキシリボース），４２．０６（Ｃ−６），５５．７５（６’−ＯＣＨ３），５４．９７（Ｃ−２），５８．６９（Ｃ−８），６０．１２（Ｃ−５’ デオキシリボース），６０．４８（Ｃ−３’ デオキシリボース），６９．９４（Ｃ−９），８４．５８（Ｃ−４’ デオキシリボース），８４．８２（Ｃ−ｌ’ デオキシリボース），１１９．２３（Ｃ−３’），１２１．６３（Ｃ−５’），１２４．６６（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１２５．１２（Ｃ−６’），１２６．８４（Ｃ−７’），１３１．２０（Ｃ−８’），１３８．５４（Ｃ−６，チミジン），１４１．５９（Ｃ−５ チミジン），１４３．９２（Ｃ−４’），１４７．４９（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１４９．０７（Ｃ−２’），１４９．８５（Ｃ−１０’），１５７．０２（Ｃ−２ チミジン），１５７．３１（Ｃ−４ チミジン）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．５４２（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）５９２（Ｍ−Ｈ）−；６２８／６３０（Ｍ＋Ｃ１）−；（＋）５９４（Ｍ＋Ｎａ）＋；６３２（Ｍ＋Ｋａ）＋；６１６（２Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例３
化合物ＱＤ５ＦｄＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＡｄｄＦＵと１０，１１−ジデヒドロキニジン（６４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＱＤ５ＦｄＵ）を７０％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｎｄｏ），１．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５ｅｎｄｏ，Ｈ−５ｅｘｏ），１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｘｏ），２．０４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），２．７０−２．８３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６ｅｘｏ，Ｈ−２７２’’ デオキシリボース），２．８６（Ｈ−６ｅｎｄｏ），３．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｅｎｄｏ），３．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｅｘｏ），３．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），３．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’’ デオキシリボース），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’ デオキシリボース），３．９５（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’ デオキシリボース），５．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ デオキシリボース），５．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９），６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，Ｈ−ｌ’ デオキシリボース），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６９，９．１６Ｈｚ，Ｈ−７’），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，Ｈ−３’），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，Ｈ−５’），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，Ｈ−８’），８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−トリアゾール），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，６−Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０６Ｈｚ，Ｈ−２’）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２２．４０（Ｃ−７），２５．１３（Ｃ−５），２７．８０（Ｃ−４），３２．３３（Ｃ−３），３７．４４（Ｃ−２’ デオキシリボース），４７．６３（Ｃ−６），４８．７４（Ｃ−２），５５．６０（６’−ＯＣＨ３），５８．２４（Ｃ−８），６０．３０（Ｃ−５’ デオキシリボース），６８．９０（Ｃ−９），６９．７７（Ｃ−３’ デオキシリボース），８４．４９（Ｃ−４’ デオキシリボース），８５．１１（Ｃ−１’ デオキシリボース），１０２．６６（Ｃ−５’），１１９．１４（Ｃ−３’），１２１．２１（Ｃ−７’），１２１．９９（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１２６．８７（Ｃ−６ フルオロウリジン），１２８．１９（Ｃ−９’），１３１．１０（Ｃ−８’），１４０．８２（Ｃ−５ フルオロウリジン），１４３．８７（Ｃ−１０’，Ｃ−４’），１４７．４３（Ｃ−２’），１４８．４５（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１４９．５８（Ｃ−２ フルオロウリジン），１５７．００（Ｃ−４ フルオロウリジン），１５７．１６（Ｃ−６’）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．５３（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６−Ｆ）．
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）５９２（Ｍ−Ｈ）−；（＋）５９４（Ｍ＋Ｎａ）＋；６１６（２Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例４
化合物ＣＤ５ＦｄＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＡｄｄＦＵと１０，１１−ジデヒドロシンコニジン（５８ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＤ５ＦｄＵ）を６５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ６）：δ１．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｎｄｏ），１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５ｅｎｄｏ，Ｈ−５ｅｘｏ），２．３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｘｏ，Ｈ−４），２．６０−３．００（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２ｅｎｄｏ／２ｅｘｏ，Ｈ−３），３．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），３．３０−３．