RU2606763C2 - Композиции и способы для усиления или поддержания мышечной деятельности - Google Patents
Композиции и способы для усиления или поддержания мышечной деятельности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2606763C2 RU2606763C2 RU2013134197A RU2013134197A RU2606763C2 RU 2606763 C2 RU2606763 C2 RU 2606763C2 RU 2013134197 A RU2013134197 A RU 2013134197A RU 2013134197 A RU2013134197 A RU 2013134197A RU 2606763 C2 RU2606763 C2 RU 2606763C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- urolitin
- stress
- mice
- muscle
- activity
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 208
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 title claims abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 151
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 87
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims abstract description 57
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 107
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 58
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 36
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 36
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 9
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- RIUPLDUFZCXCHM-UHFFFAOYSA-N Urolithin A Chemical compound OC1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3OC(=O)C2=C1 RIUPLDUFZCXCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229930186301 urolithin Natural products 0.000 abstract description 6
- WXUQMTRHPNOXBV-UHFFFAOYSA-N Urolithin B Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3OC(=O)C2=C1 WXUQMTRHPNOXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- HHXMEXZVPJFAIJ-UHFFFAOYSA-N Urolithin C Chemical compound OC1=C(O)C=C2C3=CC=C(O)C=C3OC(=O)C2=C1 HHXMEXZVPJFAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- NEZDQSKPNPRYAW-UHFFFAOYSA-N Urolithin D Chemical compound OC1=C(O)C=C2C(=O)OC3=C(O)C(O)=CC=C3C2=C1 NEZDQSKPNPRYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 138
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 138
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 137
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 137
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 135
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 129
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 115
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 102
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 94
- ZJVUMAFASBFUBG-OGJBWQGYSA-N punicalagin Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)O[C@H]2[C@@H]1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C11)O)OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(OC3=O)C4=C2C(=O)OC2=C4C3=C1C(O)=C2O ZJVUMAFASBFUBG-OGJBWQGYSA-N 0.000 description 91
- LMIBIMUSUFYFJN-RSVYENFWSA-N punicalagin Natural products O[C@@H]1O[C@@H]2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)cc5OC(=O)c6c(c(O)c(O)c7OC(=O)c4c5c67)c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)O[C@H]2[C@@H]9OC(=O)c%10cc(O)c(O)c(O)c%10c%11c(O)c(O)c(O)cc%11C(=O)O[C@@H]19 LMIBIMUSUFYFJN-RSVYENFWSA-N 0.000 description 90
- 229920000241 Punicalagin Polymers 0.000 description 88
- ZRKSVMFLACVUIU-UHFFFAOYSA-N punicalagin isomer Natural products OC1=C(O)C(=C2C3=4)OC(=O)C=4C4=C(O)C(O)=C3OC(=O)C2=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(=O)OC1C2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(O)OC1COC(=O)C1=CC4=C(O)C(O)=C1O ZRKSVMFLACVUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 229920001968 ellagitannin Polymers 0.000 description 82
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 80
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 68
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 61
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 55
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 46
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 45
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 45
- 229930190246 Tellimagrandin Natural products 0.000 description 44
- XUZYVFYOPRXTRB-UHFFFAOYSA-N Tellimagrandin I Natural products OC1COC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC1C(C(OC(=O)C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)C=O)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XUZYVFYOPRXTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 44
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 43
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 42
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 41
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 39
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 38
- 229940109529 pomegranate extract Drugs 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 36
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 description 36
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 35
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 34
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 34
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 34
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 33
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 32
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 32
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 31
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 30
- 230000006870 function Effects 0.000 description 29
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 28
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 28
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 28
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 26
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 26
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 25
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 24
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 24
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 23
- SSIRGMIVWUBXFB-UHFFFAOYSA-N punicalin Natural products OC1OC2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c5OC(=O)c6c(c(O)c(O)c7OC(=O)c4c5c67)c8cc(C(=O)OC2C(O)C1O)c(O)c(O)c8O SSIRGMIVWUBXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229920000864 Punicalin Polymers 0.000 description 22
- IQHIEHIKNWLKFB-ITTSEVFZSA-N pumcalin Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C11)O)O)OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(OC3=O)C4=C2C(=O)OC2=C4C3=C1C(O)=C2O IQHIEHIKNWLKFB-ITTSEVFZSA-N 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 21
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 21
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 21
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 21
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 21
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 20
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 20
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 20
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 19
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 19
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 19
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 19
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 19
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 17
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 17
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 16
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 16
- -1 antiatherogenic Substances 0.000 description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 16
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 16
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 16
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 16
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 16
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 16
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 16
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 16
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 235000013525 pomegranate juice Nutrition 0.000 description 15
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 15
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 14
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 13
- 108010071536 Citrate (Si)-synthase Proteins 0.000 description 13
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 description 13
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 13
- JMGCAHRKIVCLFW-CNWXVVPTSA-N ellagitannin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)O[C@H]2C3=C4C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]5OC(=O)C6=CC(O)=C(O)C(O)=C6C6=C(O)C(O)=C(O)C=C6C(=O)OC[C@H]5OC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C=5C(O)=C(O)C(O)=C(C=5C(=O)O2)C4=C(O)C(O)=C3O)=C1 JMGCAHRKIVCLFW-CNWXVVPTSA-N 0.000 description 13
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 13
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 12
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 12
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 12
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 12
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 12
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 12
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 11
- 102000006732 Citrate synthase Human genes 0.000 description 11
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 10
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 10
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 10
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-M [(4ar,6r,7r,7ar)-6-[6-(butanoylamino)purin-9-yl]-2-oxido-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-yl] butanoate Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-M 0.000 description 10
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 10
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 10
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 10
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- JMGCAHRKIVCLFW-UHFFFAOYSA-N 1-O-Galloylcastalagin Natural products Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC2C3OC(=O)c4c2c(O)c(O)c(O)c4c5c(O)c(O)c(O)c6c5C(=O)OC3C7OC(=O)c8cc(O)c(O)c(O)c8c9c(O)c(O)c(O)cc9C(=O)OCC7OC(=O)c%10cc(O)c(O)c(O)c6%10 JMGCAHRKIVCLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 9
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 9
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 9
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 8
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 8
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 8
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 8
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 7
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 7
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 7
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 7
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 7
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 7
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 7
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 7
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 6
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 6
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 6
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 6
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 6
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 5
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 5
- FFNTWLBZRJZJEJ-UHFFFAOYSA-N granatin B Natural products C=1C(=O)C(O)(O)C2(O)OC3=C(O)C(O)=CC(C(OC4C5OC(=O)C6=CC(O)=C(O)C(O)=C6C6=C(O)C(O)=C(O)C=C6C(=O)OCC4O4)=O)=C3C2C=1C(=O)OC5C4OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FFNTWLBZRJZJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 5
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 5
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 5
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 4
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 4
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 4
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 4
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- 235000016976 Quercus macrolepis Nutrition 0.000 description 4
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 4
- 241001092459 Rubus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 4
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N bucladesine Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-N 0.000 description 4
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 4
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 4
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 4
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 5-mercapto-2-nitro-benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=CC=C1[N+]([O-])=O GANZODCWZFAEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 241000237519 Bivalvia Species 0.000 description 3
- 102100027947 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, muscle isoform Human genes 0.000 description 3
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 3
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 3
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 3
- YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-L FADH2(2-) Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(NC(=O)NC2=O)=C2NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-L 0.000 description 3
- 102100022629 Fructose-2,6-bisphosphatase Human genes 0.000 description 3
- 101710086299 Fructose-2,6-bisphosphatase Proteins 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 229920000043 Gallagic acid Polymers 0.000 description 3
- 229920002273 Granatin B Polymers 0.000 description 3
- FFNTWLBZRJZJEJ-PYGBXMOSSA-N Granatin B Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2OC(=O)C=3C4C5=C(C(O[C@H]6[C@@H]2OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC[C@H]6O1)=O)C=C(C(=C5OC4(O)C(O)(O)C(=O)C=3)O)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FFNTWLBZRJZJEJ-PYGBXMOSSA-N 0.000 description 3
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 3
- 101000859574 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 1, muscle isoform Proteins 0.000 description 3
- 101000941879 Homo sapiens Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000969594 Homo sapiens Modulator of apoptosis 1 Proteins 0.000 description 3
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 101150117157 MYO3 gene Proteins 0.000 description 3
- DPBVYZVSXAZMAY-UHFFFAOYSA-N Macaranganin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC2C(C3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OCC(C3OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 DPBVYZVSXAZMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 108010026155 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Proteins 0.000 description 3
- 102000013379 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Human genes 0.000 description 3
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 3
- 102100021440 Modulator of apoptosis 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- 102000005591 NIMA-Interacting Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 3
- 108010059419 NIMA-Interacting Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 3
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001264 Punicafolin Polymers 0.000 description 3
- INAAWUYFPBBBCN-UHFFFAOYSA-N Punicafolin Natural products Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC2OC3COC(=O)c4c(O)c(O)c(O)c(O)c4c5c(O)c(O)c(O)c(O)c5C(=O)OC(C3OC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6)C2OC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7 INAAWUYFPBBBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 235000016554 Rubus chamaemorus Nutrition 0.000 description 3
- 240000006831 Rubus chamaemorus Species 0.000 description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001534869 Terminalia Species 0.000 description 3
- 235000009330 Terminalia Nutrition 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 235000020639 clam Nutrition 0.000 description 3
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 210000003520 dendritic spine Anatomy 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Chemical class 0.000 description 3
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 3
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 3
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 229920001461 hydrolysable tannin Polymers 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 3
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920001190 pomegranate ellagitannin Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- DPBVYZVSXAZMAY-UUUCSUBKSA-N punicafolin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)O[C@H]2[C@@H]([C@H]3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC[C@H]([C@H]3OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 DPBVYZVSXAZMAY-UUUCSUBKSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 2
- QTXZASLUYMRUAN-QLQASOTGSA-N Acetyl coenzyme A (Acetyl-CoA) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1.O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 QTXZASLUYMRUAN-QLQASOTGSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 2
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 101800001718 Amyloid-beta protein Proteins 0.000 description 2
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 2
- VFRPPNXPLILJQH-YSCOSZNVSA-N Camelliatannin A Natural products O=C1O[C@@H]2[C@H]([C@H]3[C@H](O)COC(=O)c4c(c(O)c(O)c(O)c4)-c4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)O3)OC(=O)c3c(c(O)c(O)c(O)c3)-c3c(O)c(O)c(O)c([C@@H]2c2c(O)cc(O)c4c2O[C@@H]([C@@H](O)C4)c2cc(O)c(O)cc2)c13 VFRPPNXPLILJQH-YSCOSZNVSA-N 0.000 description 2
- 229920001865 Castalagin Polymers 0.000 description 2
- SWRFKGRMQVLMKA-JIZJWZDPSA-N Casuarictin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)O[C@H]2[C@@H]3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)O[C@H]3[C@@H]3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC[C@H]3O2)=C1 SWRFKGRMQVLMKA-JIZJWZDPSA-N 0.000 description 2
- 229920001765 Casuarinin Polymers 0.000 description 2
- MMQXBTULXAEKQE-VSLJGAQWSA-N Casuarinin Chemical compound O([C@@H]1COC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)O[C@H]1[C@@H]1OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C3=C2C(=O)O[C@H]1[C@H]3O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 MMQXBTULXAEKQE-VSLJGAQWSA-N 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000915 Chronic Progressive External Ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 2
- 108091005960 Citrine Proteins 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 2
- 229920002786 Corilagin Polymers 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 2
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 2
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 241001167795 Escherichia coli OP50 Species 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000061 Geraniin Polymers 0.000 description 2
- JQQBXPCJFAKSPG-SVYIMCMUSA-N Geraniin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)O[C@H]2[C@@H]3OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C5O[C@@]6(O)C(=O)C=C([C@@H](C5=4)C6(O)O)C(=O)O[C@H]4[C@@H]3OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC[C@H]4O2)=C1 JQQBXPCJFAKSPG-SVYIMCMUSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 2
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 2
- 229920000067 Granatin A Polymers 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 2
- 101150069138 HtrA2 gene Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 108700006159 Long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency Proteins 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 2
- 229930184510 Mallotus Natural products 0.000 description 2
- 241001060384 Mallotus <angiosperm> Species 0.000 description 2
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 108010067028 Mitochondrial Permeability Transition Pore Proteins 0.000 description 2
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 2
- DPFDPBNAIOIBJC-UHFFFAOYSA-N Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC2OC3COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4c5c(O)c(O)c(Oc6c(O)c(O)c(O)cc6C(=O)OC7C(OC(=O)c8cc(O)c(O)c(O)c8)OC9COC(=O)c%10cc(O)c(O)c(O)c%10c%11c(O)c(O)c(O)cc%11C(=O)OC9C7OC(=O)c%12cc(O)c(O)c(O)c%12)cc5C(=O)OC3C(OC(=O)c%13cc(O)c(O)c(O)c%13)C2OC(=O)c%14cc(O)c(O)c(O)c%14 Chemical compound Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC2OC3COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4c5c(O)c(O)c(Oc6c(O)c(O)c(O)cc6C(=O)OC7C(OC(=O)c8cc(O)c(O)c(O)c8)OC9COC(=O)c%10cc(O)c(O)c(O)c%10c%11c(O)c(O)c(O)cc%11C(=O)OC9C7OC(=O)c%12cc(O)c(O)c(O)c%12)cc5C(=O)OC3C(OC(=O)c%13cc(O)c(O)c(O)c%13)C2OC(=O)c%14cc(O)c(O)c(O)c%14 DPFDPBNAIOIBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001128814 Pandinus imperator Pandinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037499 Parkinson disease protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 229920000158 Pedunculagin Polymers 0.000 description 2
- IYMHVUYNBVWXKH-ZITZVVOASA-N Pedunculagin Chemical compound C([C@H]1OC2O)OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)O[C@H]1[C@H]1[C@H]2OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)O1 IYMHVUYNBVWXKH-ZITZVVOASA-N 0.000 description 2
- HVXQPVRDPFKKHP-UHFFFAOYSA-N Pedunculagin Natural products OC1C2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)OC(O2)C5OC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6c7c(O)c(O)c(O)cc7C(=O)OC15 HVXQPVRDPFKKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010032428 Protein Deglycase DJ-1 Proteins 0.000 description 2
- 229920000319 Punigluconin Polymers 0.000 description 2
- MTFGSHWJTZMFBZ-UHFFFAOYSA-N Punigluconin Natural products OC(C(OC(=O)c1cc(O)c(O)c(O)c1)C(=O)O)C2OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)OCC2O MTFGSHWJTZMFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 2
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 2
- 229920002607 Sanguiin H-6 Polymers 0.000 description 2
- 102100021117 Serine protease HTRA2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108700017825 Short chain Acyl CoA dehydrogenase deficiency Proteins 0.000 description 2
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 2
- 208000005716 Subacute Combined Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 2
- UGAJKWZVPNVCIO-UHFFFAOYSA-N Terminalin Chemical compound O1C(=O)C(C2=3)=C(C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)O4)C4=C(O)C=3OC(=O)C3=C2C1=C(O)C(OC1=O)=C3C2=C1C=C(O)C(O)=C2O UGAJKWZVPNVCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTNGLMWAVBOBLJ-UHFFFAOYSA-N Terminaline Natural products C1CC2C(O)C(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)N(C)C)C1(C)CC2 QTNGLMWAVBOBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 101150080431 Tfam gene Proteins 0.000 description 2
- 231100000076 Toxic encephalopathy Toxicity 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 2
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 2
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940047812 adderall Drugs 0.000 description 2
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006400 anxiety behaviour Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 229940072698 ativan Drugs 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 235000021029 blackberry Nutrition 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229940015273 buspar Drugs 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- VFRPPNXPLILJQH-UHFFFAOYSA-N camelliatannin a Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C(C3C4=C5C(=O)OC3C(OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C5=C(O)C(O)=C4O)C3C(COC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)O3)O)=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VFRPPNXPLILJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- UDYKDZHZAKSYCO-CIBWSTISSA-N castalagin Chemical compound C([C@H]1OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C=2C(O)=C(O)C(O)=C(C=2C(=O)O2)C3=C(O)C(O)=C4O)OC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C5=C(O)C(O)=C(O)C=C5C(=O)O[C@H]1[C@H]2[C@@H]1[C@@H](O)C4=C3C(=O)O1 UDYKDZHZAKSYCO-CIBWSTISSA-N 0.000 description 2
- FTFKAWWJGCCSJT-UHFFFAOYSA-N castalagin Natural products OC1OC2C(O)c3c(O)c(O)c(O)c(c13)c4c(O)c(O)c(O)c5c4C(=O)OC2C6OC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)OCC6OC(=O)c9cc(O)c(O)c(O)c59 FTFKAWWJGCCSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLNHXEZFTAKTID-UHFFFAOYSA-N casuarinin Natural products OC1OC2C(O)c3c(O)c(O)c(O)c(c13)c4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)OC2C5OC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6c7c(O)c(O)c(O)cc7C(=O)OCC5OC(=O)c8cc(O)c(O)c(O)c8 FLNHXEZFTAKTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011035 citrine Substances 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- TUSDEZXZIZRFGC-XIGLUPEJSA-N corilagin Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H]2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC[C@@H](O1)[C@H]2O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-XIGLUPEJSA-N 0.000 description 2
- CPWYQGWOJMNXGJ-UHFFFAOYSA-N corilagin Natural products OC1C2COC(=O)c3c(O)c(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)c(O)c4C(=O)OC1C(O)C(OC(=O)c5cc(O)c(O)c(O)c5)O2 CPWYQGWOJMNXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 229940099340 desoxyn Drugs 0.000 description 2
- 229940099242 dexedrine Drugs 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- FFZOOOCGCNFHAQ-GWOIDVGPSA-N dnc013647 Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)O[C@@H]2[C@@H]3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)O[C@H]3[C@@H]3OC(=O)C4=C(OC=5C(=C(O)C=C(C=5)C(=O)O[C@H]5[C@@H]6OC(=O)C7=CC(O)=C(O)C(O)=C7C7=C(O)C(O)=C(O)C=C7C(=O)O[C@H]6[C@@H]6OC(=O)C7=CC(O)=C(O)C(O)=C7C7=C(O)C(O)=C(O)C=C7C(=O)OC[C@H]6O5)O)C(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC[C@H]3O2)=C1 FFZOOOCGCNFHAQ-GWOIDVGPSA-N 0.000 description 2
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 2
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 2
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJMUCSXZXBCQRZ-UHFFFAOYSA-N geraniin Natural products Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC2OC3COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4c5cc(C(=O)C67OC3C(O6)C2OC(=O)c8cc(O)c(O)c9OC%10(O)C(C(=CC(=O)C%10(O)O)C7=O)c89)c(O)c(O)c5O GJMUCSXZXBCQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSLFLCIPPPJEHH-UHFFFAOYSA-N glarein a Chemical compound OC1OC(C2OC(=O)C3=C4)COC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C3=C(O)C(O)=C4OC3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC(C(C3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C=5O)OC(=O)C=6C=C(O)C(O)=C(O)C=6)C(O)OC3COC(=O)C4=CC=5OC3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 YSLFLCIPPPJEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- GSZXURISMHFXFN-UHFFFAOYSA-N granatin A Natural products OC1C2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC5(O)C(C(=CC(=O)C5(O)O)C(=O)OC1C6OC2COC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)O6)c34 GSZXURISMHFXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEAQEKRAXFQCBO-UHFFFAOYSA-N granatin a Chemical compound O1C(C(C2O)OC(=O)C3=CC(O)=C4O)COC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C5=C(O)C(O)=C(O)C=C5C(=O)C1C2OC(=O)C1=CC(=O)C2(O)OC4=C3C1C2(O)O BEAQEKRAXFQCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 2
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 2
- FFZOOOCGCNFHAQ-UHFFFAOYSA-N lambertianin A Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC2C3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC3C3OC(=O)C4=C(OC=5C(=C(O)C=C(C=5)C(=O)OC5C6OC(=O)C7=CC(O)=C(O)C(O)=C7C7=C(O)C(O)=C(O)C=C7C(=O)OC6C6OC(=O)C7=CC(O)=C(O)C(O)=C7C7=C(O)C(O)=C(O)C=C7C(=O)OCC6O5)O)C(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OCC3O2)=C1 FFZOOOCGCNFHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 2
- 208000004687 long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 2
- 208000028260 mitochondrial inheritance Diseases 0.000 description 2
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 2
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 230000023202 mitochondrion inheritance Effects 0.000 description 2
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 208000007431 neuroacanthocytosis Diseases 0.000 description 2
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- BZHGJOKQDLMGGS-UHFFFAOYSA-N oenothein B Natural products OC1OC2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c5Oc6c(O)c(O)c(O)cc6C(=O)OC7C(O)OC8COC(=O)c9cc(Oc%10c(O)c(O)c(O)cc%10C(=O)OC1C(OC=O)C2OC(=O)c4c5)c(O)c(O)c9c%11c(O)c(O)c(O)cc%11C(=O)OC8C7OC(=O)c%12cc(O)c(O)c(O)c%12 BZHGJOKQDLMGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHUCFFIAACFPCP-UHFFFAOYSA-N oenothein F Natural products OC1OC(C2OC(=O)C3=C4)COC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C3=C(O)C(O)=C4OC3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC(C(C3OC(=O)C4=C5)OC(=O)C=6C=C(O)C(O)=C(O)C=6)C(O)OC3COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C4=C(O)C(O)=C5OC3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 YHUCFFIAACFPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 2
- IYMHVUYNBVWXKH-UHFFFAOYSA-N pedunculagin I isomer Natural products OC1OC2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C2C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(=O)O2 IYMHVUYNBVWXKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- KZEYIYXACMUTRM-WIMKJKQSSA-N punigluconin Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC[C@H]1O)[C@@H](OC(=O)C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 KZEYIYXACMUTRM-WIMKJKQSSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 2
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 2
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- 229930191879 rubusuaviin Natural products 0.000 description 2
- 229930187168 rugosin Natural products 0.000 description 2
- SGSLDKSUNBFVSD-UHFFFAOYSA-N sanguiin H-6 Natural products Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC2OC3COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4c5c(O)c(O)c(O)c(Oc6cc(cc(O)c6O)C(=O)OC7OC8COC(=O)c9cc(O)c(O)c(O)c9c%10c(O)c(O)c(O)cc%10C(=O)OC8C%11OC(=O)c%12cc(c(O)c(O)c%12O)c%13c(O)c(O)c(O)cc%13C(=O)OC7%11)c5C(=O)OC3C%14OC(=O)c%15cc(c(O)c(O)c%15O)c%16c(O)c(O)c(O)cc%16C(=O)OC2%14 SGSLDKSUNBFVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001392 short chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 2
- MLBNOYSFHXHCOV-UHFFFAOYSA-N tergallagin Chemical compound C12=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC2C3OC(=O)C(C=4C5=C(O)C(O)=C(O)C=C5C(=O)OC=44)=CC(O)=C4OC4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC3C(O)OC2COC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(OC3=O)C4=C2C(=O)OC2=C4C3=C1C(O)=C2O MLBNOYSFHXHCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183689 terminalin Natural products 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 2
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229940074158 xanax Drugs 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N (+)-gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- YGVHOSGNOYKRIH-UHFFFAOYSA-N 1,3,6-tri-O-galloyl-2,4-O-chebuloyl-beta-D-glucopyranose Natural products O1C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(C2OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)OC(=O)C(C3=4)=CC(O)=C(O)C=4OC(=O)C(O)C3C(CC(O)=O)C(=O)OC2C1COC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 YGVHOSGNOYKRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIAWMGMFBMFEOP-UHFFFAOYSA-N 1-Epimer-Lagerstroemin Natural products OC1C2OC(=O)c3c1c(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)OC2C5OC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6c7c(O)c(O)c(O)cc7C(=O)OCC5OC(=O)c8cc(O)c(O)c(Oc9cc%10C(=O)Oc%11c(O)c(O)c(O)c%12C(=O)Oc(c9O)c%10c%11%12)c8 RIAWMGMFBMFEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MNSLMIIOYWUDDC-UHFFFAOYSA-N 2-O-galloyl punicalin Natural products OC1OC2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c5OC(=O)c6c(c(O)c(O)c7OC(=O)c4c5c67)c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)OC2C(O)C1OC(=O)c9ccc(O)c(O)c9O MNSLMIIOYWUDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011818 5xFAD mouse Methods 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 240000000321 Abutilon grandifolium Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical class CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 241001278836 Agrimonia pilosa Species 0.000 description 1
- 235000000641 Agrimonia pilosa Nutrition 0.000 description 1
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 206010002368 Anger Diseases 0.000 description 1
- 206010002859 Anxiety disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- JSUVCAQGWVUMPD-QXUQJYLISA-N Arjuna Natural products O([C@H]([C@@H](O)C=O)[C@H]1[C@H](O)COC(=O)c2c(c(O)c(O)c(O)c2)-c2c(O)c(O)c3OC(=O)c4c(c(O)c(O)c5OC(=O)c2c3-c45)-c2c(O)c(O)c(O)cc2C(=O)O1)C(=O)c1cc(O)c(O)c(O)c1 JSUVCAQGWVUMPD-QXUQJYLISA-N 0.000 description 1
- 102000006996 Aryldialkylphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010008184 Aryldialkylphosphatase Proteins 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 108091005471 CRHR1 Proteins 0.000 description 1
- 108091005470 CRHR2 Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000244202 Caenorhabditis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 235000007575 Calluna vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000068645 Carya illinoensis Species 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 229920001757 Castalin Polymers 0.000 description 1
- PPUHUWSVCUJGTD-UTSKMKSGSA-N Castalin Natural products O=C1O[C@H]2[C@H](O)c3c(O)c(O)c(O)c(-c4c(O)c(O)c(O)c5-c6c(O)c(O)c(O)cc6C(=O)O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H]2OC(=O)c45)c13 PPUHUWSVCUJGTD-UTSKMKSGSA-N 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 229920001408 Casuarictin Polymers 0.000 description 1
- 108030002440 Catalase peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920000585 Chebulinic acid Polymers 0.000 description 1
- YGVHOSGNOYKRIH-FJPMMHPYSA-N Chebulinic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(=O)[C@@H](CC(O)=O)[C@@H]3[C@@H](C(OC=4C(O)=C(O)C=C(C3=4)C(=O)O[C@@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)O1)[C@H]2OC(=O)C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)=O)O)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 YGVHOSGNOYKRIH-FJPMMHPYSA-N 0.000 description 1
- MHDANAFDVQLLPY-UHFFFAOYSA-N Chebulinic acid Natural products OC(C1C(CC(=O)O)C(=O)OC2C(COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)OC(OC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(OC(=O)c5cc(O)c(O)c(O)c15)C2OC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6)C(=O)O MHDANAFDVQLLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 240000004483 Cistus salviifolius Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010354 Coenzyme Q10 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000407877 Combretum Species 0.000 description 1
- 241000375343 Combretum molle Species 0.000 description 1
- 241000759833 Cornus officinalis Species 0.000 description 1
- 229920002117 Cornusiin E Polymers 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038019 Corticotropin-releasing factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000021075 Creatine deficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 208000002155 Cytochrome-c Oxidase Deficiency Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001454374 Drosophila <fruit fly, subgenus> Species 0.000 description 1
- 101100080807 Drosophila melanogaster mt:ND2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 description 1
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 description 1
- 108091006149 Electron carriers Proteins 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- TXPZOUVETLGUPE-UHFFFAOYSA-N Epipunicacortein A Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C(C=2C(=O)O3)=C(O)C(O)=C(O)C=2C(O)C3C1C(O)C(CO)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TXPZOUVETLGUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 101150107824 FCPC gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021559 Fruit Juice Concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ODXMIHPUPFEYDB-HISCDKSNSA-N Gemin A Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)O[C@@H]2[C@H]([C@@H]3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC[C@H]3O[C@@H]2OC(=O)C=2C=C(OC=3C(=CC(O)=C(O)C=3O)C(=O)O[C@@H]3[C@@H]4OC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C5=C(O)C(O)=C(O)C=C5C(=O)O[C@H]4[C@@H]4OC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C5=C(O)C(O)=C(O)C=C5C(=O)OC[C@H]4O3)C(O)=C(O)C=2)OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 ODXMIHPUPFEYDB-HISCDKSNSA-N 0.000 description 1
- BZIGXGRVQSNLNL-UHFFFAOYSA-N Gemin A Natural products Oc1ccc(C(=O)OC2C(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(Oc4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)OC5OC6COC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)OC6C9OC(=O)c%10cc(O)c(O)c(O)c%10c%11c(O)c(O)c(O)cc%11C(=O)OC59)c3)OC%12COC(=O)c%13cc(O)c(O)c(O)c%13c%14c(O)c(O)c(O)cc%14C(=O)OC%12C2OC(=O)c%15cc(O)c(O)c(O)c%15)c(O)c1O BZIGXGRVQSNLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208152 Geranium Species 0.000 description 1
- 244000105059 Geranium thunbergii Species 0.000 description 1
- 235000005491 Geranium thunbergii Nutrition 0.000 description 1
- 235000009709 Geum japonicum Nutrition 0.000 description 1
- 241001618015 Geum japonicum Species 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical group OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001958 Grandinin Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001301 Hexahydroxydiphenic acid Polymers 0.000 description 1
- 102100029237 Hexokinase-4 Human genes 0.000 description 1
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878664 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000979227 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 7, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101150043003 Htt gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940118135 JNK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MXHMAVADCUBILS-UHFFFAOYSA-N Lagerstroemin Natural products OC1C2OC(=O)c3c1c(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)cc4C(=O)OC2C5OC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6c7c(O)c(O)c(O)cc7C(=O)OCC5OC(=O)c8cc(O)c(O)c(O)c8Oc9cc%10C(=O)Oc%11c(O)c(O)cc%12C(=O)Oc(c9O)c%10c%11%12 MXHMAVADCUBILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMSMTOEKVDTDB-UHFFFAOYSA-N Lagerstroemine Natural products C12=C(OC)C(OC)=CC=C2C(N2CCCCC2C2)CC2OC(=O)CCC2=CC=C(O)C1=C2 RYMSMTOEKVDTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002156 Lambertianin C Polymers 0.000 description 1
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000639 Leber hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 235000003403 Limnocharis flava Nutrition 0.000 description 1
- 235000006550 Liquidambar Nutrition 0.000 description 1
- 241000208682 Liquidambar Species 0.000 description 1
- 235000015512 Liquidambar formosana Nutrition 0.000 description 1
- 241000893545 Liquidambar formosana Species 0.000 description 1
- 108010027062 Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000018653 Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 208000009564 MELAS Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150016680 MT-ND2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229920001711 Mallotusinic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108700000232 Medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 241001599018 Melanogaster Species 0.000 description 1
- 108010093175 Member 2 Group A Nuclear Receptor Subfamily 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000002559 Member 2 Group A Nuclear Receptor Subfamily 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150050341 Mfn2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059396 Mitochondrial DNA depletion Diseases 0.000 description 1
- 206010050029 Mitochondrial cytopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100033703 Mitofusin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108050004120 Mitofusin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027944 Mood disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 108091028062 MtDNA control region Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100023212 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100028488 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 101150102231 ND2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 244000089088 Oenothera erythrosepala Species 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000013234 Pearson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 1
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 244000141353 Prunus domestica Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002009 Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021886 Pyruvate carboxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 244000299790 Rheum rhabarbarum Species 0.000 description 1
- 235000009411 Rheum rhabarbarum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002358 Roburin A Polymers 0.000 description 1
- 241000109365 Rosa arkansana Species 0.000 description 1
- 235000005066 Rosa arkansana Nutrition 0.000 description 1
- 235000000659 Rosa rugosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000006066 Rosa rugosa Species 0.000 description 1
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 1
- 235000017276 Salvia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005729 Sterculia foetida Nutrition 0.000 description 1
- 244000240095 Sterculia foetida Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710197175 Sulfiredoxin Proteins 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001990 Tellimagrandin II Polymers 0.000 description 1
- JCGHAEBIBSEQAD-ANGOHYEVSA-N Tellimagrandin II Natural products O=C(O[C@@H]1[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(O)c2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(O)c1)OC(=O)c1c(c(O)c(O)c(O)c1)-c1c(O)c(O)c(O)cc1C(=O)OC2)c1cc(O)c(O)c(O)c1 JCGHAEBIBSEQAD-ANGOHYEVSA-N 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- 229920000599 Terflavin B Polymers 0.000 description 1
- 235000009319 Terminalia catappa Nutrition 0.000 description 1
- 241000001522 Terminalia chebula Species 0.000 description 1
- 235000011517 Terminalia chebula Nutrition 0.000 description 1
- 241001284289 Terminalia myriocarpa Species 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000005918 Ubiquitin Thiolesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010005656 Ubiquitin Thiolesterase Proteins 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 description 1
- UDYKDZHZAKSYCO-WETOHNLWSA-N Vescalagin Natural products O=C1O[C@H]2[C@H](O)c3c(O)c(O)c(O)c(-c4c(O)c(O)c(O)c5-c6c(O)c(O)c(O)cc6C(=O)O[C@@H]6[C@H](OC(=O)c7c(c(O)c(O)c(O)c7)-c7c(O)c(O)c(O)cc7C(=O)OC6)[C@H]2OC(=O)c45)c13 UDYKDZHZAKSYCO-WETOHNLWSA-N 0.000 description 1
- SCGCYQONNCQISP-UHFFFAOYSA-N Vescalin Natural products OCC1OC(=O)c2cc(O)c(O)c(O)c2c3c(O)c(O)c(O)cc3C(=O)OC(C1O)C4OC(=O)c5cc(O)c(O)c(O)c5C4O SCGCYQONNCQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007172 age related pathology Effects 0.000 description 1
- BZAFROBDXRJYTQ-JVEQELPQSA-N agrimoniin Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2OC(=O)C=3C=C(C(=C(O)C=3)O)OC3=C(C(=O)O[C@@H]4[C@@H]5OC(=O)C6=CC(O)=C(O)C(O)=C6C6=C(O)C(O)=C(O)C=C6C(=O)O[C@H]5[C@@H]5OC(=O)C6=CC(O)=C(O)C(O)=C6C6=C(O)C(O)=C(O)C=C6C(=O)OC[C@H]5O4)C=C(C(=C3O)O)O)OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)O[C@H]1[C@H]1[C@H]2OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)O1 BZAFROBDXRJYTQ-JVEQELPQSA-N 0.000 description 1
- PPFLXOUHEPKYMK-UHFFFAOYSA-N agrimoniin Natural products Oc1cc2C(=O)OCC3OC(OC(=O)c4cc(O)c(O)c(Oc5cc(C(=O)OC6OC7COC(=O)c8cc(O)c(O)c(O)c8c9c(O)c(O)c(O)cc9C(=O)OC7C%10OC(=O)c%11cc(O)c(O)c(O)c%11c%12c(O)c(O)c(O)cc%12C(=O)OC6%10)c(O)c(O)c5O)c4)C%13OC(=O)c%14cc(O)c(O)c(O)c%14c%15c(O)c(O)c(O)cc%15C(=O)OC%13C3OC(=O)c%16cc(O)c(O)c(O)c%16c2c(O)c1O PPFLXOUHEPKYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007792 alzheimer disease pathology Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- HUFIRBOBXZUFPV-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1.OC1=CC=CC(O)=C1 HUFIRBOBXZUFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 108091007737 beta-secretases Proteins 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960005263 bucladesine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- PPUHUWSVCUJGTD-UHFFFAOYSA-N castalin Chemical compound OC1C(CO)OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C(C3=C(O)C(O)=C4O)=C2C(=O)OC1C1C(O)C4=C3C(=O)O1 PPUHUWSVCUJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008727 cellular glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 201000008609 cerebral creatine deficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- UGIVASYMZSZAMP-UHFFFAOYSA-N chebulagic acid Natural products OC1C2c3c(OC1=O)c(O)c(O)cc3C(=O)OC4C(OC(=O)c5cc(O)c(O)c(O)c5)OC6COC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)OC4C6OC(=O)C2(O)C(=O)O UGIVASYMZSZAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFDKYBWZMATCT-MVLAPQGRSA-N chembl506427 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)COC1(O)[C@H]1C(C(O)=C(O)C(O)=C2C3=C(O)C(O)=C4O)=C2C(=O)O[C@@H]1[C@@H]1[C@@H]2OC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C5=C(O)C(O)=C(O)C=C5C(=O)OC[C@H]2OC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C4=C3C(=O)O1 ZVFDKYBWZMATCT-MVLAPQGRSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000006854 communication Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000021019 cranberries Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000026615 cytochrome-c oxidase deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000021061 dietary behavior Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- MWPRJJBXNINUTQ-PDRZNIRRSA-N dnc013645 Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1OC1=CC(C(O[C@H]2[C@@H]3OC(=O)C4=CC(=O)[C@]5(O)OC=6C(O)=C(O)C=C(C=6[C@H]4C5(O)O)C(=O)O[C@H]2[C@H](OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)O[C@@H]3COC(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C22)=O)=C2C(O)=C1O MWPRJJBXNINUTQ-PDRZNIRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- JCGHAEBIBSEQAD-UUUCSUBKSA-N eugeniin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)[C@@H]3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC[C@H]3O2)OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 JCGHAEBIBSEQAD-UUUCSUBKSA-N 0.000 description 1
- BZAFROBDXRJYTQ-UHFFFAOYSA-N euscaphinin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC2C3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC3C3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OCC3O2)=C1OC(C(=C(O)C=1)O)=CC=1C(=O)OC1OC2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C2C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(=O)O2 BZAFROBDXRJYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 1
- 229940124600 folk medicine Drugs 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940068517 fruit extracts Drugs 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002824 gallotannin Polymers 0.000 description 1
- SWRFKGRMQVLMKA-UHFFFAOYSA-N galloyl-bis-HHDP glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC2C3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC3C3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C4=C(O)C(O)=C(O)C=C4C(=O)OCC3O2)=C1 SWRFKGRMQVLMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007739 gamma-secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000038383 gamma-secretases Human genes 0.000 description 1
- 239000002223 garnet Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- IHBQFOUFVYPLPE-UHFFFAOYSA-N grandinin Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(=O)C1C2OC(O)c3c1c(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)c5c4C(=O)OC2C6OC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7c8c(O)c(O)c(O)cc8C(=O)OCC6OC(=O)c9cc(O)c(O)c(O)c59 IHBQFOUFVYPLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127081 grandinin Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 210000005096 hematological system Anatomy 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MFTSECOLKFLUSD-UHFFFAOYSA-N hexahydroxydiphenic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(O)=O MFTSECOLKFLUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000012994 industrial processing Methods 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000004171 ischemic cascade Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940073092 klonopin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- MXHMAVADCUBILS-IIJWOKRGSA-N lagerstroemin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C4=C3C(=O)O[C@H]2[C@@H]4O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC[C@H]1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1OC1=CC(C(O2)=O)=C3C4=C2C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC3=C1O MXHMAVADCUBILS-IIJWOKRGSA-N 0.000 description 1
- FFZOOOCGCNFHAQ-UTIVGCTBSA-N lambertianin C Chemical compound Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)O[C@@H]1O[C@@H]2COC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3-c3c(O)c(O)c(O)c(Oc4cc(cc(O)c4O)C(=O)O[C@@H]4O[C@@H]5COC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6-c6c(O)c(O)c(O)cc6C(=O)O[C@H]5[C@@H]5OC(=O)c6cc(O)c(O)c(O)c6-c6c(O)c(O)c(O)cc6C(=O)O[C@@H]45)c3C(=O)O[C@H]2[C@@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3-c3c(O)c(O)c(O)cc3C(=O)O[C@@H]12 FFZOOOCGCNFHAQ-UTIVGCTBSA-N 0.000 description 1
- 230000008449 language Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000875 loss of motor control Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- HQRSDDPDPCNQGP-UHFFFAOYSA-N mallotusinic acid Natural products OC(=O)c1cc(O)c(O)c(O)c1Oc2cc3C(=O)OC4C5OC(=O)C6=CC(=O)C(O)(O)C(O)(O)C6c7c(O)c(O)c(O)cc7C(=O)OC4C(OC(=O)c8cc(O)c(O)c(O)c8)OC5COC(=O)c9cc(O)c(O)c(O)c9c3c(O)c2O HQRSDDPDPCNQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000005548 medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003924 mental process Effects 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010020410 methionine sulfoxide reductase Proteins 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000007269 microbial metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000019735 mitochondria-nucleus signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000005776 mitochondrial apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006705 mitochondrial oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001343 mnemonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000009427 motor defect Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000004751 neurological system process Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 108010007425 oligomycin sensitivity conferring protein Proteins 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 210000002963 paraventricular hypothalamic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000020233 pistachio Nutrition 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 235000021135 plant-based food Nutrition 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940054168 pomegranate fruit extract Drugs 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006473 pyruvate decarboxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000015445 pyruvate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229940051845 razadyne Drugs 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 235000020095 red wine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000024295 regulation of fatty acid oxidation Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000008265 rhamnosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 230000004884 risky behavior Effects 0.000 description 1
- 229930184182 roburin Natural products 0.000 description 1
- ZRHBFKOPSQICED-UHFFFAOYSA-N roburin A Natural products OC1C2OC(=O)c3c1c(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c(O)c5c4C(=O)OC2C6OC(=O)c7cc(O)c(O)c(O)c7c8c(O)c(O)c(Oc9cc%10C(=O)OC%11COC(=O)c%12cc(O)c(O)c(O)c%12c%13c(O)c(O)c(O)cc%13C(=O)OC%11C%14OC(=O)c%15c(c(O)c(O)c(O)c%15c%16c(O)c(O)c(O)c%17C(O)C%14OC(=O)c%16%17)c%10c(O)c9O)cc8C(=O)OCC6OC(=O)c%18cc(O)c(O)c(O)c5%18 ZRHBFKOPSQICED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTCMAUFCWPWEDU-UHFFFAOYSA-N roburin D Natural products O1C(=O)C2=C3C(O)=C(O)C(O)=C2C(C=2C(=O)O4)=C(O)C(O)=C(O)C=2C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2C(=O)OC2COC(=O)C5=CC(O)=C(O)C(O)=C5C5=C(O)C(O)=C(O)C=C5C(=O)OC2C4C1C3C1=C2C(=O)OCC3OC(=O)C4=CC(O)=C(O)C(O)=C4C(C(O)=C(O)C(O)=C4C5=C(O)C(O)=C(O)C6=C5C(=O)OC5C6O)=C4C(=O)OC5C3OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C2=C(O)C(O)=C1O QTCMAUFCWPWEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011451 sequencing strategy Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000469 sperm hypomotility Toxicity 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000037078 sports performance Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000007103 stamina Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009221 stress response pathway Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- GUFQOTZNNCMJKO-UHFFFAOYSA-N terflavin A Natural products OC1OC(COC(=O)c2cc(O)c(O)c(O)c2)C(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3c4c(O)c(O)c5OC(=O)c6cc(O)c(O)c7OC(=O)c4c5c67)C8OC(=O)c9cc(O)c(O)c(O)c9c%10c(O)c(O)c(O)cc%10C(=O)OC18 GUFQOTZNNCMJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKIPVDAOZKIZJT-UHFFFAOYSA-N terflavin B Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=C(C=2C=3C(=O)OC=4C(O)=C(O)C=C5C(=O)OC(C=3C5=4)=C(O)C=2O)C=1C(=O)OC1C(O)C(O)C(O)OC1COC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 UKIPVDAOZKIZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFQOTZNNCMJKO-XYVIXAOVSA-N terflavin a Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]2OC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)O[C@H]2[C@@H]1OC(=O)C=1C(=C(O)C(O)=C(O)C=1)C=1C=2C(=O)OC=3C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC(C=2C4=3)=C(O)C=1O)O)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 GUFQOTZNNCMJKO-XYVIXAOVSA-N 0.000 description 1
- UKIPVDAOZKIZJT-RPMOVZCCSA-N terflavin b Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C=1C(=C(O)C(O)=C(O)C=1)C=1C=2C(=O)OC=3C(O)=C(O)C=C4C(=O)OC(C=2C4=3)=C(O)C=1O)O)O)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 UKIPVDAOZKIZJT-RPMOVZCCSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N tricyclazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N1C=NN=C1S2 DQJCHOQLCLEDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 241001624918 unidentified bacterium Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/31—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on comfort perception and well-being
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/326—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on cardiovascular health
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/3262—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on blood cholesterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/332—Promoters of weight control and weight loss
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/20—Natural extracts
- A23V2250/21—Plant extracts
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к средству для усиления или поддержания мышечной деятельности. Продукт питания или питательная добавка, содержащие эффективное количество уролитина для усиления или поддержания мышечной деятельности, причем указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D. Способ лечения мышечного заболевания или нарушения. Способ усиления мышечной деятельности. Способ поддержания мышечной деятельности. Композиция для применения для усиления или поддержания мышечной деятельности или усиления мышечной функции, содержащая эффективное количество уролитина для улучшения или поддержания мышечной деятельности, причем указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D. Вышеописанные средства эффективны для улучшения или поддержания мышечной деятельности. 5 н. и 43 з.п. ф-лы, 49 ил., 7 табл., 21 пр.
