TW202313075A - 用於改善認知功能之組合物 - Google Patents

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坂東正樹
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日商小野藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種用於改善認知功能之組合物，其包含魚卵脂質調製物。於某一實施方式中，提供一種組合物，其係以攝取約100 mg以上且未達300 mg之DHA作為1天攝取量之方式製備的、包含魚卵脂質調製物的用於改善認知功能之組合物，該認知功能為有定期運動習慣之對象之語言能力。

Description

用於改善認知功能之組合物
本專利申請係主張日本專利申請第2021-082910號之優先權，其全部內容藉由參照而引入本說明書中。 本發明係關於一種用於改善認知功能之組合物。
65歲以上之老年人於日本總人口中所占之比率在1950年之4.9%以後持續上升，於2019年達到28.4%。該比率今後亦會繼續上升，預計在第2次嬰兒潮時期(1971年～1974年)出生之一代為65歲以上之2040年將達到35.3%。隨著近年來快速之老齡化，認為若平均壽命與健康壽命之背離增大，則生活之QOL(Quality of life，生活質量)下降，需要護理之時間變長。尤其是老年人所擔憂之癡呆症是嚴重的社會問題，推測截止到2012年，被認為係癡呆症患病預備人群之患有輕度認知障礙(MCI)之全國患病者人數約為400萬人，約4個老年人中有1人患有癡呆症或MCI。又，心理健康對於老年人身心健康之維持及護理預防而言亦較為重要。明確可知，若抑鬱狀態變強而消極地對待健康管理或日常生活，則心肌梗塞等缺血性心臟病、腦中風等腦血管病、糖尿病、或癌症等各種身體疾病之症狀或病程會惡化。
目前，已上市之抗癡呆症藥尚未達到根本性治療的階段，現今世界各地仍在進行新藥之開發。又，對於預防癡呆症之關心亦在增加，認為從隨著年齡增長而健忘之階段起採取措施較為重要。
近年來，二十二碳六烯酸(DHA)及二十碳五烯酸(EPA)等n-3系多元不飽和脂肪酸受到關注。報告有提出藉由攝取該等而改善認知功能之效果的研究結果(非專利文獻1)，對於降低阿茲海默症型癡呆症之患病風險亦在進行研究(非專利文獻2)。先前，源自魚油之DHA或EPA被廣泛利用。另一方面，有報告稱，富含DHA或EPA之鮭魚子油藉由經口攝取而增加REM(Rapid Eye Movement，快速眼球運動)睡眠量，期待改善睡眠質量(非專利文獻3)。又，卵磷脂係作為神經傳導物質之乙醯膽鹼的原料之一，期待藉由攝取而改善認知功能(非專利文獻4)。又，提出對於MCI之老年人而言，DHA或EPA有利於改善精神健康(非專利文獻5)。 [先前技術文獻]  [非專利文獻]
[非專利文獻1]H Tokuda, et al., Low Doses of Long-chain Polyunsaturated Fatty Acids Affect Cognitive Function in Elderly Japanese Men: A Randomized Controlled Trial. Journal of Oleo Science 2015; 64: 633-44. [非專利文獻2]Robert P Friedland. Fish consumption and the risk of Alzheimer disease: is it time to make dietary recommendations? Archives of Neurology 2003; 60: 923-4. [非專利文獻3]大久保剛等人：PC-DHA(DHA結合型磷脂膽鹼)影響REM睡眠量-飲食環境對睡眠之影響-，日本睡眠環境學會雜誌，8, 9-14(2011) [非專利文獻4]池田郁男，食品功能性脂質之基礎與應用，CMC出版；2018, p.119-123. [非專利文獻5]N Sinn, et al., Effects of n-3 fatty acids, EPA v. DHA, on depressive symptoms, quality of life, memory and executive function in older adults with mild cognitive impairment: a 6-month randomised controlled trial. British Journal of Nutrition 2012 Jun; 107: 1682-93.
