JP2010280627A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される1以上の化合物を含有する血小板凝集抑制剤。本発明の血小板凝集抑制剤は、優れた抗血小板効果を示す。それら有効成分はいずれも古くから食品として摂取されてきた成分であり、安全性に優れることから、本発明の血小板凝集抑制剤は、飲食品、または医薬品の形態で、虚血性循環障害の予防または治療に用いることができる。
【選択図】なし
Description
[1]コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物からなる群より選択される1以上の化合物を有効成分として含有する、血小板凝集抑制剤。
[2]有効成分が、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、および/またはエラグ酸の代謝物であるユーロリシンAである、[1]の血小板凝集抑制剤。
[3]有効成分がユーロリシンAである、[2]の血小板凝集抑制剤。
[4]虚血性循環障害の予防または治療のための、[1]〜[3]のいずれかに記載の血小板凝集抑制剤。
[5]飲食品の形態である、[1]〜[4]のいずれかに記載の血小板凝集抑制剤。
[6]医薬品の形態である、[1]〜[4]のいずれかに記載の血小板凝集抑制剤。
血小板凝集抑制剤
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される1以上の化合物を有効成分として含有し、血小板凝集を抑制する作用を有する。
i)有効成分
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される1以上の化合物を有効成分として含有する。
<コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸>
コニフェリルアルデヒド、およびシナピルアルデヒド、およびエラグ酸は、ウィスキーに含まれる成分である。その構造式を以下に示す。
コニフェリルアルデヒド:
<コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸の代謝物>
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、またはエラグ酸のそれぞれの代謝物を有効成分として含有することができる。特にエラグ酸の代謝物を好適に用いることができ、なかでもユーロリシンA(Urolithin A)をもっとも好適に用いることができる。ユーロリシンAは、以下の式I
コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、またはエラグ酸の代謝物は、それぞれを酵素処理等の当業者が通常行う方法によって処理することにより調製し、回収することができる。また、公知の方法によって化学合成することもできる。たとえば、ユーロリシンAは、実施例1に記載した方法で合成することができる。
ii)血小板凝集抑制作用
血小板凝集については、以下のようなメカニズムが知られている。まず、血管壁が損傷すると、血管内皮細胞下組織のコラーゲンが露出し、そのコラーゲンに血漿中のvon Willebrand因子(vWF:フォン・ウィルブランド因子)が結合する。血小板はvWFと結合するか、あるいは、GPVIなどのコラーゲン受容体を介してコラーゲンと直接結合することにより、血管内皮細胞下組織に粘着する。このようにして活性化された血小板の細胞内ではCa2+濃度が上昇し、血小板凝集反応が誘導される。それと同時に、活性化された血小板からはADPやセロトニンなどが放出され、新たに血小板凝集反応を誘導する。活性化された血小板の細胞内Ca2+濃度が上昇するメカニズムは、3つの系が知られている:(1)血小板細胞膜上の受容体にコラーゲン、トロンビン、またはエピネフリンが結合することによって、細胞内のホスホリパーゼA2(PLA2)が活性化し、細胞内のアラキドン酸カスケードを介してトロンボキサンA2(TXA2)の生成を促進し、Ca2+濃度を上昇させる;(2)血小板細胞膜上のADP受容体にADPが結合すると、細胞内のアデニル酸シクラーゼ(AC)が抑制されて、cAMP濃度が低下し、細胞内Ca2+濃度を上昇させる;(3)血小板細胞膜上のセロトニン受容体にセロトニンが、あるいはトロンボキサンA2受容体にトロンボキサンA2が結合することによって、細胞内のホスホリパーゼC(PLC)が活性化し、細胞内のイノシトールリン脂質系を介してイノシトール三リン酸の生成を促進し、Ca2+濃度を上昇させる。
<血小板凝集抑制効果の測定>
血小板凝集抑制効果の測定には、当業者が通常用いるいかなる方法をも用いることができるが、たとえば実施例に記載した方法で測定することができる。具体的には、血小板懸濁液をキュベットに入れ、3分間プレインキュベートし、1mM CaCl2溶液と共に、3分間、37℃、回転数1000rpmにて撹拌する。さらに被験物質を加えて5分間プレインキュベートし、血小板凝集惹起剤(コラーゲン、トロンボキサンA2受容体刺激薬:U46619、アデノシン二リン酸−アドレナリン混合薬、またはトロンビン)を加えた後、血小板凝集を測定する。血小板凝集は、標準的なアグリゴメーター(PAM-6C、Merbanix、Tokyo、Japan)を用いた比濁法によって測定することができる。
<虚血性循環障害の予防または治療>
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される1以上の化合物を有効成分として含有することにより、血小板の凝集を抑制し、虚血性循環障害の予防または治療に用いることができる。虚血性循環障害の例としては、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性肺疾患、腎梗塞、急性腸管膜閉塞症、急性動脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症などが挙げられるが、これに限定されない。
飲食品