９０（ｍ，６Ｈ，Ｈ−６ｅｘｏ／６ｅｎｄｏ，Ｈ−５７５’’ デオキシリボース，Ｈ−２７２’’ デオキシリボース），４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’ デオキシリボース），５．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ デオキシリボース），５．６２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ−９），６．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ−ｌ’ デオキシリボース），７．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−６’），７．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７’），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−８’），８．３９（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−トリアゾール，Ｈ−５’），８．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’）．
１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８．４１（Ｃ−７），２２．６５（Ｃ−５），２６．８５（Ｃ−４），３０．８５（Ｃ−３），３７．５０（Ｃ−２’ デオキシリボース），４７．６５（Ｃ−６），４８．４１（Ｃ−２），５９．１３（Ｃ−５’ デオキシリボース），６０．６６（Ｃ−８），６６．６５（Ｃ−９），７２．５０（Ｃ−３’デオキシリボース），８４．６９（Ｃ−４’ デオキシリボース），８４．９２（Ｃ−１’ デオキシリボース），１１８．９９（Ｃ−３’），１２２．１４（Ｃ−７’），１２３．６２（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１２５．１６（Ｃ−５’），１２７．０５（Ｃ−６’），１２８．２９（Ｃ−９’），１２９．３２（Ｃ−７’），１２９．８４（Ｃ−８’），１３８．５９（Ｃ−６ フルオロウリジン），１４６．８８（Ｃ−１０’），１４７．７４（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１４９．１０（Ｃ−２’），１５７．３１（Ｃ−５ フルオロウリジン），１５６．９６（Ｃ−２ フルオロウリジン），１６２．３７（Ｃ−４ フルオロウリジン）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．５０（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６−Ｆ）．
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）５６２（Ｍ−Ｈ）−，５９８／６００（Ｍ＋Ｃｌ）−；（＋）５６４（Ｍ＋Ｈ）＋；６８６（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０２（Ｍ＋Ｋ）＋．
実施例５
化合物ＣＮ５ＦｄＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＡｄｄＦＵと１０，１１−ジデヒドロシンコニン（５８ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＮ５ＦｄＵ）を７５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｎｄｏ），１．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５ｅｎｄｏ／５ｅｘｏ），１．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｘｏ），２．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），２．６０−２．８０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２７２’’ デオキシリボース，Ｈ−３），３．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２ｅｎｄｏ，Ｈ−６ｅｘｏ），３．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｅｘｏ），３．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−６ｅｎｄｏ），３．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’’ デオキシリボース），３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’ デオキシリボース），４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’ デオキシリボース），５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ デオキシリボース），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｈ−９），５．８６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，７Ｈｚ，Ｈ−１’ デオキシリボース），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，Ｈ−３’），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ｈ−６’），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，Ｈ−７’），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，Ｈ−８’），８．１５（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−トリアゾール），８．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，Ｈ−２’）．
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２３．９５（Ｃ−７），２６．７０（Ｃ−５），２７．４２（Ｃ−４），３２．３４（Ｃ−３），３７．４２（Ｃ−２’ デオキシリボース），４１．９９（Ｃ−６），４８．６５（Ｃ−２），５８．６８（Ｃ−８），６０．５４（Ｃ−９），７０．３３（Ｃ−３’ デオキシリボース，Ｃ−５’ デオキシリボース），８４．５８（Ｃ−４’ デオキシリボース），８４．８３（Ｃ−１’ デオキシリボース），１１９．１４（Ｃ−３’），１２４．１５（Ｃ−５’），１２４．７５，１２６．３２（Ｃ−６’），１２８．９０（Ｃ−７’，Ｃ−９’），１２９．７６（Ｃ−８’），１３８．９４（Ｃ−６ フルオロウリジン），１４７．９０（Ｃ＝ＣＨ，トリアゾール，Ｃ−１０’），１４９．０８（Ｃ−２’），１５０．１２（Ｃ−２ フルオロウリジン），１５７．０２（Ｃ−５ フルオロウリジン），１５７．２８（Ｃ−４ フルオロウリジン）．
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．６２（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６−Ｆ）．
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）５６２（Ｍ−Ｈ）−，５９８／６００（Ｍ＋Ｃｌ）−；（＋）５６４（Ｍ＋Ｈ）＋；６８６（Ｍ＋Ｎａ）＋，６０２（Ｍ＋Ｋ）＋．