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種用於改善認知功能之新穎方法。 [解決問題之技術手段]
本發明提供一種包含魚卵脂質調製物之用於改善認知功能之組合物。 [發明之效果]
藉由本發明，提供一種用於改善認知功能之新穎方法。
本發明中，於數值伴有用語「約」之情形時，旨在包括該值之±10%之範圍。例如，「約20」係包括「18～22」。數值之範圍包括兩端點間之所有數值及兩端點之數值。與範圍相關之「約」適用於該範圍之兩端點。因此，例如「約20～30」係包括「18～33」。於本發明中，當以%表示成分之比率時係以重量為基準，除非另有說明。
除非另有具體明確，否則本發明中使用之用語具有如有機化學、醫學、藥學、分子生物學、微生物學等領域中之業者通常所理解之含義。以下記載有數個針對本發明中使用之用語之定義，該等定義於本發明中優先於通常之理解。
(魚卵脂質調製物之製造方法) 魚卵脂質調製物例如由鮭魚科之魚卵製備。鮭魚科包括太平洋鮭屬、大西洋鮭屬、紅點鮭屬、哲羅魚屬，但更佳為太平洋鮭屬或大西洋鮭屬。作為太平洋鮭屬之魚之例，可例舉：大麻哈魚(Oncorhynchus keta)、銀大麻哈魚(Oncorhynchus kisutch)、細鱗大麻哈魚(Oncorhynchus gorbuscha)、降海型山女鱒(Oncorhynchus masou masou)、河川型山女鱒(Oncorhynchus masou masou)、櫻花鉤吻鮭(Oncorhynchus masou formosanus)、降海型石川馬蘇大麻哈魚(Oncorhynchus masou ishikawae)、河川型石川馬蘇大麻哈魚(Oncorhynchus masou ishikawae)、玫瑰馬蘇大麻哈魚(Oncorhynchus masou rhodurus)、麥奇鉤吻鱒(Oncorhynchus mykiss)、大鱗大麻哈魚(Oncorhynchus tshawytscha)、降海型紅大麻哈魚(Oncorhynchus nerka)、河川型紅大麻哈魚(Oncorhynchus nerka)、斑點大麻哈魚(Oncorhynchus kawamurae)。作為大西洋鮭屬之魚之例，可例舉：大西洋鮭(Salmo salar)、褐鱒(Salmo trutta)。於某一實施方式中，魚卵脂質調製物係由細鱗大麻哈魚(Oncorhynchus gorbuscha)之魚卵製備。
於本發明中，當提及魚卵時與加工程度無關，除非另有說明。因此，於本發明中，當提及魚卵脂質調製物時，亦包含以魚卵提取物、魚卵油、魚卵油精製物、其等中任一者之乾燥物等為原料之脂質調製物。 於尤佳之實施方式中，魚卵脂質調製物由筋子(sujiko)、鮭魚子、或其等中任一者之加工品，例如筋子提取物、鮭魚子提取物、鮭魚子油、或鮭魚子油精製物製備。
具體而言，自魚卵或其加工品即原材料提取魚卵脂質調製物可藉由將原材料與極性較低之有機溶劑混合而實施。作為極性較低之溶劑之例，可例舉選自由60%～99%含水乙醇、乙醇、己烷、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、醚、氯仿、及甲醇所組成之群中之一種或兩種以上有機溶劑，但並不限定於該等。利用有機溶劑之提取溫度為0℃～90℃，較佳為30℃～70℃。已知藉由操作含水乙醇之水分含量，可增加所獲得之提取物中磷脂質之含量(參照Oleo Science第2卷第2號，第67～74頁)。又，自魚卵或其加工品之原材料提取魚卵脂質調製物亦可藉由使用二氧化碳之超臨界流體萃取法來實施。 例如，魚卵脂質調製物可為WO2021/132516所記載者，尤其是筋子油PL40。
(磷脂質) 於某一實施方式中，魚卵脂質調製物之磷脂質之含量得到提高。磷脂質係指以磷酸酯之形式具有磷之脂質，包括甘油磷脂及鞘磷脂。代表性之甘油磷脂為磷脂醯膽鹼(PC)、α-甘油磷酸膽鹼(α-GPC)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯肌醇(PI)、1-溶血磷脂醯膽鹼(LPC-1)、2-溶血磷脂醯膽鹼(LPC-2)、2-溶血磷脂醯乙醇胺(LPE-2)，代表性之鞘磷脂質為神經鞘磷脂(SM)及二氫神經鞘磷脂(DHSM)。魚卵脂質調製物之磷脂質之含量例如為約26%以上，可為約30%以上，較佳為約35%以上，更佳為約37.5%以上，進而較佳為約40%以上。魚卵脂質調製物中磷脂質含量之上限並無特別限定，若磷脂質含量增加則黏度增加，若黏度達到一定以上，則製造中難以處理，因此例如為約50%以下。