Description
РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно параграфу 119(e) раздела 35 Свода законов США на основании предварительной заявки на патент США №61/426957, поданной 23 декабря 2010 года.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эллагитаннины представляют собой мономерные, олигомерные и полимерные полифенолы, в больших количествах присутствующие в некоторых фруктах, ягодах и орехах, таких как гранат, малина, клубника, ежевикообразная малина, грецкие орехи и миндаль. Указанные фрукты и ягоды широко употребляют в свежем виде и в виде напитков, таких как сок, и существуют данные о том, что они способствуют укреплению здоровья.
В коммерческих способах переработки фруктовых соков эллагитаннины, которые в особенно больших количествах присутствуют в кожуре некоторых фруктов, в больших количествах экстрагируются соком. Эллагитаннины относятся к химическому классу гидролизуемых таннинов, которые высвобождают эллаговую кислоту при гидролизе. Исследования in vitro позволили предположить, что эллагитаннины в 10-100 микромолярных (мкМ) концентрациях обладают потенциальным антиоксидантным, антиатерогенным, антитромботическим, противовоспалительным и антиангиогенным действием. Во фруктах могут преобладать разные эллагитаннины - например, во фруктовом соке, полученном из граната, преобладающим эллагитаннином является пуникалагин [2,3-гексагидроксидифеноил-4,6-галлагилглюкоза], встречающийся в виде смеси изомеров. Описанные сильные антиоксидантные свойства гранатового сока объясняют высоким содержанием изомеров пуникалагина, которое может достигать уровней >2 г/л сока. Эллагитаннины также были идентифицированы в качестве активных антиатерогенных соединений в гранатовом соке. Также было высказано предположение, что эллагитаннины граната и фруктовые экстракты граната ингибируют пролиферацию раковых клеток человека и модулируют субклеточные пути передачи сигнала воспаления и апоптоз. См., например, Seeram et al. (2005) J Nutr Biochem. 16:360-7; Adams et al. (2006) J Agric Food Chem. 54:980-85; Afaq et al. (2005) Photochem Photobiol. 81:38-45; Afaq et al. (2005) Int J Cancer. 113:423-33. Также существуют данные о том, что экстракт плодов граната уменьшает рост опухоли предстательной железы и уровни простатического антигена в сыворотке (PSA) у бестимусных мышей линии nude с имплантированными клетками предстательной железы CWR22Rv1. Malik et al. (2005) Proc Natl Acad Sci. 102:14813-8.
К сожалению, эллагитаннины в большинстве своем плохо всасываются в кишечнике человека. Однако ряд метаболитов, получаемых из эллагитаннинов, всасывается в кишечнике человека, включая некоторые метаболиты, в конечном итоге образуемые в кишечнике комменсальными микроорганизмами (т.е. микрофлорой кишечника).
Эллагитаннины высвобождают эллаговую кислоту в физиологических условиях in vivo, а эллаговая кислота затем постепенно метаболизируется кишечной микрофлорой в кишечнике с образованием уролитина (urolithin) D, уролитина С, уролитина A (UA) и уролитина В (UB). После всасывания метаболиты подвергаются глюкуронированию и после попадания в печень далее метаболизируются с образованием глюкуронидов и/или сульфатов с образованием комбинации метаболитов, секретируемых в желчь.
Уролитины представляют собой метаболиты эллаговой кислоты, пуникалагина (РА), пуникалина (РВ), теллимаграндина (TL) и других эллагитаннинов (Cerda, Espin et al. 2004; Cerda, Periago et al. 2005). Эллаговая кислота (EA) в больших количествах присутствует в гранатовом соке (Gil, Tomas-Barberan et al. 2000). Эллагитаннин теллимаграндин (TL) был ранее выделен из граната и других растений и охарактеризован (Tanaka, Nonaka et al. 1986; Tanaka, Nonaka et al. 1986; Satomi, Umemura et al. 1993). Структурные формулы UA, PA, РВ, EA и TL представлены на ФИГ. 1.
Были предприняты значительные усилия для понимания механизма нарушений метаболизма, нейродегенерации и снижения когнитивных функций для более эффективной разработки методов лечения, включая методы лечения на основе натуральных продуктов. Одно из ключевых наблюдений заключалось в том, что снижение выработки энергии митохондриями, соответствующее повышенному окислительному стрессу и апоптозу, играет значительную роль в дегенеративных заболеваниях и процессе старения. В настоящее время показано, что множество дегенеративных заболеваний вызвано мутациями в генах митохондрий, кодируемых митохондриальной ДНК (мтДНК) или ядерной ДНК (яДНК). Важно отметить, что соматические мутации мтДНК накапливаются с возрастом в постмитотических тканях в сочетании с возрастным снижением функции митохондрий и, как считается, являются важным фактором, влияющим на старение и увядание. Наследственные заболевания могут являться следствием замены оснований мтДНК и мутаций, связанных с перестройкой, и могут поражать ЦНС, сердечную и скелетную мышцу, и почечную, эндокринную и гематологическую систему.
Митохондрии вырабатывают большую часть клеточной энергии путем окислительного фосфорилирования (OXPHOS), и они продуцируют большинство токсичных активных форм кислорода (АФК) в качестве побочного продукта. Генетические дефекты, ингибирующие OXPHOS, также вызывают перенаправление электронов OXPHOS в процесс образования АФК, таким образом, увеличивая окислительный стресс. Снижение выработки энергии митохондриями и увеличение окислительного стресса может нарушать открытие митохондриальных мегаканалов (mitochondrial permeability transition pore, mtPTP) и инициировать запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Считается, что взаимодействие данных трех факторов играет главную роль в патофизиологии дегенеративных заболеваний и процессе старения, поражающем все ткани организма.
В головном мозге в норме оптимальная когнитивная функция главным образом зависит от активности и связи между нейронами - очень сложными клетками, способными передавать электрические сигналы и вызывать химическую нейротрансмиссию. Функция нейронов зависит от длинных и сложных клеточных отростков, которые могут простираться на сантиметры или даже метры для соединения нейронов или целевых клеток, и могут совершать более 100000 синаптических контактов. Таким образом, нейроны сильно зависят от энергоснабжения и, следовательно, подвержены повреждению в результате окислительного стресса. Когнитивная функция зависит от точного баланса внутриклеточной передачи сигнала, происходящей в сложной сети нейронов. Оптимальная когнитивная функция может быть нарушена многочисленными факторами, такими как старение, клеточный стресс, хронический стресс и нейродегенеративные нарушения. Уменьшение когнитивной функции можно охарактеризовать снижением показателей мышления, обучения, памяти, внимательности и/или нарушением психологических навыков, а также депрессией и тревогой.
Также было показано, что функция митохондрий имеет важное значение при нарушениях метаболизма. Диабет и ожирение соотносили с нарушениями функции митохондрий. Было высказано предположение, что эффективность взаимодействия в митохондриях или доля потребления кислорода, необходимая для получения АТФ, связана с уровнями ожирения; высокая эффективность взаимодействия, возможно, приводит к большему отложению запасов жира (Harper, Green et al. 2008). В недавних работах было высказано предположение, что при диабете дисфункция митохондрий является причиной нечувствительности к инсулину в миоцитах и адипоцитах в результате недостаточного энергоснабжения или дефектов в пути передачи инсулинового сигнала (Wang, Wang et al. 2010).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения или предшественники соединений, которые могут быть использованы для различных терапевтических применений, включая, например, лечение и/или предотвращение заболеваний или нарушений, связанных с пониженной или недостаточной активностью митохондрий, включая старение или стресс, диабет, ожирение и нейродегенеративные заболевания. Эти же соединения и композиции также можно предпочтительно применять у в целом здоровых индивидуумов для увеличения или поддержания скорости метаболизма, снижения процента жира в организме, увеличения или поддержания мышечной массы, контроля массы тела, улучшения или поддержания умственной деятельности (включая память), улучшения или поддержания мышечной деятельности, улучшения или поддержания настроения и контроля стресса.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение растительного экстракта, его активной фракции или одного или более активных компонентов или метаболитов, выделяемых из него или синтезируемых, для применения для профилактики или лечения болезненного состояния, инициированного или характеризующегося (i) недостаточной активностью митохондрий; (ii) нарушениями метаболизма, такими как диабет и ожирение; (iii) снижением когнитивной функции; или (iv) нарушениями настроения.
Соответственно, согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен фруктовый экстракт, его активная фракция или один или более активных компонентов, выделяемых из него, для применения в качестве индуктора функции митохондрий.
В настоящем описании термин «фракция» относится к очищенным или частично очищенным экстрактам.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен фруктовый экстракт, его активная фракция или один или более активных компонентов, выделяемых из него, для применения для профилактики или лечения болезненного состояния, инициированного или характеризующегося пониженной функцией митохондрий.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено применение фрукта или экстракта, или его активной фракции, или одного или более активных компонентов, выделяемых из него, определенных выше, для получения лекарственного средства для применения для (i) профилактики или лечения болезненного состояния, инициированного или характеризующегося пониженной функцией митохондрий; или (ii) улучшения когнитивной или мышечной функции. Такие болезненные состояния могут включать, без ограничения, нейродегенеративное заболевание, когнитивное расстройство, расстройство настроения, тревожное расстройство, нарушение метаболизма, сахарный диабет и ожирение.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения лекарственного средства для применения для (i) профилактики или лечения болезненного состояния, инициированного или характеризующегося пониженной функцией митохондрий; или (ii) улучшения когнитивной или мышечной функции; где указанный способ характеризуется использованием в качестве основного ингредиента лекарственного средства фрукта или экстракта, или его активной фракции, или одного или более активных компонентов, выделяемых из него, определенных выше.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент, полученный из фрукта или экстракта, или активной фракции, или одного или более активных компонентов, выделяемых из него, определенных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение растительных экстрактов, их активной фракции или одного или более активных компонентов или метаболитов, выделяемых из их или синтезируемых, для применения для лечения заболеваний или нарушений у субъекта, в отношении которых увеличение активности митохондрий оказало бы полезный эффект, для улучшения (i) функции головного мозга, (ii) метаболической функции, включая диабет или ожирение, (iii) мышечной деятельности и (iv) увеличения уровней АТФ в тканях.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение экстрактов, композиций и соединений, которые являются нейропротекторными, нейротрофическими и/или способствуют росту нейритов и, следовательно, улучшают когнитивную функцию, а также обеспечение способов применения данных соединений и композиций.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений и композиций, которые улучшают, защищают и поддерживают функцию головного мозга и когнитивную функцию. Другая задача настоящего изобретения заключается в улучшении, защите от расстройств настроения и контроля расстройств настроения. Другая задача настоящего изобретения заключается в защите от вызванных стрессом или связанных со стрессом нарушений или симптомов.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение нейропротекторных соединений для защиты головного мозга от инсультов, а также улучшения когнитивной деятельности и памяти у взрослых в нормальном состоянии. Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении новых соединений, стимулирующих пластичность нейронов. Хорошо известно, что пластичность нейронов является ключевым процессом, необходимым для функции памяти и когнитивной функции. Такие соединения могут влиять на рост нейритов, число разветвлений на клетку, среднее количество отростков на клетку и даже количество образованных синапсов.
Настоящее изобретение также относится к нескольким полифенольным соединениям и их производным, относящимся к эллагитаннинам, в качестве биоактивных природных соединений, обнаруживаемых в гранате и других фруктах, а также биоактивным природным экстрактам, содержащим данные соединения. Данные соединения включают эллагитаннины, пуникалагин и эллаговую кислоту, все из которых обнаружены в гранате, но могут быть также выделены из других фруктов и ягод, а также метаболиты данных соединений. Как описано в настоящем документе, в настоящее время было показано, что данные соединения оказывают полезные эффекты в отношении (i) функции митохондрий, (ii) клеточного метаболизма и (iii) пластичности нейронов.
С использованием моделирования роста нейритов и образования отростков в культуре нейронных клеток и первичных клетках in vitro, исследовали различные соединения на предмет их полезных эффектов. Как описано выше, старение, нейродегенерация и хронический стресс оказывают отрицательное влияние на рост нейритов. Примечательным является то, что было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают нейропротекторными свойствами, демонстрируют сильную стимулирующую активность в клетках PC-12 и первичных мезэнцефалических нейронах, и улучшают когнитивную функцию, и память в моделях у животных.
В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к композиции, такой как фармацевтическая, продукту лечебного питания, функциональному продукту питания, пищевой добавке или добавке к рациону, содержащей соединения или их смесь согласно настоящему изобретению. Указанная композиция также может необязательно содержать дополнительный терапевтический агент или может быть введена в комбинации с другим терапевтическим соединением. Также предложены упакованные продукты, содержащие вышеуказанную композицию и этикетку и/или инструкции по применению, для улучшения памяти и когнитивной деятельности и/или для лечения заболевания или состояния, связанного с повреждением головного мозга, характерным для состояний, встречающихся у взрослого в процессе старения.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество экстракта граната, для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество эллагитаннина, для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество пуникалагина, для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество эллаговой кислоты, для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество уролитина, для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой ожирение.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой сниженную скорость метаболизма.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой метаболический синдром.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой сахарный диабет.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой сердечнососудистое заболевание.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой гиперлипидемию.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой когнитивное расстройство.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой расстройство настроения.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой стресс.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой тревожное расстройство.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации продукт питания или питательная добавка предназначены для контроля массы тела.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации продукт питания или питательная добавка предназначены для усиления мышечной деятельности.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации продукт питания или питательная добавка предназначены для усиления умственной деятельности.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ усиления или поддержания функции митохондрий. Указанный способ включает этап приведения клеток в контакт с эффективным количеством уролитина или его предшественника с обеспечением усиления функции митохондрий.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения, предотвращения или контроля связанного с митохондриями заболевания или состояния, ассоциируемого с измененной функцией митохондрий или пониженной плотностью митохондрий. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения заболевания или состояния, ассоциируемого с измененной функцией митохондрий или пониженной плотностью митохондрий.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ увеличения скорости метаболизма. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением увеличения скорости метаболизма.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения метаболического синдрома. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением предотвращения или лечения метаболического синдрома.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения ожирения. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением предотвращения или лечения ожирения.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения сердечнососудистого заболевания. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением предотвращения или лечения сердечнососудистого заболевания.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения гиперлипидемии. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения гиперлипидемии. В одном из вариантов реализации гиперлипидемия представляет собой гипертриглицеридемию. В одном из вариантов реализации гиперлипидемия представляет собой повышенное количество свободных жирных кислот.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения нарушения метаболизма. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения нарушения метаболизма. В одном из вариантов реализации указанное нарушение метаболизма представляет собой сахарный диабет. В одном из вариантов реализации указанное нарушение метаболизма представляет собой ожирение.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения нейродегенеративного заболевания. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения нейродегенеративного заболевания. В одном из вариантов реализации указанное нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из комплекса СПИД-деменция, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, адренолейкодистрофии, болезни Александера, болезни Альперса, атаксии-телеангиэктазии, болезни Баттена, коровьей губчатой энцефалопатии (BSE), болезни Канавана, кортикобазальной дегенерации, болезни Крейтцфельдта-Якоба, деменции с тельцами Леви, фатальной семейной бессонницы, лобно-височной лобарной дегенерации, болезни Хантингтона, болезни Кеннеди, болезни Краббе, болезни Лайма, болезни Мачадо-Джозефа, рассеянного склероза, множественной системной атрофии, нейроакантоцитоза, болезни Ниманна-Пика, болезни Паркинсона, болезни Пика, первичного бокового склероза, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Рефсума, болезни Сандгоффа, диффузного миелинокластического склероза, спиноцеребеллярной атаксии, подострой комбинированной дегенерации спинного мозга, сухотки спинного мозга, болезни Тея-Сакса, токсической энцефалопатии, трансмиссивной губчатой энцефалопатии и синдрома шатающегося ежа. В одном из вариантов реализации указанное нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона. В одном из вариантов реализации указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ улучшения когнитивной функции. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением улучшения когнитивной функции. В одном из вариантов реализации когнитивная функция выбрана из группы, состоящей из восприятия, памяти, внимания, понимания речи, образования речи, понимания прочитанного, формирования образов, обучения и мышления. В одном из вариантов реализации когнитивная функция выбрана из группы, состоящей из восприятия, памяти, внимания и мышления. В одном из вариантов реализации когнитивная функция представляет собой память.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения когнитивного расстройства. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения когнитивного расстройства. В одном из вариантов реализации указанное когнитивное расстройство выбрано из группы, состоящей из делирия, деменции, нарушения способности к обучению, синдрома дефицита внимания (СДВ) и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). В одном из вариантов реализации указанное когнитивное расстройство представляет собой
нарушение способности к обучению. В одном из вариантов реализации указанное когнитивное расстройство представляет собой синдром дефицита внимания (СДВ). В одном из вариантов реализации указанное когнитивное расстройство представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения вызванного стрессом или связанного со стрессом когнитивного расстройства. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения вызванного стрессом или связанного со стрессом когнитивного расстройства.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства настроения. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения расстройства настроения. В одном из вариантов реализации указанное расстройство настроения выбрано из группы, состоящей из депрессии, послеродовой депрессии, дистимии и биполярного расстройства. В одном из вариантов реализации указанное расстройство настроения представляет собой депрессию. В одном из вариантов реализации указанное расстройство настроения представляет собой дистимию.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения вызванного стрессом или связанного со стрессом расстройства настроения. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения вызванного стрессом или связанного со стрессом расстройства настроения.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения тревожного расстройства. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения тревожного расстройства. В одном из вариантов реализации указанное тревожное расстройство выбрано из группы, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, панического расстройства в сочетании с агорафобией, агорафобии, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и посттравматического стрессового расстройства. В одном из вариантов реализации указанное тревожное расстройство представляет собой генерализованное тревожное расстройство. В одном из вариантов реализации указанное тревожное расстройство представляет собой посттравматическое стрессовое расстройство.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения вызванной стрессом или связанной со стрессом тревоги. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения вызванной стрессом или связанной со стрессом тревоги.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ усиления мышечной деятельности. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением усиления мышечной деятельности. В одном из вариантов реализации мышечная деятельность выбрана из группы, состоящей из силы, скорости и выносливости.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения мышечного или нервно-мышечного заболевания. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения мышечного или нервно-мышечного заболевания. В одном из вариантов реализации указанное мышечное или нервно-мышечное заболевание представляет собой миопатию. В одном из вариантов реализации указанное мышечное или нервно-мышечное заболевание представляет собой мышечную дистрофию. В одном из вариантов реализации указанное мышечное или нервно-мышечное заболевание представляет собой мышечную дистрофию Дюшенна.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ способствования росту нейритов. Указанный способ включает этап приведения нервной клетки в контакт с эффективным количеством уролитина или его предшественника с обеспечением способствования росту нейритов. В одном из вариантов реализации указанное приведение в контакт включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением способствования росту нейритов.
Следующие варианты реализации могут относиться к каждому описанному аспекту и варианту реализации настоящего изобретения, и в соответствующих случаях друг к другу.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник представляет собой выделенный уролитин.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник представляет собой выделенный предшественник уролитина.
В одном из вариантов реализации уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В, уролитина С, уролитина D, а также их метаболитов, включая в качестве примера их глюкуронидированные, метилированные и сульфатированные формы, и комбинаций данных уролитинов.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в виде натурального пищевого продукта, выбранного из группы, состоящей из ягод, винограда, граната, плодов шиповника и орехов.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в виде переработанного продукта питания, включая в качестве примера сок, концентрат или экстракт, на основе натурального пищевого продукта, выбранного из группы, состоящей из ягод, винограда, граната, плодов шиповника и орехов.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в виде сока, концентрата или экстракта граната.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в виде эллагитаннина.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в виде пуникалагина.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в виде эллаговой кислоты.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в виде уролитина.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят перорально.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят парентерально.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят по меньшей мере еженедельно. В различных вариантах реализации уролитин или его предшественник вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28 раз еженедельно.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят по меньшей мере ежедневно. В различных вариантах реализации уролитин или его предшественник вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз ежедневно.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, равной или эквивалентной 0,1-150 миллиграмм (мг) уролитина на килограмм (кг) массы тела. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, равной или эквивалентной 2-120 мг уролитина на кг массы тела. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, равной или эквивалентной 4-90 мг уролитина на кг массы тела. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, равной или эквивалентной 8-30 мг уролитина на кг массы тела.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения по меньшей мере 0,001 микромолярного (мкМ) пикового уровня в сыворотке. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 0,01 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 0,1 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 1 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 10 мкМ.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения по меньшей мере 0,001 микромолярного (мкМ) долговременного уровня в сыворотке. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 0,01 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 0,1 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 1 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 10 мкМ.
В одном из вариантов реализации субъект не получает уролитин или его предшественник для лечения другого состояния, требующего введения уролитина или его предшественника, или метаболита, выбранного из группы, состоящей из атеросклероза, тромбоза, рака, нежелательного ангиогенеза, инфекции и воспаления.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 изображены структурные формулы уролитина A (UA), эллаговой кислоты (ЕА), теллимаграндина (TL), пуникалагина (РА) и пуникалина (РВ).
На Фиг. 2 изображена эллаговая кислота (ЕА) и ее метаболиты, уролитин D (UD), уролитин С (UC), уролитин A (UA) и уролитин В (UB), образуемые микрофлорой кишечника у животных, включая людей.
Фиг. 3 представляет собой пару гистограмм, изображающих уровни экспрессии генов митохондрий в ответ на указанные концентрации эллаговой кислоты (верхнее изображение) и уролитина А (нижнее изображение).
Фиг. 4 представляет собой гистограмму, изображающую активность цитратсинтазы (CS), измеренную in vitro в присутствии указанных концентраций пуникалагина, эллаговой кислоты, уролитина А или отрицательного контроля.
Фиг. 5А представляет собой коллаж иммуноблотов (IB), изображающий влияние эллаговой кислоты (ЕА) и уролитина A (UA) в указанных концентрациях на уровни АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) и активированной фосфорилированной AMPK (Р-AMPK). Р-AMPK: фосфорилированная AMPK. Контроль: отрицательный контроль; RSV: положительный контроль ресвератролом.
Фиг. 5В представляет собой гистограмму, изображающую денситометрический анализ полос на Фиг. 5А, демонстрирующий относительный уровень активированной Р-AMPK после обработок по сравнению с клетками, обработанными контролем.
Фиг. 6 представляет собой гистограмму, изображающую общие количества клеток для культур клеток PC-12 после обработки 0,5 мкМ указанных соединений. РА, пуникалагин; РВ, пуникалин; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 7 представляет собой гистограмму, изображающую средний рост нейритов (мкм) в клетках PC-12 после обработки 0,5 мкМ указанных соединений. Рост выражен на клетку. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; РА, пуникалагин; РВ, пуникалин; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 8 представляет собой гистограмму, изображающую процент клеток PC-12, демонстрирующих обширный рост нейритов (>20 мкм) после обработки 0,5 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; РА, пуникалагин; РВ, пуникалин; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 9 представляет собой гистограмму, изображающую среднее образование отростков в клетках PC-12 после обработки 0,5 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; РА, пуникалагин; РВ, пуникалин; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 10 представляет собой гистограмму, изображающую средний рост на клетку первичных дофаминергических тирозингидроксилаза (ТН)-положительных нейронов после обработки 0,1 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 11 представляет собой гистограмму, изображающую процент первичных дофаминергических ТН-положительных нейронов, демонстрирующих обширный рост нейритов (>20 мкм) после обработки 0,1 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 12 представляет собой гистограмму, изображающую среднее количество отростков, образованных в первичных дофаминергических ТН-положительных нейронах после обработки 0,1 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 13 представляет собой гистограмму, изображающую максимальную длину отростков в первичных дофаминергических ТН-положительных нейронах после обработки 0,1 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 14 представляет собой гистограмму, изображающую среднее количество ответвлений для одного первичного дофаминергического ТН-положительного нейрона после обработки 0,1 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 15 представляет собой гистограмму, изображающую среднее количество дендритов для одного первичного дофаминергического ТН-положительного нейрона после обработки 0,1 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 16 представляет собой гистограмму, изображающую среднюю длину дендритов для одного первичного дофаминергического ТН-положительного нейрона после обработки 0,1 мкМ указанных соединений. SP, SP600125; дбцАМФ, дибутирильный циклический АМФ; UA, уролитин А; ЕА, эллаговая кислота; Tl, теллимаграндин.
Фиг. 17 представляет собой три серии гистограмм, изображающих влияние лечения уролитином А, пуникалагином и экстрактом граната (ЭГ) лечение на появление ожирения у мышей, получавших рацион питания с высоким содержанием жиров (HFD). Уролитин А вводили в виде добавки к пище; ЭГ и пуникалагин вводили через желудочный зонд. (А) Наблюдение за массой тела, выраженное в виде увеличения процента по сравнению с исходной массой тела. (В) Процент жировой массы, измеренный путем магнитно-резонансной томографии (EchoMRI) после 5 недель лечения. (С) Процент безжировой массы, измеренный путем EchoMRI после 5 недель лечения. Состав группы: контроль HFD (добавка к пище): n=10; контроль HFD (желудочный зонд): n=10; HFD плюс уролитин А (добавка к пище): n=9; HFD плюс пуникалагин (желудочный зонд): n=8; HFD плюс ЭГ (желудочный зонд): n=7. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента). Для изображений А результаты анализировали путем двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Значения р указаны.
Фиг. 18 представляет собой две пары гистограмм, изображающих влияние эллаговой кислоты и уролитина А на безжировую массу и жировую массу у мышей, получавших стандартный кормовой рацион питания. (А) Процент безжировой массы (мышца), измеренный путем EchoMRI после 2 недель лечения. (В) Процент жировой массы (мышца), измеренный путем EchoMRI после 2 недель лечения. Состав группы: кормовой рацион питания, контроль (добавка к пище): n=8; кормовой рацион питания плюс эллаговая кислота (добавка к пище): n=7; кормовой рацион питания плюс уролитин А (добавка к пище): n=7. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 19 представляет собой пару графиков и соответствующую пару гистограмм, изображающих влияние эллаговой кислоты и уролитина А на потребление кислорода у мышей, получавших стандартный кормовой рацион питания. (А) Наблюдение за потреблением кислорода в течение 20-часового периода. Закрашенные столбцы соответствуют темной фазе (с 7 вечера до 7 утра). Остальные соответствуют световой фазе. (В) Потребление кислорода представлено в виде площади под кривой (ППК). Состав группы: кормовой рацион питания, контроль (добавка к пище): n=8; кормовой рацион питания плюс эллаговая кислота (добавка к пище): n=7; кормовой рацион питания плюс уролитин А (добавка к пище): n=7. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента). Для изображений А результаты анализировали путем двухфакторного ANOVA. Значение р указано (кормовой рацион питания, контроль по сравнению с кормовым рационом питания плюс лечение).
Фиг. 20 представляет собой серию графиков и соответствующую серию гистограмм, изображающих влияние уролитина А, пуникалагина и экстракта граната (ЭГ) на потребление кислорода у мышей, получавших рацион питания с высоким содержанием жиров (HFD). (А) Наблюдение за потреблением кислорода в течение 20-часового периода. Закрашенные столбцы соответствуют темной фазе (с 7 вечера до 7 утра). Остальные соответствуют световой фазе. (В) Потребление кислорода представлено в виде площади под кривой (ППК). Состав группы: контроль HFD (добавка к пище): n=10; контроль HFD (желудочный зонд): n=10; HFD плюс уролитин А (добавка к пище): n=9; HFD плюс пуникалагин (желудочный зонд): n=8; HFD плюс ЭГ (желудочный зонд): n=7. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента). Для изображений А результаты анализировали путем двухфакторного ANOVA.
Фиг. 21 представляет собой пару графиков и соответствующую пару гистограмм, изображающих влияние эллаговой кислоты и уролитина А на дыхательный коэффициент (RER) у мышей, получавших стандартный кормовой рацион питания. (А) Наблюдение за RER в течение 20-часового периода. Закрашенные столбцы соответствуют темной фазе (с 7 вечера до 7 утра). Остальные соответствуют световой фазе. (В) RER представлен в виде среднего RER. Состав группы: кормовой рацион питания, контроль (добавка к пище): n=8; кормовой рацион питания плюс эллаговая кислота (добавка к пище): n=7; кормовой рацион питания плюс уролитин А (добавка к пище): n=7. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента). Для изображений А результаты анализировали путем двухфакторного ANOVA. Значение р указано (кормовой рацион питания, контроль по сравнению с кормовым рационом питания плюс лечение).
Фиг. 22 представляет собой серию графиков и соответствующую серию гистограмм, изображающих влияние уролитина А, пуникалагина и экстракта граната (ЭГ) на дыхательный коэффициент (RER) у мышей, получавших рацион питания с высоким содержанием жиров (HFD). (А) Наблюдение за RER в течение 20-часового периода. (В) RER представлен в виде среднего RER. Состав группы: контроль HFD (добавка к пище): n=10; HFD плюс уролитин А (добавка к пище): n=9; HFD плюс пуникалагин (добавка к пище): n=10; HFD плюс ЭГ (добавка к пище): n=10. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента). Для изображений А результаты анализировали путем двухфакторного ANOVA.
Фиг. 23 представляет собой две серии графиков, изображающих влияние уролитина А, пуникалагина и экстракта граната (ЭГ) на триглицериды и свободные жирные кислоты у мышей, получавших рацион питания с высоким содержанием жиров (HFD). (А) Уровни триглицеридов в плазме крови у мышей, получавших HFD, которых лечили в течение 14 недель. (В) Уровни свободных жирных кислот в плазме крови у мышей, получавших HFD, которых лечили в течение 14 недель. Состав группы: контроль HFD (добавка к пище): n=10; контроль HFD (желудочный зонд): n=10; HFD плюс уролитин А (добавка к пище): n=9; HFD плюс пуникалагин (желудочный зонд): n=8; HFD плюс ЭГ (желудочный зонд): n=7. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 24 представляет собой серию графиков, изображающих влияние уролитина А, эллаговой кислоты и пуникалагина на гликемию у мышей, получавших рацион питания с высоким содержанием жиров (HFD). (А) Проба на толерантность к глюкозе у мышей, получавших HFD, которых лечили добавкой к пище с уролитином А в течение 10 недель. (В) Проба на толерантность к глюкозе у мышей, получавших HFD, которых лечили добавкой к пище с эллаговой кислотой в течение 10 недель. (С) Проба на толерантность к глюкозе у мышей, получавших HFD, которых лечили добавкой к пище с пуникалагином в течение 10 недель. Состав группы: контроль HFD (добавка к пище): n=10; HFD плюс уролитин А (добавка к пище): n=9; HFD плюс пуникалагин (добавка к пище): n=10. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 25 представляет собой линейный график и гистограмму, изображающую влияние уролитина A (UA) на основное и разобщенное дыхание (потребление кислорода) у взрослой (10-дневной) нематоды С. elegans. (А) Основное и разобщенное дыхание (FCCP) у 10-дневных контрольных червей, которых обрабатывали 0,1% ДМСО, и 10-дневных червей, которых обрабатывали 30 мкМ уролитином А в 0,1% ДМСО. (В) Типичная площадь под кривой (ППК) разобщенного (FCCP) дыхания у 10-дневных контрольных червей, которых обрабатывали носителем (0,1% ДМСО) или 30 мкМ уролитином А в 0,1% ДМСО. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р<0,05 (t-критерий Стьюдента). OCR, скорость потребления кислорода.
Фиг. 26 представляет собой гистограмму, изображающую влияние уролитина А на митохондрии в мышце С. elegans. Трансгенный штамм С. elegans SJ4103 демонстрирует флуоресценцию вследствие мышце-специфичной экспрессии зеленого флуоресцентного белка (GFP), нацеленного на мембрану митохондрий. Присутствие митохондрий в мышце С. elegans показано увеличением флуоресценции. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. *р=0,0014 (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 27 представляет собой гистограмму, изображающую подвижность мышей, подвергнутых хроническому стрессу, с лечением экстрактом граната или без него.
Фиг. 28 представляет собой гистограмму, изображающую степень ответного «замирания» у мышей в среде, вызывающей тревогу, с лечением экстрактом граната или без него.
Фиг. 29 представляет собой гистограмму, изображающую влияние введения экстракта граната у мышей на степень вызванного тревогой подавления подъема на задние лапы.
Фиг. 30 представляет собой гистограмму, изображающую влияние введения экстракта граната на степень вызванного тревогой подавления у мышей ухода за собой.
Фиг. 31 представляет собой линейный график, изображающий исчезновение памяти на конкретную неблагоприятную среду при повторном воздействии данной среды в отсутствии неблагоприятного эффекта. Данные представлены для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, нормально поднимающихся на задние лапы контрольных мышей и мышей, которые испытали стресс в начале жизни, но которых лечат эллагитаннином пуникалагином. Замирание (%) выражено в виде процента времени замирания во время первоначального воздействия среды.
Фиг. 32 представляет собой график, изображающий влияние хронического стресса у мышей на эффективное обучение в водном лабиринте Морриса.
Фиг. 33 представляет собой гистограмму, изображающую влияние введения экстракта граната у подверженных хроническому стрессу мышей на характеристики обучения в водном лабиринте Морриса.
Фиг. 34 представляет собой график, изображающий суммарное расстояние от скрытой платформы для нескольких исследований во время фазы обучения в водном лабиринте Морриса, измерение когнитивного обучения. Данные представлены для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, нормально поднимающихся на задние лапы контрольных мышей и мышей, которые испытали стресс в начале жизни, но которых лечат эллагитаннином пуникалагином. Расстояние до платформы представляет собой сумму расстояний между мышью и скрытой платформой для всех измеренных интервалов (25 интервалов/сек) во время периода наблюдения (60 сек).
Фиг. 35 представляет собой гистограмму, изображающую память старых крыс в тесте социального узнавания при лечении либо экстрактом граната 1108, либо контролем (Ctrl).
Фиг. 36 представляет собой гистограмму, изображающую результаты водного лабиринта Морриса для старых крыс, которых лечили экстрактом граната 1108 или контролем (Ctrl).
Фиг. 37 представляет собой гистограмму, изображающую процент правильных изменений в Y-лабиринте для модели болезни Альцгеймера 5XFAD у мышей, как получавших лечение, так и не получавших лечение, а также нормальных контрольных мышей. Значимость: **р<0,01, *р<0,05, однофакторный ANOVA.
Фиг. 38 представляет собой гистограмму, изображающую результаты водного лабиринта Морриса для трансгенных мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера (hAPP-Tg), получавших лечение экстрактами 31008, 61109, 71109, полученными из граната, или контролем (носитель). Также представлены результаты для мышей дикого типа (не-Tg), получавших лечение контролем (носитель).
Фиг. 39 представляет собой гистограмму, изображающую результаты теста с темно-светлой камерой для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, по сравнению с нормально поднимающимися на задние лапы контрольными мышами и мышами, испытавшими стресс в начале жизни и которых лечили эллагитаннином пуникалагином. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. Значимость: *р<0,05, (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 40 представляет собой гистограмму, изображающую результаты теста с приподнятым О-лабиринтом для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, по сравнению с нормально поднимающимися на задние лапы контрольными мышами и мышами, испытавшими стресс в начале жизни и которых лечили эллагитаннином пуникалагином. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. Значимость: *р<0,05, (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 41 представляет собой гистограмму, изображающую результаты теста принудительного плавания для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, по сравнению с нормально поднимающимися на задние лапы контрольными мышами и мышами, испытавшими стресс в начале жизни и которых лечили эллагитаннином пуникалагином. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. Значимость: *р<0,05, **р<0,01 (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 42 представляет собой гистограмму, изображающую результаты обучения в модели контекстуальной выработки условного рефлекса страха (contextual fear conditioning paradigm) во время первого слабого удара, происходящего на 4 минуте. Результаты представлены для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, по сравнению с нормально поднимающимися на задние лапы контрольными мышами и мышами, которые испытали стресс в начале жизни и которых лечили эллагитаннином пуникалагином. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM.
Фиг. 43 представляет собой гистограмму, изображающую исчезновение памяти на конкретную неблагоприятную среду при повторном воздействии данной среды в отсутствии неблагоприятного эффекта. Данные представлены для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, нормально поднимающихся на задние лапы неподверженных стрессу контрольных мышей и мышей, которые испытали стресс в начале жизни и прошли лечение эллагитаннином пуникалагином. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. Значимость: *р<0,05, #р=0,05 (t-критерий Стьюдента). Нормальных неподверженных стрессу животных сравнивают с животными, которые испытали стресс в начале жизни (т.е. отделение от матери). Получающих лечение пуникалагином животных, которые испытали стресс в начале жизни, сравнивают с не получающими лечение животными, которые испытали стресс в начале жизни.
Фиг. 44 представляет собой линейный график, изображающий уровень усвоения двигательного навыка, измеренный по задержке в секундах перед падением с вращающегося стержня. Данные представлены для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, нормально поднимающихся на задние лапы контрольных мышей и мышей, которые испытали стресс в начале жизни и которых лечили эллагитаннином пуникалагином. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM.
Фиг. 45 представляет собой график, изображающий задержку спасения в секундах из водного лабиринта Морриса во время фазы обучения, измерение когнитивного обучения. Данные представлены для мышей, которые испытали стресс в начале жизни, нормально поднимающихся на задние лапы контрольных мышей и мышей, которые испытали стресс в начале жизни и которых лечили эллагитаннином пуникалагином. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. Значимость: *р<0,05 (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 46 представляет собой гистограмму, изображающую влияние соединений, полученных из граната, на узнавание среды у нормальных мышей, либо не получавших лечение, либо получавших лечение пуникалагином или уролитином А. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. Значимость: *р<0,05 (t-критерий Стьюдента).
