JP6998108B2 - ウロリチン類を含有するα-グルコシダーゼ活性阻害剤、およびウロリチン類を含有する血糖値上昇抑制剤 - Google Patents
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桑の葉がα-グルコシダーゼ活性阻害作用を有していることが知られており、その成分として、桑の葉の抽出物から1-デオキシノジリマイシンが得られ、その活性が報告されている(特許文献1)。また、薬用植物であるソリザヤノキの茎皮からヘキサンなどの有機溶媒によって抽出されたフラボノイド類(特許文献2)、紅茶葉から抽出された高分子量のカテキン類(特許文献3)など植物由来の抽出成分も阻害活性を有することが報告されている。
エラジタンニンやエラグ酸は体内の腸管吸収性は非常に低いと言われているが、これらが摂取された際、ヒト結腸微生物叢によって更に代謝されることによってウロリチン類に変換されることが知られている。このようにして生成されるウロリチン類は生体内で最も重要な化合物の1つである。近年、ウロリチン類を生成する腸内細菌としてGordonibacter urolithinfaciensが報告されている(非特許文献1)。
〔1〕
ウロリチン類を含有するα-グルコシダーゼ活性阻害剤。
〔2〕
ウロリチン類が、ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、およびウロリチンEからなる群から選択される1以上である、〔1〕に記載のα-グルコシダーゼ活性阻害剤。
〔3〕
〔1〕又は〔2〕に記載のα-グルコシダーゼ活性阻害剤を含む医薬。
〔4〕
〔1〕又は〔2〕に記載のα-グルコシダーゼ活性阻害剤を含む飲食品。
〔5〕
ウロリチン類を含有する血糖値上昇抑制剤。
〔6〕
ウロリチン類が、ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、およびウロリチンEからなる群から選択される1以上である、〔5〕に記載の血糖値上昇抑制剤。
〔7〕
〔5〕又は〔6〕に記載の血糖値上昇抑制剤を含む医薬。
〔8〕
〔5〕又は〔6〕に記載の血糖値上昇抑制剤を含む飲食品。
ウロリチン類を含有する血糖値上昇抑制剤を提供できる。
本発明の第一の発明は、下記一般式(1)で表されるウロリチン類を含有するα-グルコシダーゼ活性阻害剤である。
第一の発明におけるウロリチン類は特に限定されないが、その構造が上記一般式(1)で表される物質である。また、表1に示すように、ウロリチン類は化学式におけるR1~R6によって、ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、ウロリチンE、ウロリチンM3、ウロリチンM4、ウロリチンM5、ウロリチンM6、ウロリチンM7、及びイソウロリチンAなどを含む。
市販のウロリチン類としては、例えば、ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、ウロリチンD、ウロリチンE(Dalton Pharma社製)などを挙げることができる。
また、化学合成による合成方法としては常法に従うことができ、例えば、本明細書の実施例で説明するように、2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸と塩化アルミニウムとを原料に用いてウロリチンAを合成する方法が挙げられる。
植物の種類は特段限定されず、ザクロ、ラズベリー、ブラックベリー、クラウドベリー、ボイセンベリー、イチゴ、クルミ、ゲンノショウコ等が挙げられる。このうち、エラジタンニン及び/又はエラグ酸を高含有していることから、ザクロ、ボイセンベリー、ゲンノショウコが好ましく、ザクロがより好ましい。
これらの植物は、いずれか1種のみを用いてもよいし、2種以上を併用してもよい。また、該植物からの抽出方法及び抽出条件は特段限定されず、常法に従えばよい。例えば、水抽出、熱水抽出、温水抽出、アルコール抽出、超臨界抽出等の公知の抽出方法を用いることができる。
てもよいし、2種以上を併用してもよい。
抽出したプニカラジンなどのエラジタンニンをエラグ酸に加水分解する方法としては特段限定されないが、酸、酵素、微生物によって加水分解する方法が挙げられる。
微生物を用いてエラグ酸をウロリチン類に変換する方法としては特段限定されないが、例えば、Food Funct., 5, 8, 1779-1784 (2014)に記載にされている公知の方法を用いることができる。
第一の発明は、上記したウロリチン類を含有するα-グルコシダーゼ活性阻害剤である。第一の発明に係るα-グルコシダーゼ活性阻害剤は、上記したウロリチン類のうち一種を含有してもよく、複数種を含有してもよい。
本発明の第二の発明は、ウロリチン類を含有する血糖値上昇抑制剤である。