実施例６
化合物ＰＱＮ５ＦｄＵの合成
丸底フラスコに、実施例１において得られたＡｄｄＦＵ（１１０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）と、等モル量の９−Ｏ−プロパルギルキニン（１４５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を入れた。当該基質をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。その後、アスコルビン酸ナトリウム（６０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および蒸留水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を均質溶液が得られるまで撹拌した。１ＭのＣｕＳＯ４溶液（０．３ｍＬ；０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を開始した。閉じたフラスコ中、反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。反応の終了後、溶媒をロータリー・エバポレーターを用いて除去した。化合物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール混合物（２０：１（ｖ／ｖ））を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＱＮ５ＦｄＵ）を７０％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｎｄｏ），１．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５ｅｘｏ），１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５ｅｎｄｏ），１．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｘｏ），２．００（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），２．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’’ デオキシリボース，Ｈ−６ｅｘｏ），２．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’ デオキシリボース），３．１−３．２５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２ｅｎｄｏ，Ｈ−２ｅｘｏ，Ｈ−８），３．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’’ デオキシリボース），３．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’ デオキシリボース，Ｈ−６ｅｎｄｏ），３．８０（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’ デオキシリボース），４．６５（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，Ｈｚ，Ｈ−１１ａ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｈ−１１ｂ），５．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ デオキシリボース），５．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９），５．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０），６．２２（ｍ，１Ｈ，−ＯＨ），６．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−１’ デオキシリボース），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，９．３Ｈｚ，Ｈ−７’），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ−３’），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６−Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−８’），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−５’），８．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−トリアゾール），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ−２’），１１．９７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，３−ＮＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８．２０（Ｃ−７），２３．８３（Ｃ−５），２６．６９（Ｃ−４），３６．８２（Ｃ−３），３７．５３（Ｃ−２’ デオキシリボース），４２．７７（Ｃ−６），５２．９０（Ｃ−２），５７．０９（６’−ＯＣＨ３），５８．４５（Ｃ−８），５９．００（Ｃ−３’ デオキシリボース），６０．５６（Ｃ−５’ デオキシリボース），６１．５８（ＯＣＨ２），７３．１８（Ｃ−９），８４．６６（Ｃ−１’ デオキシリボース），８４．９１（Ｃ−４’ デオキシリボース），１０２．１７（Ｃ−５ フルオロウリジン），１１６．３５（Ｃ−３’），１１８．３２（Ｃ−１１），１２２．３０（Ｃ−７’），１２４．５２（Ｃ−５’），１２５．０７（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１２６．６３（Ｃ−９’），１３１．３５（Ｃ−８’），１３８．８４（Ｃ−６ フルオロウリジン），１３８．９４（Ｃ−１０），１４７．４０（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１４９．０６（Ｃ−２’），１５６．９６（Ｃ−６’），１５８．０６（Ｃ−４ フルオロウリジン），１７４．６０（Ｃ−２ フルオロウリジン）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．５４（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（＋）６３４（Ｍ＋Ｎａ）＋；６７２（Ｍ＋Ｋ）＋；６５６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例７
化合物ＰＱＤ５ＦｄＵの合成