於某一實施方式中，魚卵脂質調製物包含選自由α-GPC、SM、及DHSM所組成之群中之至少一種，於較佳之實施方式中，包含SM及DHSM。α-GPC、SM、及DHSM之含量並無特別限定。魚卵脂質調製物中α-GPC之含量例如為約0.050%～0.60%。魚卵脂質調製物中SM之含量例如為約0.8%～2.3%。魚卵脂質調製物中DHSM之含量例如為約0.050%～0.40%。
魚卵脂質調製物中所含之除α-GPC、SM、及DHSM以外之磷脂質並無特別限定，較佳為PC、PE、PI、LPC-2等較多。魚卵脂質調製物中PC之含量例如為約24%～45%，較佳為約26%～43%，更佳為約28%～41%，進而較佳為約30%～39%。魚卵脂質調製物中PE之含量例如為約0.90%～2.3%。魚卵脂質調製物中PI之含量例如為約0.80%～1.8%。魚卵脂質調製物中LPC-2之含量例如為約0.60%～3.0%。
魚卵脂質調製物中，PC於磷脂質中之含量中亦相對較多。磷脂質中PC之含量例如為約74%以上，較佳為約80%以上。於磷脂質含量得到提高之魚卵脂質調製物中，磷脂質中PC之含量更多。因此，於較佳之實施方式中，魚卵脂質調製物中磷脂質之含量為約35%以上，進而較佳為約40%以上，此時磷脂質中PC之含量為約74%以上，較佳為約80%以上。
(脂肪酸組成) DHA於魚卵脂質調製物之脂質之構成脂肪酸中所占之組成比相對較高。已知魚卵以磷脂質或三酸甘油酯(TG)之形態包含DHA。具體而言，DHA於魚卵脂質調製物之脂質之構成脂肪酸中所占之組成比例如為約15%以上，較佳為約18%以上，更佳為約22%以上，進而較佳為約24%以上。DHA於魚卵脂質調製物中之脂質之構成脂肪酸中所占之組成比之上限並無特別限定，例如為約46%以下，較佳為約40%以下，更佳為約35%以下，進而較佳為約30%以下。再者，於本發明中，當以%表示特定脂肪酸於脂質之構成脂肪酸中所占之組成比時，除非另有說明，否則係以藉由氣相層析法對脂肪酸組成進行分析所得到之圖之面積為依據。
EPA於魚卵脂質調製物之脂質之構成脂肪酸中所占之組成比相對較低，例如為約25%以下，較佳為約23%以下，更佳為約21%以下，進而較佳為約19%以下。EPA於魚卵脂質調製物中之脂質之構成脂肪酸中所占之組成比之下限並無特別限定，例如為約5.0%以上，可為約6.0%以上，較佳為約8.0%以上，更佳為約10%以上，進而較佳為約11%以上或約12%以上。
魚卵脂質調製物中包含如下化合物作為構成脂肪酸：肉豆蔻酸(C14：0)、棕櫚酸(C16：0)、硬脂酸(C18：0)、油酸(C18：1、n9c)、二十碳烯酸(C20：1)、二十二碳五烯酸(DPA)(C22：5)。亦可包含如下化合物作為其他構成脂肪酸：肉豆蔻油酸(C14：1)、十五碳烯酸(C15：1)、十七碳烯酸(C17：1)、二十二碳烯酸(C22：1)、二十四碳烯酸(C24：1)、亞麻油酸(C18：2n-6)、α-次亞麻油酸(C18：3n-3)、γ-次亞麻油酸(C18：3n-6)、二十碳二烯酸(C20：2n-6)、二十碳三烯酸(C20：3n-6)、花生四烯酸(C20：4n-6)、二十二碳二烯酸(C22：2)等。
魚卵脂質調製物中包含大量鍵結有DHA之磷脂質。詳細而言，每100 g魚卵脂質調製物中DHA之重量例如為約10 g以上，較佳為約12 g以上，更佳為約14 g以上，進而較佳為約15 g以上。每100 g魚卵脂質調製物中DHA之重量之上限並無特別限定，例如為約30 g以下，較佳為約25 g以下，更佳為約22 g以下，進而較佳為約20 g以下。
每100 g魚卵脂質調製物中EPA之重量例如為約5.0 g以上，更佳為約6.0 g以上。每100 g魚卵脂質調製物中EPA之重量之上限並無特別限定，例如為約20 g以下，較佳為約15 g以下。
魚卵脂質調製物中所含之DHA結合磷脂質之一者為棕櫚醯基二十二碳六烯醯基磷脂醯膽鹼(PDPC)。PDPC係於磷脂醯膽鹼(38：6)中，C-1及C-2之醯基中之任一者為十六碳醯基(16：0)，另一者為二十二碳六烯醯基(22：6)者。
魚卵脂質調製物中所含之DHA結合磷脂質之另一者為硬脂醯基二十二碳六烯醯基磷脂醯膽鹼(SDPC)。SDPC係於磷脂醯膽鹼(40：6)中，C-1及C-2之醯基中之任一者為硬脂醯基(18：0)，另一者為二十二碳六烯醯基(22：6)者。