Фиг. 47 представляет собой гистограмму, изображающую влияние соединений, полученных из граната, на сохранение памяти на конкретную среду у нормальных мышей, либо не получавших лечение, либо получавших лечение пуникалагином или уролитином А. Результаты выражены в виде среднего значения ± SEM. Значимость: данные анализировали с использованием либо однофакторного ANOVA, либо ANOVA с повторными измерениями, с последующим использованием апостериорного критерия множественного сравнения Фишера LSD (наименьшая значимая разность). *р<0,05.
Фиг. 48 представляет собой линейный график, демонстрирующий мышечную деятельность и двигательные навыки, измеренные по задержке в секундах перед падением с вращающегося стержня. Данные представлены для нормально поднимающихся на задние лапы не получавших лечение контрольных мышей и мышей, которых лечили эллагитаннином пуникалагином. Значимость: *р<0,05 по анализу ANOVA.
Фиг. 49 представляет собой линейный график, демонстрирующий уровень мышечной деятельности и выносливости, измеренный по способности мыши бегать на беговой дорожке с повышенными скоростями. Данные представлены для нормально поднимающихся на задние лапы не получавших лечение контрольных мышей и мышей, которых лечили уролитином А. Значимость: *р<0,05, **р<0,01 (t-критерий Стьюдента).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В биологии и психологии термин «стресс» относится к последствию неспособности человека или другого животного надлежащим образом реагировать на физиологические, эмоциональные или физические угрозы, независимо от того, являются они реальными или воображаемыми. Термин «стресс» был впервые использован в биологическом контексте эндокринологом Гансом Селье в 1930-х годах. Позже он расширил и популяризовал данное понятие таким образом, что оно стало включать неадекватную физиологическую реакцию на какое-либо требование. Он охватывает широкий диапазон явлений от легкого раздражения до резкой дисфункции, которая может вызывать сильное ухудшение здоровья.
Все данные психобиологические особенности стресса могут представлять собой проявления окислительного стресса, дисбаланса между выработкой и проявлением активных форм кислорода, и способностью биологической системы легко нейтрализовывать реакционноспособные промежуточные соединения или устранять полученное повреждение. Нарушения нормального состояния окисления-восстановления тканей могут вызывать токсические эффекты за счет выработки пероксидов и свободных радикалов, которые повреждают все компоненты клетки, включая белки, липиды и ДНК. Некоторые реакционноспособные окислительные соединения могут даже выступать в качестве мессенджеров за счет явления, называемого «окислительно-восстановительной передачей сигнала».
У людей окислительный стресс вовлечен во многие заболевания. Примеры включают атеросклероз, болезнь Паркинсона, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера, шизофрению, биполярное расстройство, синдром ломкой Х-хромосомы и синдром хронической усталости.
Одним из источников реакционноспособного кислорода в нормальных условиях у людей является «утечка» активного кислорода из митохондрий во время окислительного фосфорилирования.
Другие ферменты, способные образовывать супероксид (О2 -), представляют собой ксантиноксидазу, НАДФН-оксидазы и цитохромы Р450. Пероксид водорода, другой сильный окислитель, вырабатывается широким спектром ферментов, включая несколько оксидаз. Активные формы кислорода играют важную роль в передаче сигнала в клетке, процессе, называемом окислительно-восстановительной передачей сигнала. Таким образом, для поддержания должного клеточного гомеостаза должен соблюдаться баланс между выработкой и потреблением реакционноспособного кислорода.
Наиболее изученными клеточными антиоксидантами являются ферменты супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза. Менее хорошо изученные ферментные антиоксиданты включают пероксиредоксины и недавно обнаруженный сульфиредоксин. Другие ферменты, обладающие антиоксидантными свойствами (хотя данная роль не является основной), включают параоксоназу, глутатион-S-трансферазы и альдегиддегидрогеназы.
Окислительный стресс вносит вклад в повреждение тканей после облучения и гипероксии. Существует предположение, что он играет важную роль при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS) и болезнь Хантингтона. Также считается, что окислительный стресс связан с некоторыми сердечнососудистыми заболеваниями, т.к. окисление липопротеина низкой плотности (ЛПНП) в эндотелии сосудов предшествует образованию бляшек. Окислительный стресс также играет роль в ишемическом каскаде вследствие реперфузионного повреждения кислородом после гипоксии. Данный каскад включает как инсульты, так и сердечные приступы. Окислительный стресс также вовлечен в синдром хронической усталости.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые соединения, полученные из эллагитаннинов, полезны в лечении и предотвращении физиологических и психологических проявлений стресса, включая окислительный стресс. Не являясь связанными рамками какого-либо конкретного механизма действия, считается, что указанные соединения оказывают полезные эффекты в отношении митохондрий, стимулируя и восстанавливая ключевые функции митохондрий и противодействуя вызванной стрессом дисфункции митохондрий. Было обнаружено, что эти же соединения согласно настоящему изобретению полезны в лечении и предотвращении любого из множества состояний, заболеваний и нарушений, связанных с дисфункцией митохондрий, включая, без ограничения, нейродегенеративные заболевания и когнитивные расстройства, нарушения метаболизма, включая резистентность к инсулину, расстройства настроения и тревожные расстройства.
Эллагитаннины (ETs) представляют собой полифенолы, входящие в группу так называемых «гидролизуемых таннинов», в которых гексагидроксидифеновая кислота образует сложные диэфиры с сахарами (чаще всего β-D-глюкозой). ЕТ могут встречаться в виде сложных полимеров, достигающих молекулярной массы до 4000 и выше. Данные полимеры могут быть гидролизованы кислотами или основаниями с получением эллаговой кислоты (ЕА), которая может быть опосредованно использована для количественного определения ETs. ЕА в свою очередь является источником дополнительных продуктов метаболизма, включая уролитины.
Многие виды растений, содержащие эллагитаннины, использовали для лечения заболеваний, в частности, в Азии (Okuda et al., 2009). Они включают в том числе Репешок волосистый (агримониин) (Agrimonia pilosa, agrimoniin), Камелию японскую (камеллиатаннин A) (Camelia japonica, camelliatannin А), Дерен лекарственный (корнуссин A) (Cornus officinalis, cornussin А), Герань Тунберга (гераниин) (Geranium thunbergii, geraniin), Гравилат японский (гемин-А) (Geum japonicum, gemin-A), Ликвидамбар формозский (казуариктин) (Liquidambar formosana, casuarictin), Маллотус японский (маллотузиновая кислота) (Mallotus japonicas, mallotusinic acid), Энотеру красночашелистную (оенотеин В) (Oenothera erythrosepala, oenothein В), гранат обыкновенный (гранат) (гранатин В) (Punica granatum, granatin В), Шиповник морщинистый (ругосин) (Rosa rugosa, rugosin) и Терминалию хебула (хебулиновая кислота) (Terminalia chebula, chebulinic acid). Основные виды применения данных лекарственных растений были связаны с их антиоксидантной, противодиарейной, противомикробной и иммуномодулирующей активностью.
Эллагитаннины также присутствуют в значительных количествах во многих ягодах, включая клубнику, обыкновенную и ежевикообразную малину (Zafrilla et al., 2001), чернику и ежевику. Эллагитаннины также были обнаружены в яблоках, вишне, морошке, клюкве, смородине, винограде, лайме, манго, ананасе, гранате, черносливе, ревене. Serrano et al. (2009) Mol Nutr Food Res. 53:S310-29. Эллагитаннин рубусуавиин С (rubusuaviin С) может быть выделен из листьев китайского сладкого чая Rubus suavissimus S. Lee. Эллагитаннины также были идентифицированы в существенных количествах в орехах, включая грецкие орехи (Fukuda et al., 2003), фисташки, орехи кешью, каштаны, желуди дуба (Cantos et al, 2003), пекан (Villarreal-Lozoya et al., 2007) и арахис.
Они также в больших количествах присутствуют в гранате (Gil et al., 2000) и мускатном винограде (Lee and Talcott, 2002), и являются важными составляющими дерева, особенно дуба (Glabasnia and Hofmann, 2006). Эллагитаннины могут входить в состав продуктов питания, таких как вина и виски, за счет миграции из дерева в пищевую матрицу во время разных процессов созревания. Эллаговая кислота также была обнаружена в нескольких типах меда, и она была предложена в качестве цветочного маркера верескового меда (Ferreres et al., 1996). Свободная эллаговая кислота и различные гликозидные производные также присутствуют в данных продуктах питания, включая глюкозиды, рамнозиды, арабинозиды и соответствующие ацетилэфиры (Zafrilla et al., 2001).
Ряд исследований показал, что содержание эллагитаннинов в некоторых продуктах питания может быть достаточно высоким (Таблица 1). Например, стакан гранатового сока (200 мл) может обеспечить до 1 г эллагитаннинов и эллаговой кислоты в общей сложности, порция малины (100 г малины) примерно 300 мг, порция клубники 70 мг и четыре грецких ореха примерно 400 мг эллагитаннинов.
Типичные эллагитаннины в рационе питания включают пуникалагин граната, сангуиин-Н-6 (sanguiin-Н-6) клубники и малины, и педункулагин (pedunculagin) грецких орехов. Все данные соединения высвобождают эллаговую кислоту при гидролизе, хотя также могут быть получены другие метаболиты и они отличаются от индивидуальных эллагитаннинов (например, галлаговая и трет-галлаговая кислоты).
Эллагитаннины обладают огромной вариабельностью структур, образуя димерные и олигомерные производные. Они также имеют более широкую распространенность, чем галлотаннины. Дополнительные эллагитаннины и их описанные источники представлены в Таблице 2.
Многие потенциально активные эллагитаннины могут быть выделены из различных видов растений рода Терминалия (Terminalia). В частности, как пуникалагин, так и пуникалин были идентифицированы в нескольких видах Терминалии, включая, например, Индийский миндаль, Т. хебула (Retz), Т. многоплодную (Т. Myriocarpa) и Т. цитрина (Т. citrine). Пуникалагин также был выделен из Ладанника шалфеелистного (Cistus salvifolius) (средиземноморский кустарник) и Комбретума бархатнолистного (Combretum molle) (африканский кустарник).
Эллаговая кислота обычно встречается в относительно малых количествах в тканях растений. Считается, что эллаговая кислота происходит из эллагитаннинов, которые при распаде образуют гексагидроксидифеновую кислоту, которая самопроизвольно превращается в эллаговую кислоту. Некоторые дополнительные источники эллаговой кислоты представлены в Таблице 3.
Плоды граната (Граната обыкновенного) представляют собой древние лекарственные пищевые продукты, которые использовали на протяжении веков в народной медицине. Их употребляют в свежем виде и в виде сока, который является превосходным источником эллагитаннинов и эллаговой кислоты. Эллагитаннины в кожуре плодов и соке граната включают пуникалин, пуникалагин, корилагин, казуаринин, терминалин/галлагилдилактон, педункулагин, теллимаграндин, гранатин А и гранатин В. Другие части гранатового растения содержат дополнительные эллагитаннины, включая пуникафолин, пуникакортеин А, пуникакортеин В, пуникакортеин С, пуникакортеин D и пуниглюконин. Коммерческие соки содержат эллагитаннины галлагилового типа, включая изомеры пуникалагина (1500-1900 мг/л), неопределенные гидролизуемые таннины (400-500 мг/л) и эллаговую кислоту, и ее гликозиды (120-260 мг/л) (Gil et al., 2000). Пуникалагины, эллагитаннины, в которых галлаговая и эллаговая кислоты соединены с молекулой глюкозы, в большом количестве присутствуют в кожуре граната. Изомеры пуникалагина и производные эллаговой кислоты не присутствуют в соке зерен, но во время промышленной переработки сока их экстрагируют из кожуры и мембраны, окружающей зерна, и в больших количествах вводят в сок.
Экстракты согласно настоящему изобретению могут быть получены сначала путем выжимания сока из фруктов, например, сок из граната может быть выжат с использованием стандартных промышленных способов выжимания сока, известных в данной области техники, которые могут включать выжимание сока из целых фруктов путем приложения давления к целым фруктам или сначала путем снятия кожуры с граната, а затем приложения давления к оставшемуся сырью, состоящему из зерен, мембранного сырья, которое удерживает зерна, и материалу кожуры, полученному в ходе процесса снятия кожуры. В качестве альтернативы, кожура, которая является богатым источником эллагитаннинов, в частности, пуникалагина может подвергаться процессу выжимания сока, который включает водную экстракцию. В альтернативных способах неводной экстракции можно использовать другие растворители, такие как этанол, ацетон или метанол в качестве примера.
Экстракт, как правило, представляет собой водный экстракт, который по существу может состоять из сока фруктов, возможно с добавлением дополнительного количества воды. Такие водные экстракты можно концентрировать, обогащать или конденсировать, например, стандартными способами, например, способами выпаривания при пониженном давлении и фильтрации. Примерами концентратов являются концентраты, которые являются концентрированными по меньшей мере в 2 раза, чаще по меньшей мере в 4 раза, например, по меньшей мере в 8 раз, по меньшей мере в 40 раз, по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 200 раз или по меньшей мере в 1000 раз.
Экстракты можно фракционировать с выделением в них одного или более активных компонентов, например, путем фильтрации по молекулярной массе или хроматографии на подходящем твердом носителе, таком как гель сефарозы (для эксклюзионной хроматографии) или ионообменной колонке с использованием ВЭЖХ на подходящим образом обработанном диоксиде кремния или оксиде алюминия, например, диоксиде кремния с покрытием ODS, или путем экстракции растворителем.
Исследования с имитацией пищеварения in vitro показали, что в целом эллагитаннины достаточно стабильны в физиологических условиях желудка. Кислые условия (HCl, рН 1,8-2,0) и ферменты желудка не гидролизуют исходные эллагитаннины с высвобождением свободной эллаговой кислоты (ЕА), и распада эллагитаннинов не наблюдали (Tomas-Barberan et al., 2009). Тогда как желудок представляется первым важным местом для абсорбции свободной ЕА, эллагитаннины не абсорбируются. Однако в физиологических условиях тонкого кишечника происходит высвобождение свободной ЕА из эллагитаннинов. Данный гидролиз, по-видимому, обусловлен условиями рН (рН от нейтрального до слабощелочного, 7,0-7,3), а не действием ферментов поджелудочной железы и солей желчных кислот (Larrosa et al., 2006).
Для оценки биодоступности и метаболизма ЕА и эллагитаннинов также использовали исследования на животных. Doyle и Griffiths (1980) сообщали о быстрой абсорбции и метаболизме ЕА у крыс. Данные авторы детектировали уролитин A (UA) и другой метаболит (вероятнее всего уролитин В (UB)) в кале и моче. Было продемонстрировано, что происхождением как UA, так и UB является микрофлора, т.к. ни один из них не был обнаружен у стерильных животных. Неизмененная ЕА не была детектирована в моче или кале. Данные уролитины в значительной степени абсорбируются и глюкуронидируются клетками кишечника. В этом случае метиловые эфиры не образуются, т.к. UA и UB не содержат орто-дигидроксильных групп в молекулах и, следовательно, не являются субстратами для катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ). В случае UB дополнительный гидроксил может быть введен с помощью цитохрома Р450 и это увеличивает вероятность глюкуронирования, и усиливает экскрецию метаболита. Teel и Martin (1988) обнаружили, что как свободная ЕА, так и некоторые конъюгаты (сульфатный эфир-, глюкуронид- и глутатион-конъюгаты) были детектированы в моче, желчи и крови у мышей. Абсорбция 3Н-ЕА происходила в основном в течение двух часов после перорального введения. Уровни в крови, желчи и тканях были низкими, и абсорбированные соединения выводились с мочой. Больше половины вводимой 3Н-ЕА оставалось в желудочно-кишечном тракте через 24 часа.
Был оценен метаболизм различных пищевых производных ETs и ЕА у людей. В исследовании с участием сорока здоровых добровольцев, разделенных на четыре группы, вводили разные продукты питания, содержащие ЕТ, включая клубнику (250 г), малину обыкновенную (225 г), грецкие орехи (35 г) и выдержанное в дубовой бочке красное вино (300 мл). Клубника и малина обе содержат ЕТ сангуиин-Н-6; грецкие орехи содержат ЕТ педункулагин; и выдержанное в дубовой бочке вино содержит ЕТ вескалагин. После потребления собирали пять фракций мочи через 8, 16, 32, 40 и 56 часов. Ни ETs, ни ЕА не были детектированы в моче с использованием анализа ЖХ-МС/МС. Однако микробный метаболит 3,8-дигидрокси-6Н-дибензо[b,d]пиран-6-он (уролитин В), конъюгированный с глюкуроновой кислотой, был детектирован среди фракций, начиная с 32 часов до 56 часов, у всех субъектов независимо от потребленного продукта питания. В соответствии с полученными результатами производные уролитина В выводились независимо от потребленного ЕТ. Распространенным мономерным фрагментом в потребленных ETs являлась ЕА (m/z - при 301), что может означать, что данная субъединица, относящаяся к молекулам ЕТ, представляла собой критическую молекулу для образования производных уролитина В. Схожее метаболическое превращение в эллаговую кислоту и уролитин наблюдали для эллагитаннинов у людей, потребляющих гранатовый сок (Cerda, Espin et al. 2004; Cerda, Periago et al. 2005).
Одним из основных факторов, влияющих на метаболизм и биодоступность эллагитаннинов, является их микробное превращение с образованием серии производных уролитина (ФИГ. 2). Среди них наиболее хорошо изученными и известными являются уролитин А и В, но в тонком кишечнике промежуточные соединения с тремя и четырьмя гидроксилами также образуются, абсорбируются и выводятся с желчью после конъюгации с метиловыми эфирами и глюкуронидами (Espm et al., 2007). Эксперименты на животных показывают, что данные метаболиты начинают образовываться в тонком кишечнике, что указывает на то, что ответственными за это могут быть анаэробные бактерии. Метаболизм продолжается по желудочно-кишечному тракту, начиная с уролитинов D и С и заканчивая образованием уролитинов А и В. Различия в образовании данных метаболитов у людей-добровольцев показывают, что они могут образовываться за счет активности конкретных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике.
В желудочно-кишечном тракте и в других тканях (главным образом в печени), ЕА и микробные метаболиты эллагитаннина далее метаболизируются ферментами либо I Фазы (гидроксилирование), либо И Фазы (метилирование, глюкуронирование и сульфатирование) с образованием более растворимых метаболитов, которые могут распределяться между тканями, а затем выводиться с мочой.
Таким образом, UB может гидроксилироваться с образованием UA, а он может гидроксилироваться далее с образованием тригидроксипроизводных.
Также образуются продукты II Фазы, и в разных тканях и в моче детектируют метиловые эфиры (продукты СОМТ), а также различные глюкуронидные конъюгаты. Сульфатные конъюгаты метаболитов эллагитаннина менее распространены у животных и людей, чем глюкуронидные конъюгаты. Данные конъюгаты сначала образуются в клетках кишечника, а затем метаболизируются в печени перед выведением с мочой или желчью.
Подводя итог, эллагитаннины, в целом, не абсорбируются в кишечнике. Напротив, они высвобождают ЕА в кишечнике, которая лишь плохо абсорбируется в желудке и тонком кишечнике. ЕА в значительной степени метаболизируется неидентифицированными бактериями в полости кишечника с образованием уролитинов. Микробный метаболизм начинается в тонком кишечнике и первые образованные метаболиты сохраняют четыре фенольных гидроксила (уролитин D, четыре гидроксильные группы), и данные вещества далее метаболизируются в кишечном тракте с удалением гидроксильных фрагментов, что приводит к уролитину С (три гидроксила), уролитину А (два гидроксила) и В (один гидроксил) в дистальных частях толстой кишки (ФИГ. 2). Абсорбированные метаболиты конъюгируются с глюкуроновой кислотой (одним или двумя звеньями) и/или метиловыми эфирами (когда присутствуют орто-дигидроксильные группы). Конъюгаты уролитина А и В являются основными метаболитами, детектируемыми в плазме крови и моче, хотя некоторые тригидроксипроизводные (гидроксил-UA) или ЕА-диметиловый эфир-глюкуронид также были детектированы в меньших количествах. Тетрагидроксиуролитины, тригидроксиуролитины и производные ЕА, в целом, не детектируются в периферийной плазме крови, но они абсорбируются в тонком кишечнике и переносятся в печень, где они далее метаболизируются и выводятся с желчью в тонкий кишечник, устанавливая кишечно-печеночную циркуляцию, ответственную за относительно долгую «жизнь» уролитинов в плазме крови и моче.
В дополнение к природным источникам пищевых продуктов, за последние двадцать лет появилось много работ по биосинтезу, выделению и биологической активности таннинов, особенно эллагитаннинов (например, Xie et al., 1995, Yoshida et al., 1982, 1984, 1985, 1986, 1989, 1990a/b, 1991a-d, 1992a/b, 1995, Nonaka et al., 1980, 1984, 1989a-c, 1990, Tanaka et al., 1986a/b, 1990, 1992a/b, 2001, Hatano et al., 1988, 1989, 1990a-c, 1991, 1995, Lin et al., 1990, Nishizawa et al, 1982, 1983, Haddock et al., 1982a/b, Kashiwada et al, 1992a/b, 1993, Kadota et al., 1990, Okuda et al., 1982a-e, 1983a/b, El-Mekkawy et al., Chemistry and Biology of Ellagitannins 154 1995, Tsai et al., 1992, Han et al., 1995, Chen et al., 1995, Morimoto et al., 1986a/b, Saijo et al., 1989). Доступ к чистым эллагитаннинам путем выделения из природных источников может быть обременительным и давать лишь относительно малые количества чистых натуральных продуктов. См., например, Okuda et al., (1982) Chem Pharm Bull. 30:4230-4233; Okuda et al. (1982) Chem Pharm Bull. 30:234-4236. Поэтому интересно отметить, что известны способы полного синтеза многих эллагитаннинов. См., например, Khanbabaee, K., Strategies for the synthesis of ellagitannins, In: Chemistry and Biology of Ellagitannins, Ed. S. Quideau, World Scientific Publishing, Singapore, 2009, pp. 152-202,включая приведенные там ссылки.
Антиоксидантная активность пищевых экстрактов, богатых эллагитаннинами, была определена с использованием различных анализов in vitro и широко сообщается о высокой активности клубники (Meyers et al., 2003, Aaby et al., 2005, 2007), малины (Liu et al., 2002, Beekwilder et al., 2005), морошки (Kahkonen et al., 2001) и других ягод рода Рубус (Rubus) (Wada and Ou, 2002), граната (Gil et al., 2000) и грецких орехов (Anderson et al., 2001), и их эллагитаннинах. Эти продукты питания также занимают высокие позиции по сравнению с другими продуктами питания на основе растений.
Меньше известно о влиянии потребления продуктов питания, богатых эллагитаннинами, на антиоксидантный статус in vivo. У пожилых женщин общая антиоксидантная способность сыворотки увеличивалась примерно на 10% в течение 4-часового периода после потребления 240 г клубники (Cao et al., 1998). Однократная доза стандартизированного экстракта граната (Mertens-Talcott et al., 2006) и длительное потребление гранатового сока (Rosenblat et al., 2006) также улучшали некоторые антиоксидантные параметры у людей-добровольцев. Однако ежедневное потребление грецких орехов в течение трех недель не оказывало влияния на антиоксидантный статус субъектов с метаболическим синдромом (Davis et al., 2007).
Рост раковых клеток зависит от баланса между пролиферацией и апоптозом. Нерегулируемая пролиферация клеток и подавление апоптоза являются ключевыми этапами в инициировании и прогрессировании рака. Имеется значительное количество доказательств того, что экстракты продуктов питания, богатых эллагитаннинами, уменьшают рост раковых клеток in vitro путем ингибирования пролиферации клеток, индуцирования апоптотической гибели клеток и модулирования кинетики клеточного цикла, и путей передачи сигнала.
Исследования in vitro, проведенные с использованием линий раковых клеток, показали, что клубника (Meyers et al., 2003, Olsson et al., 2004, Ramos et al., 2005, Wang et al., 2005, Wu et al., 2007), малина (Liu et al., 2002, Olsson et al., 2004, Wu et al., 2007), морошка (Wu et al., 2007) и плоды шиповника (Olsson et al., 2004) ингибируют пролиферацию клеток, индуцируют апоптоз и вызывают остановку клеточного цикла в клетках рака толстой кишки, печени, легкого, молочной железы или шейки матки человека. В данных исследованиях не оценивали вклад эллагитаннинов в активность экстрактов ягод. Однако недавнее исследование (Ross et al., 2007) позволяет предположить, что антипролиферативная активность малины связана преимущественно с эллагитаннинами.
Также существуют данные о том, что гранатовый сок и его эллагитаннины ингибируют пролиферацию, индуцируют апоптоз и подавляют передачу сигнала в клетке при воспалении в линиях клеток рака толстой кишки (Seeram et al., 2005, Adams et al., 2006, Larrosa et al., 2006). Подобным образом, полифенолы в кожице мускатного винограда ингибируют рост клеток рака толстой кишки и индуцируют апоптоз (Yi et al., 2005). Фракции, выделенные из красного мускатного винограда и богатые эллаговой кислотой, гликозидами эллаговой кислоты и эллагитаннинами, индуцируют апоптоз, уменьшают количество клеток и вызывают изменения кинетики клеточного цикла в клетках карциномы толстой кишки (Mertens-Talcott et al., 2006).
Сок плодов граната эффективен в отношении клеток рака предстательной железы in vitro, но не в отношении нормальных эпителиальных клеток предстательной железы. Лечение высокоагрессивных клеток рака предстательной железы человека экстрактом плодов граната приводило к ингибированию роста и жизнеспособности клеток, и индукции апоптоза (Malik et al., 2005, Malik and Mukhtar, 2006).
В соответствии с настоящим изобретением в настоящее время было обнаружено, что эллагитаннины и их метаболиты, включая эллаговую кислоту и особенно уролитины, неожиданно демонстрируют защитное и восстановительное действие в отношении митохондрий. Не являясь ограниченными рамками какого-либо конкретного механизма, считается, что различные типы стресса приводят к стрессовому повреждению митохондрий, что таким образом уменьшает их способность выполнять многочисленные функции, необходимые для общего функционирования клетки. Способы согласно настоящему изобретению подходят для лечения состояний, включающих стрессовое повреждение митохондрий; указанное повреждение может проявляться любым из ряда способов, включая, но не ограничиваясь им, митохондриальное заболевание.
Митохондрии являются «силовыми центрами» клеток. Данные органеллы с двойной мембраной играют критическую роль в выработке подавляющего большинства клеточной энергии (АТФ) через окислительное фосфорилирование. Митохондрии также необходимы для других ключевых метаболических функций, таких как β-окисление жирных кислот, катаболизм аминокислот, кетогенез и образование активных форм кислорода (АФК) с важными функциями передачи сигнала, и контроль гомеостаза кальция.
Матрикс митохондрий содержит ферментативный механизм (3-окисления жирных кислот, в результате которого образуется ацетил-КоА из ацильных цепей, и восстановления эквивалентов в форме восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) и восстановленного флавинадениндинуклеотида (ФАДН2) в данном процессе. Ацетил-КоА служит «топливом» для цикла трикарбоновых кислот (ТСА), также известного как цикл лимонной кислоты или цикл Кребса, который также продуцирует НАДН и ФАДН2. Данные продукты отдают электроны электронтранспортной цепи (ETC), что приводит к созданию градиента протонов на внутренней мембране митохондрий. Рассеивание данного градиента за счет АТФ-синтазы митохондрий вырабатывает энергию в форме АТФ.
ETC состоит из 4 больших мультисубъединичных комплексов (комплексы с I по IV), которые переносят электроны, генерируемые циклом ТСА, к конечному акцептору, молекулярному кислороду (О2), образуя Н2О в комплексе IV. Перенос электронов сопровождается выделением больших количеств свободной энергии, большая часть которой используется для перемещения протонов (Н+) из матрикса в межмембранное пространство (протондвижущая сила); оставшаяся часть рассеивается в виде тепла. Энергия, содержащаяся в электрохимическом градиенте Н+, созданном ETC, затем объединяется с образованием АТФ по мере обратного притока Н+в матрикс за счет АТФ-синтазы митохондрий. Таким образом, окислительное фосфорилирование происходит в результате переноса электронов, создания градиента протонов и последующего притока протонов, связанного с АТФ-синтазой митохондрий.
АФК также могут активировать разобщающие белки (UCPs), которые рассеивают градиент протонов без образования АТФ. UCPs считаются природными регуляторами данного процесса, реагирующими на и контролирующими образование АФК путем уменьшения образования большого градиента протонов. Кроме того, UCPs и разобщение дыхания вовлечены в многочисленные важные физиологические и патологические процессы, такие как адаптивный термогенез, регуляция окисления жирных кислот, участие в воспалении, предотвращение образования АФК, гомеостаз глюкозы, регуляция массы тела и старение.
Цитратсинтаза является начальным ферментом митохондриального цикла ТСА. Данный фермент катализирует реакцию между ацетил-коэнзимом А (Ацетил-КоА) и щавелевоуксусной кислотой с образованием лимонной кислоты. Активность данного фермента отражает как митохондриальный биогенез, так и митохондриальное окислительное фосфорилирование, т.к. его активность увеличивается пропорционально плотности митохондрий (количество митохондрий на клетку) и активности митохондриального дыхания. Следовательно, измерение цитратсинтазы обеспечивает общую оценку функционального состояния митохондрий, при этом более высокая активность указывает на повышенное окислительное фосфорилирование и синтез АТФ, а более низкая активность указывает на противоположное.
Для лучшего понимания лежащего в основе молекулярного механизма, приводящего к улучшению функции митохондрий, могут быть получены характеристики ключевых генов митохондрий (кодирующих митохондриальную и геномную ДНК), охватывающие окислительное фосфорилирование, цепные комплексы митохондрий, цикл ТСА, разобщающие белки, факторы транскрипции, кофакторы и белки, утилизирующие АФК.
Традиционное учение в биологии и медицине заключается в том, что митохондрии функционируют только как «фабрики по производству энергии» для клетки. Однако более 95% (2900 из 3000) генов, кодирующих белки митохондрий, вовлечены в другие функции, связанные со специализированными функциями дифференцированных клеток, в которых они находятся. Данные функции эволюционируют в ходе развития от эмбриона до взрослого и по мере роста, созревания и адаптации к послеродовой среде. Эти другие не связанные с АТФ функции тесно связаны с большинством основных метаболических путей, используемых клеткой для строительства, расщепления и рециркуляции молекулярных строительных блоков. Клетки даже не могут образовывать РНК и ДНК, необходимые им для роста и функционирования, без митохондрий. Строительными блоками РНК и ДНК являются пурины и пиримидины. Митохондрии содержат ферменты, лимитирующие скорость, для биосинтеза пиримидинов (дигидрооротатдегидрогеназа) и синтеза тема (синтетаза d-аминолевулиновой кислоты), необходимого для образования гемоглобина. В печени митохондрии приспособлены для нейтрализации аммиака в цикле мочевины. Митохондрии также необходимы для метаболизма холестерина, для синтеза эстрогена и тестостерона, метаболизма нейромедиаторов и для выработки и нейтрализации свободных радикалов. Митохондрии выполняют все эти функции в дополнение к окислению жиров, белков и углеводов, потребляемых с рационом питания.
Митохондриальные заболевания являются результатом либо наследственных, либо спонтанных мутаций в митохондриальной ДНК или ядерной ДНК, которые приводят к изменению функций белков или молекул РНК, которые обычно находятся в митохондриях. Однако проблемы с функцией митохондрий могут влиять только на некоторые ткани вследствие факторов, возникающих во время развития и роста, которые еще не полностью изучены. Даже при учете тканеспецифических изоформ белков митохондрий, трудно объяснить вариабельные модели пораженных систем органов при клинически наблюдаемых синдромах митохондриальных заболеваний.
Митохондриальные заболевания являются следствием «неисправностей» митохондрий, специализированных компартментов, присутствующих в каждой клетке организма, за исключением эритроцитов. Митохондрии ответственны за выработку более 90% энергии, необходимой организму для поддержания жизни и поддержания роста. Когда они выходят из строя, внутри клетки вырабатывается все меньше и меньше энергии. За этим следует повреждение клетки и даже гибель клетки. Если данный процесс повторяется по всему организму, целые системы начинают давать сбой и жизнь человека, у которого это происходит, подвергается большой опасности. Митохондриальные заболевания главным образом поражают детей, но возникновение у взрослых становится все более узнаваемым.
Заболевания митохондрий, по-видимому, вызывают наибольшее повреждение клеток головного мозга, сердца, печени, скелетных мышц, почек и эндокринной, и дыхательной систем.
Многие симптомы при митохондриальных нарушениях являются неспецифическими. Симптомы также могут демонстрировать эпизодическое течение с периодическими обострениями. Эпизодическое состояние мигрени, а также миалгии, желудочно-кишечные симптомы, шум в ушах, депрессия, хроническая усталость и диабет были упомянуты среди различных проявлений митохондриальных нарушений в обзорных статьях по митохондриальной медицине (Chinnery and Turnbull (1997) QJM 90:657-67; Finsterer (2004) Eur J Neurol. 11:163-86). У пациентов с митохондриальными нарушениями клиническая симптоматика, как правило, проявляется в периоды более высокой потребности в энергии, связанной с физиологическими стрессорами, такими как болезнь, голодание, чрезмерная физическая нагрузка и перепады температуры окружающей среды. Кроме того, психологические стрессоры также часто запускают симптоматику, предположительно из-за более высоких потребностей головного мозга в энергии, на которые пациент не может отвечать достаточной выработкой АТФ.
В зависимости от того, какие клетки поражены, симптомы могут включать потерю двигательного контроля, мышечную слабость и боль, желудочно-кишечные расстройства и трудности с глотанием, слабый рост, заболевание сердца, заболевание печени, диабет, дыхательные осложнения, судороги, проблемы со зрением/слухом, лактоцидоз, задержки в развитии и восприимчивость к инфекции.
Митохондриальные заболевания включают, без ограничения, болезнь Альперса; синдром Барта; дефекты бета-окисления; дефицит карнитина; дефицит карнитин-ацилкарнитина; синдром хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии; дефицит кофермента Q10; дефицит Комплекса I; дефицит Комплекса II; дефицит Комплекса III; дефицит Комплекса TV; дефицит Комплекса V; дефицит СРТ I; дефицит СРТ II; синдром дефицита креатина; дефицит цитохром-с-оксидазы; глутарацидурию II типа; синдром Кирнса-Сейра; лактоцидоз; дефицит длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD); наследственную оптическую нейропатию Лебера; болезнь Лея; смертельную детскую кардиомиопатию; болезнь Люфта; дефицит среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MAD); митохондриальную цитопатию; истощение митохондриальной ДНК; митохондриальную энцефаломиопатию, лактоцидоз и инсульт-подобные симптомы; митохондриальную энцефалопатию; митохондриальную миопатию; синдром митохондриальной рецессивной атаксии; мышечные дистрофии, миоклоническую эпилепсию и болезнь разорванных красных волокон; мионейрогенную желудочно-кишечную энцефалопатию; невропатию, атаксию, пигментный ретинит и птоз; синдром Пирсона; мутации POLG; дефицит пируваткарбоксилазы; дефицит пируватдегидрогеназы; дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCHAD); и дефицит очень длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество экстракта граната: для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
В настоящем описании термин «продукт питания» относится к продукту, полученному из натурального пищевого продукта. Неограничивающие примеры продуктов питания включают соки, вина, концентраты, джемы, желе, консервы, пасты и экстракты. В настоящем описании термин «питательная добавка» относится к продукту, подходящему для потребления или другого введения главным образом из-за его свойств, способствующих укреплению здоровья, а не калорийности.
В настоящем описании термин «метаболический синдром» относится к комбинации нарушений, которые при одновременном возникновении увеличивают риск развития сердечнососудистого заболевания и диабета. Он поражает одного из пяти человек в Соединенных Штатах, и распространенность увеличивается с возрастом. Некоторые исследования продемонстрировали, что распространенность в Соединенных Штатах по оценкам составляет 25% населения. В соответствии с согласованным всемирным определением Международной федерации диабета (International Diabetes Foundation) (2006), метаболический синдром представляет собой центральное ожирение плюс любые два показателя из следующих:
- Повышенные триглицериды: >150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специальное лечение данной аномалии липидов;
- Пониженный холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): <40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин, <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у женщин или специальное лечение данной аномалии липидов;
- Повышенное артериальное давление: систолическое АД >130 или диастолическое АД >85 мм рт.ст., или лечение ранее диагностированной гипертонии; и
- Повышенная концентрация глюкозы в плазме крови натощак: (FPG)>100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный диабет 2 типа.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество эллагитаннина: для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
В некоторых вариантах реализации в соответствии с этим и другими аспектами настоящего изобретения эллагитаннин выбран из группы, состоящей из 2-О-галлоил-пуникалина, казауриктина, касталагина и векалагина, касталина, казуариктина, казуариина, казуаринина, хебулаговой кислоты, хебулиновой кислоты, корилагина, корнусиина Е, эпипуникакортеина А, флозина В, гемина D, гранатина А, гранатина В, грандинина, лагерстроемина, ламбертианина С, педункулагина, пуникакортеина А, пуникакортеина В, пуникакортеина С, пуникакортеина, D, пуникафолина, пуникалагина, пуникалина, пуниглюконина, робурина А, робурина В, робурина С, робурина D, робурина Е, рубусуавиина С, сангуиина Н-4, сангуиина Н-5, сангуиина Н-6, сангуиина Н-10, стахиурина, стриктинина, теллимаграндина I, теллимаграндина II, терхебулина, терфлавина А, терфлавина В, тергаллагина и терминалина/галлагилдилактона. Конечно, дополнительные эллагитаннины также предусмотрены настоящим изобретением.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество пуникалагина: для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество эллаговой кислоты: для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой продукт питания или питательную добавку, содержащую эффективное количество уролитина: для лечения или предотвращения состояния, выбранного из группы, состоящей из ожирения, сниженной скорости метаболизма, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечнососудистого заболевания, гиперлипидемии, нейродегенеративного заболевания, когнитивного расстройства, расстройства настроения, стресса и тревожного расстройства; для контроля массы тела или для усиления мышечной деятельности или умственной деятельности.
В некоторых вариантах реализации в соответствии с этим и другими аспектами настоящего изобретения уролитин представляет собой уролитин А. В некоторых вариантах реализации в соответствии с этим и другими аспектами настоящего изобретения уролитин представляет собой уролитин В. В некоторых вариантах реализации в соответствии с этим и другими аспектами настоящего изобретения уролитин представляет собой уролитин С. В некоторых вариантах реализации в соответствии с этим и другими аспектами настоящего изобретения уролитин представляет собой уролитин D.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой ожирение.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой сниженную скорость метаболизма.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой метаболический синдром.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой сахарный диабет.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой сердечнососудистое заболевание.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой гиперлипидемию.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой когнитивное расстройство.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой расстройство настроения.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой стресс.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации состояние представляет собой тревожное расстройство.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации продукт питания или питательная добавка предназначены для контроля массы тела.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации продукт питания или питательная добавка предназначены для усиления мышечной деятельности.
В соответствии с каждым из вышеприведенных аспектов в одном из вариантов реализации продукт питания или питательная добавка предназначены для усиления умственной деятельности.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ усиления или поддержания функции митохондрий. Указанный способ включает этап приведения клеток в контакт с эффективным количеством уролитина или его предшественника с обеспечением усиления функции митохондрий.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения, предотвращения или контроля связанного с митохондриями заболевания или состояния, ассоциируемого с измененной функцией митохондрий или пониженной плотностью митохондрий. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения заболевания или состояния, ассоциируемого с измененной функцией митохондрий или пониженной плотностью митохондрий.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ усиления скорости метаболизма. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением увеличения скорости метаболизма. Как описано в иных местах настоящего документа, предшественники уролитина могут включать, без ограничения, эллагитаннин, пуникалагин и эллаговую кислоту.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения метаболического синдрома. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением предотвращения или лечения метаболического синдрома.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения ожирения. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением предотвращения или лечения ожирения.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ предотвращения или лечения сердечнососудистого заболевания. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением предотвращения или лечения сердечнососудистого заболевания.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения гиперлипидемии. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения гиперлипидемии. В одном из вариантов реализации гиперлипидемия представляет собой гипертриглицеридемию. В одном из вариантов реализации гиперлипидемия представляет собой повышенное количество свободных жирных кислот.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения нарушения метаболизма. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения нарушения метаболизма. В одном из вариантов реализации указанное нарушение метаболизма представляет собой сахарный диабет. В одном из вариантов реализации указанное нарушение метаболизма представляет собой ожирение.