実施例６における手順と同一の手順を用いて、ＡｄｄＦＵ（１１０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）と９−Ｏ−プロパルギルキニジン（１４５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＱＤ５ＦｄＵ）を７５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｎｄｏ），１．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５ｅｎｄｏ），１，６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５ｅｘｏ），２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｘｏ），１．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），２．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’’ デオキシリボース），２．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’ デオキシリボース），２．３４（Ｈ−６ｅｘｏ／６ｅｎｄｏ），３．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｅｎｄｏ），３．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ｅｘｏ），３．２４（Ｈ−８），３．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’’ デオキシリボース），３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’ デオキシリボース），３．９９（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ３），４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’ デオキシリボース），４．５５（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１１ａ／１１ｂ），５．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ デオキシリボース），５．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，Ｈ−９），５．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−１’ デオキシリボース），７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７’），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ−３’），７．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ，Ｈ−８’），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６−Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−トリアゾール），８．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１０．７Ｈｚ，Ｈ−２’），１１．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，３−ＮＨ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１９．６５（Ｃ−７），２３．４９（Ｃ−５），２７．０４（Ｃ−４），３６．９０（Ｃ−３），３７．４５（Ｃ−２’ デオキシリボース），４７．２３（Ｃ−６），４８．３６（Ｃ−２），５６．２６（６’−ＯＣＨ３），５８．２３（Ｃ−８），５８．６８（Ｃ−３’ デオキシリボース），７３．２０（Ｃ−９），６０．３８（Ｃ−５’ デオキシリボース），６１．７６（ＯＣＨ２），８４．２８（Ｃ−１’ デオキシリボース），８４．７１（Ｃ−４’デオキシリボース），１０２．１２（Ｃ−５’），１１６．１７（Ｃ−１１），１１８．８９（Ｃ−３’），１２１．８２（Ｃ−７’），１２４．０８（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１２４．７３（Ｃ−６ フルオロウリジン），１２６．８８（Ｃ−９’），１３１．２５（Ｃ−８’），１３８．９１（Ｃ−１０），１４０．７８（Ｃ−５ フルオロウリジン），１４４．０３（Ｃ−１０’），１４７．９１（Ｃ−２’），（１４８．９９）（Ｃ−２ フルオロウリジン），１４９．００（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１５６．９５（Ｃ−６’），１５７．８０（Ｃ−４ フルオロウリジン）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．５５（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝Ｈｚ）．
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）６３２（Ｍ−Ｈ）−；（＋）６３４（Ｍ＋Ｈ）＋；６７２（Ｍ＋Ｋａ）＋；６５６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例８
化合物ＰＣＤ５ＦｄＵの合成
実施例６における手順と同一の手順を用いて、ＡｄｄＦＵ（１１０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）と９−Ｏ−プロパルギルシンコニジン（１３３ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＣＤ５ＦｄＵ）を７０％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ６）：δ１．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７ｅｎｄｏ），１．４９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５ｅｎｄｏ，Ｈ−７ｅｘｏ，Ｈ−５ｅｘｏ），１．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．６０−２．８０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２７２’’ デオキシリボース，Ｈ−６ｅｘｏ，Ｈ−６ｅｎｄｏ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２ｅｎｄｏ，Ｈ−２ｅｘｏ），３．４２（Ｈ−８），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’’ デオキシリボース），３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’ デオキシリボース），４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’ デオキシリボース），４．４６（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１１ａ／１１ｂ），５．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ デオキシリボース），５．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９），５．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ−１’ デオキシリボース），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−３’），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−６’），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−７’），７．９６（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−８’），８．