魚卵脂質調製物中所含之磷脂質之一者為醚型磷脂質。醚型磷脂質係指具有由醚鍵形成之烴鏈之磷脂質，尤其是將於sn-1位具有由乙烯基醚鍵形成之烴鏈、於sn-2位鍵結有脂肪酸之甘油磷脂質稱為縮醛磷脂。
於某一實施方式中，魚卵脂質調製物中包含選自由DHA結合醚型磷脂質、及EPA結合醚型磷脂質所組成之群中之任一者。
(除脂質以外之成分) 魚卵脂質調製物亦可包含除脂質以外之成分。除脂質以外之成分為蛋白質、鈉、鉀、磷等無機物。再者，脂質係指可溶於非極性溶劑之源自生物之物質，其中包括單純脂質、複合脂質、衍生脂質(脂肪酸、類萜、類固醇、類胡蘿蔔素等)。 魚卵脂質調製物中除脂質以外之成分之含量例如為10.0%以下，較佳為8.0%以下，更佳為7.5%以下，進而較佳為7.0%以下。
魚卵脂質調製物亦可包含蝦紅素。魚卵脂質調製物100 g中該蝦紅素之含量例如為約0.7 mg以上，較佳為約1.0 mg以上，更佳為約1.2 mg以上，進而較佳為約1.5 mg以上。魚卵脂質調製物100 g中蝦紅素之含量之上限並無特別限定，例如為約23 mg以下，較佳為約20 mg以下，更佳為約10 mg以下，進而較佳為約5.0 mg以下。
(用途) 如後述之實施例所示，本發明之組合物改善認知功能。於本發明中，改善認知功能包括維持狀態、抑制狀態之降低、維持改善狀態、及抑制自改善狀態降低。當於本發明中使用時，「認知功能」包括有定期運動習慣之對象之語言能力。運動係指身體活動中以維持、提昇體力為目的而有計劃地、有意識地實施之具有持續性之活動，例如肌力訓練、有氧運動、體育運動、散步、以及活躍的興趣，具體而言，運動包括：拉伸、體操、瑜伽、登山、遠足、跳舞、高爾夫、門球、及游泳(包括水中行走)等。於某一實施方式中，本發明之組合物改善有定期運動習慣之對象之語言能力。定期運動習慣係指定期地進行運動，例如每天、每週3次以上、每週2次以上、每週1次以上、每月3次以上、或每月2次以上地進行運動。於某一實施方式中，定期運動習慣係指每週1次以上地進行拉伸、體操、瑜伽、登山、遠足、跳舞、高爾夫、門球、或游泳(包括水中行走)等運動。語言能力係指理解對方所說的話、所寫的文字、以及用語言傳達意思的能力。於某一態樣中，語言能力係指理解、記憶、並準確地用語言傳達文章意思之能力，例如可藉由蒙特利爾認知評估(MoCA，Montreal Cognitive Assessment)之復述之分數進行評價。MoCA可用於各種語言，包括日語版MoCA(MoCA-J)。
又，包含魚卵脂質調製物之組合物改善藉由SF-36而評價之心理健康或精神層面之QOL。於本發明中，改善心理健康或精神層面之QOL包括維持狀態、抑制狀態降低、維持改善狀態、及抑制自改善狀態之降低。SF-36係用於測定健康相關QOL(HRQOL：Health Related Quality of Life)之尺度。例如，日本係使用對原始之SF-36(日語版為第1.2版(version 1.2))進行改良而成之SF-36v2。SF-36包括36個項目，可算出8個健康概念(身體功能、日常作用功能(身體)、身體疼痛、整體健康感、活力、社會生活功能、日常作用功能(精神)、心理健康)之NBS得分(藉由基於國民標準值之評分法之得分)，並且可自該等算出項目總分，均為得分越高，表示QOL越高。
SF-36中「心理健康」之得分較高表示過去一個月係平靜、愉快、且平穩之情緒。於某一實施方式中，改善心理健康係改善神經質、低落、及憂鬱之情緒中之至少一者。於某一實施方式中，改善心理健康係改善為平穩之情緒或者愉快之情緒。
作為項目總分，例如可例舉：基於2002年日本調查之因子係數之3項目總分(3MCS；身體方面、精神層面、社會方面)、基於1995年美國全國調查之因子係數之2項目總分(2MCS；身體方面、精神層面)、基於1995年日本全國調查之因子係數之2項目總分(2MCS(日本版)；身體方面、精神層面)。於某一實施方式中，精神層面之QOL藉由3MCS或2MCS(日本版)而判定。
對象典型為人類。對象亦可不具有認知障礙。認知功能障礙包括健忘及輕度認知障礙。有健忘狀況之對象包括有健忘之主觀症狀者、或被近親指出有健忘症狀者。對象之年齡不受限定，可為中老年，具體而言可為45歲以上、50歲以上、55歲以上、60歲以上、或65歲以上，且可為95歲以下、85歲以下、80歲以下、或75歲以下。