Старение
Безусловно, самым большим фактором риска нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и боковой амиотрофический склероз (ALS), является старение. Считалось, что митохондрии вносят вклад в старение за счет накопления мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) и общего образования активных форм кислорода (АФК). Хотя большинство белков митохондрий кодируется ядерным геномом, митохондрии содержат множество копий собственной ДНК. мтДНК человека представляет собой кольцевую молекулу с 16569 парами оснований, кодирующую 13 полипептидных компонентов дыхательной цепи, а также рРНК и тРНК, необходимые для поддержания внутримитохондриального синтеза белка с использованием собственного генетического кода. Известно, что наследственные мутации в мтДНК вызывают различные заболевания, большинство из которых поражает головной мозг и мышцы - ткани с большой потребностью в энергии. Была высказана гипотеза о том, что соматические мутации мтДНК, приобретаемые в ходе старения, вносят вклад в ухудшение физиологического состояния, происходящее с возрастом, и возрастную нейродегенерацию. Точно установлено, что мтДНК накапливает мутации с возрастом, особенно крупномасштабные делеции и точечные мутации. В контрольной области мтДНК точечные мутации в конкретных участках могут накапливаться до высоких уровней в некоторых тканях: T414G в культивированных фибробластах, A189G и Т408А в мышце и С150Т в лейкоцитах. Однако данные «горячие точки» контрольной области не наблюдали в головном мозге. Точечные мутации в отдельных нуклеотидах, по-видимому, происходят на низких уровнях в головном мозге, хотя общий уровень может быть высоким. С использованием стратегии полимеразная цепная реакция (ПЦР)-клонирование-секвенирование было обнаружено, что средний уровень точечных мутаций в двух кодирующих белки областях мтДНК головного мозга пожилых субъектов составлял ~2 мутации на 10 кб. Некодирующие области, которые могут находиться под меньшим давлением отбора, вероятно, накапливают в два-четыре раза больше. Накопление данных делеций и точечных мутаций с возрастом коррелирует со снижением функции митохондрий. Например, была обнаружена отрицательная корреляция между активностью цитохромоксидазы головного мозга и повышенными уровнями точечных мутаций в гене цитохромоксидазы (COl).
Общее образование АФК представляет собой другой важный механизм, за счет которого митохондрии, как считается, вносят вклад в старение. Митохондрии содержат многочисленные переносчики электронов, способные продуцировать АФК, а также развитую сеть антиоксидантной защиты. Повреждения митохондрий, включая само окислительное повреждение, могут вызывать дисбаланс между образованием и удалением АФК, приводящий к общему образованию АФК. Большое значение общего образования АФК в митохондриях для старения подтверждается наблюдениями, что усиление антиоксидантной защиты митохондрий может увеличивать продолжительность жизни. У дрозофилы (Drosophila) сверхэкспрессия антиоксидантных ферментов митохондрий марганец-супероксиддисмутазы (МnСОД) и метионинсульфоксидредуктазы увеличивает продолжительность жизни. Данная стратегия имеет наибольший успех у короткоживущих штаммов дрозофилы, и не оказывает никакого влияния у уже долгоживущих штаммов. Однако недавно было показано, что сверхэкспрессия каталазы, экспериментально прицельно направленная на митохондрии, увеличивала продолжительность жизни у уже долгоживущего штамма мыши.
Наблюдали, что снижение когнитивной функции при старении происходит у стареющих животных и считается, что оно происходит в результате изменений в синаптической физиологии стареющих нейронов. Считается, что данные изменения приводят к суммарной общей потере интегративной функции передачи сигнала нейронами в головном мозге (Bishop, Lu et al. 2010) и повышенной восприимчивости к длительным последствиям окислительного стресса и воспаления (Joseph, Shukitt-Hale et al. 2005). Считается, что потеря клеток, происходящая в ходе естественного старения, происходит главным образом вследствие окислительного стресса из-за свободных радикалов, образующихся за счет неэффективного и частично разобщенного окислительного пути. Действительно, было показано, что общей чертой при старении среди разных видов (С. elegans, чернобрюхая дрозофила (D. melanogaster), мыши, крысы, шимпанзе и люди) являлся факт пониженной функции митохондрий. Данная интерпретация также подтверждается наблюдением, что значительное нарушение функции митохондрий сокращает продолжительность жизни как у С. elegans (Rea, Ventura et al. 2007), так и мышей (Trifunovic, Wredenberg et al. 2004; Kujoth, Hiona et al. 2005). Улучшение функции митохондрий за счет сверхэкспрессии каталазы у мышей приводило к увеличению продолжительности жизни (Schriner, Linford et al. 2005).
С возрастом и снижением функции митохондрий нейроны в головном мозге становятся более уязвимыми к возрастным патологиям, а также гибели клеток. Это приводит к потере связей между нейронами, а также нарушению функции нейронов (потеря нейромедиаторов, отсутствие возбуждения). Также имеется все большее число подтверждений тому, что нейроны реагируют на невосстановленное повреждение ДНК путем сайленсинга экспрессии генов по эпигенетическим механизмам, что, таким образом, приводит к дальнейшему подавлению функций клеток. Кроме того, стареющие нейронные клетки у всех видов демонстрируют повышенную экспрессию генов, вовлеченных в пути стрессовых реакций.
Многие признаки данных изменений наблюдают в культуре стареющих нейронных клеток in vitro, демонстрирующих сниженный рост нейритов и образование отростков. Снижение, обратное развитие которого может быть вызвано факторами роста нейронов (Rozovsky, Wei et al. 2005).
Нейродегенеративные нарушения
Нейродегенеративные заболевания представляют собой гетерогенную группу нарушений, характеризующихся постепенно прогрессирующей селективной потерей анатомически или физиологически связанных нейронных систем. Прототипические примеры включают болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), боковой амиотрофический склероз (ALS) и болезнь Хантингтона (HD).
На ранних стадиях нейродегенерация имеет много таких же признаков, что и при спаде, наблюдаемом при старении. Интересно отметить, что такие заболевания, как болезнь Альцгеймера, демонстрируют рост заболеваемости с возрастом; более 50% взрослых в возрасте старше 85 лет имеют данное заболевание (Hebert, Scherr et al. 2003). Как рассмотрено выше, снижение функции митохондрий, по-видимому, является признаком старения. Данное снижение функции нейронов, вероятно, оказывает значительное влияние на популяции нейронов с большими биоэнергетическими потребностями, одной из таких групп нейронов являются крупные пирамидальные нейроны которые дегенерируют при болезни Альцгеймера (Bishop, Lu et al. 2010). Уменьшение данных классов нейронов в ответ на нарушение функции митохондрий может быть ответственным за начало нейродегенеративного заболевания. Влияние нейродегенеративных нарушений на выживаемость нейронов может быть смоделировано in vitro. Когда нейронные клетки N2 инкубируют совместно с А-бета (АР) пептидом, который считается возбудителем болезни Альцгеймера, происходит значительное влияние на рост нейритов, которое может быть «отменено» антиоксидантами. Manczak et al. (2010) J Alzheimers Dis. 20 Suppl 2:S609-31.
Наиболее распространенной формой гибели клеток при нейродегенерации является гибель по внутреннему митохондриальному апоптотическому пути. Данный путь контролирует активацию каспазы-9 путем регуляции высвобождения цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий. Концентрация АФК, обычных побочных продуктов активности дыхательной цепи митохондрий, отчасти опосредована митохондриальными антиоксидантами, такими как марганец-супероксиддисмутаза (СОД2) и глутатионпероксидаза. Сверхвыработка АФК (окислительный стресс) является центральным признаком всех нейродегенеративных нарушений. В дополнение к образованию АФК, митохондрии также связаны с функциями поддержания жизни, включая гомеостаз кальция, деление и слияние митохондрий, концентрацию липидов в мембранах митохондрий и изменение проницаемости митохондрий (МРТ). В митохондриальное заболевание, приводящее к нейродегенерации, вероятно, по меньшей мере на некотором уровне вовлечены все данные функции (DiMauro and Schon, 2008).
Существует подтверждение того, что дисфункция митохондрий и окислительный стресс играют причинную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, включая четыре из наиболее известных заболеваний: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз (также известный как болезнь Лу Герига).
Болезнь Альцгеймера (БА) клинически характеризуется прогрессирующим снижением когнитивной функции и патологически характеризуется присутствием сенильных бляшек, главным образом состоящих из β-амилоидного пептида (Аβ), и нейрофибриллярных клубков, в основном образованных гиперфосфорилированным тау-белком белком. Примерно 5-10% случаев являются наследственными, возникающими с ранним началом по аутосомно-доминантному типу. Известно, что с такими наследственными случаями связаны три белка: белок-предшественник амилоида (АРР) - который последовательно расщепляется β- и γ-секретазами с образованием Аβ- и пресенилины 1 и 2 (PS1 и PS2), один из которых является компонентом каждого комплекса γ-секретазы. Большое количество литературы подтверждает роль дисфункции и окислительного повреждения митохондрий в патогенезе БА. Окислительное повреждение в головном мозге при БА происходит рано, до возникновения значительной патологии в виде бляшек. Окислительное повреждение также предшествует отложению Аβ у трансгенных мышей с АРР, с повышающей регуляцией генов, связанной с митохондриальным метаболизмом и апоптозом, происходящей еще раньше, и колокализацией с нейронами, подвергающимися окислительному повреждению.
Недавно было обнаружено несколько путей, связывающих окислительный стресс и патологию БА. Окислительный стресс может активировать пути передачи сигнала, которые изменяют процессинг АРР или тау-белка. Например, окислительный стресс увеличивает экспрессию β-секретазы через активацию аминоконцевой киназы c-Jun и митоген-активируемой протеинкиназы р38 (МАРК), и увеличивает аберрантное фосфорилирование тау-белка путем активации киназы-3 гликогенсинтетазы. Индуцированная окислителем инактивация критических молекул также может иметь важное значение. В протеомическом исследовании было обнаружено, что пролилизомераза PIN1 является особенно чувствительной к окислительному повреждению. PIN1 катализирует конформационные изменения белка, влияющие на процессинг как АРР, так и тау-белка. Выключение гена (knockout) Pin1 увеличивает процессинг амилоидогенного АРР и внутриклеточные уровни Аβ у мышей. Мыши с выключенным геном Pin1 также демонстрируют гиперфосфорилирование тау-белка, двигательный дефект и поведенческий дефицит, и дегенерацию нейронов. Таким образом, индуцированное окислителем повреждение PIN1 и подобных чувствительных белков может иметь важное значение в способствовании нейродегенеративным процессам.
Митохондрии также играют важную роль в болезни Паркинсона (БП), которая клинически характеризуется прогрессирующей ригидностью, брадикинезией и тремором, и патологически характеризуется потерей пигментированных нейронов в черном веществе и присутствием телец Леви - отличительных цитоплазматических включений, которые дают окрашивание с использованием иммунной метки на предмет α-синуклеина и убиквитина.
Митохондрии впервые были связаны с БП из-за того, что 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР), метаболит МРР+ которого ингибирует комплекс I электронтранспортной цепи митохондрий, вызывал паркинсонизм у употребляющих наркотики кустарного производства. С тех пор данная модель была усовершенствована у лабораторных животных, у которых постоянная инфузия ротенона - другого ингибитора комплекса-1 - или МРТР клинически приводит к паркинсоническому фенотипу и патологически приводит к дегенерации черного вещества с цитоплазматическими включениями, иммунореактивными в отношении α-синуклеина и убиквитина. В механизм токсичности в данных моделях ингибирования комплекса-I, вероятно, вовлечен окислительный стресс. Было показано, что ингибирование комплекса-I и окислительный стресс соответствуют естественным образом возникающей БП, когда дефицит комплекса-1 и истощение глутатиона обнаруживали в черном веществе пациентов с идиопатической БП и у пациентов с предсимптоматической БП.
Многие гены, ассоциируемые с БП, также вовлекают митохондрии в патогенез указанного заболевания. До настоящего времени мутации или полиморфизмы в мтДНК и по меньшей мере девяти названных ядерных генах были идентифицированы в качестве вызывающих БП или влияющих на риск возникновения БП: α-синуклеин, паркин, убиквитин-карбоксиконцевая гидролаза LI, DJ-1, индуцируемая гомологом фосфатазы и тензина (PTEN) киназа 1 (PINK1), богатая лейцином повторная киназа 2 (LRRK2), ядерный рецептор NURR1, HTRA2 и тау-белок. Из указанных ядерных генов α-синуклеин, паркин, DJ-1, PINK1, LRRK2 и HTRA2 напрямую или опосредованно вовлекают митохондрии. В малом числе случаев наследственные мутации мтДНК приводят к паркинсонизму, как правило, в виде одного признака более крупного синдрома. В одной из групп мутацию G11778A при атрофии зрительных нервов (болезнь Лебера) ассоциировали с паркинсонизмом, реагирующим на 1-DOPA, переменно возникающим вместе с деменцией, дистонией, офтальмоплегией и атаксией. В частности, данная мутация находится в субъединице комплекса I. Мутации в кодируемом ядром гене полимеразы-γ мтДНК {POLG) нарушают репликацию мтДНК и приводят к многочисленным делециям мтДНК, как правило, вызывающим хроническую прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию и миопатию. В таких группах мутации POLG также косегрегируют (cosegregate) с паркинсонизмом.
Боковой амиотрофический склероз (ALS) клинически характеризуется прогрессирующей слабостью, атрофией и спастичностью мышечной ткани, отражающей дегенерацию верхних и нижних двигательных нейронов в коре головного мозга, стволе головного мозга и спинном мозге. Приблизительно 90% случаев являются спорадическими (SALS) и 10% являются наследственными (FALS). Примерно 20% наследственных случаев вызваны мутациями в Cu/Zn-супероксиддисмутазе (SOD1). Как при SALS, так и при FALS посмертные образцы и биопсийные образцы спинного мозга, нервов и мышц демонстрируют нарушения структуры, количества и локализации митохондрий. В мышце и спинном мозге также были детектированы дефекты активности комплексов дыхательной цепи.
Болезнь Хантингтона (HD) клинически характеризуется хореей, психическими нарушениями и деменцией, и патологически характеризуется потерей длинных проекционных нейронов в коре головного мозга и полосатом теле. HD наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлена экспансией тринуклеотидного повтора CAG в гене гентингтина (huntingtin) (НТТ), которая приводит к протяженному удлинению полиглутамина в соответствующем белке. Нормальное число повторов CAG (Q) составляет менее 36; число повторов более 40 ассоциируют с заболеванием человека. Различные данные демонстрируют вовлечение дисфункции митохондрий в HD. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса выявляет повышенное содержание лактата в коре головного мозга и базальных ганглиях. Биохимические исследования демонстрируют пониженную активность комплексов II и III электронтранспортной цепи в головном мозге человека с HD. В клетках полосатого тела мутантных эмбрионов мыши с включенным (knock-in) геном Htt митохондриальное дыхание и выработка АТФ значительно нарушены.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения нейродегенеративного заболевания, возрастной гибели или дисфункции нейронов. В настоящем описании термин «нейродегенеративное заболевание» или эквивалентно «нейродегенеративное нарушение» относится к любому состоянию, в которое вовлечена прогрессирующая потеря функциональных нейронов в центральной нервной системе. В одном из вариантов реализации указанное нейродегенеративное заболевание ассоциируют с возрастной гибелью клеток. Типичные нейродегенеративные заболевания включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (также известный как ALS и как болезнь Лу Герига), а также комплекс СПИД-деменция, адренолейкодистрофию, болезнь Александера, болезнь Альперса, атаксию-телеангиэктазию, болезнь Баттена, коровью губчатую энцефалопатию (BSE), болезнь Канавана, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, деменцию с тельцами Леви, фатальную семейную бессонницу, лобно-височную лобарную дегенерацию, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, болезнь Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, нейроакантоцитоз, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Пика, первичный боковой склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Рефсума, болезнь Сандгоффа, диффузный миелинокластический склероз, спиноцеребеллярную атаксию, подострую комбинированную дегенерацию спинного мозга, сухотку спинного мозга, болезнь Тея-Сакса, токсическую энцефалопатию, трансмиссивную губчатую энцефалопатию и синдром шатающегося ежа.
В одном из вариантов реализации указанный способ применяют для лечения возрастной гибели или дисфункции нейронов. Такой способ направлен на нейродегенерацию, которую нельзя отнести к конкретному нейродегенеративному заболеванию, например, болезни Альцгеймера, боковому амиотрофическому склерозу, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона.
В одном из вариантов реализации нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона.
В одном из вариантов реализации нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
Указанный способ включает этап введения субъекту, нуждающемуся в лечении нейродегенеративного заболевания, терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника, что таким образом позволяет лечить указанное нейродегенеративное заболевание.
В соответствии с этим и другими способами согласно настоящему изобретению в настоящем описании термин «уролитин» относится к любому одному или комбинации уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D (см., например, ФИГ. 1 и ФИГ. 2). В одном из вариантов реализации уролитин представляет собой уролитин А, уролитин В, уролитин С, уролитин D или любую комбинацию уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D. В одном из вариантов реализации уролитин представляет собой уролитин А, уролитин В или комбинацию уролитина А и уролитина В. В одном из вариантов реализации уролитин представляет собой уролитин А. В одном из вариантов реализации уролитин представлен в виде выделенного уролитина, например, выделенного из природного источника, или полученного путем полного синтеза. Выделенные уролитины могут быть синтезированы de novo. См., например, публикацию заявки на патент США №2008/0031862 Ghosal, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
В одном из вариантов реализации уролитин А (3,8-дигидроксидибензо-α-пирон) синтезировали путем двухстадийного синтеза следующим образом. 1 Стадия представляет собой реакцию, катализируемую медью, протекающую в присутствии основания (реакция Хартли (Hurtley)), в которой исходные вещества 2-бром-5-метоксибензойную кислоту и резорицинол (resoricinol) подвергают реакции друг с другом с образованием дигидродибензопиронового остова. На 2 Стадии деметилирование бензопирона с помощью BBr3 позволяет получать 3,8-дигидроксидибензо-α-пирон (уролитин А).
Смесь 2-бром-5-метоксибензойной кислоты 1 (27,6 г), резорцинола (resorcinol) 2 (26,3 г) и гидроксида натрия (10,5 г) в воде (120 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем добавляли 5% водный раствор сульфата меди (3,88 г CuSO4, 5H2O в 50 мл воды) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение еще 30 минут. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и твердое вещество фильтровали на фильтре Бюхнера. Остаток промывали холодной водой (50 мл) с получением бледно-красного твердого вещества (38,0 г), которое растирали в горячем МеОН (200 мл). Суспензию оставляли на ночь при 4°С. Фильтровали полученный светло-красный осадок и промывали холодным МеОН (75 мл) с получением соединения 3, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР соответствует структуре 3.
К суспензии 3 (10,0 г; 41 ммоль; 1,0 экв.) в сухом дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли 1 М раствор трибромида бора в сухом дихлорметане (11,93 мл чистого BBr3 в 110 мл безводного дихлорметана). Смесь оставляли при 0°С в течение 1 часа, а затем давали нагреться до комнатной температуры. Перемешивали раствор при данной температуре в течение 17 часов. Фильтровали желтый осадок и промывали холодной водой (50 мл) с получением желтого твердого вещества, которое нагревали в колбе с обратным холодильником в уксусной кислоте (400 мл) в течение 3 часов. Быстро фильтровали горячий раствор и осадок промывали уксусной кислотой (50 мл), затем диэтиловым эфиром (100 мл) с получением соединения 4, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества. Структуру и чистоту определяли путем 1Н и 13С-ЯМР.
В одном из вариантов реализации в настоящем описании термин «уролитин» представляет собой или может включать глюкуронированный, метилированный и сульфатированный уролитин.
В соответствии с этим и другими способами согласно настоящему изобретению в настоящем описании термин «предшественник уролитина» относится к эллагитаннину или метаболиту эллагитаннина, включая, но не ограничиваясь ей, эллаговую кислоту (ЕА). В одном из вариантов реализации предшественник уролитина представляет собой пуникалагин (РА). В одном из вариантов реализации предшественник уролитина представляет собой пуникалин (РВ). См., например, ФИГ. 1. В одном из вариантов реализации предшественник уролитина представляет собой эллаговую кислоту (ЕА). В одном из вариантов реализации предшественник уролитина представлен в виде выделенного предшественника уролитина, например, выделенного из природного источника, или полученного путем полного синтеза. Выделенные предшественники уролитина обычно очищают из природных источников или синтезируют de novo; некоторые предшественники уролитина, включая ЕА, коммерчески доступны от поставщиков, таких как Sigma Aldrich.
Также в соответствии с этим и другими способами согласно настоящему изобретению предшественники уролитинов также включают натуральные пищевые продукты, содержащие эллагитаннины и эллаговую кислоту, особенно натуральные пищевые продукты, богатые эллагитаннинами, эллаговой кислотой или как эллагитаннинами, так и эллаговой кислотой. Такие продукты включают некоторые ягоды, виноград, гранат, плоды шиповника и орехи. В одном из вариантов реализации натуральный пищевой продукт представляет собой гранат.
Кроме того, предшественники уролитинов включают переработанные продукты питания и напитки, полученные из таких натуральных пищевых продуктов. Переработанный продукт питания может принимать любую форму, включая, например, джемы, желе, консервы, пасты, пастообразные продукты, соки, вина, экстракты, концентраты и т.п. В одном из вариантов реализации переработанный продукт питания представляет собой гранатовый сок.
В одном из вариантов реализации предшественник уролитина представлен в виде экстракта, например, фруктового экстракта.
В одном из вариантов реализации предшественник уролитина представлен в виде концентрата, например, концентрата фруктов или концентрата фруктового сока.
Указанный способ согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с любым способом или соединением, которое, как известно, подходит для лечения нейродегенеративного заболевания. Например, в одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению можно комбинировать с использованием любого одного или более ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как донезепил (Арисепт®) (donezepil, Aricept®), галантамин (Разадин®) (galantamine, Razadyne®) и ривастигмин (Экселон®) (rivastigmine, Exelon®), и антагонистов рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), таких как мемантин (Наменда®) (memantine, Namenda®).
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ улучшения когнитивной функции. В настоящем описании термин «когнитивная функция» относится к любому умственному процессу, включающему оперирование символами, например, восприятию, памяти, вниманию, пониманию речи, образованию речи, пониманию прочитанного, формированию образов, обучению и мышлению. В одном из вариантов реализации термин «когнитивная функция» относится к любому одному или более из: восприятие, память, внимание и мышление. В одном из вариантов реализации термин «когнитивная функция» относится к памяти.
Указанный способ включает этап введения субъекту, нуждающемуся в улучшении когнитивной функции, терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника, что таким образом позволяет улучшать когнитивную функцию.
Способы измерения когнитивной функции хорошо известны и могут включать, например, индивидуальные тесты или батарею тестов для любого аспекта когнитивной функции. Одним из таких тестов является тест Прудо (Pradhoe) для определения когнитивной функции. Margallo-Lana et al. (2003) J Intellect Disability Res. 47:488-492. Другим таким тестом является краткое исследование психического состояния (Mini Mental State Exam, MMSE), предназначенное для оценки ориентации во времени и пространстве, фиксирования, внимания и расчета, вспоминания, использования языка и понимания, повторения и сложных команд. Folstein et al. (1975) J Psych Res. 12:189-198. Другие тесты, подходящие для измерения когнитивной функции, включают Шкалу оценки болезни Альцгеймера, когнитивную подшкалу (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive, ADAS-Cog) (Rosen et al. (1984) Am J Psychiatry. 141(11):1356-64) и Кембриджскую батарею тестов нейропсихологической оценки (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB) (Robbins et al. (1994) Dementia. 5(5):266-81). Такие тесты можно использовать для оценки когнитивной функции объективным образом для того, чтобы можно было измерять и сравнивать изменения когнитивной функции, например, в ответ на лечение в соответствии со способами согласно настоящему изобретению.
Указанный способ согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с любым способом или соединением, которое, как известно, улучшает когнитивную функцию. Например, в одном из вариантов реализации указанный способ согласно настоящему изобретению комбинируют с использованием кофеина или никотина, или обоих.
В одном из вариантов реализации у субъекта нет когнитивного расстройства. Например, указанный способ можно использовать для усиления когнитивной функции у субъекта, демонстрирующего нормальную когнитивную функцию.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения когнитивного расстройства. В настоящем описании термин «когнитивное расстройство» относится к любому состоянию, нарушающему когнитивную функцию. В одном из вариантов реализации термин «когнитивное расстройство» относится к любому одному или более из: делирий, деменция, нарушение способности к обучению, синдром дефицита внимания (СДВ) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). В одном из вариантов реализации указанное когнитивное расстройство представляет собой нарушение способности к обучению. В одном из вариантов реализации указанное когнитивное расстройство представляет собой синдром дефицита внимания (СДВ). В одном из вариантов реализации указанное когнитивное расстройство представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Указанный способ включает этап введения субъекту, нуждающемуся в лечении когнитивного расстройства, терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения указанного когнитивного расстройства.
Указанный способ согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с любым способом или соединением, которое, как известно, подходит для лечения когнитивного расстройства. Например, в одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению комбинируют с использованием стимулятора, такого как метилфенидат (например, Риталин® (Ritalin®)), декстроамфетамин (Декседрин® (Dexedrine®)), смешанные соли амфетамина (Аддералл® (Adderall®)), декстрометамфетамин (Дезоксин® (Desoxyn®)) и лиздексамфетамин (Виваназ® (Vyvanase®)).
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения или предотвращения вызванной стрессом или связанной со стрессом когнитивной дисфункции. В настоящем описании термин «вызванная стрессом или связанная со стрессом когнитивная дисфункция» относится к нарушению когнитивной функции, вызванному стрессом или связанному со стрессом. Указанный способ включает этап введения субъекту, нуждающемуся в лечении или предотвращении вызванной стрессом или связанной со стрессом когнитивной дисфункции, терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения или предотвращения указанной вызванной стрессом или связанной со стрессом когнитивной дисфункции.
Расстройства настроения
Для тканей головного мозга необходим высокий уровень энергии для метаболизма, включая поддержание трансмембранного потенциала, передачу сигнала и синаптическое ремоделирование. Увеличение психических симптомов и нарушений, в частности, депрессии, вероятно, имеет место у пациентов с митохондриальными нарушениями.
Было показано, что структура и функция митохондрий, измеряемые множеством различных методов, являются аномальными у пациентов с расстройствами настроения, включая глубокую депрессию, а также в случае других расстройств аффективного спектра.
Два исследования показали, что в несколько раз повышенная вероятность развития депрессии может наследоваться по материнской линии наряду с мтДНК, что убедительно подтверждает то, что варианты последовательности мтДНК могут индуцировать дисфункцию митохондрий, которая может предрасполагать индивидуумов к развитию депрессии (Boles et al., 2005; Burnett et al., 2005).
Связь между дисфункцией митохондрий и монополярной депрессией была исследована в нескольких исследованиях. В исследованиях головного мозга субъектов после смерти с вероятной или диагностированной глубокой депрессией, из которых большинство субъектов получали (вероятно) лечение лекарственными средствами, не удавалось детектировать увеличение распространенной делеции 5 кб мтДНК (Kato et al., 1997; Sabunciyan et al., 2007; Shao et al., 2008, Stine et al., 1993). Изменения продуктов трансляции, связанные с функцией митохондрий, обнаруживали в лобной, префронтальной и третичной зрительной коре (Karry et al., 2004; Whatley et al., 1996). Существуют данные об изменениях четырех расположенных в митохондриях белков в передней поясной коре (Beasley et al., 2006). Также существуют данные о пониженной экспрессии генов для 6 из 13 кодируемых мтДНК транскриптов в ткани лобной коры (поля Бродмана (ВА) 9 и 46) (Shao et al., 2008), и кодируемой нДНК митохондриальной мРНК и белков в мозжечке при глубокой депрессии (Ben-Shachar and Karry, 2008). В недавнем исследовании было обнаружено, что уровни субъединицы комплекса I электронтранспортной цепи (NDUFS7) и активность комплекса I в посмертной префронтальной коре ниже или находятся в самом низком диапазоне по сравнению с нормальными контролями в половине случаев большого депрессивного расстройства (Andreazza et al., 2010). В двух более поздних исследованиях авторы не смогли детектировать какое-либо влияние лечения лекарственными средствами на результаты.
Уменьшения соотношений ферментов дыхательной цепи и объемов выработки АТФ, и повышенная распространенность мелких делеций мтДНК (но не распространенной 5 кб делеций мтДНК) были обнаружены в мышце пациентов с поставленным в течение жизни диагнозом глубокой монополярной депрессии с сопутствующими физическими симптомами. Лечение лекарственными средствами, по-видимому, не влияло на результаты (Gardner et al., 2003b). Клиническая значимость была предположена в результате обнаружения того, что по-существу каждый находящийся в состоянии депрессии субъект с очень высокой степенью соматических жалоб, демонстрировал низкие объемы выработки АТФ в мышце, полученной методом биопсии (Gardner and Boles, 2008а).
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения расстройства настроения (также известного как аффективное расстройство). В настоящем описании термин «расстройство настроения» относится к нарушению эмоционального состояния, такому как описано в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), опубликованном Американской психиатрической ассоциацией (American Psychiatric Association). Расстройства настроения включают, но не ограничиваются ими, глубокую депрессию, послеродовую депрессию, дистимию и биполярное расстройство. В одном из вариантов реализации указанное расстройство настроения представляет собой глубокую депрессию.
Указанный способ включает этап введения субъекту, нуждающемуся в лечении расстройства настроения, терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения указанного расстройства настроения.
Указанный способ согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с любым способом или соединением, которое, как известно, подходит для лечения расстройства настроения. Например, в одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению комбинируют с использованием антидепрессанта. Антидепрессанты хорошо известны в данной области техники и включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRIs), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата норадреналина, ингибиторы обратного захвата норадреналина-дофамина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, дис-ингибиторы (disinhibitors) норадреналина-дофамина, трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения или предотвращения вызванного стрессом или связанного со стрессом расстройства настроения. В настоящем описании термин «вызванное стрессом или связанное со стрессом расстройство настроения» относится к нарушению эмоционального состояния, вызванному стрессом или связанному со стрессом. Такие расстройства настроения иногда называют реактивными расстройствами настроения и их следует отличать от других расстройств настроения, например, так называемых органических расстройств настроения. Указанный способ включает этап введения субъекту, нуждающемуся в лечении или предотвращении вызванного стрессом или связанного со стрессом расстройства настроения, эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения или предотвращения указанного вызванного стрессом или связанного со стрессом расстройства настроения.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения тревожного расстройства. В настоящем описании термин «тревожное расстройство» относится к дисфункциональному состоянию страха и тревоги, например, страха и тревоги, несоизмеримой со стрессовой ситуацией или ожиданием стрессовой ситуации. В одном из вариантов реализации тревожное расстройство представляет собой любое одно или комбинацию из: генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, паническое расстройство в сочетании с агорафобией, агорафобия, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. В одном из вариантов реализации тревожное расстройство представляет собой любое одно или комбинацию из: генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и социальное тревожное расстройство. В одном из вариантов реализации тревожное расстройство представляет собой генерализованное тревожное расстройство. В одном из вариантов реализации тревожное расстройство представляет собой посттравматическое стрессовое расстройство. В одном из вариантов реализации тревожное расстройство представляет собой вызванное стрессом тревожное расстройство.
Указанный способ включает этап введения субъекту, нуждающемуся в лечении тревожного расстройства, терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения указанного тревожного расстройства.
Указанный способ согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с любым способом или соединением, которое, как известно, подходит для лечения тревожного расстройства. Например, в одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению комбинируют с использованием любого одного или комбинации из: психотерапия, бензодиазепины, буспирон (Буспар®) (buspirone, Buspar®) или бета-блокаторы. Бензодиазепины хорошо известны в данной области техники и включают, без ограничения, клоназепам (Клонопин®) (clonazepam, Klonopin®), лоразепам (Ативан®) (lorazepam, Ativan®) и алпразолам (Ксанакс®) (alprazolam, Xanax®). Дополнительные лекарственные средства, которые могут быть использованы в комбинации со способами согласно настоящему изобретению, включают имипрамин (Тофранил®) (imipramine, Tofranil®) и венлафаксин (Эффексор®) (venlafaxine, Effexor®).
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения или предотвращения вызванного стрессом или связанного со стрессом тревожного расстройства. В настоящем описании термин «вызванное стрессом или связанное со стрессом тревожное расстройство» относится к дисфункциональному состоянию страха и тревоги, вызванному стрессом или связанному со стрессом. Такие тревожные расстройства иногда называют реактивными тревожными расстройствами и их следует отличать от других тревожных расстройств, например, так называемых органических тревожных расстройств. Указанный способ включает этап введения субъекту, нуждающемуся в лечении или предотвращении вызванного стрессом или связанного со стрессом тревожного расстройства, эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения или предотвращения указанного вызванного стрессом или связанного со стрессом тревожного расстройства.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ способствования росту нейритов. В одном из вариантов реализации указанный способ представляет собой способ in vitro. В одном из вариантов реализации указанный способ представляет собой способ in vivo. В настоящем описании термин «нейрит» относится к любому выступу от клеточного тела нейрона. В одном из вариантов реализации такой выступ представляет собой аксон. В одном из вариантов реализации такой выступ представляет собой дендрит. Указанный термин часто употребляют, когда говорят о незрелых или развивающихся нейронах, особенно о клетках в культуре, потому что может быть трудно отличить аксоны от дендритов до завершения дифференцировки. Нейриты часто «упакованы» с пучками микротрубочек, рост которых стимулируется фактором роста нервов (NGF), а также тау-белками, ассоциированным с микротрубочками белком 1 (MAP1) и ассоциированным с микротрубочками белком 2 (МАР2). Молекула адгезии нервных клеток N-CAM одновременно комбинируется с другой N-CAM и рецептором фактора роста фибробластов, для стимуляции активности тирозинкиназы данного рецептора с индуцированием роста нейритов.
Рост нейритов можно измерять морфологически и функционально. Морфологическое измерение, как правило, влечет за собой микроскопическое исследование с измерением длины и/или количества нейритов.
В настоящем описании термин «способствование» относится к усилению или индуцированию. В одном из вариантов реализации термин «способствование» означает индуцирование. Например, рост нейритов в отрицательном контрольном образце может быть ничтожно малым, в то время как рост нейритов в экспериментальном образце или образце лечения может быть значительным. В одном из вариантов реализации термин «способствование» означает усиление. Например, рост нейритов в отрицательном контрольном образце может быть значительным, в то время как рост нейритов в экспериментальном образце или образце лечения может быть статистически значительно большим, чем отрицательный контроль. Конечно, в настоящем описании термин «способствование» может включать как усиление, так и индуцирование.
В одном из вариантов реализации указанный способ включает этап приведения нервной клетки в контакт с эффективным количеством уролитина или его предшественника с обеспечением способствования росту нейритов.
В одном из вариантов реализации указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением способствования росту нейритов.
Указанные способы согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с любым способом или соединением, которое, как известно, подходит для способствования росту нейритов. Например, в одном из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению может быть комбинирован с использованием любого одного или более из: NGF, тау-белок, MAP1, МАР2, N-CAM, или агента, индуцирующего экспрессию любого одного или более из: NGF, тау-белок, MAP1, МАР2, N-CAM или рецептор фактора роста фибробластов.
Использование нейронных клеток in vitro для скрининга соединений на предмет нейропротекторной активности
В процессах старения и нейродегенерации прогрессирующее ухудшение когнитивной функции по существу обусловлено потерей элементов, поддерживающих нейронную связь. Данные элементы по существу состоят из тел нейронных клеток, нейритов и синаптических контактов, которые соединяют их с целевыми клетками. Нейроны демонстрируют очень сложную морфологию. Наиболее сложные типы нейронных клеток, такие как двигательные нейроны, распространяющие аксональные отростки до одного метра длиной, или дофаминергические нейроны черного вещества, составляющие более 150000 синаптических контактов, часто будут наиболее уязвимыми при естественном старении или заболевании. Для поддержания такой сложной структуры и эффективной передачи электрических и нейрохимических сигналов, нейроны сильно зависят от энергоснабжения. Следовательно, аксональный транспорт, синаптическая активность и поддержание ионных градиентов сильно зависят от функции митохондрий. Для выполнения данных требовательных клеточных функций нейроны со временем испытывают трудности поддержания неустойчивого баланса митохондриальной активности и последующего окислительного стресса. Такой дисбаланс часто считается причиной дисфункции нейронов или ранней дегенерации.
Следовательно, ожидается, что любое лечение, способствующее выживаемости нейронов или образованию нейронных отростков и синаптических контактов, составляющих сложную структуру нейронов, положительно влияет на функции нейронов. Измерение влияния соединений на функцию нейронов, как правило, основано на длительном наблюдении за поведенческими результатами у животных, которое не поддается скринингу на предмет биологической активности средней или высокой производительности. Модели in vitro на основе линий клеток нейробластомы или первичных культур нейронов являются общепринятым посредником для оценки влияния соединений на критические морфологические параметры, которые будут отражать способность нейронов поддерживать нормальную функцию в головном мозге млекопитающих. Такие показатели, как число отростков, их длина или сложность, покажут влияние соединений на критические этапы внутриклеточной передачи сигнала. Хотя следует иметь в виду, что такие параметры лишь косвенно отражают выполнение высших функций головного мозга, они обеспечивают ценную оценку эффективности соединения, которая может преобразовываться в улучшение когнитивных или двигательных функций в нормальном состоянии или болезненных состояниях.
Нарушения метаболизма
Функция митохондрий в ключевых тканях, участвующих в метаболизме (печень, мышцы, жировая ткань, поджелудочная железа), вовлечена в патогенез болезней обмена веществ. В каждой из данных тканей окислительная активность митохондрий должна быть подходящей для полного окисления множества питательных веществ, в частности, жирных кислот. Отсутствие полного окисления может приводить к накоплению промежуточных липидных соединений, продуктов неполного окисления жирных кислот, и АФК. В целом, данные клеточные явления вносят вклад в накопление жира, резистентность к инсулину, изменение секреции инсулина, неспецифичное воспаление и окислительный стресс, все из которых являются компонентами сахарного диабета II типа и ожирения.
Важное значение активности митохондрий в патогенезе болезней обмена веществ было установлено в нескольких исследованиях у людей. Например, резистентность к инсулину в скелетной мышце была ассоциирована с дефектом окислительного фосфорилирования митохондрий, когда 30% снижение активности митохондрий наблюдают у инсулинрезистентного потомства пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с контрольными субъектами. Petersen KF, et al. (2004) New Engl J Med. 350:664-71. Также наблюдали, что пациенты, страдающие ожирением, демонстрируют 20% снижение активности митохондрий наряду с 35% уменьшением размера митохондрий по сравнению со здоровыми худощавыми субъектами. Petersen KF, et al. (2003) Science 300:1140-2. Наконец, ассоциируемое с возрастом снижение функции митохондрий вносит вклад в резистентность к инсулину у пожилых людей. Соответственно, существуют данные о 40% снижении окислительной и фосфорилирующей активности митохондрий у пожилых людей по сравнению с молодыми субъектами. Данные наблюдения связывают нарушение функции митохондрий с нарушениями метаболизма, особенно «диажирением» ("diabesity") (Kelley DE, et al. (2002) Diabetes 51:2944-50).
Окислительную активность митохондрий, также называемую окислительным фосфорилированием, можно считать ключевым фактором, лежащим в основе риска возникновения болезней обмена веществ. Снижение активности митохондрий может быть опосредовано генетическими факторами (например, семейный анамнез, этническая принадлежность), эпигенетическими механизмами, воздействиями на развитие, пищевым поведением и старением.
Когда непрерывный избыток топлива (например, в результате переедания или нарушения отложения жира) превосходит потребность в энергии и/или окислительную способность, и/или соответствующих компенсаторных механизмов недостаточно (например, вследствие неактивности или неспособности митохондрий адаптироваться к более высоким окислительным потребностям клеток), существует повышенный риск возникновения нарушений метаболизма. Возникающее в связи с этим накопление липидов и окислительный стресс могут изменять транскрипционные реакции и повреждать митохондрии, что дополнительно снижает способность окислительного фосфорилирования, усугубляя вредное влияние избытка топлива, повышающее риск возникновения нарушений метаболизма.
Достаточность полностью окислять жирные кислоты находится в равновесии между: (i) общей окислительной активностью митохондрий (определяемой необходимостью вырабатывать энергию для удовлетворения потребностей клеток, например, сокращения и переноса ионов) и (ii) наличием топлива (определяемым приемом пищи, ожирением и способностью накапливать жир). Равновесие достигается, когда окислительная активность равна или превышает запасы топлива.
В нормальных гомеостатических условиях как окислительная активность, так и наличие клеточного топлива могут меняться для обеспечения функции митохондрии, подходящей для окружающей метаболической среды. Например, потребность клеток в энергии может возрастать вследствие физической нагрузки, а наличие топлива может быть снижено вследствие потери массы тела и/или уменьшения потребления пищи. В данном контексте межиндивидуальные вариации окислительной способности и/или активности, запаса топлива или способности модулировать активность митохондрий (острая реакция), повышать способность митохондрий (хроническая реакция) или устранять окислительный стресс могут определять установление метаболического равновесия. Такие различия могут стать заметными особенно в среде, ведущей к развитию ожирения (среда, характеризующаяся условиями, способствующими увеличению общего потребления пищи, потреблению продуктов питания, не укрепляющих здоровье, и физической инертности). Следовательно, индивидуумы с высокой окислительной способностью или адаптивными реакциями будут демонстрировать высокую переносимость больших запасов топлива. И наоборот, индивидуумы с пониженной окислительной способностью и/или субоптимальными адаптивными реакциями будут неустойчивыми к уменьшению больших запасов топлива, что приводит к накоплению липидов, неполному окислению, образованию АФК и резистентности к инсулину.