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−トリアゾール），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−５’），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−２’）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２３．２５（Ｃ−７），２５．３５（Ｃ−５），２７．４９（Ｃ−４），３５．８０（Ｃ−３），３７．４８（Ｃ−２’ デオキシリボース），４７．７９（Ｃ−２），４８．８４（Ｃ−６），５８．５５（Ｃ−３’ デオキシリボース），６０．１５（Ｃ−８），６０．４０（Ｃ−５’ デオキシリボース），６１．８８（ＯＣＨ２），７８．１７（Ｃ−９），８４．６０（Ｃ−４’デオキシリボース），８５．０３（Ｃ−１’ デオキシリボース），１１４．８９（Ｃ−５ フルオロウリジン），１１９．６２（Ｃ−３’），１２３．９１（Ｃ−５’），１２４．６６（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１２５．１２（Ｃ−１１），１２６．５６（Ｃ−６’），１２９．１１（Ｃ−７’），１２９．８１（Ｃ−８’），１４０．３５（Ｃ−６，フルオロウリジン，Ｃ−１０），１４３．６９（Ｃ−１０’，Ｃ−４’），１４７．９６（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１５０．１１（Ｃ−２’），１５７．２７（Ｃ−４ フルオロウリジン），１６２．３２（Ｃ−２ フルオロウリジン）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．５６（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６−Ｆ）．
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）６０２（Ｍ−Ｈ）−，６３８／６４０（Ｍ＋Ｃ１）−；（＋）６０４（Ｍ＋Ｈ）＋，６２６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例９
ＰＣＮ５ＦｄＵの合成
実施例６における手順と同一の手順を用いて、ＡｄｄＦＵ（１１０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）と９−Ｏ−プロパルギルシンコニン（１３３ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＣＮ５ＦｄＵ）を７０％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７ｅｘｏ，Ｈ−５ｅｘｏ），１．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５ｅｎｄｏ，Ｈ−７ｅｎｄｏ），１．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），２．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．６０−２．８５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２７２’’ デオキシリボース，Ｈ−６ｅｘｏ，Ｈ−６ｅｎｄｏ），３．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２ｅｎｄｏ，Ｈ−２ｅｘｏ），３．４１（Ｈ−８），３．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’ デオキシリボース），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’’ デオキシリボース），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’ デオキシリボース），４．５５（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２），５．００（ｄｄ（ＡＢ），２Ｈ，Ｊ＝９．９３，１７．２９Ｈｚ，Ｈ−１１ａ／１１ｂ），５．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’ デオキシリボース），５．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−９），５．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１０），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−１’ デオキシリボース），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−３’），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−７’），７．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−６’），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−５’），８．２５（ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−トリアゾール），８．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８’），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ−２’）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２２．１４（Ｃ−７），２５．７１（Ｃ−５），２７．２４（Ｃ−４），３７．９３（Ｃ−２’ デオキシリボース，Ｃ−３），４２．８６（Ｃ−６），５５．１５（Ｃ−２），５９．５８（Ｃ−３’ デオキシリボース），６０．２８（Ｃ−８），６１．００（Ｃ−５’，デオキシリボース），６２．８７（ＯＣＨ２），７７．６６（Ｃ−９），８５．３０（Ｃ−１’ デオキシリボース，Ｃ−４’デオキシリボース），１１５．７１（Ｃ−５ フルオロウリジン），１１９．９４（Ｃ−３’），１２４．１４（Ｃ−１１），１２４．５９（Ｃ−８’），１２５．１９（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１２５．６５（Ｃ−７’），１２６．３９（Ｃ−６’，Ｃ−９’），１２７．５８（Ｃ−５’），１３０．０５（Ｃ−６ フルオロウリジン），１３９．０４（Ｃ−１０），１４３．９２（Ｃ−４’），１４５．５４（Ｃ−１０’），１４８．１２（Ｃ＝ＣＨ トリアゾール），１５０．６４（Ｃ−２’），１５７．７１（Ｃ−４ フルオロウリジン），１５８．０６（Ｃ−２ フルオロウリジン）．
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．１７（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６−Ｆ）．
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）６０２（Ｍ−Ｈ）−，６３８／６４０（Ｍ＋Ｃｌ）−，６８２／６８５（Ｍ＋Ｂｒ）−；（＋）６０４（Ｍ＋Ｈ）＋，６２６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１０
ＱＤ５ＦｄＵ二塩酸塩の合成
丸底フラスコに、ＱＤ５ＦｄＵ（１００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）を加え、その後、１０％の塩酸溶液として３当量のＨＣｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、その後、溶媒を、４０℃の水浴上ロータリー・エバポレーターにおいて濃縮した。得られた乾燥残渣を、過剰のＨＣｌを除去するために追加メタノール（各３ｍＬ）を用いて２回濃縮した。（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン二塩酸塩（ＰＱＤ５ＦｄＵ）を、淡黄色の凝固油として定量的な収率で得た。