本發明之組合物可為醫藥組合物。醫藥組合物之投予方法並無特別限定，較佳為經口投予、經皮投予、或經鼻投予，進而較佳為經口投予。作為經口投予之劑型，可例舉：顆粒劑、細粒劑、粉劑、包衣錠劑、錠劑、散劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、微膠囊劑、咀嚼劑、液劑、懸浮劑、乳濁液等。作為經皮投予之劑型，可例舉：貼附劑、貼劑、噴霧劑、洗劑、乳霜劑、軟膏、液劑、乳劑、懸浮劑等。作為經鼻投予之劑型，可例舉：滴鼻劑、滴鼻噴霧劑等。
該等劑型係藉由利用常規方法進行製劑化來製造。進而，根據製劑方面之需要，可調配醫藥上可容許之各種製劑用物質。製劑用物質可根據製劑之劑型適當地選擇，例如可例舉：緩衝劑、界面活性劑、穩定劑、防腐劑、賦形劑、稀釋劑、添加劑、崩解劑、結合劑、被覆劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、助溶劑等。
又，本發明之組合物可為食品組合物。該食品組合物可為通常之加工食品之形態。例如可製成固態食品，或者飲料、飲劑、粉末飲料、湯等以液體之形式被飲用之食品。具體而言，例如可製成果汁、點心、果凍、片劑、調味醬、調味料等而被飲用或食用。
又，亦可將此種食品以保健功能食品或營養補充品之形式提供。保健功能食品例如包括特定保健用食品、營養功能食品、及功能性標示食品。保健功能食品可標記用於改善認知功能等用途之標示。標示可直接展示在隨附於製品之包裝、容器、標記、標籤、說明書等，亦可通過廣告宣傳活動間接展示。營養補充品例如包括營養輔助食品及健康輔助食品。
本發明之組合物之攝取量可設為每天攝取魚卵脂質調製物約100 mg～10000 mg之量，較佳為約300 mg～5000 mg，更佳為約500 mg～2500 mg，進而較佳為約700 mg～1500 mg，例如為約1000 mg。
或者，本發明之組合物之攝取量可設為每天攝取約20 mg以上DHA之量，較佳為約50 mg以上，更佳為約100 mg以上，進而較佳為約150 mg以上。又，本發明之組合物之攝取量可設為每天攝取約2000 mg以下DHA之量，較佳為約1000 mg以下，更佳為約750 mg以下，進而較佳為約500 mg以下，進而更佳為300 mg以下或未達300 mg，尤佳為約200 mg以下。於某一實施方式中，本發明之組合物之攝取量為每天攝取約150 mg(例如135 mg～165 mg)或約160 mg(例如144 mg～176 mg) DHA之量。
又，本發明之組合物之攝取量可設為每天攝取約10 mg以上EPA之量，較佳為約30 mg以上，更佳為約50 mg以上，進而較佳為約60 mg以上。又，本發明之組合物之攝取量可設為每天攝取約500 mg以下EPA之量，較佳為約300 mg以下，更佳為約150 mg以下。於某一實施方式中，本發明之組合物之攝取量為每天攝取約60 mg(例如54 mg～66 mg)、約100 mg(例如90 mg～110 mg)、或約110 mg(例如99 mg～121 mg) EPA之量。
具有每天之攝取量之各成分可包含於1個組合物中，亦可分散地包含於1天所攝取之複數個組合物中。例如，組合物之具有每天之攝取量之各成分可分散地包含於1天所攝取之2個～15個、較佳為3個～10個、例如4個膠囊等中。
本發明之組合物可單次攝取或複數次攝取。於複數次攝取之情形時，例如可以如下方式攝取，即以1天1次～數次，例如1天1次、2次、或3次之頻度，每天或每隔數天，例如每隔1天、2天、3天、或7天攝取。攝取期間不受限制，例如可連續攝取例如1週以上，較佳為1個月以上，更佳為2個月以上，尤佳為3個月以上，直至認知功能、心理健康、或精神層面之QOL得到改善為止。亦可存在中斷攝取之期間。於某一實施方式中，本發明之組合物至少持續12週地每天攝取。
本發明之組合物可單獨使用，或與一種或其以上之更多成分併用。成分之「併用」不僅係指使用含有所有成分之劑型及使用分別含有各成分之劑型之組合，而且亦指同時攝取各成分或延遲攝取任一成分，只要該等係以相同目的使用即可。亦可併用兩種或其以上之更多成分。例如，可使用除魚卵油脂調製物以外，還包含一種或其以上之更多成分之組合物。