Со временем недостаточная компенсация приведет к хронической резистентности к инсулину и нарушениям метаболизма. Недостаточная окислительная способность могла бы быть разрешена компенсаторными механизмами, которые увеличивают окислительную способность (например, физические упражнения) или уменьшают запас топлива (потеря массы тела). Однако данные изменения образа жизни обычно оказываются недостаточными или недостижимыми для большинства субъектов с избыточной массой тела/ожирением и субъектов с диабетом 2 типа или предрасположенных к диабету.
Митохондрии имеют особенно важное значение для функции скелетных мышц, учитывая высокие окислительные требования, накладываемые на данную ткань периодическим сокращением. Митохондрии играют критическую роль в обеспечении достаточных уровней АТФ, необходимых для сокращения саркомером мышц. Данная потребность саркомеров в высоком уровне АТФ, вероятно, вносила вклад в особые субсарколеммные и связанные с саркомерами популяции митохондрий в мышце. Более того, мышечные клетки должны сохранять метаболическую гибкость, способность быстро модулировать окисление субстрата в зависимости от окружающих гормональных и энергетических условий. Например, здоровая мышечная ткань преимущественно окисляет липид в состоянии воздержания от приема пищи, о чем свидетельствует низкий дыхательный коэффициент (RQ), с последующим переходом к окислению углеводов (увеличенный RQ) в сытом состоянии. Наличие топлив, в частности, липидов, и способность их окислять в митохондриях также имеют критическое значение для длительной физической нагрузки. Таким образом, функциональная способность митохондрий, вероятно, напрямую влияет на метаболическую функцию мышц и из-за ее большого вклада в общую массу тела оказывает значительное влияние на метаболизм всего организма. Данная возможность подтверждается данными повышенного содержания митохондрий в скелетной мышце у индивидуума с гиперметаболизмом и устойчивостью к увеличению массы тела (синдром Люфта).
Резистентность к инсулину и сахарный диабет
Скелетная мышца представляет собой крупнейший чувствительный к инсулину орган у людей, обеспечивающий более 80% стимулируемой инсулином утилизации глюкозы. Таким образом, резистентность к инсулину в данной ткани оказывает основное влияние на гомеостаз глюкозы во всем организме. Действительно, были обнаружены многочисленные метаболические дефекты в мышце резистентных к инсулину, но нормогликемических субъектов с высоким риском развития диабета, включая: (i) сниженный синтез гликогена, стимулируемый инсулином; (ii) изменения передачи сигнала инсулина; и (iii) повышенное накопление липидов мышцах. Хотя в настоящее время остается неясным играет ли какой-либо из данных дефектов причинную роль в резистентности к инсулину, интрамышечноклеточный избыток липидов прочно коррелирует с тяжестью резистентности к инсулину, даже после поправки на степень ожирения, и его наблюдали в мышцах с многочисленными типами волокон. Кроме того, избыток липидов был экспериментально связан с индукцией резистентности к инсулину и изменениями передачи сигнала инсулина. Таким образом, один из возможных механизмов, по которым нарушенная функция митохондрий может вносить вклад в резистентность к инсулину, представляет собой механизм через измененный метаболизм жирных кислот. Повышенная липидная нагрузка в ткани, как в случае ожирения и/или длительного отсутствия активности, может приводить к накоплению жирного ацил-коэнзима А (КоА), диацилглицеринов, церамидов, продуктов неполного окисления и АФК, все из которых были экспериментально связаны с уменьшенной передачей сигнала и действием инсулина. Дополнительные механизмы, вероятно связывающие нарушенную окислительную функцию митохондрий с резистентностью к инсулину, включают: (i) сниженный синтез АТФ для энергопотребляющих функций, таких как стимулируемое инсулином усвоение глюкозы; (ii) аномалии в гомеостазе кальция (необходимом для индуцируемого физической нагрузкой усвоения глюкозы); и (iii) сниженную выработку АТФ во время физической нагрузки, вероятно, вносящую вклад в снижение аэробной способности, мышечное утомление и снижение произвольной физической нагрузки со времени - дополнительно «питающее» порочный круг резистентности к инсулину, поддерживаемой отсутствием активности.
Способность митохондрий занимает центральное место в ключевой функции секреции инсулина, регулируемой бета (β)-клетками поджелудочной железы. Как быстрая (первая фаза), так и более длительная (вторая фаза) секреция инсулина зависят от метаболизма глюкозы и окислительной способности митохондрий; окисление глюкозы увеличивает соотношение АТФ/АДФ, ингибируя каналы K-АТФ плазматической мембраны и позволяя потенциалзависимым кальциевым каналам открываться. Затем повышенный цитоплазматический кальций запускает экзоцитоз гранул инсулина, «состыкованных» с плазматической мембраной (первая фаза). Последующее привлечение гранул к плазматической мембране (вторая фаза), по-видимому, зависит от митохондриальных метаболитов, продуцируемых путем анаплероза. Митохондриальный метаболизм также необходим для переходного контролируемого образования АФК, которое необходимо для митохондриальных путей передачи сигнала, которые запускают экзоцитоз гранул.
Диабет с митохондриальным наследованием развивается только при старении; средний возраст возникновения составляет от 35 до 40 лет для наследованного по материнской линии диабета с глухотой (MIDD) и 48 лет для 14577 Т/С, миссенс-мутации митохондриальной ДНК при наследованном по материнской линии диабете 2 типа. Это отличается от возникновения диабета в раннем детстве при таких синдромах как диабет зрелого возраста у молодых (MODY2), при котором мутация глюкокиназы, первый этап гликолиза, приводит к уменьшенной стимулируемой глюкозой выработке АТФ и секреции инсулина. Эти данные позволяют предположить, что диабет с митохондриальным наследованием более вероятно является следствием постепенного ухудшения функции β-клеток, а не острого функционального нарушения из-за недостаточной выработки АТФ.
Функция митохондрий в тканях, вовлеченных в патогенез сахарного диабета (печень, мышца, жировая ткань и (β)-клетки поджелудочной железы) имеет критическое значение для множества аспектов клеточного метаболизма. В каждой из данных тканей окислительная активность митохондрий должна быть подходящей для полного окисления множества питательных веществ, в частности, жирных кислот. Отсутствие полного окисления может приводить к накоплению липидных промежуточных соединений, продуктов неполного окисления жирных кислот и АФК, индуцирующему как резистентность к инсулину (мышца, печень, жировая ткань), так и изменение секреции (β-клетки).
Умеренный дефицит активности митохондрий и/или неспособность повышать активность и способность в ответ на потребность клеток в энергии могут объяснить снижение способности к физической нагрузке, наблюдаемое у индивидуумов с семейным анамнезом сахарного диабета. Со временем данный фенотип может вносить вклад в сниженную произвольную физическую нагрузку и увеличивать вероятность дисбаланса между активностью митохондрий и запасом жирных кислот. Во-вторых, хронический дисбаланс в энергетическом метаболизме вследствие избыточного питания, ожирения и отсутствия активности может напрямую вносить вклад в увеличение клеточного и митохондриального образования АФК. В свою очередь, избыточные АФК могут индуцировать как резистентность к инсулину, так и дисфункцию митохондрий. Например, рацион питания с высоким содержанием жиров, высоким содержанием сахарозы у предрасположенной к диабету мыши C57BL6 вызывает изменения в митохондриях параллельно с повышенным образованием АФК и нарушенной чувствительностью к инсулину. Подобным образом, воздействие на мышечные клетки in vitro насыщенными жирными кислотами или питание с высоким содержанием жиров у мышей приводит к изменениям структуры митохондрий и резистентности к инсулину, обратное развитие обоих из которых вызывается антиоксидантами. Таким образом, окислительный стресс может индуцировать дисфункцию митохондрий параллельно с резистентностью к инсулину - возможно, адаптивный ответ, направленный на ограничение дальнейшего окислительного повреждения. Важно отметить, что устранение окислительного стресса может вызывать обратное развитие резистентности к инсулину.
Мышечная деятельность
В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы повышения мышечной деятельности путем введения терапевтически эффективного количества усиливающего или активирующего митохондрии экстракта, состава или соединения. Например, экстракты, содержащие эллагитаннины или эллаговую кислоту, или композиции, содержащие эллагитаннины, эллаговую кислоту или уролитины, действуют таким образом, чтобы активировать митохондрии и могут подходить для повышения физической выносливости (например, способности выполнять физическую задачу, такую как физические упражнения, физический труд, занятия спортом), ингибирования или замедления физической усталости, повышения уровней кислорода в крови, повышения энергии у здоровых индивидуумов, повышения работоспособности и выносливости, снижения мышечного утомления, уменьшения стресса, повышения сердечной функции и функции сердечнососудистой системы, повышения половой способности, увеличения уровней АТФ в мышцах и/или уменьшения молочной кислоты в крови. В некоторых вариантах реализации способы включают введение количества природного экстракта, содержащего эллагитаннины или эллаговую кислоту, или композиций, содержащих эллагитаннины, эллаговую кислоту или уролитин, которые увеличивают активность митохондрий, увеличивают митохондриальный биогенез и/или увеличивают массу митохондрий.
Термин «спортивная подготовка» (sports performance) относится к способности мышц спортсмена выполнять работу при участии в занятиях спортом. Повышенную спортивную подготовку, силу, скорость и выносливость измеряют по увеличению силы мышечного сокращения, увеличению амплитуды мышечного сокращения или уменьшению времени реакции мышц между стимуляцией и сокращением. Термин «спортсмен» относится к индивидууму, который принимает участие в занятиях спортом на любом уровне и который стремится достичь повышенного уровня силы, скорости и выносливости в своей деятельности, такому как, например, бодибилдеры, велосипедисты, бегуны на длинные дистанции и бегуны на короткие дистанции. Повышенная спортивная подготовка проявляется по способности преодолевать мышечное утомление, способности поддерживать активность в течение более длительных периодов времени и более эффективно тренироваться.
Предполагается, что композиции и способы согласно настоящему изобретению также будут эффективны в лечении связанных с мышцами патологических состояний, включая миопатии, нервно-мышечные заболевания, такие как мышечная дистрофия Дюшенна, острая саркопения, например, атрофия мышц и/или кахексия, связанная с ожогами, постельный режим, иммобилизацию конечности или обширное торакальное, абдоминальное и/или ортопедическое оперативное вмешательство.
Хронический стресс
Существуют данные о том, что хронический стресс также оказывает значительное влияние на когнитивную деятельность, точнее говоря на процессы обучения и памяти (Sandi 2004; Sandi and Pinelo-Nava 2007). Некоторые факторы определяют влияние, которое хронический стресс будет оказывать на когнитивную функцию. Уровни стресса имеют важное значение при определении того, будет ли стресс облегчать когнитивную функцию или будет оказывать вредное воздействие. Считается, что в ответ на стрессовые ситуации организм индуцирует гормоны стресса, которые оказывают обратный U-эффект в отношении обучения, памяти и пластичности. Baldi et al. (2005) Nonlinearity Biol Toxicol Med. 3(1) 9-21; Joels (2006) Trends Pharmacol Sci. 27(5):244-50. Таким образом, уровень стресса оказывает большое влияние на когнитивную функцию, при этом высокие уровни стресса приводят к высоким уровням гормонов стресса и снижению деятельности.
Было показано, что длительность стресса, хронического относительного острого, также играет важную роль с различным влиянием на когнитивную функцию, а также структуру и функцию головного мозга (Sandi and Loscertales 1999; Pinnock and Herbert 2001). Кроме того, стресс влияет на процесс формирования памяти, приводя к разным результатам, при этом острый стресс облегчает консолидацию (хранилище памяти) и ингибирует извлечение (мнемоническое воспроизведение) (Roozendaal 2003). Кроме того, предсказуемость стресса также играет роль в отношении тяжести наблюдаемого влияния на когнитивную деятельность (Maier and Watkins 2005).
Кроме того, ситуация, при которой возникает хронический стресс, а также индивидуальные различия стрессовой реакции, свойственной индивидуумам и полам, играют важную роль в определении конечного влияния хронического стресса на когнитивную функцию (Bowman, Beck et al. 2003; Shors 2004; Joels, Pu et al. 2006).
Биологическая основа влияния хронического стресса еще хорошо не определена. Однако общим наблюдаемым признаком является ключевая роль глюкокортикоидов в опосредовании как облегчающего, так и ослабляющего действия стресса в отношении разных процессов и фаз памяти. Тогда как механизм действия глюкокортикоидов еще должен быть выяснен, in vitro было показано, что он ослабляет рост нейронов, индуцируемый фактором роста нервов (NGF). Unsicker et al. (1978) Proc Natl Acad Sci USA. 75:3498-502. Более того, структура нейронов и рост нейритов, индуцируемый такими факторами как NGF, прочно коррелируют с их нейропротекторной активностью, что снова позволяет предположить, что структура нейронов имеет важное значение для когнитивной функции.
Стресс и структурное ремоделирование
Первоначально, гиппокамп представлял собой область головного мозга, которой уделялось пристальное внимание из-за многочисленных сообщений, указывающих на ухудшающее влияние хронического стресса на задачи для памяти, зависящей от гиппокампа. Однако в настоящее время тщательные исследования подтверждают более целостное влияние хронического стресса на весь головной мозг, при этом также существуют данные об основных изменениях для префронтальной коры и миндалевидного тела. Изменения дендритного ветвления и синаптогенеза, происходящие в миндалевидном теле, являются вероятными кандидатами для участия в изменениях настроения, вызванных стрессом. Кроме того, считается, что изменения, происходящие на уровне гиппокампа и префронтальной коры, играют ключевую роль в изменениях настроения, вызванных стрессом.
Гиппокамп. Гиппокамп хорошо известен своей решающей ролью в процессах памяти. На гиппокамп-зависимые задачи, в целом, влияют воздействия как острого, так и хронического стресса. В нейровизуализационных исследованиях у людей сообщали об атрофии гиппокампа в сочетании с когнитивными и нейропсихическими изменениями, связанными со стрессом и глюкокортикоидами, включая депрессию.
У грызунов заметным и много раз повторяемым эффектом является дендритная атрофия апикальных дендритов пирамидальных нейронов СА3. Данное сниженное ветвление дендритов было ассоциировано с (i) уменьшением синаптической плотности возбуждающих глутаматергических синапсов; (ii) уменьшением объема сложных дендритных шипиков, называемых дендритными наростами, которые расположены на проксимальном апикальном дендрите и соме пирамидальных клеток СА3, и которые служат в качестве постсинаптических мишеней для синаптического входа мшистых волокон; и (iii) реорганизацией синаптических пузырьков и митохондрий в окончаниях афферентных мшистых волокон. В свою очередь, также существуют данные о синаптическом ремоделировании - с точки зрения изменений синаптических характеристик - для области гиппокампа СА1.
Префронтальная кора. Префронтальная кора (PFC) и, в частности, ее медиальная часть (mPFC), играет ключевую роль в высших когнитивных процессах (включая исполнительную функцию, рабочую память, внимание), а также в интеграции когнитивной и эмоционально соответствующей информации. Следует отметить, что mPFC содержит высокие уровни глюкокортикоидных рецепторов и вовлечена в регуляцию вызванной стрессом активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) системы. Как отмечено выше, клинические данные позволяют выделить mPFC как область, претерпевающую заметные изменения в широком спектре нервно-психических расстройств, включая депрессию.
Существует важное подтверждение вызванного стрессом сокращения дендритов в PFC на основе исследований на грызунах. В частности, было описано, что основное ремоделирование нейронов происходит в слое II/III mPFC вследствие повторяющегося воздействия хронического стресса или повторного лечения глюкокортикоидами. Основными описанными изменениями в данной области являются: (i) атрофия дендритов, включая уменьшение как общей длины, так и числа апикальных дендритов пирамидальных нейронов; и (ii) уменьшение плотности апикальных дендритных шипиков (теряется приблизительно одна треть всех аксо-шипиковых синапсов на апикальных дендритах пирамидальных нейронов).
Влияние антидепрессантов. Было показано, что лечение атипичным (модифицированным трициклическим) антидепрессантом тианептином (tianeptine) вызывает обратное развитие атрофии дендритов, вызванной хроническим стрессом, в пирамидальных нейронах СА3 у крыс. Кроме того, также существуют данные о том, что антидепрессанты облегчают аксональное и дендритное прорастание. Эти данные позволяют предположить, что антидепрессанты могут оказывать основное влияние на ремоделирование нейронов, обеспечивая основу для соответствующих схем, реорганизуемых в ходе восстановления от депрессии.
Стресс в начале жизни
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения влияния стресса в начале жизни на настроение. Указанный способ включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина или его предшественника с обеспечением лечения влияния стресса в начале жизни на настроение, депрессии, тревоги и рискованного поведения.
Существуют данные о том, что стресс в начале жизни оказывает значительное отрицательное влияние на когнитивную деятельность, включая психологические параметры, такие как повышенные уровни или подверженность депрессии, тревоге и аномальному рискованному поведению. Heim С, Nemeroff СВ. (2001) Biol Psychiatry 49:1023-1039. Существуют данные о повышенных уровнях синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и глубокой депрессии у индивидуумов, испытавших стресс в начале жизни. Famularo R et al. (1992) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 31:863-867; Pelcovitz D et al. (1994) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 33:305-312. Считается, что стресс в начале жизни оказывает влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (НРА) ось. Ladd СО et al. (2000) Prog Brain Res 122:81-103. Ключевым эффектором, который, как считается, контролирует отвечаемость оси НРА на стресс, являются основные рилизинг-факторы кортикотропина (CRT).
CRF представляет собой 41-аминокислотный пептид, распространенный по всей ЦНС. Это включает клеточные тела медиальной мелкоклеточной области паравентрикулярного ядра гипоталамуса (PVN), центрального компонента оси НРА. При стрессе CRF высвобождается из нервных окончаний медианного возвышения в гипоталамо-гипофизарное кровообращение в системе воротной вены и переносится в переднюю долю гипофиза, где он связывается с рецепторами CRF (CRF1 и CRF2). Связывание CRF с рецептором CRF1 оказывает эффекты, которые напоминают о стрессе, депрессии и тревоге. Связывание CRF с рецептором CRF2 стимулирует выработку и высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ), который в свою очередь стимулирует выработку глюкокортикоидов, вовлеченных в стрессовую реакцию.
В моделях стресса в начале жизни, вызванного отделением от матери, наблюдают соответствующий длительный повышенный уровень мРНК CRF. Plotsky РМ et al. (2005) Neuropsychopharmacology 30:2192-2204. Было показано, что такие повышения CRF оказывают влияние на уровень миндалевидного тела при увеличении реакции на тревогу. Считается, что постоянная сенсибилизация нейроцепей CRF ответственна за аномально повышенную тревогу, депрессию и рискованное поведение, наблюдаемое у мышей, подвергнутых стрессу в начале жизни.
Современные стратегии с использованием антидепрессантов для облегчения психологических расстройств, обусловленных стрессом в начале жизни
Ряд исследований продемонстрировал, что антидепрессанты снижают активность CRF в оси НРА у грызунов и приматов, включая людей. Banki CM et al. (1992) J Affect Disord 25:39-45; Brady LS et al. (1992) Brain Res 572:117-125; Brady LS et al. (1991) J Clin Invest 87:831-837; De Bellis MD et al. (1993) Am J Psychiatry 150:656-657; Veith RC et al. (1993) Psychiatry Res 46:1-8. Некоторые классы антидепрессантов, по-видимому, вызывают уменьшение активности одной или более нейронных систем CRF. Они включают селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (SSRI), которые, как было показано, эффективны в лечении некоторых психических расстройств, которые ассоциировали со стрессом в начале жизни (например, депрессия и ПТСР). Hidalgo RB et al. (2000) J Psychopharmacol 14:70-76. В частности, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании субъекты, испытавшие стресс в начале жизни и страдающие ПТСР, реагировали на флуоксетин (fluoxetine). van der Kolk BA et al. (1994) J Clin Psychiatry 55:517-522. Кроме того, SSRI, включая флуоксетин и пароксетин (paroxetine), демонстрируют значительную эффективность по сравнению с плацебо в лечении депрессии с ранним началом у детей и подростков. Martin A et al. (2000) Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 9:135-157. Также было обнаружено, что трициклические антидепрессанты «отменяют» повышенную реактивность оси НРА на стресс у взрослых приматов, подвергнутых материнской депривации. Suomi SJ. (1991) Ciba Found Symp 156:171-183. Представляется, что некоторые доступные лекарственные средства, включая SSRIs, могут оказывать полезный эффект в лечении детей и взрослых, подвергнутых стрессу в начале жизни. Fisher PA et al. (2000) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 39:1356-1364.
Дополнительные показания
Настоящее изобретение также найдет применение в лечении любого из множества дополнительных заболеваний и состояний, при которых нарушенная или сниженная активность митохондрий участвует в патофизиологии заболевания и состояния или при которых повышенная функция митохондрий будет производить желаемый полезный эффект. В качестве примера, настоящее изобретение также включает способы и соединения, которые можно применять для лечения мужского бесплодия, ассоциируемого со сниженной подвижностью сперматозоидов. Nakada et al. (2006) Proc Natl Acad Sci USA. 103:15148-53. В качестве другого примера, настоящее изобретение также включает способы и соединения, которые можно применять для лечения дегенерации желтого пятна и некоторых других возрастных и наследственных болезней глаз. Khandhadia et al. (2010) Expert Rev Mol Med. 12:e34; Jarrett et al. (2010) Ophthalmic Res. 44:179-90. Другим примером является способ лечения потери слуха, включая, но не ограничиваясь ею, возрастную потерю слуха. В случае каждого из этих и других показаний указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества уролитина или его предшественника, описанного в настоящем документе, для лечения указанного показания.
Составы и клиническое применение
В настоящем описании термин «субъект» относится к живому позвоночному. В одном из вариантов реализации субъект представляет собой млекопитающее. В одном из вариантов реализации субъект представляет собой человека.
В настоящем описании термин «лечить», употребляемый в отношении заболевания, нарушения или состояния субъекта, означает уменьшать на детектируемую величину по меньшей мере одно клиническое или объективное проявление указанного заболевания, нарушения или состояния субъекта. В одном из вариантов реализации термин «лечить», употребляемый в отношении заболевания, нарушения или состояния субъекта, означает вылечивать указанное заболевание, нарушение или состояние субъекта.
Уролитин или его предшественник может быть введен субъекту (например, млекопитающему) отдельно или совместно с другим агентом различными способами. Например, уролитин или его предшественник может быть введен перорально или парентерально. Термин «парентерально» включает, без ограничения, внутривенно, внутримышечно, интраперитонеально, подкожно, интраартикулярно, внутрь сустава, интраокулярно, интратекально, местно или посредством ингаляции. Таким образом, форма дозы уролитина или его предшественника может представлять собой различные формы, включая натуральные пищевые продукты, переработанные продукты питания, натуральные соки, концентраты и экстракты, растворы для инъекций, микрокапсулы, нанокапсулы, липосомы, пластыри, ингаляционные формы, спреи для носа, капли для носа, глазные капли, сублингвальные таблетки и препараты с замедленным высвобождением.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в выделенной форме. В настоящем описании термин «выделенный» означает по существу отделенный от других соединений или компонентов, с которыми представляющее интерес соединение может встречаться в ином случае, например, встречаться в природе. В одном из вариантов реализации соединение является выделенным, когда оно по существу полностью отделено от других соединений или компонентов, с которыми представляющее интерес соединение может встречаться в ином случае. В одном из вариантов реализации соединение является выделенным, когда оно является чистым.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в различные составы для терапевтического введения. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в состав фармацевтических композиций путем комбинирования с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, и могут быть включены в состав препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, препараты для инъекций, препараты для ингаляции, гели, микросферы и аэрозоли. Таким образом, введение соединений можно осуществлять различными способами, включая пероральное, трансбуккальное, ректальное, парентеральное, интраперитонеальное, внутрикожное, трансдермальное и внутритрахеальное введение. Активный агент может оказывать системное действие после введения или может быть локализован путем использования регионарного введения, интрамурального введения или использования имплантата, который действует таким образом, чтобы поддерживать активную дозу в месте имплантации.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в виде пищевых добавок, пищевых ингредиентов, функциональных продуктов питания, добавок к рациону, продуктов лечебного питания, нутрицевтиков или биологически активных добавок.
В фармацевтических лекарственных формах соединения могут быть введены в форме их фармацевтически приемлемых солей. Они также могут быть использованы в соответствующем сочетании с другими фармацевтически активными соединениями. Следующие методы и наполнители являются лишь иллюстративными и никоим образом не ограничивающими.
Для пероральных препаратов соединения могут быть использованы отдельно или в комбинации с соответствующими добавками с получением таблеток, порошков, гранул или капсул, например, с традиционными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрийкарбоксиметилцеллюлоза; со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния; и при необходимости с разбавителями, буферными агентами, увлажняющими агентами, консервантами и ароматизаторами.
Соединения могут быть включены в состав препаратов для инъекций путем растворения, суспендирования или эмульгирования их в водном или неводном растворителе, таком как растительные или другие подобные масла, синтетические глицериды алифатических кислот, сложные эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоль; и при необходимости с традиционными добавками, такими как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы и консерванты.
Соединения могут быть использованы в составе для аэрозоля для введения посредством ингаляции. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в состав приемлемых пропеллентов, находящихся под давлением, таких как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п.
Кроме того, соединения могут быть введены в состав суппозиториев путем смешивания с различными основаниями, такими как эмульгирующие основания или водорастворимые основания. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены ректально посредством суппозитория. Указанный суппозиторий может содержать носители, такие как масло какао, карбовоски и полиэтиленгликоли, которые плавятся при температуре тела, но остаются твердыми при комнатной температуре.
Могут быть получены единичные лекарственные формы для перорального или ректального введения, такие как сиропы, эликсиры и суспензии, при этом каждая единица дозирования, например, чайная ложка, столовая ложка, таблетка или суппозиторий, содержит заранее определенное количество композиции, содержащей одно или более соединений согласно настоящему изобретению. Подобным образом, единичные лекарственные формы для инъекции или внутривенного введения могут содержать соединение согласно настоящему изобретению в композиции в виде раствора в стерильной воде, физиологическом растворе или другом фармацевтически приемлемом носителе, при этом каждая единица дозирования, например, мл или л, содержит заранее определенное количество композиции, содержащей одно или более соединений согласно настоящему изобретению.
Имплантаты для составов с замедленным высвобождением хорошо известны в данной области техники. Имплантаты получают в виде микросфер; пластинок и т.д., с биоразлагаемыми или небиоразлагаемыми полимерами. Например, полимеры молочной кислоты и/или гликолевой кислоты образуют распадаемый полимер, который хорошо переносится хозяином. Имплантат, содержащий ингибирующие соединения, может быть помещен рядом с представляющим интерес участком так, чтобы локальная концентрация активного агента увеличивалась по сравнению с остальной частью организма.
В настоящем описании термин «единичная лекарственная форма» относится к физически раздельным объектам, подходящим для использования в качестве единичных доз для введения субъектам, представляющим собой человека и животное; причем каждая доза содержит заранее определенное количество соединений согласно настоящему изобретению, рассчитанное в количестве, достаточном для обеспечения необходимого эффекта, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или наполнителем. Описание новых единичных лекарственных форм согласно настоящему изобретению зависит от конкретного используемого соединения и достигаемого эффекта, и фармакодинамики, ассоциируемой с каждым соединением в организме хозяина.
Фармацевтически приемлемые наполнители, такие как носители, адъюванты, носители или разбавители, общедоступны. Кроме того, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как агенты, регулирующие рН, и буферные агенты, агенты, регулирующие тоничность, стабилизаторы, смачивающие агенты и т.п., общедоступны.
Для клинического применения уролитин или предшественник уролитина вводят в терапевтически эффективном количестве. В настоящем описании термин «эффективное количество» относится к количеству, которое является достаточным для оказания необходимого биологического действия. В настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, достаточному для оказания, в однократной дозе или многократных дозах, необходимого терапевтического эффекта. Специалист в данной области техники может определить терапевтически эффективные количества на основе исследований in vitro, доклинических или клинических исследований, или любой их комбинации.
Введение доз, как правило, будет происходить ежедневно-еженедельно. В одном из вариантов реализации введение доз происходит по меньшей мере еженедельно. Например, субъект может получать одну дозу один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю или через день. В одном из вариантов реализации введение доз происходит по меньшей мере ежедневно. Например, субъект может получать одну или более доз ежедневно.
Для клинического применения уролитин, как правило, будут вводить в количестве в диапазоне от примерно 0,2-150 миллиграмм (мг) уролитина на килограмм (кг) массы тела субъекта. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, равной или эквивалентной 2-120 мг уролитина на кг массы тела субъекта. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, равной или эквивалентной 4-90 мг уролитина на кг массы тела субъекта. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, равной или эквивалентной 8-30 мг уролитина на кг массы тела субъекта. В случае, когда предшественник уролитина должен быть введен вместо уролитина, его вводят в количестве, эквивалентном вышеуказанным количествам уролитина.
Любая конкретная доза может быть введена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения по меньшей мере 0,001 микромолярного (мкМ) пикового уровня в сыворотке. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 0,01 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 0,1 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 1 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 5 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения пикового уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 10 мкМ.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения по меньшей мере 0,001 микромолярного (мкМ) долговременного уровня в сыворотке. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 0,01 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 0,1 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 1 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 5 мкМ. В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в дозе, достаточной для достижения длительного уровня в сыворотке, составляющего по меньшей мере 10 мкМ. Длительный уровень в сыворотке может быть измерен с использованием любого подходящего метода, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или ВЭЖХ-МС.
В одном из вариантов реализации уролитин или его предшественник вводят в виде гранатового сока в количестве, составляющем от 25 мл до 5 л, или эквивалентной дозы эллагитаннинов, эллаговой кислоты, уролитинов или их любой комбинации. В Таблице 4 показано поглощение различных соединений граната для различных уровней гранатового сока. Диапазон охватывает различия в концентрации соединений среди разных сортов граната. Для расчетов эквивалентов эллаговой кислоты считали, что метаболизм каждого моля пуникалагина приводил к высвобождению 1 моля эллаговой кислоты, и что данное превращение происходило со 100% эффективностью. Уровни уролитина определяли путем предположения, что вся присутствующая эллаговая кисла, включая получаемую из пуникалагина, превращалась в уролитин со 100% эффективностью. Другие источники эллаговой кислоты кроме пуникалагина и эллаговой кислоты, не учитывали.
В одном из вариантов реализации субъект не принимает уролитин или его предшественник для какой-либо цели, отличной от лечения состояния в соответствии со способами согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации субъект не принимает уролитин или его предшественник для лечения атеросклероза, тромбоза, рака, нежелательного ангиогенеза, инфекции или воспаления.
ПРИМЕРЫ
Ниже следует подробное описание изобретения, которое будет легче понять из приведенных далее примеров, включенных исключительно с целью иллюстрации определенных аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения и не ограничивающих область изобретения.
Пример 1
Приготовление функциональных экстрактов из соединений граната
Содержащие специфические молекулы экстракты граната, описанные в настоящей заявке, готовили методом экстракции, основанной на адсорбции полифенолов в стандартной колонке для адсорбции полимеров согласно описанию. Для приготовления экстрактов 31008 и 1108, полученных из сока граната, плоды граната выжимали с использованием стандартного метода отжима сока и производственного процесса, затем чистый сок адсорбировали на полимерной хроматографической смоле. Полупрепаративную колонку заполняли смолой Amberlite XAD-16 (Rohm&Haas) и загружали экстрагированным соком. Колонку промывали водой до полного удаления Сахаров (уровни по шкале Брикса были ниже 0,1%). Полифенолы элюировали 100% этанолом. Остаточный этанол выпаривали под вакуумом для получения концентрированного экстракта, содержащего 4,5 г общих полифенолов на литр, которые определяли с помощью реакции Фолина для оценки общего содержания полифенолов. Экстракт 1011 готовили тем же способом, что и экстракты 31008 и 1108, однако жидкий экстракт затем сушили распылением с использованием распылительной сушилки для получения конечного порошкового экстракта. Используя ВЭЖХ-МС для идентификации соединений, было обнаружено, что экстракты 31008, 1108 и 1011 содержат молекулы пуникалагин, пуникалин, теллимаграндин и педункулагин.
Экстракт 71109, полученный из кожицы граната, был приготовлен вручную путем отделения кожицы от семенных оболочек мякоти граната с последующим прессованием ручным прессом для фруктов. Чтобы экстрагировать максимальное количество полифенолов брикет/жмых прессованных частей граната последовательно вымачивали в воде в течение нескольких периодов времени (5 минут) для повышения эффективности экстракции. Экстрагированный из граната раствор осветляли центрифугированием перед адсорбцией на полимерной хроматографической смоле Amberlite XAD-16 (Rohm & Haas), упакованной в полупрепаративную колонку, и загружали водой, экстрагированной из кожицы граната. Колонку промывали водой до полного удаления Сахаров (уровни по шкале Брикса были ниже 0,1%). Полифенолы элюировали 100% этанолом. Остаточный этанол выпаривали под вакуумом с получением концентрированного экстракта, содержащего 17,1 г общих полифенолов на литр, которые определяли с помощью реакции Фолина для оценки общего содержания полифенолов. Эта методика является модификацией способов, известных в данной области техники, как описано в нескольких опубликованных методах очистки полифенолов из различных растений и ягод. Tuck, К. L. and P. J. Hayball (2002) «Major phenolic compounds in olive oil: metabolism and health effects.» J Nutr Biochem 13(11):636-644; и Schieber, A., P. Hilt, et al. (2003) «A new process for the combined recovery of pectin and phenolic compounds from apple pomace.» Innovative Food Sci. Emerging Technol. 4:99-107.
Для приготовления экстракта 61109 водный экстракт граната фракционировали с использованием центробежной распределительной хроматографии. Выделенные фракции лиофилизировали для получения экстракта 61109, обогащенного пуникалагином (>90%).
Очистка пуникалагина
Приготовление экстракта
Экстракт граната растворяли в 16 мл смеси органической/водной фазы (1:1) и фильтровали через тефлоновый фильтр (0,45 мкм).
Отделение пуникалагина от экстракта с использованием центробежной распределительной хроматографии
Пуникалагин отделяли от экстракта граната методом центробежной распределительной хроматографии (ЦРХ). ЦРХ проводили на устройстве FCPC® 1000, предоставленном Kromaton Technologies (Анжер, Франция) и оснащенном ротором емкостью 1000 мл. Растворители закачивали 4-плунжерным бинарным градиентным насосом высокого давления. Образцы вводили в колонку для ЦРХ через клапан высокого давления для впрыска (Rheodyne), снабженный пробоотборной петлей емкостью 20 мл. Элюат контролировали с помощью диодноматричного детектора (DAD), снабженного проточной препаративной ячейкой. Фракции собирали, используя коллектор фракций. Этапы отделения проводили при комнатной температуре.
Для проведения экстракции в колонку сначала вводили стационарную фазу в восходящем режиме без вращения, затем через стационарную фазу закачивали подвижную фазу до достижения равновесного состояния. После этого увеличивали скорость вращения от 0 до 1000 оборотов в минуту и закачивали подвижную фазу в колонку при скорости потока 20 мл/мин. После введения 10 г экстракта граната фракции объемом по 20 мл собирали каждую минуту. Состав выходящей органической фазы контролировали, измеряя поглощение в УФ-диапазоне при λ=260 нм в режиме реального времени.
Методику элюирования-экструзии использовали для выделения всех соединений из колонки: после классического элюирования в течение 100 мин подвижную фазу заменили стационарной фазой, которую использовали в качестве подвижной жидкости до полного вытеснения всего содержащегося в колонке объема (1000 мл). Фракцию, содержащую пуникалагины (смесь А- и В-изомеров), хроматографическая чистота которой составила 94-97%, получили в промежуток времени между 51-й и 63-й минутами элюции, вторую фракцию с хроматографической чистотой 85-88% получили между 64-й и 79-й минутами.
Для определения уровня чистоты очищенный образец исследовали методом ВЭЖХ и контролировали с помощью диодноматричного детектора при длине волны детекции 260 нм. Образец разделяли на колонке Prosontil С18, 5 мкм, 250×4 мм. Использовали такие растворители как H2O mQ+9,1% ТФУ/ацетонитрил+0,1% ТФУ при скорости потока 1 мл/мин.
Пример 2
Скрининговое исследование in vitro соединений, способствующих повышению экспрессии митохондриальных генов в прототипной линии клеток скелетных мышц (миобласты линии С2С12).
Скелетные мышцы играют ключевую роль в регуляции метаболического гомеостаза, поскольку они участвуют в метаболических функциях, таких как потребление энергии и поддержание чувствительности к инсулину. Эти функции тесно связаны с митохондриальной активностью, и нарушение функции митохондрий имеет причинную связь с дефектным метаболическим гомеостазом и развитием нарушений обмена веществ, таких как диабет 2 типа, ожирение и дислипидемия. Профиль экспрессии генов, участвующих в поддержании митохондриальной активности в дифференцированных клетках С2С12 (мышечные трубочки), является подходящей моделью для оценки влияния соединений на активность митохондрий, посредством исследования многочисленных путей, которые отражают активность митохондрий, например, митохондриальный биогенез, гликолиз, β-окисление жирных кислот, функционирование электрон-транспортной цепи (ЭТЦ), митохондриальная динамика.
Чтобы оценить влияние соединений на экспрессию митохондриальных генов миобласты линии С2С12 дифференцировали в мышечные трубочки, удаляя сыворотку из культуральной среды на 4 дня (Canto et al. (2009) Nature. 458:1056-60). Мышечные трубочки инкубировали в течение 48 ч с эллаговой кислотой или уролитином А в конечной концентрации 1, 10 или 50 мкМ (все соединения были растворены в ДМСО, конечная концентрация 0,1%). ДМСО использовали в качестве контроля (конечная концентрация 0,1%). В конце обработки клетки промывали фосфатно-солевым буфером (PBS), после чего немедленно экстрагировали мРНК в соответствии с инструкциями производителя (Trizol Reagent, Invitrogen), добавляя 1 мл реагента тризола. После экстракции кДНК получали обратной транскрипцией в соответствии с инструкциями производителя.
Уровень экспрессии генов (PGC-1α, Tfam, PFKFB3, CPT1b, MCAD, LCAD, Ndufa2, Cyt с и Mfh2), контролирующих митохондриальную функцию, оценивали методом количественной ПЦР в реальном времени (Watanabe et al. (2004) J Clin Invest. 113:1408-18) с помощью следующего набора праймеров (Fwd: прямой праймер, Rev: обратный праймер):
PGC-1α (PPARγ-корегулятор 1α) и Tfam (митохондриальный транскрипционный фактор) являются управляющими регуляторами функции митохондрий, в частности митохондриального биогенеза и митохондриального фосфорилирующего окисления (mOXPHOS). Увеличение уровня их экспрессии выявляет общее повышение активности митохондрий. Оценка других генов-мишеней, участвующих в ключевых функциях митохондрий, позволяет определить пути с повышенной активностью. PFKFB3 (6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бифосфатаза 3) является ключевым ферментом гликолиза, т.е. процесса использования глюкозы для получения энергии. В аэробных условиях (т.е. когда есть поступление кислорода) пируват, полученный из глюкозы в процессе гликолиза, используется митохондриями для производства энергии (АТФ) в цикле Кребса. CPT1b (карнитин О-пальмитоилтрансфераза 1b), MCAD (ацил-КоА дегидрогеназа жирных кислот со средней длиной цепи) и LCAD (ацил-КоА дегидрогеназа жирных кислот с длинной цепью) играют ключевую роль в митохондриальном поглощении жирных кислот и β-окислении - двух важных стадиях производства энергии из жирных кислот. Ndufa2 (субъединица 2 подкомплекса НАДН дегидрогеназа [убихинон] 1 альфа) и Cyt с (цитохром С) являются субъединицами комплекса I и IV митохондриальной электрон-транспортной цепи, соответственно. Эти белки играют важную роль в дыхательной цепи митохондрий и производстве энергии из восстановленных эквивалентов, синтезированных в цикле Кребса. Mfn2 (митофузин 2) участвует в митохондриальной динамике и слиянии. Его экспрессия увеличивается при повышенном митохондриальном ремоделировании и/или митохондриальном биогенезе (увеличение количества митохондрий на клетку).
Данные, приведенные на ФИГ. 3, четко показывают, что эллаговая кислота и уролитин А повышают активность митохондрий дозазависимым образом, модулируя экспрессию множества генов, которые вовлечены в регуляцию некоторых путей митохондриального метаболизма.
Пример 3
Скрининговое исследование in vitro соединений, способствующих повышению митохондриальной активности в прототипной линии клеток скелетных мышц (миобласты линии С2С12)
Цитратсинтаза - это первый фермент цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) и ее активность является лимитирующей стадией вхождения в ЦТК. В ЦТК производятся НАДН2 и ФАДН2, которые затем служат в качестве источников энергии для электрон-транспортной цепи, генерирующей протонный (энергетический) градиент, который будет использован при синтезе АТФ. Таким образом, цитратсинтаза является уникальным маркером количества митохондрий и их активности. Измеряя влияние соединений или составов на активность фермента цитратсинтазы можно оценить способность соединений стимулировать активность митохондрий (т.е. OXPHOS и синтез АТФ).