第二の発明に係る血糖値上昇抑制剤は、ウロリチン類を単独で含有してもよいが、上記成分以外に公知の賦形剤、香料、着色料、乳化剤、安定化剤、増粘剤、酵素、防腐剤、滑沢剤、界面活性剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、結合剤、吸収促進剤、吸着剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤、風味剤、甘味剤等を、第二の発明の効果を損なわない範囲で必要に応じて配合することができる。
(医薬品)
第一の発明に係るα-グルコシダーゼ活性阻害剤又は第二の発明に係る血糖値上昇抑制剤を医薬品の素材として用いる場合、その剤形は、予防または治療しようとする疾患や医薬品の使用形態、投与経路等に応じて選択することができる。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、坐剤、浸剤、煎剤、チンキ剤等が挙げられる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に対して必要に応じて充填剤、増量剤、賦形剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。また、この医薬製剤中に着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させてもよい。
また、好ましい疾患は血糖値の上昇に起因するものであり、例えば生活習慣病が挙げられ、特に好ましくは糖尿病である。
第一の発明に係るα-グルコシダーゼ活性阻害剤又は第二の発明に係る血糖値上昇抑制剤を食品の素材として用いる場合、一般の食品の他、特定保健用食品、栄養補助食品、機能性食品、病者用食品、食品添加物等として使用できる。食品の形態としては、清涼飲料、ミルク、プリン、ゼリー、飴、ガム、グミ、ヨーグルト、チョコレート、スープ、クッキー、スナック菓子、アイスクリーム、アイスキャンデー、パン、ケーキ、シュークリーム、ハム、ミートソース、カレー、シチュー、チーズ、バター、ドレッシング等を例示することができる。
る。脂質としては、例えば、ラード、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンA、カロチン類、ビタミンB群、ビタミンC、ビタミンD群、ビタミンE、ビタミンK群、ビタミンP、ビタミンQ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられ、ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレン、乳清ミネラルなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが挙げられる。これらの成分は、2種以上を組み合わせて使用してもよく、合成品及び/又はこれらを多く含む食品を用いてもよい。
第一の発明に係るα-グルコシダーゼ活性阻害剤又は第二の発明に係る血糖値上昇抑制剤を食品の素材として用いる場合、食品全量に対する第一の発明に係るα-グルコシダーゼ活性阻害剤又は第二の発明に係る血糖値上昇抑制剤の含有量は、各発明による所望の効果が奏される限り特に限定されないが、ウロリチン類の総量として、通常0.00001~3質量%であり、好ましくは0.0001~1質量%であり、より好ましくは0.001~0.3質量%である。
サプリメントとは、dietary supplementからなる食品区分の1つであり、本明細書では、α-グルコシダーゼ活性阻害作用、血糖値上昇抑制作用等を発揮する機能補助物質をいう。
第一の発明に係るα-グルコシダーゼ活性阻害剤又は第二の発明に係る血糖値上昇抑制剤をサプリメントの素材として用いる場合、固形物、ゲル状物、液状物の何れの形態とすることができる。サプリメントの形態としては、例えば、各種加工飲食品、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、ゼリー、顆粒等の形態にすることができる。
第一の発明に係るα-グルコシダーゼ活性阻害剤又は第二の発明に係る血糖値上昇抑制剤を含有する、医薬品、食品、サプリメント等は、α-グルコシダーゼ活性阻害又は血糖値上昇抑制のために用いられるものである旨の表示を付した医薬品、食品、サプリメント等として販売することができる。
ウロリチン類の一例としてウロリチンAを用いた場合を説明する。ウロリチンAの分析はHPLCを用いて行った。即ち、ウロリチンA(Dalton Farma社製)を適当な溶媒に溶解させて調製した溶液を下記のHPLC条件下で分析し、純度(%)(A)およびHPLCにおけるピーク面積値(B)を用いて、下記算出式(1)及び算出式(2)によりウロリチンAのファクター及びサンプルのウロリチンA濃度を算出した。
ウロリチンAのファクター=(B)/(ウロリチンAの標準液の濃度(mg/L)×(A)/100)・・・(1)
(サンプルのウロリチンA濃度算出式)