作為適合併用之成分，可例舉蝦紅素。蝦紅素之攝取量每天可為約50 μg以上，較佳為約100 μg以上，更佳為約200 μg以上，又，可為約1000 μg以下，較佳為約400 μg以下，例如可為約200 μg(例如180 μg～220 μg)。有時蝦紅素會包含於魚卵脂質組合物中，可進而使用其他來源之蝦紅素。例如可使用自磷蝦、大馬哈魚、鱒魚、福壽草、紅色酵母、紅球藻等天然物提取之蝦紅素或合成品，較佳為紅球藻色素中所含之蝦紅素。用以自天然物獲得蝦紅素之提取溶劑可為水系溶劑亦可為有機溶劑。作為有機溶劑，可使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、1,3-丁二醇、乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、醚、己烷等。又，亦可使用超臨界狀態之二氧化碳等。該等溶劑可單獨使用，亦可混合兩種以上使用。於某一實施方式中，蝦紅素具有保護DHA及EPA不被過氧化，使其穩定之作用。
作為紅球藻，具體而言，可例舉：雨生紅球藻(Haematococcus pluvialis)、湖泊紅球藻(Haematococcus lacustris)、好望角紅球藻(Haematococcus capensis)、德羅巴肯紅球藻(Haematococcus droebakensis)、津巴布韋紅球藻(Haematococcus zimbabwiensis)等。又，可使用市售之紅球藻提取物，例如可例舉：富士膠片公司製造之ASTOTS-S、ASTOTS-5O、ASTOTS-10O等；富士化學工業公司製造之Astareal Oil 50F、Astareal Oil 5F等；Oryza油化公司製造之Astaxanthin-5C、Astaxanthin-20C、Bio Actives Japan公司製造之蝦紅素5%油；Biogenic公司製造之Astabio ( 註冊商標 )AR1、AR5等。又，作為源自磷蝦之蝦紅素，可例舉Marine Daiou公司製造之Astax-S等。
作為適合併用之成分，可例舉卵磷脂。卵磷脂之攝取量每天可為約50 mg以上，較佳為約60 mg以上，更佳為約70 mg以上，又，可為約500 mg以下，較佳為約300 mg以下，更佳為約150 mg以下，例如可為約100 mg(例如90 mg～110 mg)。卵磷脂係包含磷脂質之脂質製品之總稱，可包含磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇、神經鞘磷脂、磷脂酸等磷脂質。作為卵磷脂，例如可例舉：大豆卵磷脂、酵素分解大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化磷脂、乳源磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、及磷脂醯絲胺酸，較佳為植物卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂。大豆卵磷脂可於製造大豆油時，作為脫膠步驟之副產物而生產。可進而進行脫色、精製。又，可使用市售之卵磷脂，例如可例舉：Nisshin OilliO Group製造之精製大豆卵磷脂、Asahi Kasei Pharma公司製造之精製蛋黃卵磷脂、Kewpie公司製造之蛋黃卵磷脂PL-100M等。
於本發明之組合物包含卵磷脂之情形時，於某一實施方式中，本組合物中所含之PC之含量例如為約24～45%，較佳為約26%～43%，更佳為約28%～41%，進而較佳為約30%～39%。本組合物中所含之PE之含量例如為約0.90%～3.5%。本組合物中所含之PI之含量例如為約0.80%～2.5%。本組合物中所含之LPC-2之含量例如為約0.60%～3.0%。本組合物中所含之SM之含量例如為約0.8%～2.3%。本組合物中所含之磷脂酸之含量例如為約0.10%～1.0%。本組合物中所含之DHSM之含量例如為約0.050%～0.40%。本組合物中磷脂質之含量為約35%以上，進而較佳為約40%以上，此時磷脂質中PC之含量為約74%以上，較佳為約77%以上。
於某一態樣中，提供一種認知功能之改善劑，其包含魚卵脂質調製物。 於某一態樣中，提供一種認知功能之改善方法，其包括使需要改善認知功能之對象攝取魚卵脂質調製物。 於某一態樣中，提供一種魚卵脂質調製物，其用於改善認知功能。 於某一態樣中，提供一種魚卵脂質調製物之用途，其用於改善認知功能。 於某一態樣中，提供一種魚卵脂質調製物之用途，其在用於改善認知功能之組合物之製造中使用。