Фермент цитратсинтаза катализирует реакцию между ацетил-коферментом А (ацетил-КоА) и щавелевоуксусной кислотой с образованием лимонной кислоты. Ацетил-КоА добавляет 2 атома углерода к 4 атомам углерода в оксалоацетате, в результате чего образуется цитрат, содержащий 6 атомов углерода. Гидролиз сложного тиоэфира ацетил-КоА приводит к образованию КоА с тиольной группой (КоА-SH). Активность цитратсинтазы измеряют посредством реакции между тиолом КоА-SH и ДТНБ в смеси с образованием 5-тио-2-нитробензойной кислоты (ТНБ). Образование желтого продукта (ТНБ) наблюдают спектрофотометрически, измеряя оптическую плотность при 412 нм (набор для определения цитратсинтазы, каталожный номер CS0720, Sigma Aldrich).
Миобласты линии С2С12 дифференцировали в мышечные трубочки, удаляя из культуральной среды сыворотку на 4 дня (Canto et al. (2009) Nature. 458:1056-60). Мышечные трубочки инкубировали в течение 48 ч с пуникалагином в конечной концентрации 1 или 10 мкМ или с эллаговой кислотой или уролитином А в конечной концентрации 1, 10 или 50 мкМ (все соединения были растворены в ДМСО, конечная концентрация 0,1%). ДМСО использовали в качестве контроля (конечная концентрация 0,1%). В конце обработки клетки промывали 3 раза фосфатно-солевым буфером и исследовали на активность цитратсинтазы в соответствии с инструкциями производителя (набор для определения цитратсинтазы, каталожный номер CS0720, Sigma Aldrich).
Как показано на ФИГ. 4, пуникалагин, эллаговая кислота и уролитин А увеличивают активность цитратсинтазы дозазависимым образом, что указывает на общее увеличение активности митохондрий и/или плотности митохондрий (количество митохондрий в клетках). Эти результаты подтверждают результаты, полученные на основании профиля экспрессии митохондриальных генов (пример 1), который демонстрирует повышение активности митохондрий и митохондриального биогенеза в обработанных дифференцированных С2С12.
Статистика: однофакторный дисперсионный анализ *р<0,05.
Пример 4
Скрининговое исследование in vitro соединений повышающих активность 5'АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) в прототипной линии клеток скелетных мышц (мышечные трубочки С2С12)
АМФК действует как главный метаболический выключатель, регулирующий несколько внутриклеточных систем, включая клеточное поглощение глюкозы, β-окисление жирных кислот, а также биогенез транспортера глюкозы 4 (GLUT4) и митохондрий. Способность АМФК воспринимать изменения энергетического статуса может быть связана со способностью фермента детектировать и реагировать на колебания соотношения АМФ: АТФ, которые происходят во время отдыха и физических упражнений (стимуляция мышц). Например, во время серии физических упражнений активность АМФК возрастает (фосфорилирование АМФК, Р-АМФК), тогда как мышечная клетка испытывает метаболический стресс, вызванный чрезвычайно сильной потребностью клетки в АТФ. После активации (фосфорилирование АМФК, Р-АМФК) АМФК увеличивает энергетические уровни в клетке, ингибируя анаболические энергоемкие пути (синтез жирных кислот, синтез белка и т.д.) и стимулируя производящие энергию катаболические пути (окисление жирных кислот, транспорт глюкозы и т.д.). Следовательно, активация АМФК приводит к усилению митохондриальной функции, включая повышенный OXPHOS и митохондриальный биогенез.
Миобласты С2С12 дифференцировали в мышечные микротрубочки путем удаления сыворотки из культуральной среды на 4 дня (Canto et al. (2009) Nature. 458:1056-60). Мышечные трубочки инкубировали в течение 1 часа с ресвератролом (RSV), который служил в качестве положительного контроля, или эллаговой кислотой (ЕА) или уролитином A (UL) в конечной концентрации 50 мкМ (все соединения были растворены в ДМСО, конечная концентрация 0,1%). ДМСО использовали в качестве контроля (конечная концентрация ДМСО 0,1%). В конце обработки клетки промывали 3 раза фосфатно-солевым буфером и оценивали активность АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) методом Вестерн-блоттинга. После обработки соединением клетки линии С2С12 лизировали в буфере, содержащем ингибиторы фосфатазы, концентрацию белка определяли с помощью стандартного анализа Брэдфорда. Эквивалент 25 мкг белка использовали для разделения на 10% ДСН-ПААГ геле и затем переносили с помощью стандартных методик для вестерн-блоттинга. Для детектирования фермента использовали антитела к АМФК (Cell Signaling) и фосфорилированной АМФК (Р-АМФК, Cell Signaling).
Как показано на ФИГ. 5, Вестерн-блоттинг анализ фосфорилированной и, таким образом, активированной формы АМФК, т.е. Р-АМФК, показал, что уровни фосфорилирования АМФК (Р-АМФК) и, следовательно, активации АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) действительно повышались в клетках, обработанных эллаговой кислотой или уролитином А по сравнению с контрольными необработанными клетками. Эти данные показывают, что оба соединения - эллаговая кислота и уролитин А -являются активаторами АМФК. Этот результат дополнительно подтверждает наблюдение, что эллаговая кислота и уролитин А вызывают увеличение функции митохондрий.
Пример 5
Скрининговое исследование соединений, усиливающих рост нейритов в клетках линии PC-12
Было показано, что рост нейритов и среднее количество отростков на клетку в культуре нейронов соответствует функциональному статусу нейронов. Хронический стресс, как было показано, приводит к уменьшению как длины дендритов, так и числа ответвлений, причем это действие было обратимым после прекращения стресса. Кроме того, было показано, что подобная обратимость действия ингибируется с возрастом (Bloss, Janssen et al. 2010). Существует также еще одно доказательство того, что обучение и новый сенсорный опыт связаны с увеличением образования дендритных шипиков и устранением удлиненных отростков. Следовательно, структурная синаптическая пластичность играет важную роль в обучении и памяти (Yang, Pan et al. 2009). Действительно уровень роста нейритов и количество отростков, индуцированное соединениями, такими как фактор роста нервов (NGF), строго коррелирует с их нейропротекторными способностями. С возрастом синаптическая пластичность ухудшается, при этом увеличивается потеря шипиков и снижается плотность синапсов (Dumitriu, Нао et al. 2010). Нейродегенеративные заболевания также влияют на рост нейритов. Пептид А-бета (Аβ), играющий важную роль в болезни Альцгеймера, ингибирует рост нейритов в клетках нейробластомы мыши. Таким образом, соединения и составы, обладающие нейропротекторным действием на нейроны при хроническом стрессе, стареющие нейроны и нейроны, присутствующие при нейродегенеративных заболеваниях, могут быть идентифицированы путем исследования их влияния на рост нейритов in vitro.
Влияние различных эллагитаннинов и их метаболитов, таких как пуникалагин (РА), пуникалин (РВ), теллимаграндин (TL), эллаговая кислота (ЕА) и уролитин A (UA), на рост нейритов исследовали in vitro на клетках линии норадренергической феохромоцитомы крысы (клетки PC-12), которые, как было показано, дифференцируются в ответ на фактор роста нервов (ФРН) (Greene and Tischler 1976). Было показано, что рост нейритов в дифференцированных клетках PC-12 значительно усиливается дибутирил ц-АМФ (дбцАМФ) (Gunning, Landreth et al. 1981), это соединение использовали в качестве положительного контроля. В качестве отрицательного контроля использовали SP600125 - специфический ингибитор N-концевой киназы Януса (JNK), который, как было показано, уменьшает различные параметры роста нейритов (Xiao, Pradhan et al. 2006). Эллагитаннины и их метаболиты, испытанные в исследовании, были синтезированы или приобретены у поставщиков, которые включали Funakoshi, Sigma и Chemos. Исходные растворы были разделены на аликвоты и хранились при -20°С.
Клетки РС-12 (АТСС CRL-1721) культивировали при 37°С, 5% СО2 в колбах для культур, покрытых поли-L-лизином, в полной культуральной среде (RPMI 1640+10% инактивированной нагреванием сыворотки лошади +5% фетальной бычьей сыворотки).
Дифференцировку клеток проводили в колбах для культивирования через 24 ч после посева в полной среде, содержащей 100 нг/мл ФРН (2,5 S ФРН, Invitrogen). Среду с добавлением ФРН обновляли каждый третий день, дифференцировку индуцировали в течение 8-дневного периода.
Все испытываемые соединения готовили непосредственно перед экспериментом в виде 50 мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде (ДМСО). Конечная концентрация ДМСО в среде всех экспериментальных групп была 0,1%.
Для измерения роста нейритов дифференцированные клетки промывали фосфатно-солевым буфером (PBS), собирали после открепления от подложки и высевали в плотности 5000 клеток/лунку (96-луночный планшет, BD BioCoat™ imaging) в полной среде, содержащей 100 нг/мл ФРН с/без 10 мкМ SP600125 (отрицательный контроль), 1 мМ дбц-АМФ (положительный контроль), или испытываемого соединения в концентрации 5×10-7 М. В контрольной группе после повторного высевания недифференцированных клеток ФРН в среду не вносили.
Через 72 ч культивирования клетки PC-12 промывали фосфатно-солевым буфером и фиксировали в 1%-ном растворе параформальдегида в течение 20 минут. После 3 промывок фосфатно-солевым буфером проводили иммунофлуоресцентное окрашивание с использованием малеимидного производного зонда Texas Red, который вступает в реакцию с тиольной группой остатков цистеина белков, что позволяет визуализировать морфологию целых клеток, в том числе нейритов.
Иммунофлуоресцентный анализ проводили методом автоматизированной конфокальной микроскопии. Изображения были получены с помощью BD Pathway™ 855 системы под 20-кратным объективом с полем монтажа 8×8. Рост нейритов затем измеряли в полученных изображениях с помощью модуля программного обеспечения Metamorph® для анализа нейритов. Было проведено исследование общего и среднего роста, общего и среднего числа отростков в клетке, а также общего числа и доли клеток с интенсивным ростом нейритов (определенным как рост на расстояние более 20 мкм).
Все соединения, за исключением РА и РВ, увеличивали количество клеток РС-12 в лунках на >30%, как показано на ФИГ. 6, что указывает на трофическое действие этих соединений в концентрации 0,5 мкМ (р<0,001 для UA ЕА и TL по сравнению с дифференцированными контрольными клетками (ctrl)).
Увеличение роста нейритов
Как показано на ФИГ. 7 и ФИГ. 8, все испытанные соединения (РА, РВ, TL, ЕА и UA) были способны индуцировать мощный рост нейритов в дифференцированных клетках РС-12. Средняя величина роста (ФИГ. 7) увеличилась на >30% по сравнению с дифференцированными контрольными клетками для всех испытанных соединений. Процент клеток, демонстрирующих существенный рост (ФИГ. 8), был значительно больше, чем тот, который наблюдали в дифференцированных клетках для всех испытанных соединений (р<0,05 для UA и РВ (26% увеличение), р<0,01 для РА (>26% увеличение), р<0,001 для ЕА и TL (>37% увеличение)).
Усиление формирования отростков и ветвления
Соединения РА, РВ, UA, ЕА и TL все вызвали увеличение количества отростков, когда их применяли на дифференцированных клетках РС-12. Соединения (UA, р<0,05 (15,7% увеличение); РА, р<0,01 (26,3% увеличение); ЕА и TL, р<0,001 (>31% увеличение) усиливали формирование отростков с сопоставимой либо большей эффективностью по сравнению с дбц-АМФ, который использовали в качестве положительного контроля (ФИГ. 9).
Ветвление нейритов было значительно более выраженным, чем наблюдаемое в дифференцированных контрольных клетках, причем большая часть соединений индуцировала двукратное увеличение ветвления.
Пример 6
Скрининговое исследование соединений, усиливающих рост нейритов в первичной культуре дофаминергических ТГ-положительных нейронов
Первичные культуры нейронов благодаря нетрансформированному состоянию нейрональных клеток служат хорошей in vitro моделью для изучения влияния соединений на маркеры пластичности и дифференцировки нейронов, такие как рост нейронов и формирование дендритов и отростков. Было исследовано влияние различных эллагитанинновых метаболитов, таких как пуникалагин (РА), уролитин A (UA), эллаговая кислота (ЕА) и теллимаграндин (TL) на этот процесс. Соединения, испытанные в данном исследовании, были приобретены у поставщиков, которые включали Funakoshi и Sigma, или химически синтезированы. Исходные растворы были разделены на аликвоты и хранились при -20°С.
Первичные культуры среднего мозга были получены из эмбрионов крыс Е14. Вентральную часть среднего мозга тщательно иссекали и диссоциировали. Затем клетки высевали в среду DMEM/F12, содержащую 10% инактивированной нагреванием сыворотки лошади, в плотности 100000 клеток/лунку (96-луночного планшета), с или без JNK-специфического ингибитора SP600125 (10 мкМ) (который служил в качестве отрицательного контроля) или дбц-АМФ (1 мМ) (который служил в качестве положительного контроля) или испытываемых соединений, каждое в дозе 0,1 мкМ.
Через 72 ч после посева измеряли влияние соединений на рост нейритов дофаминергических тирозингидроксилаза (ТН)-положительных нейронов на изображениях, полученных методом автоматизированной конфокальной микроскопии (4-кратный объектив, монтаж 4×4), охватывающей всю поверхность лунки, и количественно оценивали, используя модуль программного обеспечения Metamorph® для оценки роста нейритов. Таким образом, были получены некоторые типичные параметры роста нейритов: исследовали общий и средний рост, общее и среднее число отростков в клетке, а также общее количество и долю клеток с интенсивным ростом нейритов (определенным как рост на расстояние более 20 мкм). Все эксперименты проводили в четырех повторах.
Усиление роста нейритов
Как показано на ФИГ. 10-16, соединения, выбранные в приведенном выше скрининговом исследовании клеток РС-12, также были способны индуцировать рост нейритов в первичных нейронах среднего мозга в концентрации 0,1 мкМ. Эффективность большинства соединений была сопоставимой с таковой дбц-АМФ в отношении усиления роста нейритов на клетку (>25% увеличение роста) согласно результатам измерений среднего роста на клетку, как показано на Фиг. 10 (р<0,001 для UA, GA, ЕА, TL по сравнению с контролем). Эффективность всех испытанных соединений была сопоставимой или превышала наблюдаемую для дбц-АМФ (ФИГ. 11).
Увеличение числа отростков нейритов и ветвления
Все тестируемые соединения показали значительное увеличение среднего количества отростков на клетку (>10%) (ФИГ. 12), а также максимальной длины отростков (>10%) (ФИГ. 13).
Первичные клетки демонстрировали увеличение ветвления в присутствии положительного контроля (дбц-АМФ). Тем не менее, ингибитор JNK SP600125 не ингибировал ветвление первичных клеток, как в клетках линии РС-12, однако был способен стимулировать ветвление, хотя и не в той же степени, что дбц-АМФ (60% по сравнению с 86% увеличением, которое наблюдали в отношении дбц-АМФ). Соединения UA, ЕА и TL были способны усиливать ветвление на том же уровне, что и дбц-АМФ (>111% увеличение ветвления, ФИГ. 14).
Увеличение числа дендритов на клетку и длины дендритов
Число дендритов значительно увеличилось при действии UA, ЕА и TL на уровнях, превышающих уровень, наблюдаемый для дбц-АМФ, при этом все соединения продемонстрировали увеличение >18% (ФИГ. 15).
Эллаговая кислота, уролитин А и теллимаграндин увеличивали длину дендритов>26%, эта величина выше, чем наблюдаемая для дбц-АМФ (ФИГ. 16).
Пример 7
Экстракт граната, пуникалагин, эллаговая кислота и уролитин А снижают прибавку массы тела и жировой массы у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира
Самцов мышей линии C57BL6/J приобрели в лаборатории Charles River (L'Arbresle, Франция) в возрасте 7 недель и акклиматизировали к виварию в течение 2 недель до начала экспериментов. Мышей содержали в группах по 5 в стандартных условиях содержания при 12-часовом цикле свет/темнота и свободном доступе к пище и воде. Начиная с возраста 9 недель мыши получали пищу с высоким содержанием жира (HFD) (60% ккал из жира, D12492; Research Diets Inc., Нью-Брансуик, Нью-Джерси, США) в течение четырнадцати недель. Массу тела контролировали еженедельно.
Мышам в различных группах лечения вводили (i) уролитин, смешанный с пищей (пищевая добавка), для достижения дозировки в 55 мг/кг массы тела/сутки (мг/кг/сут); (ii) эллаговую кислоту, смешанную с пищей (пищевая добавка), для достижения дозировки в 75 мг/кг/сут; (iii) пуникалагин (кормление через желудочный зонд) для достижения дозировки в 90 мг/кг/сут; или (iv) экстракт граната (ЭГ) (кормление через желудочный зонд) для достижения дозировки общих полифенолов 140 мг/кг/сут. Типичный экстракт граната, использованный в этих экспериментах, имел следующий состав: полифенолы, 140 мг/кг/сут; пуникалагин, 13,1 мг/кг/сут; и эллаговая кислота, 13,2 мг/кг/сут. Животным, получающим пищу через зонд, зонд вводили ежедневно (7 дней/неделю) между 8:00 и 10:00 утра; соединения смешивали с физиологическим раствором (0,9% NaCl) и предоставляли в конечном объеме 5 мл/кг массы тела. Мыши в контрольной группе с высоким содержанием жиров, получали тот же корм, что и экспериментальные животные. Мыши в различных соответствующих контрольных группах получали только пищу с высоким содержанием жира либо пищу с высоким содержанием жира и растворитель (физиологический раствор) ежедневно через желудочный зонд. Другую контрольную группу мышей кормили стандартной пищей.
Состав тканей тела контролировали с помощью эхо-МРТ (Echo Medical Systems, Хьюстон, Техас, США) через 5 недель после начала обработки для мышей, получивших пищу с высоким содержанием жира, и через 2 недели после начала обработки для мышей, получавших стандартную пищу. Животных помещали индивидуально в пластиковый цилиндр и затем вносили в систему эхо-МРТ примерно на 2 мин для сканирования состава тканей тела (масса нежировых тканей и жира).
Результаты показаны на ФИГ. 17 и 18.
У мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира (HFD), развилось тяжелое ожирение по сравнению с контрольными мышами, которых кормили стандартной пищей (CD) (ФИГ. 17А). Прибавка массы тела у необработанных мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира, была связана с увеличением доли жировой массы (ФИГ. 17В) и уменьшением доли мышечной массы (масса нежировых тканей) (ФИГ. 17С), согласно результатам измерений методом эхо-МРТ после 5 недель обработки. У мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира, обработка уролитином А (введение с пищевой добавкой), пуникалагином или экстрактом граната (ЭГ) (оба соединения вводили через зонд) предотвращала развитие ожирения, при этом у обработанных мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира, наблюдали сильное снижение прибавки массы тела по сравнению с контрольными мышами, получавшими пищу с высоким содержанием жира (ФИГ. 17А). Наряду с этим наблюдением было установлено, что масса жира была значительно снижена у получавших пищу с высоким содержанием жира мышей, обработанных уролитином А, пуникалагином или ЭГ, по сравнению с не получавшими лечение мышами, которые получали пищу с высоким содержанием жира (ФИГ. 17В).
Мыши, получавшие стандартную пищу и обработанные эллаговой кислотой или уролитином А, также демонстрировали снижение жировой массы с сопутствующим увеличением мышечной массы (масса нежировых тканей), это указывает на то, что обработка этими соединениями способствуют управлению массой тела и массой нежировых тканей или мышечными физическими данными (ФИГ. 18В).
Пример 8
Экстракт граната, пуникалагин, эллаговая кислота и уролитин А увеличивают мышечную массу у нормальных и мышей с ожирением
Самцов мышей линии C57BL6/J распределяли по группам и обрабатывали, как описано в примере 7.
В обеих группах мышей как получающих стандартную пищу, так и пищу с высоким содержанием жира обработка ЭГ, пуникалагином, эллаговой кислотой или уролитином А привела к статистически значимому увеличению доли массы нежировых тканей. У мышей, получивших пищу с высоким содержанием жира и обработанных уролитином А, пуникалагином или ЭГ, наблюдали снижение жировой массы с сопутствующим увеличением мышечной массы (массы нежировых тканей) (ФИГ. 17В и 17С). У мышей, получивших стандартную пищу и обработанных эллаговой кислотой или уролитином А, также наблюдали снижение жировой массы с сопутствующим увеличением мышечной массы (массы нежировых тканей), это указывает на то, что обработка способствует управлению массой нежировых тканей или мышечными физическими данными (ФИГ. 18А и 18В). Так как масса нежировых тканей представлена преимущественно мышечной массой, эти результаты показывают, что обработка любым из ЭГ, пуникалагина, эллаговой кислоты или уролитана А приводит к увеличению доли мышечной массы как у нормальных мышей, так и мышей с ожирением по отношению к общей массе тела. Этот эффект наблюдали уже после двух недель лечения.
Пример 9
Экстракт граната, пуникалагин, эллаговая кислота и уролитин А увеличивают расход энергии у нормальных и мышей с ожирением
Самцов мышей линии C57BL6/J распределяли по группам и обрабатывали, как описано в примере 7. Далее расход энергии в начальных условиях, через 8 недель после начала обработки для мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира, и через 2 недели после начала обработки для мышей, получавших стандартную пищу, измеряли методом непрямой калориметрии по потреблению кислорода, выработке диоксида углерода и коэффициенту дыхательного газообмена с использованием комплексной системы мониторинга лабораторных животных (CLAMS; Columbus Instruments, Колумбус, Огайо, США). Животных сначала акклиматизировали в течение 22 ч к клеткам CLAMS (комнатная температура 22°С±1°С) начиная с 11 до 12 часов утра. Затем проводили измерение в течение 20 ч в тех же условиях. Измерение включало полный цикл свет/темнота. Параметры, измеренные CLAMS, включали: (i) потребление кислорода (VO2 в мл/кг/ч): VO2 напрямую зависит от расхода энергии; (ii) выработку диоксида углерода (VCO2 в мл/кг/ч); и (iii) коэффициент дыхательного газообмена (RER): VCO2/VO2: RER является показателем использования энергетических субстратов. В равновесном состоянии RER эквивалентен дыхательному коэффициенту (RQ). Использование только углеводов дает RER=1, в то время как сжигание только жира дает RER=0,7. Смешанный рацион дает RER=0,85.
Результаты показаны на ФИГ. 19 и ФИГ. 20.
Потребление кислорода является физиологическим маркером активности митохондрий и расхода энергии. Обработка ЭГ, пуникалагином, эллаговой кислотой или уролитином А значительно увеличила потребление кислорода у мышей. Эллаговая кислота и уролитин А повышали расход энергии у мышей, получавших стандартную пищу (ФИГ. 19А и 19В). Этот эффект наблюдали уже через 2 недели обработки. Обработка экстрактом граната (ЭГ), пуникалагином и уролитином А увеличила расход энергии у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира (ФИГ. 20А и 20В).
Пример 10
Экстракт граната, пуникалагин, эллаговая кислота и уролитин А увеличивают использование жирных кислот в качестве энергетических субстратов у нормальных мышей и мышей с ожирением
Самцов мышей линии C57BL6/J распределяли по группам и обрабатывали, как описано в примере 9.
Как упомянуто выше, помимо потребления кислорода метод непрямой калориметрии также позволяет контролировать выработку диоксида углерода. Соотношение между выработкой диоксида углерода (VCO2) и потреблением кислорода (VO2) называется коэффициент дыхательного газообмена (RER). RER является отличным индикатором использования энергетических субстратов. В равновесном состоянии RER эквивалентен дыхательному коэффициенту (RQ). Преимущественное использование углеводов в качестве энергетического субстрата дает значение RER близкое к 1, в то время как использование жиров в качестве энергетического субстрата (сжигание жиров) дает более низкое значение RER, которое близко к 0,7 при предпочтительном использовании жирных кислот.
Как показано на ФИГ. 21 и ФИГ. 22, обработка ЭГ, пуникалагином, эллаговой кислотой и уролитином А приводила к значительному снижению RER в обеих группах мышей как получающих стандартную пищу, так и пищу с высоким содержанием жира. Это влияние было наиболее выраженным у мышей, получавших стандартную пищу и обработанных эллаговой кислотой и уролитином А (ФИГ. 21). Полученные результаты подтверждают вывод о сдвиге состава тканей тела, который наблюдали после потребления ЭГ, пуникалагина, эллаговой кислоты или уролитина А, способствующих развитию более мускулистого (нежирового) телосложения с ограниченным содержанием жиров.
Пример 11
Экстракт граната, пуникалагин и уролитин А снижают плазматические уровни триглицеридов и свободных жирных кислот у мышей с ожирением
Самцов мышей линии C57BL6/J распределяли по группам и обрабатывали, как описано в примере 7. Далее через 14 недель после начала обработки проводили биохимический анализ крови с использованием стандартного автоматизированного биохимического анализатора (Dimension Xpand, SIEMENS). Животных не кормили в течение 12 часов (с 8 вечера до 8 утра) до забора крови. Приблизительно по 500 мкл крови собирали из полой вены у животных, анестезированных изофлураном. Кровь собирали в пробирки с гепарином и сразу же помещали на лед. Плазму готовили центрифугированием (1500 g, 15 мин, 4°С). Образцы плазмы затем переносили в чистую микропробирку объемом 1,5 мл и хранили при -80°С до момента проведения биохимических измерений на стандартном автоматизированном биохимическом анализаторе (Dimension Xpand, SIEMENS) с использованием соответствующих наборов.
Уровни циркулирующих триглицеридов и свободных жирных кислот измеряли стандартными биохимическими методами в крови контрольных и обработанных мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира (ФИГ. 23). Обработка ЭГ, пуникалагином и уролитином А привела к статистически значимому улучшению плазматических уровней триглицеридов и свободных жирных кислот. Эти результаты показывают, что ЭГ, пуникалагин и уролитин А эффективны при лечении дислипидемии у мышей с ожирением, и, следовательно, могут улучшать функцию сердечно-сосудистой системы и предотвращать развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
Пример 12
Пуникалагин, эллаговая кислота и уролитин А улучшают толерантность к глюкозе у мышей с ожирением
Самцов мышей линии C57BL6/J распределяли по группам и обрабатывали, как описано в примере 7. Далее у получавших пищу с высоким содержанием жира мышей, с развившимся нарушением толерантности к глюкозе, проводили тест на толерантность к глюкозе (ГТТ). Толерантность к глюкозе контролировали через 10 недель после начала обработки при помощи перорального теста на толерантность к глюкозе (пГТТ). Животных не кормили в течение 12 часов (с 8 вечера до 8 утра) до проведения пГТТ. В день проведения пГТТ из латеральной хвостовой вены брали небольшую каплю крови (<2 мкл) и контролировали гликемию с помощью глюкометра (AccuCheck Aviva, Roche Diagnosis). Каждое животное затем получило в 0-й момент времени D-глюкозу внутрь в дозе 2 г/кг массы тела. Гликемию контролировали на 15, 30, 45, 60, 90, 120 и 150 мин после пероральной нагрузки глюкозой.
Как и у людей, кормление мышей пищей с высоким содержанием жира привело к наступлению ожирения и сахарного диабета 2 типа, который характеризуется тяжелым нарушением толерантности к глюкозе, о чем свидетельствует последующая оценка гликемии сразу после воздействия глюкозы (2 г/кг массы тела) (тест толерантности к глюкозе) (ФИГ. 24). Как показано на ФИГ. 24, обработка пуникалагином, эллаговой кислотой и уролитином А улучшала толерантность к глюкозе у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира. Следовательно, подобная обработка может также быть эффективным терапевтическим подходом для лечения диабета 2 типа.
Пример 13
Уролитин А увеличивает функцию митохондрий у старых нематод С. elegans
Штаммы С. elegans культивировали при 20°С в чашках с агаром, приготовленным на ростовой среде для нематод (NGM) и инокулированных штаммом Е. coli ОР50. Используемый штамм представлял собой дикий тип Bristol N2, предоставленный Генетическим центром Caenorhabditis (Университет Миннесоты). Уролитин А растворяли в ДМСО. Животных подвергали воздействию соединений на стадии яйца на чашках, инокулированных живым штаммом бактерии Е. coli ОР50. Контрольные чашки готовили с соответствующей концентрацией ДМСО (0,1%).
Измерение потребления кислорода является индикатором активности митохондрий. Действие уролитина А на активность митохондрий у старых С. elegans (10 дней) оценивали путем обработки С. elegans уролитином А в течение 10 дней взрослой жизни, на протяжении этого периода потребление кислорода измеряли с помощью прибора Seahorse XF24 (Seahorse Bioscience Inc., Северная Биллерика, Массачусетс, США). Чтобы исследовать каждое условие использовали по 250 особей 10-дневных С. elegans. С. elegans извлекали из чашек с NGM средой, содержащей М9, три раза промывали в 2 мл М9 для устранения остаточных бактерий и ресуспендировали в 500 мкл среды М9. Червей переносили в стандартные 24-луночные планшеты Seahorse (каталожный номер 100777-004) (по 50 червей на лунку) и измеряли потребление кислорода. Потребление кислорода червями в начальных условиях измеряли в течение первых 30 минут с 5-минутным интервалом (0 мин, 5 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин и 30 мин) с 5 повторами для каждого интервала. Интенсивность дыхания нормировали на точное количество червей на лунку, которое определяли после завершения эксперимента с использованием стереомикроскопа. После определения потребления кислорода в начальных условиях измеряли потребление кислорода митохондриями в присутствии разобщителя, которое создавали путем добавления в среду карбонилцианид-р-(трифторметокси) фенилгидразона (FCCP) в 30 мин временной точке, чтобы оценить максимальную мощность потребления кислорода и максимальную митохондриальную мощность. Потребление кислорода в присутствии разобщителя измеряли с 5-минутными интервалами (35 мин, 40 мин, 45 мин, 50 мин, 55 мин и 60 мин) для оценки функции митохондрий с течением времени. FCCP является химическим разобщающим веществом, которое устраняет обязательную связь между дыхательной цепью и системой фосфорилирования, наблюдаемую в интактных митохондриях. Его действие обусловлено амфипатическими свойствами молекулы, которая растворяется в митохондриальном фосфолипидном бислое. Это значительно увеличивает ионную проницаемость мембраны митохондрий и создает очень сильную утечку протонов, которая приводит к увеличению потребления кислорода из-за тушения кислородом электронов, закачиваемых в дыхательную цепь параллельно с утечкой протонов. Так как потребление кислорода отделяется (разобщается) от производства АТФ (окислительное фосфорилирование), FCCP увеличивает потребление кислорода при снижении выработки энергии (АТФ) в митохондриях. Полностью разобщенные митохондрии, что достигается с помощью FCCP, демонстрируют максимальную мощность митохондриальной дыхательной цепи (максимальное потребление кислорода) без «препятствий», которые представляют собой процессы окислительного фосфорилирования и производства энергии.
Результаты, приведенные на ФИГ. 25, показывают, что уролитин А увеличивает максимальную мощность митохондрий у старых С. elegans, о чем свидетельствует более длительное действие на повышенное разобщенное дыхание червей, получавших уролитин А, по сравнению с контрольными, обработанными ДМСО червями. У контрольных необработанных червей наблюдали кратковременное увеличение интенсивности дыхания в присутствии разобщителя, которое быстро вернулось к начальному уровню потребления кислорода. У обработанных уролитином А червей увеличение интенсивности потребления кислорода было более длительным. Степень повышенной активности митохондрий показана путем сопоставления площади под кривой (AUC) в течение периода разобщения со средней интенсивностью дыхания при связанных процессах, которую использовали в качестве базовой линии. Было отмечено, что уролитин А существенно увеличивает интенсивность дыхания в присутствии разобщителя у старых червей по сравнению с контрольными необработанными червями в течение 30-минутного исследованного периода.
Пример 14
Уролитин А увеличивает активность митохондрий С. elegans
Штаммы С. elegans культивировали при 20°С в чашках с агаром, приготовленным на ростовой среде для нематод, инокулированных бактериями НТ115 и содержащих 50 мкМ уролитина А или соответствующую концентрацию ДМСО в качестве контроля. Червей обрабатывали в течение 24 часов. В экспериментах был использован штамм SJ4103 (zcIs14[myo-3::GFP (mit)]), который является стабильной трансгенной линией, экспрессирующей локализованный в митохондриях зеленый флуоресцентный белок (GFP) с расщепляемым сигнальным пептидом, отвечающим за митохондриальный импорт, под контролем промотора myo-3, специфичного для мышц стенок тела. Оценку экспрессии и количественное определение GFP проводили в соответствии с протоколом, описанным ранее (Durieux et al., 2011). Червей обрабатывали 50 мкМ уролитина на стадии яиц, экспрессию GFP контролировали через один день, после того как особи становились взрослыми. Флуориметрическое исследование проводили с использованием планшетного ридера для регистрации множественных меток Victor Х41 (Perkin-Elmer Life Science). Восемьдесят червей выбирали случайным образом (по 20 червей на лунку 96-луночного планшета с черными стенками), каждую лунку анализировали четыре раза и усредняли результаты.
Результаты, приведенные на ФИГ. 26, показывают, что обработка червей уролитином А индуцирует экспрессию митохондриальной GFP-репортерной метки, находящейся у С. elegans под контролем промотора myo-3, специфического для мышц. Это поразительное увеличение экспрессии GFP убедительно доказывает, что под действием уролитина А мощность митохондрий увеличилась. Чтобы обеспечить такое увеличение наблюдаемого сигнала GFP митохондрии в мышцах червей должны иметь либо увеличенный размер, либо быть более многочисленными.
Пример 15
Влияние соединений, полученных из граната, на настроение и когнитивные способности при хроническом стрессе
7-недельных самцов мышей дикого типа C57BL/6J подвергали воздействию хронического непредсказуемого стресса в течение четырех недель. Ряд поведенческих экспериментов проводили до, во время и после периода хронического стресса, чтобы определить влияние на настроение и когнитивные способности. Как уже сообщалось ранее, хронический стресс отрицательно влияет на настроение и когнитивные способности. Природные соединения, полученные из граната, вводили мышам для того чтобы определить, какое влияние эти соединения будут отказывать на облегчение данного отрицательного воздействия на настроение и когнитивные способности.
Мышей приучали к виварию исследователей в течение 9 дней до начала эксперимента. Всех мышей размещали в стандартных пластиковых клетках группами по трое и содержали при 12-часовом цикле свет/темнота (7:00 утра-7:00 вечера) и свободном доступе к пище и воде. Все проводимые процедуры были выполнены в соответствии со Швейцарским национальным институциональным Руководством по проведению экспериментов на животных и были одобрены Швейцарским кантональным комитетом ветеринарного управления по проведению экспериментов на животных.
Характеристика животных
После адаптации к виварию все мыши были охарактеризованы в отношении массы тела, поведения сходного с тревожностью в приподнятом циркулярном лабиринте с частичными стенками (EZM), передвижения и исследовательской активности в открытом поле и исследования новых объектов. Цель этих экспериментов заключалась в сопоставлении поведения животных в соответствии с частотой развития тревожности и исследовательской активности, чтобы установить экспериментальные и контрольные группы, которые являются эквивалентными по этим характеристикам.
Приподнятый циркулярный лабиринт с частичными стенками
Уровень тревожности измеряли в приподнятом циркулярном лабиринте с частичными стенками (EZM). За мышами наблюдали в EZM (кольцевая дорожка шириной 5,5 см и диаметром 46 см, приподнятая над землей на 46 см) в течение 5 мин в условиях слабого и рассеянного освещения. Два противоположных сектора шириной 90° были защищены внутренней и наружной стенками, имеющими 13,5 см в высоту. Таким образом, три зоны были определены следующим образом: промежуточная зона, состоящая из четырех сегментов шириной 30° на концах защитных стен, разделенных двумя закрытыми/защищенными зонами шириной 50° и двумя открытыми/незащищенными зонами поиска шириной 70°. С помощью этих границ вход в открытые секторы детектировали только тогда, когда животное вступало в них всеми четырьмя лапами. Траектории каждой мыши автоматически записывали с помощью системы видеонаблюдения (Ethovision 3.0, Noldus, Вагенинген, Нидерланды). Общее число входов во все секторы служило показателем спонтанной двигательной активности, в то время как различия в количестве входов и времени, проведенном в открытых секторах, были приняты в качестве индикаторов тревожности. В период между сессиями лабиринт очищали 4% смесью этанол/вода.
Открытое поле и новый объект
Передвижение и реактивность в открытом поле (OF) оценивали в белой квадратной коробке (50×50×37 см) в условиях слабого и рассеянного света. Мышь помещают в центр поля и позволяют свободно двигаться в течение 10 мин. Исследовали общее расстояние, на которое перемещалась мышь, частоту входов в центр, время и процент времени в центре открытого поля. Избегание внутренних или «незащищенных» областей поля интерпретируют как сходное с тревожностью поведение. Оценки общего расстояния используют в качестве индекса активности. Исследовательское поведение оценивали с использованием теста для нового объекта (NO). NO тест проводили сразу же после теста в открытом поле. Небольшой, металлический предмет (3×1,5×5 см) помещали в центр открытого поля, когда мышь находилась внутри. Затем мышам позволяли 5 мин свободно исследовать новый объект. В тесте исследовали время пребывания в центре и на периферии отсека, количество и латентный период входов в центр, а также общее расстояние, на которое перемещалась мышь, в центре и во всем отсеке. Процент времени и расстояние, которое мыши проводили в центре, исследуя новый объект, рассматривали как показатели «целенаправленной» исследовательской активности.
Обработка экстрактом, полученным из граната
За три недели до начала протокола индукции хронического стресса мышей разделили на четыре группы. Одна группа получала стандартный корм для мышей (контроль), а остальные три группы получали различные дозы экстракта 1011 - экстракта,
полученного из сока граната. Низкая доза соответствовала дозе экстракта в 21 мг/кг/сут полифенолов в эквивалентах галловой кислоты (ПЭГ в ЭГК), средняя доза соответствовала дозе экстракта в 43 мг/кг/сут ПЭГ в ЭГК, высокая доза соответствовала дозе экстракта в 86 мг/кг/сут ПЭГ в ЭГК (см. таблицу 5).
Обработка соединениями, смешанными с пищей, началась за три недели до начала протокола индукции хронического стресса и продолжалась до окончания эксперимента.
Обработка уролитином А, полученным из граната метаболитом
За три недели до начала протокола индукции хронического стресса мышей разделили на две группы. Одна группа получала стандартный корм для мышей (контроль), тогда как другая группа получала пищу, содержащую уролитин А, в количестве для введения дозы в 25 мг/кг/сут.
Хронический непредсказуемый стресс
Протокол индукции непредсказуемого хронического стресса включал воздействие на животных ежедневной стрессовой ситуации в непредсказуемый момент времени в течение 4 недель (с 8 утра до 4 вечера, случайным образом распределенный на протяжении 28 дней). Использовали следующие стрессовые стимулы: подвешивание за хвост в течение 6 мин, неизбегаемое электроболевое раздражение лап 3×0,4 мА; воздействие загрязненных, влажных опилок в течение 4 ч; нахождение на приподнятой платформе в течение 2 ч; иммобилизация в пластиковой трубке в течение 1 ч; 30-минутное воздействие температуры в 16°С; воздействие обратного цикла свет/темнота в течение 2 дней; воздействие более старых, агрессивных животных того же вида в течение 10 мин; интенсивное воздействие света (600 люкс); нахождение 2 ч в переполненной клетке (6 мышей) и 8 ч в наклоненной на 40° клетке. Всех животных взвешивали и регулярно оценивали состояние их шерсти (раз в 3-5 дней). В ходе этого эксперимента одну группу мышей подвергали воздействию хронического стресса, тогда как другую группу животных оставили в покое и использовали в качестве контроля.
Исследование поведения
Тест с подвешиванием за хвост
Тест с подвешиванием за хвост (TST) используется в качестве модели для оценки антидепрессант-подобной активности у мышей. Тест основан на том факте, что животные, подвергнутые краткосрочному (6 мин), неизбегаемому стрессу при подвешивании за хвост, будут неподвижными. Мышей подвешивали на металлическом стержне с помощью липкой ленты, размещенной в 20 мм от края хвоста. Расстояние между полом и стержнем составляло около 25 см. Неподвижность определяется как отсутствие инициированного движения и включает пассивное раскачивание. Время изучения, включавшее неподвижность, борьбу и карабканье, оценивали на основании записей системы видеонаблюдения.
Как показано на ФИГ. 27, хронический стресс привел к увеличению неподвижности в TST, который является индикатором увеличившейся депрессии и чувства беспомощности. Тем не менее, мыши, получавшие увеличивающиеся дозы экстракта граната, продемонстрировали реверсию этой модели и восстановление подвижности и борьбы до уровня, который наблюдали у нестрессовых мышей. Таким образом, экстракт граната предотвращает развитие депрессивной реакции, наблюдаемой у необработанных мышей, подвергшихся хроническому стрессу.