サンプルのウロリチンA濃度(mg/L)=サンプル中のウロリチンAのピーク面積値/ウロリチンAのファクター・・・(2)
分析カラム:Inertsil ODS-3(250×4.6mm)(GL Science社製)
検出波長:305nm
移動相:水/アセトニトリル/酢酸 = 74/25/1
カラム温度:40℃
流速:1.0mL/min
上記条件下、ウロリチンAは16.5分に保持時間を有した。
2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸5g(和光純薬工業株式会社製)と塩化アルミニウム15gを150mLのクロロベンゼン中で2.5時間還流した。冷却後、反応液を氷水に移し、250mLのジエチルエーテルを用いて3回抽出を行った。得られた抽出液を減圧濃縮してジエチルエーテルを留去し、2-ブロモ-5-ヒドロキシ安息香酸4.2gを得た。得られた2-ブロモ-5-ヒドロキシ安息香酸3.9gとレゾルシノール3.9g(東京化成工業株式会社製)を9mLの4M NaOH水溶液中で60℃、30分間加熱した。この反応液に10%硫酸銅水溶液1.8mLを加えた後、更に80℃、10分間の加熱を行った。生成した沈殿物をろ過によって回収し、ウロリチンAの白色粉末を得た。
[実施例1]
ラット小腸アセトン粉末1g(Sigma社製)を50mMリン酸緩衝液(pH7.0)10mLに懸濁した。氷冷下で攪拌後、遠心分離(3000rpm、10min、4℃)し、上清を回収して酵素液を調製した。96ウェルマイクロプレートに36mM p-ニトロフェニル-α-グルコピラノシド(和光純薬社製)25μL、および、ウロリチンAの終濃度が15.6mg/L、31.3mg/L、62.5mg/L、125mg/L、又は250mg/Lとなるように試験サンプル液100μLを添加して、37℃、10分間プレインキュベーションを行った。その後、上記酵素液25μLを添加し、37℃、30分間の酵素反応を行い、500mM炭酸ナトリウム緩衝液(pH10.5)200μLを添加して反応を停止させ、励起波長340nm、蛍光波長420nmの条件下、酵素反応によって生成したp-ニトロフェノールの蛍光強度を測定した。
ウロリチンAを添加しないこと以外は上記実施例1と同様にしたものをコントロール(比較例1)として用いた。
α-グルコシダーゼ活性阻害率(%)={1-(B-A)/(C-A)}×100 ・・・(1)
A:ブランク(酵素非添加、試験サンプル添加)の蛍光強度
B:試験反応液(酵素添加、試験サンプル添加)の蛍光強度
C:コントロール(酵素添加、試験サンプル非添加)の蛍光強度
試験サンプルとして市販のウロリチンB(Dalton Pharma社製)を用いた以外は実施例1、比較例1と同じ方法で行った。
ウロリチンB濃度とα-グルコシダーゼ活性阻害率との関係を表すグラフを図2に示す。図2に示すように、ウロリチンBの濃度依存的にα-グルコシダーゼ活性阻害率の増加が見られ、ウロリチンBがα-グルコシダーゼ阻害剤として作用することが確認された。
試験サンプルとして市販のウロリチンC(Dalton Pharma社製)を用いた以外は実施例1、比較例1と同じ方法で行った。
ウロリチンC濃度とα-グルコシダーゼ活性阻害率との関係を表すグラフを図3に示す。図3に示すように、ウロリチンCの濃度依存的にα-グルコシダーゼ活性阻害率の増加が見られ、ウロリチンCがα-グルコシダーゼ阻害剤として作用することが確認された。
試験サンプルとして市販のウロリチンD(Dalton Pharma社製)を用いた以外は実施例1、比較例1と同じ方法で行った。
ウロリチンD濃度とα-グルコシダーゼ活性阻害率との関係を表すグラフを図4に示す。図4に示すように、ウロリチンDの濃度依存的にα-グルコシダーゼ活性阻害率の増加が見られ、ウロリチンDがα-グルコシダーゼ阻害剤として作用することが確認された。
試験サンプルとして市販のウロリチンE(Dalton Pharma社製)を用い、終濃度が62.5mg/L、125mg/L、250mg/L、500mg/L、又は1000mg/Lとなるように反応液を調製した以外は実施例1と同じ方法で行った。
ウロリチンEを添加しないこと以外は上記実施例5と同様にしたものをコントロール(比較例5)として用いた。
Claims (3)
- ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、及びウロリチンDからなる群から選択される1以上を含有する、α-グルコシダーゼ活性阻害剤。
- ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、及びウロリチンDからなる群から選択される1以上を含有する、α-グルコシダーゼ活性阻害用医薬。
- ウロリチンA、ウロリチンB、ウロリチンC、及びウロリチンDからなる群から選択される1以上を含有する、α-グルコシダーゼ活性阻害用飲食品。
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