本発明の血小板凝集抑制剤は、例えばサプリメントのようにコニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される1以上の化合物を有効成分として含有する飲食品、ならびに一般の飲食品にコニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される1以上の化合物を配合して、その飲食品に血小板凝集抑制効果を付与した機能性食品(健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品等の健康食品、動物用サプリメントを含む)、動物用飼料等、経口摂取される形態のものであることができる。本発明ではこれらを総称して飲食品という。
医薬品
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される1以上の化合物をそのままの形態で、又は薬学的に許容される添加剤を配合した医薬品の形態で使用してもよい。
本発明を以下の実施例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(サンプルの調製)
被験サンプルは、以下に示す13種のサンプルを対象とした。なお、結果を示す際の便宜上、各サンプルにID番号をつけた。
<ウイスキー関連成分>
・W1/山崎12年コンジェナー(凍結乾燥品)
エバポレーターによって、アルコール分を飛ばし、その後、凍結乾燥機により水分を蒸発させ、ウイスキー中の不揮発成分(コンジェナー)を得た。
・W2/コニフェリルアルデヒド(Coniferyl Aldehyde)(SIGMA ALDRICH)
・W3/エラグ酸(Ellaic Acid)(SIGMA ALDRICH)
・W4/リオニレシノール(Lyoniresinol)
WO2006/068254に記載の方法により合成した。
・W5/シナピン酸(Sinapic Acid)(SIGMA ALDRICH)
・W6/シナピルアルデヒド(Sinapyl Aldehyde)(SIGMA ALDRICH)
・W7/シリングアルデヒド(Syring Aldehyde)(ナカライテスク株式会社)
・W8/シリング酸(Syringic Acid)(ナカライテスク株式会社)
・W9/ユーロリシンA(Urolithin A)
ユーロリシンAは、以下に示す方法にて合成した。
HPLCにて反応終了確認後、Pd/Cを濾液で除き、濾液を減圧下にて濃縮を行うことによってユーロリシンA:327.0g(収率:98.1%)を黄色結晶として得た。
<ビール関連成分>
・B1/モルツコンジェナー(凍結乾燥品)
エバポレーターによって、アルコール分を飛ばし、その後、凍結乾燥機により水分を蒸発させ、ウイスキー中の不揮発成分(コンジェナー)を得た。
・B2/ホルダチン(Hordatine)
特開2006−273842の方法により合成した。
・B3/N−メチルチラミン(N-Methyltyramine)
Journal of American Chemical Society, 72: 1950, 2522-2523に記載の方法にて合成した。
<ワイン関連成分>
・Wi/レスベラトロール(Resveratrol)(LKT laboratories Incorporated)
(洗浄血小板の調製)
雄性ウサギ (日本白色種2.5-3.5kg) の全血を、ACD液(1/6血液量)、クエン酸(65mM)、クエン酸三ナトリウム(85mM)、ブドウ糖(2%)の入ったプラスティックチューブに入れ、その血液を、250×g、12分間、遠心分離することにより、多血小板血漿を得た。この多血小板血漿から、汚染された赤血球と白血球を取り除くため、90×gにて遠心分離し、その後、さらに450×g、15分間、室温(20-25℃)で遠心分離をした。得られた沈殿物を、タイロード/HEPES溶液(NaCl 138.3mM、KCl 2.68mM、MgCl2 1.0mM、NaHCO3 4.0mM、HEPES 10mM、ブドウ糖 0.1%、ウシ血清アルブミン 0.35%、pH6.35)で2回洗浄し、さらに、タイロード/HEPES溶液(pH7.35)を用いて再懸濁し、血小板数が3-5×108/mLになるよう調製した。
(血小板凝集抑制作用の測定法)
血小板凝集は、標準的なアグリゴメーター(PAM-6C、Merbanix、Tokyo、Japan)を用いた比濁法によって測定した。血小板懸濁液測定時の光透過率を0%、タイロード/HEPES溶液(pH7.35)測定時の光透過率を100%とした。血小板懸濁液(3×108/mL、0.3mL)をキュベットに入れ、3分間プレインキュベートし、1mM CaCl2 溶液と共に、3分間、37℃、回転数1000rpmにて撹拌した。さらに被験物質を加えて5分間プレインキュベートし、血小板凝集惹起剤(コラーゲン、トロンボキサンA2受容体刺激薬:U46619、アデノシン二リン酸-アドレナリン混合薬、またはトロンビン)を加えた後、血小板凝集を測定した。
結果
コラーゲン (3 μg/mL) 誘導性血小板凝集に対し、Wi/レスベラトロールの他、ウイスキー含有成分であるW2/コニフェリルアルデヒド、W6/シナピルアルデヒドおよびW9/ユーロリシンAが有意な血小板凝集抑制作用を示した(図1)。
トロンビン誘発性血小板凝集に対しては、10 μg/mLで抑制効果を示す成分はなかった(図4)。
次に、各種凝集惹起物質に対して有意な血小板凝集抑制作用を示した成分について、濃度依存性を検討した。
Claims (6)
- コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物からなる群より選択される1以上の化合物を有効成分として含有する、血小板凝集抑制剤。
- 有効成分が、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、および/またはエラグ酸の代謝物であるユーロリシンAである、請求項1の血小板凝集抑制剤。
- 有効成分がユーロリシンAである、請求項2記載の血小板凝集抑制剤。
- 虚血性循環障害の予防または治療のための、請求項1〜3のいずれか一項記載の血小板凝集抑制剤。
- 飲食品の形態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の血小板凝集抑制剤。
- 医薬品の形態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の血小板凝集抑制剤。
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