Контекстуальное распознавание
Контекстуальное условно-рефлекторное замирание представляет собой меру способности животного помнить конкретный контекст. В этом тесте мышей помещают в коробку, затем животные получают два мягких удара током с интервалом в одну минуту. В ответ на удар током мыши замирают. Способность мышей распознавать контекст, в котором они получили удар током, проверяют путем помещения их обратно в коробку в более поздней временной точке. Если мыши распознают контекст, то они замрут в ожидании удара током.
У нормальных мышей способность распознавать контекст, в отсутствие каких-либо шоковых воздействий, является мерой контекстуальной памяти. Мыши с лучшей контекстуальной памятью распознают исходный контекст лучше и, следовательно, имеют более высокий уровень замирания.
Этот тест также может быть использован для измерения тревожности у подвергшихся стрессу мышей. У подвергшихся стрессу мышей повышенное беспокойство можно было наблюдать при повышенном времени реакции замирания в ответ на первоначальные шоковые воздействия, а также более длительном периоде ослабления памяти о контексте. Ослабление контекстуальной памяти измеряют, помещая мышь в тот же контекст один раз в день в течение нескольких дней при отсутствии начального неблагоприятного стимула. Со временем мыши разучиваются ассоциировать контекст с неблагоприятным стимулом, о чем свидетельствует постепенное уменьшение замирания. У подвергшихся стрессу мышей, демонстрирующих тревожность, ослабление памяти о неблагоприятном событии занимает больше времени.
Контекстуальное условно-рефлекторное замирание использовали для того чтобы испытать влияние экстракта граната на индукцию тревожности (т.е. приобретенной тревожности) у мышей в ответ на распознавание контекста. Обучение и тестирование проходило в камере кондиционирования грызунов (20×20×28 см), помещенной в коробку из плексигласа и освещенной 20 Вт лампочкой. Боковые стенки камеры для кондиционирования были построены из белого метакрилата, дверь и верхняя крышка были изготовлены из плексигласа. Пол состоял из 20 стальных стержней, через которые можно было подавать нерегулярные шоковые импульсы от шокового генератора. Вентиляторы создавали фоновый шум в 68 дБ (вся система: Panlab, SL, Барселона, Испания). Тест на условно-рефлекторное замирание в отношении контекста проводили в течение третьей недели протокола хронического стресса в группе, подвергающейся стрессу. В день проведения теста на условно-рефлекторное замирание мышей транспортировали из комнаты для колоний в соседнюю поведенческую лабораторию и помещали в кондиционную камеру. Обучение включало воздействие на мышей вызывающего условный рефлекс контекста в течение 3 мин, за которым следовали три электроболевых раздражения лап (2 сек, 0,4 мА) с интервалом в одну минуту. После последнего электроболевого раздражения лап животное осталось в камере в течение 30 с. Камеру для проведения теста на условно-рефлекторное замирание тщательно очищали 0,5% уксусной кислотой, перед тем как поместить каждую мышь в коробку. Для определения влияния хронического стресса и различных доз экстракт граната на уровень тревожности, индуцированной контекстной памятью, измеряли уровень поведенческих реакций, вызванных тревожностью, в ответ на этот контекст. Исследовали следующие поведенческие реакции, которые, как известно, чувствительны к уровню тревожности: % замирания, % подъема на задние лапы и % ухода за собой. Измерения поведенческих реакций проводили через 48 ч после повторного воздействия на мышей кондиционирующего контекста в течение 8 мин. После сессий обучения и тестирования животных немедленно возвращали в их домашние клетки. Поведение животных регистрировали с последующей оценкой результатов наблюдателем, заслепленным в отношении обработки животных, с использованием собственного программного обеспечения.
Замирание, определяемое как отсутствие движения, за исключением сердцебиения и дыхания, оценивали и использовали в качестве индекса тревожности. Время замирания пересчитывали как процент уровня замирания. Действие экстракта граната зависело от дозы, при этом самая высокая доза вызывала значительное снижение % замирания (ФИГ. 28), что указывает на защиту от тревожности. Сходное снижение уровня тревожного поведения наблюдают в отношении воспитания со значительной и дозазависимой защитой воспитательного поведения после введения экстракта граната (ФИГ. 29). Эти наблюдения также дополняются сильным подавлением вызванного тревожностью ингибирования ухода за собой после введения самых высоких доз экстракта граната (ФИГ. 30). Результаты показывают, что экстракт и соединения, полученные из граната, снижают вызванную опытом тревожность у мышей.
Снижение вызванной опытом тревожности у мышей, подвергшихся хроническому стрессу, наблюдали и для уролитина А, который является метаболитом пуникалагина. В настоящем исследовании уровни тревожности измеряли как ослабление памяти о неблагоприятном контексте, предъявленном в тесте на условно-рефлекторное замирание, описанном выше. В данном исследовании мышей, которые прошли обучение с использованием контекстной парадигмы условно-рефлекторного замирания, подвергают воздействию этого же контекста каждый день в течение четырех дней, но в отсутствие какого-либо неблагоприятного стимула. Способность распознавать контекст измеряют как замирание в течение 3-минутного периода наблюдения. Было показано, что повышенные уровни тревожности вели к более длительному периоду ослабления памяти о неблагоприятном контексте. Как показано на ФИГ. 31, мыши, которые подверглись хроническому стрессу, демонстрировали более длительный период ослабления по сравнению с нормальными мышами. Тем не менее, после обработки уролитином А в дозе 25 мг/кг/сут мыши, которые подверглись хроническому стрессу, продемонстрировали значительное улучшение времени ослабления памяти о неблагоприятном событии, это указывает на то, что уролитин А, как и пуникалагин, способен уменьшить тревожность у мышей, которые подверглись хроническому стрессу.
Водный лабиринт Морриса
Хронический стресс оказывает неблагоприятное воздействие на пространственную память и обучение. Водный лабиринт Морриса состоит из большого белого круглого бассейна (140 см в диаметре), заполненного непрозрачной окрашенной водой (25°С±1°С), с платформой (10×10 см 2), которая погружена под воду на 1 см. Водный лабиринт окружен серыми шторами (25 см от края бассейна), на которых имеется несколько видимых визуальных стимулов. Перед тестированием мышь обучают определять расположение платформы. Используя видимые визуальные стимулы, мышь учится определять местоположение платформы. Фаза обучения начинается с фазы привыкания, в которой мыши знакомятся с комнатой, устройством, а также водой путем предоставления им возможности свободно плавать в течение 2 мин в бассейне без платформы. Данные собирают с использованием видеокамеры, прикрепленной к потолку и подключенной к системе видеонаблюдения (Ethovision 3.0, Noldus, Вагенинген, Нидерланды).
После сессии привыкания (0-й день) мышей подвергали воздействию различных протоколов для того чтобы последовательно оценить их способности к пространственному обучению (с 1-го по 3-й день). Сессии пространственного обучения проводили в течение трех последовательных дней (с 1-го по 3-й день), выполняя по четыре испытания в день с 6-минутным интервалом между испытаниями (ITI).
Каждое испытание начиналось со знакомства мыши с лабиринтом с помощью чашки, обращенной в сторону стенки бассейна, и в одной из четырех возможных позиций, которые были случайным образом распределены между испытаниями и днями. Расстояние между мышью и платформой измеряли в каждый момент проведения замера, при этом частота замеров составляла 25 раз в секунду. Эти расстояния затем суммировали для 60-секундного периода, чтобы получить расстояние до платформы (см) в каждом испытании. Если мышь не находила платформу в течение 60 секунд, то животное осторожно направляли к ней. Каждая мышь должна была оставаться на платформе в течение 20 секунд, прежде чем она была возвращена в свою клетку для ожидания.
Результаты этого примера показали, что хронический стресс оказал значительное отрицательное влияние на обучение и пространственную память. Во время обучающей сессии наблюдали значительное увеличение расстояния, которое требовалось преодолеть, чтобы достигнуть платформы по сравнению с контрольными мышами, которые не подвергались стрессу, этот результат указывает на то, что хронический стресс ухудшает нормальное формирование памяти в процессе обучения (ФИГ. 32). Обработка мышей экстрактом граната защищала от указанного отрицательного влияния хронического стресса на обучение и связанную с ним память. Дозазависимое действие наблюдали у мышей, получавших экстракт граната, обработанные и подвергнутые хроническому стрессу мыши были способны выполнять тесты на том же уровне, что и контрольные животные, не подвергшиеся стрессу (ФИГ. 33).
Как показано на ФИГ. 34, аналогичное действие наблюдали у мышей, обработанных уролитином А. Мыши, прошедшие протокол индукции хронического стресса, показали неустойчивое обучение, о чем свидетельствует высокая изменчивость между последовательными испытаниями. Обработка мышей, подвергшихся хроническому стрессу, уролитином А в дозе 25 мг/кг/сут продемонстрировала стабилизацию этой изменчивости. Этот результат подчеркивает тот факт, что уролитин А, который является последующим метаболитом пуникалагина, также может защитить от данного отрицательного влияния хронического стресса на когнитивные способности, включая обучение и память.
Таким образом, в совокупности эти результаты показывают, что экстракт граната и полученные из него соединения, такие как уролитин А, способны уменьшать отрицательное влияние хронического стресса на когнитивные способности, включая память и обучение. Более того, экстракт граната и полученные из него соединения обладают антидепрессивной активностью, как наблюдали в тесте с подвешиванием за хвост, и снижают тревожность, вызванную хроническим стрессом. Результаты также показывают, что экстракт граната предотвращает ухудшение памяти, эффективности обучения и пространственного распознавания, обычно наблюдаемых после хронического стресса.
Пример 16
Влияние на память и когнитивные способности в крысиной модели старения
Старение оказывает ряд воздействий на когнитивные способности и память, которые могут быть обобщены в крысиной модели старения. См. обзор Gallagher and Rapp (1977) Annu Rev Psychol. 48:339-70. Крысиная модель старения широко используется для характеристики воздействия старения на память и когнитивные способности. В экспериментах, представленных в настоящей заявке, в присутствии экстракта граната наблюдали повышение эффективности выполнения задач.
Старые крысы линии Спраг-Даулей (начиная с возраста 19 месяцев) получили экстракт граната (1108) с питьевой водой в концентрации 0,34 мг/мл полифенолов (ПЭГ).
Содержание полифенолов измеряли спектрофотометрическим методом Фолина-Чокальтеу, содержание фенолов выражали как эквивалент галловой кислоты. Раствор для контрольной обработки содержал 1,36% сахарозы, 0,12% D-глюкозы и 0,12% D-фруктозы, растворенных в воде. Крысы в среднем потребляли 30 мл/сут контрольного раствора и экстракта 1108 (см. таблицу 6), средняя масса крысы составляла примерно 660 г. Доза ПЭГ составила 15 мг/кг/сут или 1,1 мг пуникалагина/кг/сут для животных, получавших экстракт 1108.
После 2,5 месяцев обработки кратковременную рабочую память оценивали с помощью задачи на социальное распознавание, стандартного теста, включающего социальное познание. Thor and Halloway (1981) Animal Learning Behavior. 9:561-5. В этой задаче каждую старую крысу помещали в ее домашнюю клетку вместе с молодым самцом Спраг-Даулей (<5 недель) на 5 минут. Через тридцать минут точно такую же процедуру повторили с тем же молодым самцом для того чтобы во второй раз определить степень взаимодействия между двумя животными. Во время второго взаимодействия ожидали меньшую степень контакта, так как двое животных ранее уже взаимодействовали. Уменьшение контакта между животным является мерой когнитивных функций и сохранения информации в памяти. Через тридцать минут другую молодую крысу помещали на 5 минут вместе со старой крысой для того чтобы определить может ли животное различать между собой двух разных молодых особей. В течение каждого периода контакта между двумя животными общее время контакта измеряли для оценки интенсивности социального взаимодействия.
Результаты показаны на ФИГ. 35. Контрольные старые животные не продемонстрировали какого-либо предпочтения в отношении знакомого объекта и провели равное время, исследуя оба объекта - эффект, который ранее был показан у старых крыс и, по-видимому, отражал ухудшение памяти временного порядка при старении. Hauser et al. (2009) Behav Neurosci. 123:1339-45. Тем не менее, крысы, обработанные экстрактом 1108, показали уменьшение времени, проведенного с той же молодой особью в течение второго периода экспозиции, а также увеличение времени взаимодействия с новой молодой крысой. Наблюдаемая разница иллюстрирует защитное действие экстракта 1108 в отношении формирования памяти и удержания информации.
Пример 17
Влияние на пространственную память в крысиной модели старения
Сообщалось, что старение также влияет на пространственную память, при этом в результате старения снижается способность выполнять задачи. Bergado et al. (e-pub October 29, 2010) Spatial and emotional memory in aged rats: a behavioral analysis. Neuroscience. Для того чтобы исследовать влияние экстракта граната на ухудшение пространственной памяти при старении старые крысы Спраг-Даулей (начиная с возраста 19 месяцев) получали экстракт граната 1108 или контрольный раствор с питьевой водой, как описано в примере 16.
Старых крыс обрабатывали экстрактом 1108 или изокалорийным контролем в течение трех месяцев, после чего оценивали их способность к обучению и память, используя задачи в водном лабиринте Морриса, описанном в примере 15.
Способности к обучению каждого животного оценивали по их способности выполнять обратную задачу (три испытания). В этой задаче животные сначала изучали расположение платформы в квадранте (Запад) на протяжении трех обучающих испытаний. Затем расположение платформы изменяли и помещали ее в противоположный квадрант (Восток). Животных подвергали трем новым обучающим сессиям для изучения нового расположения платформы. Усилия, затраченные на определение нового местоположения платформы, измеряли путем оценки расстояния, пройденного до момента определения размещения платформы. Результаты показаны на ФИГ. 36. Животные, обработанные экстрактом, более эффективно определяли местоположение платформы в обратном тесте (однофакторный дисперсионный анализ, р<0,02; контроль N=11; PJ: N=13; экстракт: N=14), что свидетельствует о терапевтической пользе введенного экстракта в отношении этого аспекта пространственной памяти.
Пример 18
Влияние соединений, полученных их граната, на пространственную и рабочую память при болезни Альцгеймера
Было показано, что болезнь Альцгеймера (А) оказывает неблагоприятное воздействие на пространственную память - эффект, который наблюдается также в мышиной модели болезни Альцгеймера. Чтобы определить влияние соединений, полученных их граната, на улучшение пространственной и рабочей памяти при AD различные экстракты граната и пуникалагин испытывали в двух поведенческих исследованиях пространственной памяти: Y-лабиринте и водном лабиринте Морриса.
Y-лабиринт
В этом исследовании использовали мышиную модель болезни Альцгеймера 5XFAD. Мышиная модель болезни Альцгеймера 5XFAD основана на генетических модификациях (введение мутантных генов АРР и PS1 человека), приводящих к образованию амилоидного β-пептида (Ар) в тканях головного мозга. Было установлено, что у этих мышей когнитивная функция в Y-лабиринте значительно снижается уже в 7-месячном возрасте.
Для того чтобы определить влияние соединений, полученных из граната, экстракт (ЭГ), полученный из целого граната, вводили через желудочный зонд в дозе 60 мг/кг/сут полифенолов, которая включает приблизительно 5,6 мг/кг/сут пуникалагина. Начиная с 3-месячного возраста и до конца обработки мышам вводили экстракт через желудочный зонд 3 раза в неделю. Мышей тестировали в 7-месячном возрасте, чтобы установить влияние ЭГ на рабочую память в Y-лабиринте. Мышей помещали в Y-лабиринт на 15 минут и давали исследовать два рукава, третий рукав оставался закрытым. Через четыре часа животное вновь помещали в лабиринт на пять минут, на этот раз с открытым третьим рукавом, и давали мыши возможность свободно исследовать все три рукава. Исследовательская активность в новом рукаве позволяла оценить способность животного распознавать на основании пространственных стимулов, что данная зона еще не была исследована. Мышей оценивали как делающих правильный логический выбор во время исследования, если они исследовали каждый из трех рукавов, а не только два, представленные первыми.
Как показано на ФИГ. 37, у мышей линии 5XFAD, получавших ЭГ, наблюдали значительное улучшение рабочей памяти, что измеряется по количеству правильных логических выборов.
Водный лабиринт Морриса
Экстракты граната 31008, 61109 и 71109 тестировали на второй трансгенной животной модели болезни Альцгеймера, экспрессирующей обе амилоидные мутации: Лондонскую мутацию и мутацию пренисилин-1 человека. У этих модельных животных к 4-месячному возрасту развиваются бляшки, а к 6-месячному - нарушения памяти. Нагрузка плотными бляшками видна через 7 месяцев.
В одной серии экспериментов четырехмесячные трансгенные мыши APP-PS1 получали с питьевой водой фиксированную дозу полифенолов примерно в 97 мг /кг/сут, которая включает примерно 15 мг/кг/сут пуникалагина экстракта 31008, полученного из целого граната. В другой серии экспериментов четырехмесячные трансгенные мыши АРР-PS1 получали с питьевой водой фиксированную общую дозу в 468 мг/кг/сут экстракта 61109, который был высоко обогащен пуникалагином (>91%). В другой серии экспериментов четырехмесячные трансгенные мыши APP-PS1 получали с питьевой водой фиксированную дозу примерно в 180 мг общих полифенолов/кг/сут экстракта 71109, который был получен из кожицы граната. После 3-х месяцев кормления мышей (7-месячных) испытывали в водном лабиринте Морриса с пространственным тестом.
Тест в водном лабиринте Морриса проводили в течение 84-87 дней обработки. Бассейн (белый, круглый сосуд диаметром 1 м), содержал воду при 20°С с диоксидом титана в качестве лишенной запаха, нетоксичной добавки, чтобы скрыть спасательную платформу (1 см ниже уровня воды). Плавание каждой мыши фиксировали системой видеонаблюдения и анализировали (Ethovision, Noldus information Technology, Вагенинген, Нидерланды). До обучения каждую мышь помещали на поверхность платформы на 15 секунд. В ходе испытаний на определение местоположения платформы мышей обучали находить скрытую платформу в пяти блоках из трех испытаний в течение трех дней подряд. Каждое испытание состоит из теста принудительного плавания в течение максимум 120 секунд, за которыми следуют 60 секунд отдыха. Время, которое необходимо каждой мыши, чтобы найти платформу измеряли в течение пяти последовательных блоков обучения для определения кривой обучения для каждой мыши.
Через двадцать четыре часа после последнего обучения каждое животное подвергали испытанию конечной точки с удаленной платформой. Мышам давали возможность поиска отсутствующей платформы в течение 60 секунд, затем измеряли время поиска, проведенное в каждом квадранте бассейна, а также число пересечений исходного положения платформы. Как показано на ФИГ. 38, мыши, которых кормили экстрактом 31008, показали увеличение производительности в последнем тесте, о чем свидетельствует увеличение частоты пересечения области, в которой формально находилась платформа. Мыши, которых кормили экстрактами 61109 и 71109, имели еще более высокую производительность.
Композиции экстрактов 61109, использованные в данном эксперименте, представлены в таблице 7.
Пример 19
Влияние соединений, полученных из граната, на депрессию, тревожность и когнитивные способности в ответ на стресс в раннем периоде жизни
Полученные из граната соединения оценивали в отношении их способности улучшать функции мозга, включая когнитивные способности, депрессию и тревожность, в модели стресса в ранний период жизни, вызванном разлучением с матерью.
Стресс в ранний период жизни оказывает существенное влияние на когнитивные функции в последующей взрослой жизни, включая (i) увеличение частоты принятия отклоняющихся от нормы и чрезмерно рискованных решений; (ii) восприимчивость к повышенной частоте депрессий и тревожности, и (iii) нарушенное обучение и память.
Все проведенные процедуры были выполнены в соответствии со Швейцарским национальным институциональным Руководством по проведению экспериментов на животных и одобрены Швейцарским кантональным ветеринарным комитетом управления по проведению экспериментов на животных.
Стресс в ранний период жизни, вызванный разлучением с матерью
В 1-й день после рождения детенышей отбирали, чтобы иметь по 6 детенышей от матери. С 1-го по 14-й день после рождения проводили непредсказуемое разлучение с матерью в течение 3 часов в день. Разлучение с матерью осуществляли в случайные моменты времени (с 8 утра до 2 часов), чтобы избежать привыкания матери к процедуре. Протокол включал удаление детенышей от матери в другую клетку при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего они были возвращены в прежнее гнездо. Эти группы обозначены на рисунках как стресс в ранний период жизни. Контрольную группу самок/детенышей не подвергали стрессу и обозначали на рисунках как нормальную.
Обработка пуникалагином, выделенным из граната
Через неделю после разлучения с матерью мышей разделили на две группы. Одна контрольная группа получала стандартную пищу для мышей (необработанные), в то время как другая группа получала эллагитаннин и пуникалагин, смешанные с кормом и в количестве, обеспечивающем доставку мышам дозы 90 мг/кг/сут. Обработка соединениями, смешанными с пищей, началась через 1 неделю после окончания процедуры разлучения с матерью.
Поведенческие тесты
Влияние стресса в ранний период жизни на депрессию, тревожность и когнитивные способности исследовали с использованием перечисленных ниже поведенческих тестов, которые проводили через 166 дней после завершения протокола разлучения с матерью. Выращенных в нормальных условиях мышей сравнивали с разлученными с матерью мышами (стресс в ранний период жизни) и разлученными с матерью мышами, получавшими пуникалагин.
Тест с темной/светлой коробкой
В этом тесте мышей помещают в коробку из ПВХ, которая разделена на два отсека: темный отсек (15×20×25 см, черный ПВХ, закрытый сверху) и освещенный отсек (30×20×25 см, белый ПВХ, освещенный с интенсивностью 200 люкс), оба отсека связаны между собой смежной дверкой (5×5 см) (Лигна, Париж, Франция). Эксперимент начинают, помещая животных в темный отсек, после чего камера записывает в течение 5-минутного периода количество времени, которое мышь проводит в освещенной области, число переходов из темной в освещенную область и латентный период, чтобы убежать из темной в освещенную область.
Как правило, мыши будут избегать освещенной области в коробке. Разлученные с матерью мыши проводили аномально длительное время в освещенном отсеке, как следствие их стресса в ранний период жизни, по сравнению с другой частью их помета, которую не отделяли от матери (ФИГ. 39). Увеличение времени, проведенного исследуя освещенную область, отражает нарушенное поведение в отношении принятия решений, которое характеризуется ненормальным и чрезмерно рискованным поведением.
Обработка пуникалагином разлученных с матерью мышей вызывала реверсию и нормализовала наблюдаемое чрезмерно рискованное поведение, а также восстанавливала нормальный процесс принятия решений (ФИГ. 39).
Приподнятый циркулярный лабиринт (ЕОМ)
Другим поведенческим тестом, который позволяет оценить чрезмерно рискованное поведение, является тест в приподнятом циркулярном лабиринте (ЕОМ). В этом тесте аппарат, состоящий из кольца диаметром 41,5/46,5 см (внутренний/внешний диаметр), делится на четыре равные части. Две части кольца, расположенные напротив друг друга, отгорожены стенками по 5 см в высоту. Оставшиеся две части кольца не имеют стенок. Лабиринт возвышается на 1 м над полом. Естественное стремление мышей заключается в том, чтобы избежать открытых поверхностей и проводить больше времени в закрытых участках кольца, которые имеют 5 см стены, в отличие от открытых участков кольца.
Чтобы исследовать эффект стресса в ранний период жизни мышей помещали на входе в одну из областей лабиринта с 5-сантиметровыми стенками, при этом нос животного был ориентирован в сторону закрытого рукава, и позволяли исследовать ЕОМ в течение 5 мин. В течение этого периода поведение животных регистрировали на видеопленку. Рассчитывали время, проведенное в каждом рукаве (закрытый по сравнению с открытым), при этом считали, что животное вошло в рукав, только если оно касалось рукава всеми четырьмя лапами.
Как правило, мыши, помещенные в приподнятый циркулярный лабиринт, будут избегать открытых участков кольца, и проводить ограниченное время, исследуя эту область. Мыши, подвергшиеся стрессу при разлучении с матерью, проводили аномально долгое время в открытых участках О-лабиринта по сравнению с другой частью помета, не подвергшейся стрессу (ФИГ. 40). Сходно с результатами, которые наблюдали в тесте с темной/светлой коробкой, этот факт отражает нарушенное поведение в отношении принятия решений у мышей, подвергшихся стрессу в раннем периоде жизни, которое характеризуется ненормальным и чрезмерно рискованным поведением.
Обработка пуникалагином разлученных с матерью мышей вызывала реверсию и нормализовала ненормальное и чрезмерно рискованное поведение, вызванное ранним стрессом (ФИГ. 40).
Тест принудительного плавания
Тест Парсолта или тест принудительного плавания обычно используют для проверки лечения антидепрессантами (Porsolt et al., 1977а; Porsolt et al., 1977b). Для этого поведенческого теста мышь помещают в цилиндр объемом 5 л (11 см в диаметре и 25 см в высоту), заполненный на две трети водой при 23°С. Считалось, что животное плавает и передвигается, если имелось очевидное перемещение тела. Животные, плавающие с минимальным движением во время теста, считались неподвижными. Поведение животных записывали в течение 6-минутного периода тестирования с использованием камеры и зеркала за цилиндром. Первые 2 минуты и последние 4 минуты плавания анализировали по отдельности для определения плавательной активности мыши. Повышающийся уровень депрессии коррелирует с увеличением неподвижности мыши, особенно в последние 4 минуты. Животные, которые перенесли стресс в раннем периоде жизни, показали значительное увеличение неподвижности по сравнению с другой частью их помета, не подвергшейся стрессу, что указывает на повышенный уровень депрессии (ФИГ. 41). Обработка пуникалагином разлученных с матерью мышей вызывала реверсию ненормального поведения (повышенная неподвижность) и повышала плавательную активность до уровня, который наблюдали у мышей, не подвергшихся стрессу. Такой поведенческий эффект пуникалагина демонстрирует его активность в качестве антидепрессанта (ФИГ. 41).
Контекстуальное условно-рефлекторное замирание
Тест на контекстуальное условно-рефлекторное замирание использовали для того чтобы определить влияние эллагитаннина пуникалагина на восприимчивость к тревожности взрослых животных, подвергшихся стрессу в раннем периоде жизни. Животных обучали в камере для проведения теста на контекстуальное условно-рефлекторное замирание (контекст А, ш×д×в: 30 см × 24 см × 26 см) (PanLab), которая содержала сетчатый пол, изготовленный из стержней из нержавеющей стали, и была связана с генератором шоковых импульсов, разработанным Panlab. Во время обучения животных помещали в камеру по одному за один раз. Через четыре минуты исследовательской активности внутри камеры применяли одно электроболевое раздражение лап животного (2 секунды и 0,4 мА), а затем через одну минуту второе (2 секунды и 0,4 мА). Через тридцать секунд после второго электроболевого раздражения мышь помещали обратно в домашнюю клетку. Поведение животных контролировали каждые 2 секунды на протяжении всего эксперимента. Период, который мыши провели неподвижными в камере, рассматривали как «замирание» и оценивали в течение этих периодов. Время, которое мыши провели неподвижно после первого удара током, регистрировали в течение 60 секундного периода и выражали в процентах.
Поведение мышей оставаться неподвижными и «замирать» в ответ на электроболевое раздражение лап является мерой их уровня тревожности. Чем больше продолжительность «замирания» на протяжении этого поведенческого теста, тем более высокий уровень тревожности у животных.
Различия в продолжительности замирания между испытанными группами (нормальные, не подвергшиеся стрессу мыши; перенесшие стресс в раннем периоде жизни мыши; перенесшие стресс в раннем периоде жизни мыши + пуникалагин) наблюдали после первого электроболевого раздражения лап (ФИГ. 42). Стресс в раннем периоде жизни привел к повышенной тревожности мышей, о чем свидетельствует увеличение времени, проведенного в замершем состоянии после электроболевого раздражения лап, по сравнению с другой частью их помета, не подвергшейся стрессу (ФИГ. 42). Обработка пуникалагином снижала и нормализовала повышенные уровни тревожности, вызванные стрессом в раннем периоде жизни, как наблюдали по уменьшению времени замирания после электроболевого раздражения лап (ФИГ. 42). Наблюдения, полученные на модели стресса в раннем периоде жизни, иллюстрируют анксиолитическое действие пуникалагина.
Повышенную тревожность, которую испытывали животные, подвергшиеся воздействию стресса в раннем периоде жизни, также наблюдали по ослаблению (т.е. исчезновению) контекстуальной памяти (т.е. памяти, которая связывает контекст окружающей среды с ударом током), вызванной тестом. Чтобы исследовать интенсивность тревожности, которая развилась во время теста на контекстуальное условно-рефлекторное замирание (как описано выше), животных помещали в ту же камеру и контекст на 3 мин в день (то же время суток, однако на этот раз без удара током) в течение 12 дней после первоначального испытания. Замирание, вызванное простым узнаванием животными камеры, где они получили первый удар током, измеряли в течение каждого из этих ежедневных 3-минутных периодов.
Группы животных (нормальные не подвергшиеся стрессу мыши, перенесшие стресс в раннем периоде жизни мыши и перенесшие стресс в раннем периоде жизни мыши + пуникалагин) имели некоторые различия в отношении снижения их контекстуального узнавания удара током в течение последующих 12 дней (ФИГ. 43). На этом графике продолжительность замирания представлена как процент времени, проведенного в неподвижном состоянии на 1-й день (например, если мышь была неподвижна в течение 60 секунд в 1-й день и 30 секунд на 8-й день, неподвижность составляет 100% в 1-й день и 50% на 8-й день).
Нормальные не подвергшиеся стрессу мыши демонстрировали предсказуемое снижение контекстуального узнавания в течение 12 дней (ФИГ. 43). Перенесшие стресс в раннем периоде жизни мыши имели повышенное контекстуальное узнавание, о чем свидетельствует высокий уровень замирания по сравнению с другой частью их помета, не подвергшейся стрессу (ФИГ. 43). Это свидетельствует о более продолжительном повышенном уровне тревожности у таких мышей, разлученных с матерью. Обработка пуникалагином мышей, перенесших стресс в раннем периоде жизни, оказывала заметное влияние на снижение тревожности, что наблюдали по ослаблению контекстуального узнавания. У обработанных мышей, перенесших стресс в раннем периоде жизни, контекстуальное узнавание исчезало быстрее, чем у необработанных мышей, перенесших стресс в раннем периоде жизни, характеризующихся снижением времени, которое они проводят в замершем состоянии между 8-м и 12-м днями (ФИГ. 43).
Ротарод
Чтобы оценить влияние соединений, полученных из граната, на отрицательный когнитивный эффект разлучения с матерью воздействие на моторные навыки исследовали с использованием поведенческого теста на ротароде. Аппарат ротарод состоит из стержня с диаметром 2 см. Мышь помещают на вращающийся стержень, который начинает вращаться с начальной скоростью 5 оборотов в минуту (об/мин). Скорость вращения стержня постепенно увеличивается с шагом в 8 об/мин, пока не достигнет скорости в 45 об/мин. Латентный период до падения измеряли при временной точке отсечения равной 300 сек. Как показано на ФИГ. 44, мыши, которые подверглись стрессу в раннем периоде жизни, имели расстройство двигательных навыков. Мыши, разлученные с матерью, выпадали из ротарода быстрее, чем нормальные не подвергшиеся стрессу мыши. Обработка пуникалагином восстанавливала моторные навыки у мышей, перенесших стресс в раннем периоде жизни, до уровней активности, которые наблюдали в другой нормальной части их помета, не подвергшейся стрессу.
Водный лабиринт Морриса
Поведенческий тест в водном лабиринте Морриса использовали для того чтобы оценить как влияет разлучение с матерью на когнитивные способности. В этом тесте когнитивное обучение измеряют по способности мыши определять местоположение скрытой платформы в бассейне с непрозрачной водой. Аппарат состоит из бассейна (с диаметром 140 см), наполненного водой с температурой 22°С. Мыши выбирались из воды, плывя к скрытой круглой платформе (15 см в диаметре), размещенной на 1 см ниже поверхности воды. С помощью визуальных стимулов, расположенных за пределами лабиринта, мыши могут находить платформу и узнавать ее расположение во время последующих испытаний. Во время фазы обучения мышей помещали на две стартовые позиции (попеременно) каждый час. Тест в водном лабиринте Морриса выполняли с 8 испытаниями в Т1, 6 испытаниями в Т2 и 4 испытаниями в Т3 (на 1, 2 и 3-й дни). Мыши имели максимум 60 с, чтобы достичь платформы. Латентный период выхода из воды для достижения платформы измеряли с помощью системы видеонаблюдения. Как можно видеть на ФИГ. 45, стресс в раннем периоде жизни оказывал существенное влияние на когнитивное обучение, при этом мышам требовался более длительный период времени, чтобы выучить расположение скрытой платформы, о чем свидетельствует увеличенный латентный период выхода по сравнению с нормальными не подвергшимися стрессу мышами. Обработка разлученных с матерью мышей пуникалагином устраняла отрицательное влияние стресса в раннем периоде жизни, уменьшая время, которое требуется для того чтобы выучить расположение скрытой платформы до уровня, наблюдаемого у нормальных не подвергшихся стрессу мышей. Эти результаты демонстрируют способность пуникалагина устранять долгосрочное отрицательное когнитивное влияние стресса в раннем периоде жизни на обучение и формирование памяти.
Соединения, полученные из граната
В совокупности данные, приведенные выше, показывают, что соединения, полученные из эллагитаннинов, способны устранять долгосрочное отрицательное влияние разлучения с матерью в раннем периоде жизни на депрессию, тревожность и когнитивные способности.
Пример 20
Влияние соединений, полученных из граната, на память и когнитивные способности у нормальных мышей
Обработка соединениями, полученными из граната
Начиная с 3-месячного возраста мыши получали (i) стандартную контрольную пищу, например, AIN-93G; (ii) пищу, содержащую пуникалагин в концентрации 0,87 мг/кг, таким образом чтобы введенная доза составляла примерно 90 мг/кг/сут (в течение 3-х месяцев), или (iii) пищу, содержащую уролитин А в концентрации 0,57 мг/кг, таким образом чтобы введенная доза составляла примерно 55 мг/кг/сут (в течение 2,5 месяца). Фактические дозы незначительно различались в зависимости от потребления пищи каждой отдельной мышью, а также от массы мыши. Поведенческую оценку когнитивных способностей проводили после этого периода.
Поведенческий тест для оценки влияния соединений, полученных из граната, на когнитивные способности
Чтобы исследовать влияние соединений, полученных из граната, на память и когнитивные способности оценивали улучшение контекстуальной памяти мышей, используя тест на контекстуальное условно-рефлекторное замирание. Мышей обучали в камере для изучения условно-рефлекторного замирания, как описано в примере 19.
Во время обучения животных помещали в камеру по одному за один раз. Через четыре минуты исследовательской активности внутри камеры применяли одно электроболевое раздражение лап (2 секунды и 0,4 мА), а затем через одну минуту второе (2 секунды и 0,4 мА). Через тридцать секунд после второго электроболевого раздражения лап мышь помещали обратно в домашнюю клетку.
Через день обученных животных возвращали в камеру на три минуты. В течение этого периода контролировали движение мышей. Количество времени, проведенное в неподвижном или «замершем» состоянии, оценивали как процент от общего времени (3 минуты), в течение которого наблюдали за животным. Время, проведенное в неподвижном состоянии, является мерой прочности памяти мышей в отношении узнавания контекста, в котором они были обучены. Обработка как эллагитаннином пуникалагином, полученным из граната, так и метаболитом эллаговой кислоты уролитином А привела к значительным улучшениям контекстуальной памяти по сравнению с необработанными контрольными мышами согласно оценке их контекстуальной памяти через 24 часа после периода обучения (ФИГ. 46).
Для того чтобы определить как соединения, полученные из граната, влияют на сохранение информации в памяти у нормальных мышей, которых кормили (i) контрольной пищей; (ii) пуникалагином (в течение 3 месяцев), либо (iii) уролитином А (в течение 2,5 месяцев), исследовали вызов памяти в 1, 2, 3, 4 и 5-й дни после первоначального контекстуального обучения для выработки условно-рефлекторного замирания.
После первоначального тестирования животных помещали в ту же камеру и контекст на 3 мин в день (то же время суток, однако на этот раз без удара током) на протяжении 5 дней. Замирание, вызванное простым контекстуальным распознаванием животными камеры, где они получили первоначальный удар током, измеряли в течение каждого из этих ежедневных 3-минутных периодов. Способность распознавать эту среду в отсутствие стимула является мерой контекстуальной памяти.
С каждым последующим днем память контрольных необработанных мышей об этом контекстуальном стимуле начинает ослабевать, о чем свидетельствует снижение степени замирания (ФИГ. 47). Мыши, обработанные пуникалагином или уролитином А, демонстрировали улучшенное сохранение информации в памяти по сравнению с контрольными, необработанными мышами. Этот вывод подтверждается способностью помнить исходный контекст в течение более длительного периода, о чем свидетельствует значительно более длительный период ослабления контекстуальной памяти (ФИГ. 47).
Эти результаты показывают, что обработка пуникалагином или уролитином А приводит к улучшению когнитивных способностей, о чем свидетельствует существенное увеличение распознавания контекста и улучшенное сохранение информации в памяти.
Пример 21
Влияние соединений, полученных из граната, на улучшение работы мышц у нормальных мышей
Эллагитаннин-производные соединения пуникалагин и уролитин А оценивали по их способности улучшать работу мышц. Чтобы исследовать преимущества пуникалагина и уролитина А в отношении улучшения работы мышц их действие изучали с использованием двух поведенческих тестов: (i) испытания на ротароде, который измеряет работу мышц и моторных навыков, включая координацию и (ii) испытания на беговой дорожке, которое позволяет измерять работу мышц и выносливость.
Поведенческие тесты для измерения влияния соединений, полученных из граната, на работу мышц
Ротарод
Начиная с 3-месячного возраста мыши получали либо стандартную контрольную пищу, например, AIN-93G, либо пищу, содержащую пуникалагин в количестве, обеспечивающем введение дозы в 90 мг/кг/сут в течение 3 месяцев.
Чтобы исследовать влияние соединений, полученных из граната, на работу мышц и моторные навыки мышей испытывали на ротароде. Аппарат ротарод состоит из стержня диаметром 2 см и 5 отсеков по 5 см в ширину. Мышь помещают на вращающийся стержень, который начинает вращаться с начальной скоростью 5 об/мин. Скорость стержня постепенно увеличивается с шагом в 8 об/мин. Латентный период выпадения измеряли при временной точке отсечения данных равной 300 с. Мышей тестировали в четырех испытаниях. Латентный период выпадения является мерой работы мышц и моторных навыков мышей, при этом более высокая работоспособность отражается более длительным латентным периодом выпадения. Были протестированы контрольные необработанные и пуникалагин-обработанные мыши. Эллагитаннин-производное пуникалагин существенно улучшало работу мышц и моторные навыки по сравнению с необработанными мышами. Пуникалагин-обработанные мыши были способны оставаться на ротароде в течение более длительного времени и на более высоких скоростях по сравнению с необработанными мышами в течение последовательных периодов испытания (ФИГ. 48).
Испытание на выносливость
Нормальных 8-недельных мышей акклиматизировали в течение 2 недель до начала исследования. Мыши, получали стандартную пищу для грызунов (корм) или пищу, содержащую уролитин А, смешанный с кормом в количестве, обеспечивающем введение дозы в 55 мг/кг/сут. После 6 недель лечения испытывали работу мышц мышей с помощью теста на выносливость.
Тест на выносливость проводили с использованием беговой дорожки, движущейся с переменной скоростью, которая была вставлена в камеру из плексигласа со стимулирующим устройством, состоящим из электрошоковой сетки, прикрепленной к задней части дорожки (Panlab, Барселона, Испания). Мыши бежали при скорости дорожки 10 см/с и наклоне 0° в течение 5 мин. Скорость затем увеличивали на 2 см/с каждые 5 мин до обессиливания мышей. Регистрировали пробег и количество ударов током, полученных в течение 5-минутных интервалов. Мышей считали обессилевшими и удаляли из эксперимента, когда они получали примерно 20 ударов током в течение 1 мин. Было проведено испытание и сравнение работы мышц контрольных не получавших лечение мышей и мышей, получавших лечение уролитином А.
На улучшенную работу мышц и выносливость указывает способность бежать при более высоких скоростях на беговой дорожке. Мыши будут стремиться избежать удара током, и будут бежать, несмотря на увеличение скорости. В определенный момент времени мыши теряют способность бежать со скоростью беговой дорожкой и получают удар током. При достижении порогового уровня ударов током мышей удаляют с беговой дорожки. Мыши, имеющие более высокую производительность мышц и улучшенную выносливость, смогут продолжать бежать с ростом скорости беговой дорожкой и будут получать меньше ударов током на определенной скорости. Обработанные уролитином А мыши бежали с более высокой скоростью, чем необработанные контрольные мыши в этом поведенческом тесте, это свидетельствует о том, что уролитин А улучшает производительность мышц и выносливость в этом контексте (ФИГ. 49).