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）６２８（生成物の塩素原子の一つ少ない分子量に相当する（Ｍ−Ｃｌ）−）；（＋）５９４（生成物をモノプロトン化して塩素原子が２つ少ない分子量に相当する，（Ｍ＋Ｈ）＋）；６１６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１１
ＱＮ５ＦｄＵ二塩酸塩の合成
実施例１０における手順と同一の手順を用いて、ＱＮ５ＦｄＵ（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（０．４８ｍｍｏｌ）との反応を行い、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン二塩酸塩（ＰＱＮ５ＦｄＵ）を淡黄色の凝固油として定量的な収率で得た。
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）６２８（生成物の塩素原子の一つ少ない分子量に相当する（Ｍ−Ｃｌ）−）；（＋）５９４（生成物をモノプロトン化したものの塩素原子が２つ少ない分子量に相当する、（Ｍ＋Ｈ）＋）；６１６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例１２
ＰＱＤ５ＦｄＵ二塩酸塩の合成
実施例１０における手順と同一の手順を用いて、ＰＱＮ５ＦｄＵ（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（０．４８ｍｍｏｌ）との反応を行い、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン二塩酸塩（ＰＱＮ５ＦｄＵ）を淡黄色の凝固油として定量的な収率で得た。
ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：（−）６６９（塩素原子の一つ少ない生成物の分子量に相当する、（Ｍ−Ｃｌ）−）；（＋）６３４（生成物をモノプロトン化したものの塩素原子が２つ少ない分子量に相当する、（Ｍ＋Ｈ）＋）；６５６（Ｍ＋Ｎａ）＋．

Claims (9)

  1. 一般式１の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体
    Figure 0005894350
     ［式中、Ｒ１は一般式２または一般式３の基
    Figure 0005894350
     （式中、
    Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基を示し、
    Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示す）を示す］。
  2. 前記Ｒ ２ がメトキシ基である、請求項１に記載の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体。
  3. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１に定義されている、一般式１の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の製造プロセスであって、一般式１１の３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン
    Figure 0005894350
     と、一般式１２または一般式１３のキナ・アルカロイドの適切なアルキン誘導体
    Figure 0005894350
     （式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義されている通りである）
    とのＣｕ（Ｉ）イオンの存在下での付加環化反応を含む、製造プロセス。
  4. 一般式４、一般式５および一般式６の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の塩
    Figure 0005894350
     式中、
    Ａ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３ −、ＨＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３ −、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３ −、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、ｃｉｓ−Ｃ４Ｈ３Ｏ４ −、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＯＯ−、ｔｒａｎｓ−Ｃ４Ｈ３Ｏ４ −、Ｃ６Ｈ８Ｏ６ −、Ｃ６Ｈ７Ｏ７ −を示し、
    Ｂ２−は、ＳＯ４ ２−、ＨＰＯ４ ２−、−ＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯ−、ｃｉｓ−Ｃ４Ｈ２Ｏ４ ２−、ｔｒａｎｓ−Ｃ４Ｈ２Ｏ４ ２−を示し、
    Ｃ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３ −、ＣＨ３ＳＯ３ −を示し、
    Ｒ１は、一般式７または一般式８のモノカチオンを示し、
    Figure 0005894350
     式中、
    Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基を示し、
    Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示し、
    Ｒ４は、一般式９または一般式１０の二塩基酸のジカチオンであり、
    Figure 0005894350
     式中、
    Ｒ２およびＲ３は上で定義された通りである。
  5. 前記Ｒ ２ がメトキシ基である、請求項４に記載の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の塩。
  6. 抗癌治療に用いられる治療剤の製造のための請求項１に記載の一般式１の２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体および薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
  7. （８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、および
    それらの薬学的に許容できる塩が乳癌の化学療法において用いられる薬品の製造に用いられる、請求項６に記載の使用。
  8. （８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、および
    それらの薬学的に許容できる塩が子宮頸癌の化学療法において用いられる薬品の製造に用いられる、請求項６に記載の使用。
  9. （８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、または
    （８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−４−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、および
    それらの薬学的に許容できる塩が肝癌の化学療法において用いられる薬品の製造に用いられる、請求項６に記載の使用。
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