Эти результаты показывают, что эллагитаннин пуникалагин и его метаболит уролитин А способны улучшать производительность мышц и моторные навыки у млекопитающих.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
В настоящей заявке изобретение было описано в широком смысле и общих чертах. Специалисты в данной области техники смогут легко представить ряд других способов и/или структур для выполнения функций и/или получения результатов и/или одного или более преимуществ, описанных в настоящей заявке, и каждое из таких изменений и/или модификаций рассматривают как включенное в область настоящего изобретения. В целом для специалистов в данной области техники должно быть очевидно, что все параметры, размеры, материалы и конфигурации, описанные в настоящей заявке, предназначены для иллюстративных целей и что фактические параметры, размеры, материалы и/или конфигурации будут зависеть от конкретного применения и применений, для которых используют(ся) принцип(ы) настоящего изобретения. Для специалистов в данной области техники будут очевидны, либо могут быть установлены с помощью рутинных экспериментальных методик, многие эквиваленты конкретных вариантов реализации изобретения, описанных здесь. Таким образом, следует понимать, что вышеприведенные варианты реализации настоящего изобретения представлены только в качестве примера и что в рамках объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов изобретение может быть реализовано иначе, чем конкретно описано и заявлено. Настоящее изобретение относится к каждому отдельному признаку, системе, статье, материалу, набору, и/или способу, описанному в настоящей заявке. Кроме того, любая комбинация из двух или более таких признаков, систем, статьей, материалов, наборов и/или способов, если такие признаки, системы, статьи, материалы, наборы и/или способы не являются взаимно противоречивыми, включена в объем настоящего изобретения. Кроме того, каждый из узких видов и подродовых группировок, входящих в обобщенное описание, также является частью настоящего изобретения. Это включает общее описание изобретения с оговоркой или отрицательным ограничением, удаляющим любой предмет из рода, независимо от того, имеется ли в настоящем описании специальная ссылка на удаленный материал.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Содержание статей, патентов и патентных заявок, а также все другие документы и доступная в электронном виде информация, которая упоминается или цитируется в настоящей заявке, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки в той же мере, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки. Авторы изобретения оставляют за собой право физически включить в настоящую заявку любые материалы и информацию из любых указанных статей, патентов, патентных заявок, или других физических и электронных документов.
Использованные источники
Bai, N., K. Не, et al. (2008). "Active compounds from Lagerstroemia speciosa, insulin-like glucose uptake-stimulatory/inhibitory and adipocyte differentiation-inhibitory activities in 3T3-L1 cells." J Agric Food Chem 56(24): 11668-74.
Bishop, N. A., T. Lu, et al. (2010). "Neural mechanisms of ageing and cognitive decline." Nature 464(7288): 529-35.
Bloss, E. В., W. G. Janssen, et al. (2010). "Interactive effects of stress and aging on structural plasticity in the prefrontal cortex." J Neurosci 30(19): 6726-31.
Bowman, R. E., K. D. Beck, et al. (2003). "Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity." Horm Behav 43(1): 48-59.
Cerda, В., J. C. Espin, et al. (2004). "The potent in vitro antioxidant ellagitannins from pomegranate juice are metabolised into bioavailable but poor antioxidant hydroxy-6H-dibenzopyran-6-one derivatives by the colonic microflora of healthy humans." Eur J Nutr 43(4): 205-20.
Cerda, В., P. Periago, et al. (2005). "Identification of urolithin a as a metabolite produced by human colon microflora from ellagic acid and related compounds." J Agric Food Chem 53(14): 5571-6.
De Souza Schmidt Goncalves, A. E., F. M. Lajolo, et al. "Chemical composition and antioxidant/antidiabetic potential of Brazilian native fruits and commercial frozen pulps." J Agric Food Chem 58(8): 4666-74.
Del Pozo-Insfran, D., С.H. Brenes, et al. (2004). "Phytochemical composition and pigment stability of Acai (Euterpe oleracea Mart.)." J Agric Food Chem 52(6): 1539-45.
Dumitriu, D., J. Hao, et al. (2010). "Selective changes in thin spine density and morphology in monkey prefrontal cortex correlate with aging-related cognitive impairment." J Neurosci 30(22): 7507-15.
Gasperotti, M., D. Masuero, et al. "Profiling and accurate quantification of Rubus ellagitannins and ellagic acid conjugates using direct UPLC-Q-TOF HDMS and HPLC-DAD analysis." J Agric Food Chem 58(8): 4602-16.
Gil, M. I., F. A. Tomas-Barberan, et al. (2000). "Antioxidant activity of pomegranate juice and its relationship with phenolic composition and processing." J Agric Food Chem 48(10): 4581-9.
Greene, L. A. and A. S. Tischler (1976). "Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor." Proc Natl Acad Sci USA 73(7): 2424-8.
Gunning, P. W., G. E. Landreth, et al. (1981). "Differential and synergistic actions of nerve growth factor and cyclic AMP in PC12 cells." J Cell Biol 89(2): 240-5.
Harper, M. E., K. Green, et al. (2008). "The efficiency of cellular energy transduction and its implications for obesity." Annu Rev Nutr 28: 13-33.
Hebert, L. E., P. A. Scherr, et al. (2003). "Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census." Arch Neurol 60(8): 1119-22.
Joels, M., Z. Pu, et al. (2006). "Learning under stress: how does it work?" Trends Cogn Sci 10(4): 152-8.
Joseph, J. A., B. Shukitt-Hale, et al. (2005). "Reversing the deleterious effects of aging on neuronal communication and behavior: beneficial properties of fruit polyphenolic compounds." Am J Clin Nutr 81(1 Suppl): 313S-316S.
Kujoth, G. C, A. Hiona, et al. (2005). "Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging." Science 309(5733): 481-4.
Lee, J. H., J. V. Johnson, et al. (2005). "Identification of ellagic acid conjugates and other polyphenolics in muscadine grapes by HPLC-ESI-MS." J Agric Food Chem 53(15): 6003-10.
Maier, S. F. and L. R. Watkins (2005). "Stressor controllability and learned helplessness: the roles of the dorsal raphe nucleus, serotonin, and corticotropin-releasing factor." Neurosci Biobehav Rev 29(4-5): 829-41.
Puech, J. L., C. Mertz, et al. (1999). "Evolution of castalagin and vescalagin in ethanol solutions. Identification of new derivatives." J Agric Food Chem 47(5): 2060-6.
Pinnock, S. B. and J. Herbert (2001). "Corticosterone differentially modulates expression of corticotropin releasing factor and arginine vasopressin mRNA in the hypothalamic paraventricular nucleus following either acute or repeated restraint stress." Eur J Neurosci 13(3): 576-84.
Rea, S. L., N. Ventura, et al. (2007). "Relationship between mitochondrial electron transport chain dysfunction, development, and life extension in Caenorhabditis elegans." PLoS Biol 5(10):e259.
Roozendaal, В. (2003). "Systems mediating acute glucocorticoid effects on memory consolidation and retrieval." Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27(8): 1213-23.
Rozovsky, I., M. Wei, et al. (2005). "Reversible age impairments in neurite outgrowth by manipulations of astrocytic GFAP." Neurobiol Aging 26(5): 705-15.
Sandi, C. (2004). "Stress, cognitive impairment and cell adhesion molecules." Nat Rev Neurosci 5(12): 917-30.
Sandi, C. and M. Loscertales (1999). "Opposite effects on NCAM expression in the rat frontal cortex induced by acute vs. chronic corticosterone treatments." Brain Res 828(1-2): 127-34.
Sandi, C. and M. T. Pinelo-Nava (2007). "Stress and memory: behavioral effects and neurobiological mechanisms." Neural Plast 2007: 78970.
Satomi, H., K. Umemura, et al. (1993). "Carbonic anhydrase inhibitors from the pericarps of Punica granatum L." Biol Pharm Bull 16(8): 787-90.
Schriner, S. E., N. J. Linford, et al. (2005). "Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria." Science 308(5730): 1909-11.
Shors, T. J. (2004). "Learning during stressful times." Learn Mem 11(2): 137-44.
Tanaka, K., G. Nonaka, et al. (1986). "Tannins and Related Compounds. XLI. 1) Isolation and Charactherization of Novel Ellagitannins, Punicacorteins А, В, C, and Punigluconin from the brak of Punica granatum L." Chem. Pharm. Bull 34(2): 656-663.
Tanaka, K., G. Nonaka, et al. (1986). "Tannins and Related Compounds. XLI. 1) Isolation and Charactherization of Novel Ellagitannins, Punicacorteins А, В, C, and Punigluconin from the brak of Punica granatum L." Chem. Pharm. Bull 34(2): 656-663.
Tanaka, K., G. Nonaka, et al. (1986). "Tannins and Related Compounds. XLI. 1). Revision of the Structures of Punicalin and Punicalagin, and Isolation and Charactherization of 2-0-Galloylpunicalin from the Bark of Punica granatum L." Chem. Pharm. Bull 34(2): 650-655.
Trifunovic, A., A. Wredenberg, et al. (2004). "Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase." Nature 429(6990): 417-23.
Vrhovsek, U., A. Palchetti, et al. (2006). "Concentration and mean degree of polymerization of Rubus ellagitannins evaluated by optimized acid methanolysis." J Agric Food Chem 54(12): 4469-75. Wang, С.H., С.C. Wang, et al. (2010). "Mitochondrial dysfunction in 125
insulin insensitivity: implication of mitochondrial role in type 2 diabetes." Ann N Y Acad Sci 1201: 157-65.
Xiao, J., A. Pradhan, et al. (2006). "Functional role of JNK in neuritogenesis of PC12-N1 cells." Neurosci Lett 392(3): 231-4.
Yang, G., F. Pan, et al. (2009). "Stably maintained dendritic spines are associated with lifelong memories." Nature 462(7275): 920-4.
Claims (50)
1. Продукт питания или питательная добавка, содержащие эффективное количество уролитина для усиления или поддержания мышечной деятельности, причем указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D.
2. Продукт питания или питательная добавка по п. 1 для усиления мышечной деятельности.
3. Продукт питания или питательная добавка по п. 2 для увеличения мышечной массы.
4. Продукт питания или питательная добавка по п. 1 для поддержания мышечной деятельности.
5. Продукт питания или питательная добавка по п. 1 для усиления мышечной функции.
6. Продукт питания или питательная добавка по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что указанный уролитин представляет собой уролитин А.
7. Способ лечения мышечного заболевания или нарушения, включающий:
введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина для улучшения мышечной функции, причем указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В и комбинации уролитина А и уролитина В.
10. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что указанный уролитин представляет собой уролитин А.
11. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят перорально или парентерально.
12. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят по меньшей мере еженедельно или по меньшей мере ежедневно.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят в дозе, равной 0,1-150 миллиграмм (мг) уролитина на килограмм (кг) массы тела.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят в дозе, достаточной для достижения по меньшей мере 0,001 микромолярного (мкМ) пикового уровня в сыворотке или долговременного уровня в сыворотке.
15. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что указанный субъект не получает уролитин для лечения другого состояния, требующего введения уролитина, при этом указанное другое состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, тромбоза, рака, нежелательного ангиогенеза, инфекции и воспаления.
16. Способ усиления мышечной деятельности, включающий:
введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина для усиления мышечной деятельности, причем указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанная мышечная деятельность выбрана из группы, состоящей из силы, скорости и выносливости.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное усиление представляет собой улучшенную мышечную функцию.
19. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное усиление представляет собой увеличенную мышечную массу.
20. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от катексии.
21. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
22. Способ по любому из пп. 16-21, отличающийся тем, что указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В и комбинации уролитина А и уролитина В.
23. Способ по любому из пп. 16-21, отличающийся тем, что указанный уролитин представляет собой уролитин А.
24. Способ по любому из пп. 16-21, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят перорально или парентерально.
25. Способ по любому из пп. 16-21, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят по меньшей мере еженедельно или по меньшей мере ежедневно.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят в дозе, равной 0,1-150 миллиграмм (мг) уролитина на килограмм (кг) массы тела.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят в дозе, достаточной для достижения по меньшей мере 0,001 микромолярного (мкМ) пикового уровня в сыворотке или долговременного уровня в сыворотке.
28. Способ по любому из пп. 16-21, отличающийся тем, что указанный субъект не получает уролитин для лечения другого состояния, требующего введения уролитина, при этом указанное другое состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, тромбоза, рака, нежелательного ангиогенеза, инфекции и воспаления.
29. Способ поддержания мышечной деятельности, включающий: введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества уролитина для поддержания мышечной деятельности, причем указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанная мышечная деятельность выбрана из группы, состоящей из силы, скорости и выносливости.
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает поддержание мышечной функции.
32. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает поддержание мышечной массы.
33. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от катексии.
34. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный субъект страдает от мышечной атрофии.
35. Способ по любому из пп. 29, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
36. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В и комбинации уролитина А и уролитина В.
37. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что указанный уролитин представляет собой уролитин А.
38. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят перорально или парентерально.
39. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят по меньшей мере еженедельно или по меньшей мере ежедневно.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят в дозе, равной 0,1-150 миллиграмм (мг) уролитина на килограмм (кг) массы тела.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что указанный уролитин вводят в дозе, достаточной для достижения по меньшей мере 0,001 микромолярного (мкМ) пикового уровня в сыворотке или долговременного уровня в сыворотке.
42. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что указанный субъект не получает уролитин для лечения другого состояния, требующего введения уролитина, при этом указанное другое состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, тромбоза, рака, нежелательного ангиогенеза, инфекции и воспаления.
43. Композиция для применения для усиления или поддержания мышечной деятельности или усиления мышечной функции, содержащая эффективное количество уролитина для улучшения или поддержания мышечной деятельности, причем указанный уролитин выбран из группы, состоящей из уролитина А, уролитина В, уролитина С и уролитина D.
44. Композиция для применения по п. 43 для усиления мышечной деятельности.
45. Композиция для применения по п. 43 для увеличения мышечной массы.
46. Композиция для применения по п. 43 для поддержания мышечной деятельности.
47. Композиция для применения по п. 43 для усиления мышечной функции.
48. Композиция для применения по любому из пп. 43-47, отличающаяся тем, что указанный уролитин представляет собой уролитин А.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201061426957P | 2010-12-23 | 2010-12-23 | |
US61/426,957 | 2010-12-23 | ||
PCT/US2011/067229 WO2012088519A2 (en) | 2010-12-23 | 2011-12-23 | Compositions and methods for improving mitochondrial function and treating neurodenegenerative diseases and cognitive disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016147574A Division RU2745439C2 (ru) | 2010-12-23 | 2011-12-23 | Композиции и способы для улучшения функции митохондрий и лечения нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013134197A RU2013134197A (ru) | 2015-01-27 |
RU2606763C2 true RU2606763C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=45476689
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016147574A RU2745439C2 (ru) | 2010-12-23 | 2011-12-23 | Композиции и способы для улучшения функции митохондрий и лечения нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств |
RU2013134197A RU2606763C2 (ru) | 2010-12-23 | 2011-12-23 | Композиции и способы для усиления или поддержания мышечной деятельности |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016147574A RU2745439C2 (ru) | 2010-12-23 | 2011-12-23 | Композиции и способы для улучшения функции митохондрий и лечения нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US9872850B2 (ru) |
EP (4) | EP3278800B1 (ru) |
JP (6) | JP6054301B2 (ru) |
KR (3) | KR102072612B1 (ru) |
CN (3) | CN105497014B (ru) |
AU (6) | AU2011348068B2 (ru) |
BR (1) | BR112013016230B1 (ru) |
CA (3) | CA2822898C (ru) |
CO (1) | CO6781551A2 (ru) |
ES (2) | ES2675345T3 (ru) |
HK (1) | HK1250643B (ru) |
IL (2) | IL227071A (ru) |
MX (1) | MX354875B (ru) |
PH (1) | PH12020500169A1 (ru) |
PT (1) | PT3278800T (ru) |
RU (2) | RU2745439C2 (ru) |
SG (3) | SG191297A1 (ru) |
WO (1) | WO2012088519A2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2712023C1 (ru) * | 2019-08-19 | 2020-01-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской академии наук" | Способ получения уролитина d, обладающего гипогликемическим действием |
RU2712193C1 (ru) * | 2018-07-27 | 2020-01-24 | Общество с ограниченной ответственностью научно-технический центр "БиоКлиникум" (ООО НТЦ "БиоКлиникум") | Способ лечения поражения нервной системы с помощью рекомбинантной глутаматоксалоацетаттрансаминазы |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1929995A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anaplerotic therapy of Huntington disease and other polyglutamine diseases |
EP3278800B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-04-10 | Amazentis SA | Compositions and methods for improving mitochondrial function and treating muscle-related pathological conditions |
US9040082B2 (en) | 2011-06-24 | 2015-05-26 | K-Pax Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of chronic fatigue |
EP2741757B1 (en) | 2011-09-11 | 2018-05-16 | Minovia Therapeutics Ltd. | Compositions of functional mitochondria and uses thereof |
WO2013132487A1 (en) * | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Ganir (1992) Ltd. | Pomegranate extract for use in treating rhinitis and sinusitis |
KR20230116091A (ko) | 2012-06-27 | 2023-08-03 | 아마젠티스 에스에이 | 우롤리틴 또는 이의 전구체를 투여에 의한 자가포식향상 또는 장수 증가 |
JPWO2014042261A1 (ja) * | 2012-09-13 | 2016-08-18 | 森下仁丹株式会社 | サーチュイン遺伝子活性増強剤ならびにそれを用いた医薬品、化粧品、および食品 |
WO2014093901A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Baylor Research Institute At Dallas | Triheptanoin for the treatment of glucose transporter 1 deficiency |
EP2945622B1 (en) * | 2013-01-18 | 2022-11-30 | Mans, Jean-Pierre | Composition comprising urolithin b and testosterone, leucine and/or creatine for muscle growth |
ES2510216B1 (es) * | 2013-03-20 | 2015-10-27 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Microorganismo capaz de convertir ácido elágico y elagitaninos en urolitinas y uso del mismo |
US9325581B2 (en) * | 2013-04-02 | 2016-04-26 | International Business Machines Corporation | Context-aware management of applications at the edge of a network |
AU2014317857B2 (en) * | 2013-09-09 | 2020-01-02 | Natreon, Inc. | Regulation of body weight gain by using dibenzo-alpha-pyrones |
EP2862568A1 (en) * | 2013-10-15 | 2015-04-22 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Compositions comprising urolithins and uses thereof for the stimulation of insulin secretion |
EP3689343A1 (en) | 2013-11-14 | 2020-08-05 | The University of Queensland | Neurodegenerative disorders and methods of treatment and diagnosis thereof using anaplerotic agents |
WO2015100213A2 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Amazentis Sa | Process-scale synthesis of urolithins |
KR101640037B1 (ko) * | 2013-12-23 | 2016-07-18 | 중앙대학교 산학협력단 | 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 신규 화합물을 포함하는 전립선 질환 치료용 조성물 |
GB201323008D0 (en) | 2013-12-24 | 2014-02-12 | Amazentis As | Compounds and uses thereof |
EP2908137A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-19 | Institut Pasteur | Methods for in vitro investigating mitochondrial replication dysfunction in a biological sample, kits and uses thereof, therapeutic methods against progeroid-like syndromes or symptomes and screening method for identifying particular protease inhibitor(s) and/or nitroso-redox stress scavenger compound(s) |
US10524488B2 (en) | 2014-12-17 | 2020-01-07 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method for reducing or treating oral inflammation |
US20170368018A1 (en) * | 2014-12-19 | 2017-12-28 | Halo Life Science, Llc | Use of ellagic acid dihydrate in pharmaceutical formulations to regulate blood glucose levels |
US20170367390A1 (en) * | 2014-12-19 | 2017-12-28 | Halo Life Science, Llc | Use of ellagic acid dihydrate in food products and nutraceuticals |
CN107708718B (zh) * | 2015-04-22 | 2022-01-11 | 西达-赛奈医疗中心 | 用于治疗2型糖尿病的肠内递送的苦味寡肽 |
JP6740548B2 (ja) * | 2015-05-15 | 2020-08-19 | 公立大学法人岡山県立大学 | ウロリチン類を含有する育毛剤、及び、ウロリチン類を含有する5αレダクターゼ活性阻害剤 |
JP2017014154A (ja) * | 2015-07-01 | 2017-01-19 | 公立大学法人岡山県立大学 | ウロリチン類を含有するヒアルロン酸産生促進剤 |
JP6799767B2 (ja) * | 2015-07-07 | 2020-12-16 | 公立大学法人岡山県立大学 | ウロリチン類を含有するメラニン産生抑制剤 |
GB201515387D0 (en) * | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
GB201515391D0 (en) | 2015-08-28 | 2015-10-14 | Amazentis Sa | Compositions |
CA3009432A1 (en) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Amazentis Sa | Compositions comprising nicotinamide riboside and a urolithin |
EP3397257A4 (en) * | 2015-12-31 | 2019-11-13 | Bach Pharma, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING BRAIN DYSFUNCTION |
CN108601719B (zh) | 2016-02-02 | 2021-10-26 | 株式会社大赛璐 | 含尿石素类的水溶液、其干燥固态组合物、以及它们的制造方法、及尿石素类的稳定化方法 |
JP6998108B2 (ja) * | 2016-03-07 | 2022-01-18 | 株式会社ダイセル | ウロリチン類を含有するα-グルコシダーゼ活性阻害剤、およびウロリチン類を含有する血糖値上昇抑制剤 |
JP6791478B2 (ja) * | 2016-05-26 | 2020-11-25 | 株式会社ダイセル | ウロリチン類を含有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
JP2017210444A (ja) * | 2016-05-26 | 2017-11-30 | 株式会社ダイセル | ウロリチン類を含有するリパーゼ阻害剤 |
JP6948774B2 (ja) * | 2016-09-09 | 2021-10-13 | 株式会社ダイセル | ウロリチン類を含有する前駆脂肪細胞分化抑制剤 |
EP3354645A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-01 | Patheon Austria GmbH & Co KG | Process for preparing urolithins |
JP7325170B2 (ja) * | 2017-02-01 | 2023-08-14 | ロート製薬株式会社 | 美容組成物及びミトコンドリアトランスファー促進剤 |
JP2020514338A (ja) * | 2017-03-08 | 2020-05-21 | アマゼンティス エスアーAmazentis Sa | 対象におけるマイトファジーを改善するための方法 |
WO2018162651A1 (en) * | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Amazentis Sa | Methods for improving mitophagy in subjects |
EP3682034A1 (en) * | 2017-09-13 | 2020-07-22 | Alexera AB | Methods for identifying therapeutic agents which interact with stk24 |
JP2019112364A (ja) * | 2017-12-26 | 2019-07-11 | 花王株式会社 | 運動調節機能向上剤 |
EP3743515A4 (en) * | 2018-01-23 | 2021-12-01 | The General Hospital Corporation | COMPOSITIONS AND METHODS TO IMPROVE MITOCHONDRIAL FUNCTION |
CN111727040A (zh) * | 2018-02-19 | 2020-09-29 | 纳特雷恩公司 | 用于改善认知能力或认知功能的尿石素a和b的协同组合 |
WO2019163176A1 (ja) * | 2018-02-21 | 2019-08-29 | 株式会社ダイセル | ウロリチン類を含有する破骨細胞分化抑制剤 |
WO2019163437A1 (ja) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | 株式会社ダイセル | ウロリチン類を含有する破骨細胞分化抑制剤 |
JP7124367B2 (ja) * | 2018-03-20 | 2022-08-24 | トヨタ自動車株式会社 | 作業支援システム、情報処理方法およびプログラム |
US20210275599A1 (en) * | 2018-07-22 | 2021-09-09 | Minovia Therapeutics Ltd. | Mitochondrial augmentation therapy of brain diseases |
WO2020021539A1 (en) | 2018-07-22 | 2020-01-30 | Minovia Therapeutics Ltd. | Mitochondrial augmentation therapy of muscle diseases |
MY184810A (en) * | 2018-09-03 | 2021-04-23 | Univ Kebangsaan Malaysia Ukm | A formulation that reduces oxidative stress |
CA3127453A1 (en) | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Mitochondria Emotion, Inc. | Trans-4-hydroxycyclohexyl phenyl amide mitofusin activators and methods of use thereof |
AU2019427489A1 (en) | 2019-01-28 | 2021-07-22 | Mitochondria Emotion, Inc. | Mitofusin activators and methods of use thereof |
JP2019142863A (ja) * | 2019-02-28 | 2019-08-29 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | 口内炎症を減少または治療するための組成物および方法 |
TWI706780B (zh) * | 2019-03-27 | 2020-10-11 | 台灣粒線體應用技術股份有限公司 | 粒線體用於製備治療阿茲海默症之醫藥組合物的用途 |
CN110517776B (zh) * | 2019-08-16 | 2023-06-16 | 四川大学华西医院 | 一种老年人健康风险评估方法及其应用 |
GB201912107D0 (en) | 2019-08-22 | 2019-10-09 | Amazentis Sa | Combination |
BR112022006220A2 (pt) * | 2019-10-01 | 2022-06-28 | Oreal | Extrato de punica granatum, preparação, composição, usos cosmético do extrato, processo para o tratamento cosmético de materiais de queratina e método de preparação de um extrato de punica granatum |
GB201915191D0 (en) | 2019-10-21 | 2019-12-04 | Floratek Gmbh | Novel heterocyclic compounds |
CN110693880A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-01-17 | 广州中医药大学第一附属医院 | 一种尿石素制剂及其应用 |
GB201916046D0 (en) | 2019-11-04 | 2019-12-18 | Amazentis Sa | Diagnostic method |
US20230030835A1 (en) * | 2019-12-23 | 2023-02-02 | Metagenics, Inc. | Polyphenol compositions and uses thereof |
CN111658630B (zh) * | 2020-07-21 | 2021-03-23 | 温州医科大学附属第一医院 | 玫瑰酸c在制备预防和/或治疗癫痫的药物中的应用 |
EP4216729A1 (en) | 2020-09-25 | 2023-08-02 | Société des Produits Nestlé S.A. | Compositions and methods using xanthan gum to stabilize at least one urolithin in an aqueous matrix |
CN112401240A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-02-26 | 泓博元生命科技(深圳)有限公司 | 线粒体运动营养组合物 |
KR102623664B1 (ko) * | 2020-12-10 | 2024-01-12 | 서울대학교산학협력단 | 유로리틴 a를 이용한 당뇨성 알츠하이머병의 치료 조성물 및 치료 방법 |
CN112675165A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-04-20 | 新疆医科大学 | 鞣花酸及其代谢物作为天然抑制剂在制备抗细胞焦亡药物的应用 |
WO2022162471A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Vandria Sa | Urolithin derivatives and methods of use thereof |
CN112957690B (zh) * | 2021-02-03 | 2021-12-14 | 台州职业技术学院 | 脑损伤大鼠多功能康复训练装置 |
US20240299435A1 (en) * | 2021-06-22 | 2024-09-12 | Tsi Usa, Llc | Compositions containing adenosine triphosphate (atp) and methods of use for cognitive function |
WO2023031673A1 (en) * | 2021-08-30 | 2023-03-09 | Amazentis Sa | Treating long covid-19 with urolithins |
CA3236809A1 (en) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Antal SZALAY | Methods and compositions for treating microglial dysfunction and improving metabolic dysfunction |
CA3237948A1 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Compositions comprising urolithin for treating muscle decline and a kidney dysfunction |
WO2023161453A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Amazentis Sa | Uses of urolithins |
WO2023180214A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Amazentis Sa | Compositions |
CN116920001A (zh) * | 2022-03-30 | 2023-10-24 | 福建中益制药有限公司 | 一种降低高尿酸的中药组合物及其制备方法 |
WO2023228994A1 (ja) * | 2022-05-25 | 2023-11-30 | 株式会社ダイセル | Sirt3遺伝子発現増強用組成物 |
WO2024058984A2 (en) * | 2022-09-16 | 2024-03-21 | MarvelBiome, Inc. | Methods and uses of microbiome compositions, components, or metabolites for treating insulin-associated diseases |
CN115462488B (zh) * | 2022-10-08 | 2024-01-16 | 河南师范大学 | 鞣花酸作为饲料添加剂的应用,功能性饲料及制备方法 |
CN115581689B (zh) * | 2022-10-17 | 2024-05-14 | 常州大学 | 尿石素b酰胺类衍生物的应用 |
CN115969852B (zh) * | 2022-10-17 | 2024-06-18 | 常州大学 | 甲氧基尿石素a酰胺类衍生物的应用 |
EP4356757A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-24 | Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) | Microbial method for reproducing the human urolithin metabotypes in vitro and in vivo |
WO2024096818A1 (en) * | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Delightex Pte. Ltd. | Compositions and methods for enhancing mental wellbeing |
CN115569131A (zh) * | 2022-11-03 | 2023-01-06 | 北京工商大学 | 尿石素a在抗抑郁药物及抗抑郁保健食品中的应用 |
GB202219317D0 (en) | 2022-12-20 | 2023-02-01 | Amazentis Sa | Methods for improving mitophagy in subjects |
KR102612714B1 (ko) * | 2023-01-03 | 2023-12-11 | 한림대학교 산학협력단 | 디티아논에 의해 유도된 도파민 신경 손상 관련 증상의 경감용 조성물 및 신경 손상 관련 증상의 경감 방법 |
US20240261251A1 (en) * | 2023-02-08 | 2024-08-08 | Spartacus Brands LLC | Composition for Liposomal Delivery of Supplemental Urolithin |
CN117323326A (zh) * | 2023-11-20 | 2024-01-02 | 四川大学华西医院 | 尿石素a在制备防治重症急性胰腺炎相关心损伤药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005051993A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ovita Limited | Novel muscle growth regulator |
RU2260805C2 (ru) * | 2001-03-06 | 2005-09-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Способы идентификации соединений для регуляции мышечной массы или функции с применением рецепторов рилизинг-фактора кортикотропина |
WO2007127263A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic uses of urolithins |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1002893A (en) | 1910-02-07 | 1911-09-12 | Joe R Wood | Rope-clip. |
JPH02304080A (ja) | 1989-05-17 | 1990-12-17 | Toyo Pharma- Kk | 6H―ジベンゾ[b,d]ピラン―6―オン誘導体,その製法及び用途 |
US5411757A (en) * | 1989-11-09 | 1995-05-02 | Buist; Neil R. M. | Palatable balanced amino acid-modified diet |
KR20000019718A (ko) | 1998-09-15 | 2000-04-15 | 박호군 | 탄닌 또는 탄닌 유래 페놀성 화합물을 포함하는 동맥경화증, 고지혈증 및 간질환의 예방 및 치료용 조성물 |
US20030078212A1 (en) * | 1998-10-30 | 2003-04-24 | Jia-He Li | Pharmaceutical compositions containing poly(adp-ribose) glycohydrolase inhibitors and methods of using the same |
US7611738B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-11-03 | Pom Wonderful, Llc | Processes for extracting phytochemicals from pomegranate solids and compositions and methods of use thereof |
US7727563B2 (en) | 1999-04-19 | 2010-06-01 | Pom Wonderful, Llc | Methods of using pomegranate extracts for treating diabetes related atherosclerotic complications in humans |
US20010047032A1 (en) | 1999-12-30 | 2001-11-29 | Castillo Gerardo M. | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
US6440436B1 (en) | 2001-05-18 | 2002-08-27 | Natreon Inc. | Process for preparing purified shilajit composition from native shilajit |
US20080039179A1 (en) | 2001-06-27 | 2008-02-14 | Seelig Jerald C | Gaming display with moveable indicator and methods of use |
US6503506B1 (en) | 2001-08-10 | 2003-01-07 | Millenium Biotechnologies, Inc. | Nutrient therapy for immuno-compromised patients |
CN100339090C (zh) * | 2002-06-04 | 2007-09-26 | 枣庄市清泽源生物科技有限公司 | 新的石榴叶提取物及其医药用途 |
US7709031B2 (en) * | 2003-05-28 | 2010-05-04 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Angiogenic agents from plant extracts, gallic acid, and derivatives |
CN1483343A (zh) * | 2003-07-31 | 2004-03-24 | 枣庄绿宝石榴产品有限公司 | 一种石榴食用品及其制备方法和应用 |
ES2543981T3 (es) * | 2004-03-24 | 2015-08-26 | The Regents Of The University Of California | Purificaciones de elagitaninos |
US20050282781A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shibnath Ghosal | Compositions of stable bioactive metabolites of docosahexaenoic (DHA) and eicosapentaenoic (EPA) acids |
CN101039683A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-09-19 | 血管技术国际有限公司 | 使用透明质酸和透明质酸酶抑制剂的组合物和方法 |
US20080214656A1 (en) * | 2004-08-23 | 2008-09-04 | Neurogenex Co., Ltd. | Compounds With Diphenoyl-Structure For the Treatment of Immune Diseases |
CN101484157B (zh) * | 2006-07-05 | 2012-02-29 | 花王株式会社 | 肌肉力量提高剂 |
US20080021340A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Mika Sarkela | Detection of focal epileptiform activity |
US20080031979A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Claude Saliou | Use of extracts for the treatment of viral disorders |
US8894993B2 (en) | 2006-08-04 | 2014-11-25 | Natreon Inc. | Mitochondria-targeted antioxidants |
US20080199546A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-08-21 | Krempin David W | Anti-resorptive and bone building dietary supplements and methods of use |
US8017147B2 (en) * | 2008-04-07 | 2011-09-13 | Mazed Mohammad A | Nutritional supplement for the prevention of cardiovascular disease, alzheimer's disease, diabetes, and regulation and reduction of blood sugar and insulin resistance |
US8367072B2 (en) | 2006-12-08 | 2013-02-05 | Polifenoles Naturales, S.L. | Composition for treating obesity and method of using the same |
US7972633B2 (en) | 2007-02-07 | 2011-07-05 | Applied Cognitive Sciences, LLC | Nutritional supplements for healthy memory and mental function |
WO2008139124A2 (fr) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Galderma Research & Development | Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations |
CN100589813C (zh) * | 2007-05-30 | 2010-02-17 | 桂林莱茵生物科技股份有限公司 | 一种石榴皮提取物及其制备方法 |
EP2033526A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-11 | Probelte Pharma, S.A. | Nutritional products comprising pomegranate extracts containing ellagitannins and their use |
CN101254223A (zh) * | 2008-03-04 | 2008-09-03 | 东莞市竟恒流通研究所 | 石榴皮和石榴籽提取物改善前列腺症状的新用途 |
US7927633B2 (en) | 2008-03-28 | 2011-04-19 | Janiece Diane Swilling | Adaptogenic tea |
CN101273790B (zh) * | 2008-04-22 | 2011-09-28 | 吐地·艾力 | 一种石榴原汁的制备方法 |
WO2009153652A2 (en) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Avesthagen Limited | An extract and a process thereof (pomplex) |
US20100004334A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional Compositions Containing Punicalagins |
CN101301319A (zh) * | 2008-07-09 | 2008-11-12 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 石榴花多酚的制备方法及其应用 |
US20100055247A1 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Tirrito Salvatore J | Nutritional Compositions for Athletes |
KR101046126B1 (ko) * | 2008-11-28 | 2011-07-01 | 고려대학교 산학협력단 | 석류 추출물을 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101099718B1 (ko) * | 2008-12-26 | 2011-12-28 | 고흥석류친환경영농조합법인 | 석류 추출물을 함유하는 비만 예방 및 치료용 조성물 |
JP5385686B2 (ja) * | 2009-06-05 | 2014-01-08 | サントリーホールディングス株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
BR112012002183A2 (pt) | 2009-07-24 | 2016-05-31 | Amazentis Sa | compostos, composições e métodos para proteger a saúde do cérebro em transtornos neurodegenerativos |
CN101695511B (zh) * | 2009-10-29 | 2012-10-17 | 新疆维吾尔自治区药物研究所 | 石榴皮提取物及其生产方法和应用 |
EP3278800B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-04-10 | Amazentis SA | Compositions and methods for improving mitochondrial function and treating muscle-related pathological conditions |
FR2975008B1 (fr) * | 2011-05-13 | 2014-03-07 | Inst Biophytis | Utilisation de composes et composition pour le traitement de la degenerescence maculaire liee a l'age (dmla) |
-
2011
- 2011-12-23 EP EP17186188.3A patent/EP3278800B1/en active Active
- 2011-12-23 KR KR1020197006027A patent/KR102072612B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-23 US US13/336,841 patent/US9872850B2/en active Active
- 2011-12-23 JP JP2013546456A patent/JP6054301B2/ja active Active
- 2011-12-23 ES ES11808119.9T patent/ES2675345T3/es active Active
- 2011-12-23 EP EP18166897.1A patent/EP3369420A1/en active Pending
- 2011-12-23 KR KR1020187001716A patent/KR101955004B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-23 PT PT17186188T patent/PT3278800T/pt unknown
- 2011-12-23 RU RU2016147574A patent/RU2745439C2/ru active
- 2011-12-23 CN CN201510862701.0A patent/CN105497014B/zh active Active
- 2011-12-23 BR BR112013016230-9A patent/BR112013016230B1/pt active IP Right Grant
- 2011-12-23 KR KR1020137019369A patent/KR101955001B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-23 CN CN202110244520.7A patent/CN113142581A/zh active Pending
- 2011-12-23 SG SG2013048160A patent/SG191297A1/en unknown
- 2011-12-23 SG SG10201602286RA patent/SG10201602286RA/en unknown
- 2011-12-23 RU RU2013134197A patent/RU2606763C2/ru active
- 2011-12-23 WO PCT/US2011/067229 patent/WO2012088519A2/en active Application Filing
- 2011-12-23 SG SG10202008097VA patent/SG10202008097VA/en unknown
- 2011-12-23 CN CN201180067142.4A patent/CN103442594B/zh active Active
- 2011-12-23 MX MX2013007262A patent/MX354875B/es active IP Right Grant
- 2011-12-23 ES ES17186188T patent/ES2734812T3/es active Active
- 2011-12-23 CA CA2822898A patent/CA2822898C/en active Active
- 2011-12-23 CA CA3185480A patent/CA3185480A1/en active Pending
- 2011-12-23 CA CA3108114A patent/CA3108114C/en active Active
- 2011-12-23 EP EP11808119.9A patent/EP2654461B1/en active Active
- 2011-12-23 EP EP18166896.3A patent/EP3372228A1/en active Pending
- 2011-12-23 AU AU2011348068A patent/AU2011348068B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-20 IL IL227071A patent/IL227071A/en active IP Right Grant
- 2013-07-22 CO CO13172849A patent/CO6781551A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-04-24 HK HK18110108.8A patent/HK1250643B/zh unknown
-
2015
- 2015-03-11 US US14/644,912 patent/US11234960B2/en active Active
- 2015-03-12 US US14/656,096 patent/US10028932B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-25 US US15/218,663 patent/US10857126B2/en active Active
- 2016-07-25 US US15/218,790 patent/US10485782B2/en active Active
- 2016-08-02 AU AU2016210622A patent/AU2016210622B2/en active Active
- 2016-11-30 JP JP2016232949A patent/JP6254667B2/ja active Active
-
2017
- 2017-06-15 IL IL252951A patent/IL252951A0/en active IP Right Grant
- 2017-11-30 JP JP2017230245A patent/JP6539331B2/ja active Active
-
2018
- 2018-06-08 AU AU2018204108A patent/AU2018204108B2/en active Active
- 2018-06-18 US US16/011,217 patent/US11166937B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-07 JP JP2019107063A patent/JP6871304B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-23 PH PH12020500169A patent/PH12020500169A1/en unknown
- 2020-02-28 AU AU2020201476A patent/AU2020201476B2/en active Active
- 2020-07-14 US US16/928,200 patent/US11903922B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-15 JP JP2021068968A patent/JP7174102B2/ja active Active
-
2022
- 2022-01-14 US US17/576,502 patent/US12036205B2/en active Active
- 2022-01-27 AU AU2022200531A patent/AU2022200531B2/en active Active
- 2022-11-04 JP JP2022177180A patent/JP2022190124A/ja active Pending
-
2023
- 2023-07-17 US US18/353,570 patent/US20240100016A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-19 US US18/417,731 patent/US20240156777A1/en active Pending
- 2024-07-17 AU AU2024204908A patent/AU2024204908A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2260805C2 (ru) * | 2001-03-06 | 2005-09-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Способы идентификации соединений для регуляции мышечной массы или функции с применением рецепторов рилизинг-фактора кортикотропина |
WO2005051993A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ovita Limited | Novel muscle growth regulator |
WO2007127263A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic uses of urolithins |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Генная терапия - новое направление в лечении мышечной дистрофии. Перечень данных [он-лайн] 31.05.2010 [Найдено 2016.01.19.]-найдено из Интернет: URL: http://dislife.ru/articles/view/8459; * |
Генная терапия - новое направление в лечении мышечной дистрофии. Перечень данных [он-лайн] 31.05.2010 [Найдено 2016.01.19.]-найдено из Интернет: URL: http://dislife.ru/articles/view/8459;WO 2004127263 A2, 08.11.2007. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2712193C1 (ru) * | 2018-07-27 | 2020-01-24 | Общество с ограниченной ответственностью научно-технический центр "БиоКлиникум" (ООО НТЦ "БиоКлиникум") | Способ лечения поражения нервной системы с помощью рекомбинантной глутаматоксалоацетаттрансаминазы |
RU2712023C1 (ru) * | 2019-08-19 | 2020-01-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской академии наук" | Способ получения уролитина d, обладающего гипогликемическим действием |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2022200531B2 (en) | Compositions and methods for improving mitochondrial function and treating neurodegenerative diseases and cognitive disorders | |
AU2011348068A1 (en) | Compositions and methods for improving mitochondrial function and treating neurodegenerative diseases and cognitive disorders |