於某一態樣中，提供一種心理健康或精神層面之QOL之改善劑，其包含魚卵脂質調製物。 於某一態樣中，提供一種維持、提昇、及/或改善心理健康或精神層面之QOL之方法，其包括使需要改善心理健康或精神層面之QOL之對象攝取魚卵脂質調製物。 於某一態樣中，提供一種魚卵脂質調製物，其用於改善心理健康或精神層面之QOL。 於某一態樣中，提供一種魚卵脂質調製物之用途，其用於改善心理健康或精神層面之QOL。 於某一態樣中，提供一種魚卵脂質調製物之用途，其在用於改善心理健康或精神層面之QOL之組合物之製造中使用。
例如，提供下述實施方式。 [1]一種用於改善認知功能之組合物，其包含魚卵脂質調製物。 [2]如第1項所記載之組合物，其中認知功能為有定期運動習慣之對象之語言能力。 [3]一種組合物，其係以攝取約100 mg以上且未達300 mg(較佳為約100 mg～200 mg，更佳為約150 mg～200 mg)之DHA作為1天攝取量之方式製備的、包含魚卵脂質調製物之用於改善認知功能之組合物，該認知功能為有定期運動習慣之對象之語言能力。 [4]如第1項至第3項中任一項所記載之組合物，其用於進一步改善心理健康或精神層面之QOL。 [5]一種用於改善心理健康或精神層面之QOL之組合物，其包含魚卵脂質調製物。 [6]如第4項或第5項所記載之組合物，其用於改善心理健康。 [7]如第4項至第6項中任一項所記載之組合物，其中改善心理健康係改善神經質、低落、及憂鬱之情緒中之至少一者。 [8]如第4項至第6項中任一項所記載之組合物，其中改善心理健康係改善為平穩之情緒或者愉快之情緒。 [9]如第4項或第5項所記載之組合物。其用於改善藉由SF-36之2MCS(日本版)判定之精神層面之QOL。 [10]如第4項或第5項所記載之組合物，其用於改善藉由SF-36之3MCS判定之精神層面之QOL。 [11]如第1項至第10項中任一項所記載之組合物，其包含含有約30%以上(較佳為約40%以上)磷脂質之魚卵脂質調製物。 [12]如第1項至第11項中任一項所記載之組合物，其中魚卵脂質調製物包含DHA結合磷脂質，且DHA於脂質之構成脂肪酸中所占之組成比為約15%以上。 [13]如第1項至第12項中任一項所記載之組合物，其中魚卵脂質調製物包含選自由α-GPC、SM、及DHSM所組成之群(較佳為由SM及DHSM所組成之群)中之至少一者。 [14]如第11項至第13項中任一項所記載之組合物，其中磷脂質包含約74%以上之PC。 [15]如第1項至第14項中任一項所記載之組合物，其中DHA於魚卵脂質調製物中之脂質之構成脂肪酸中所占之組成比為約15%以上，EPA之組成比為約5%～25%。 [16]如第1項至第15項中任一項所記載之組合物，其進而包含蝦紅素。 [17]如第16項所記載之組合物，其中蝦紅素係源自紅球藻色素者。 [18]如第1項至第17項中任一項所記載之組合物，其進而包含卵磷脂。 [19]如第18項所記載之組合物，其中卵磷脂為大豆卵磷脂。 [20]如第1項至第19項中任一項所記載之組合物，其係以攝取約100 mg以上且未達300 mg(較佳為約100 mg～200 mg，更佳為約150 mg～200 mg)之DHA作為1天攝取量之方式製備。 [21]如第1項至第20項中任一項所記載之組合物，其係以攝取約30 mg～300 mg(較佳為約60 mg～300 mg，更佳為約60 mg～150 mg)之二十碳五烯酸(EPA)作為1天攝取量之方式製備。 [22]如第1項至第21項中任一項所記載之組合物，其係以攝取約160 mg(或144 mg～176 mg)之DHA作為1天攝取量之方式製備。 [23]如第1項至第22項中任一項所記載之組合物，其係以攝取約100 mg以上且未達300 mg(較佳為約100 mg～200 mg，更佳為約150 mg～200 mg)之DHA、約30 mg～300 mg(較佳為約60 mg～300 mg，更佳為約60 mg～150 mg)之二十碳五烯酸(EPA)、及約50 mg～500 mg(較佳為約60 mg～300 mg，更佳為約70 mg～150 mg)之大豆卵磷脂作為1天攝取量之方式製備。 [24]如第23項所記載之組合物，其進而包含約100 μg～1000 μg(較佳為約200 μg～1000 μg，更佳為約200 μg～400 μg)之蝦紅素。 [25]如第23項所記載之組合物，其係以攝取約160 mg之DHA(或144 mg～176 mg)、約100～110 mg(較佳為約100 mg(或90～110 mg)、或約110 mg(或99 mg～121 mg))之EPA、及約100 mg(或90 mg～110 mg)之大豆卵磷脂作為1天攝取量之方式製備。 [26]如第23項所記載之組合物，其係以攝取約160 mg之DHA(或144 mg～176 mg)、約110 mg(或99 mg～121 mg)之EPA、及約100 mg(或90 mg～110 mg)之大豆卵磷脂作為1天攝取量之方式製備。 [27]如第25項或第26項所記載之組合物，其進而調整為攝取約200 μg(或180 μg～220 μg)之蝦紅素。 [28]如第23項所記載之組合物，其係以攝取約150 mg(或135 mg～165 mg)之DHA、約60 mg(或54 mg～66 mg)之EPA、及約100 mg(或90 mg～110 mg)之大豆卵磷脂作為1天攝取量之方式製備。 [29]如第28項所記載之組合物，其進而調整為攝取約200 μg(或180 μg～220 μg)之蝦紅素。 [30]如第1項至第29項中任一項所記載之組合物，其中魚卵脂質調製物係源自細鱗大麻哈魚。 [31]如第1項至第30項中任一項所記載之組合物，其至少在12週之範圍每天攝取。 [32]如第1項至第31項中任一項所記載之組合物，其中攝取對象為中老年。 [33]如第32項所記載之組合物，其中對象為60歲以上85歲以下。 [34]如第1項至第33項中任一項所記載之組合物，其係醫藥組合物。 [35]如第1項至第33項中任一項所記載之組合物，其係食品組合物。 [36]一種認知功能之改善劑，其包含魚卵脂質調製物。 [37]一種認知功能之改善方法，其包括使需要改善認知功能之對象攝取魚卵脂質調製物。 [38]一種魚卵脂質調製物，其用於改善認知功能。 [39]一種魚卵脂質調製物之用途，其用於改善認知功能。 [40]一種魚卵脂質調製物之用途，其在用於改善認知功能之組合物之製造中使用。 [41]一種心理健康或精神層面之QOL之改善劑，其包含魚卵脂質調製物。 [42]一種心理健康或精神層面之QOL之改善方法，其包括使需要改善心理健康或精神層面之QOL之對象攝取魚卵脂質調製物。 [43]一種魚卵脂質調製物，其用於改善心理健康或精神層面之QOL。 [44]一種魚卵脂質調製物之用途，其用於改善心理健康或精神層面之QOL。 [45]一種魚卵脂質調製物之用途，其在用於改善心理健康或精神層面之QOL之組合物之製造中使用。
本說明書中引用之所有文獻藉由標明出處而成為本說明書之一部分。 以下，藉由實施例對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明並不限定於該實施例。又，上述說明全部為非限定性者，本發明於隨附之發明申請專利範圍中定義，於不脫離其技術思想之範圍內可進行各種變更。 [實施例]
＜由筋子製造魚卵脂質調製物＞ 藉由WO2021/132516所記載之方法製造魚卵脂質調製物。具體而言，向經冷凍粉碎之細鱗大麻哈魚(Oncorhynchus gorbuscha)之生筋子(15 kg)添加含水乙醇(150 L)進行提取，藉由過濾使殘渣過濾分離。又，將殘渣返送回提取器，再次添加乙醇(75 L)進行提取。對於所獲得之濾液，於減壓下將溶劑蒸餾去除，從而製造包含約40%磷脂質之紅色油狀物質之組合物(40PL)(表1及表2)。
[表1]
試驗檢查項目 試驗檢查成績
磷脂質含量 41%～42%
DHA(定量值) 16 g/100 g
EPA(定量值) 10～11 g/100 g
ω3系(定量值) 32～33 g/100 g
*定量值係總脂質中之構成脂肪酸量。 [表2]
檢體之磷脂質類及其含量
物質名 含量(%)
磷脂醯膽鹼(PC) 33
磷脂醯肌醇(PI) 1.4
1-溶血磷脂醯膽鹼(LPC-1) 0.4
2-溶血磷脂醯膽鹼(LPC-2) 2.6
磷脂醯乙醇胺(PE) 2.1
2-溶血磷脂醯乙醇胺(LPE-2) 0.2
神經鞘磷脂(SM) 1.6
二氫神經鞘磷脂(DHSM) 0.2
＜製造軟膠囊＞ 向上述40PL追加紅球藻色素(蝦紅素)及大豆卵磷脂(植物卵磷脂)，製造於一個膠囊中含有下表成分之軟膠囊「ONO-SR/AST-SOYPC」(表3)。將軟膠囊中所含之磷脂質類之量示於表4。 [表3]
分量 一個膠囊之總重量486 mg(內容量276 mg)
目的 成分 含量(一個膠囊中)
有效成分 鮭魚子提取物(40PL) 250 mg
有效成分 植物卵磷脂 25 mg
抗氧化成分 蝦紅素 (為紅球藻色素) 50 μg (1 mg)
※原料明膠源自牛
[表4]
磷脂質類 含量(mg/粒)
檢體
磷脂醯膽鹼(PC) 86
磷脂醯肌醇(PI) 5.8
1-溶血磷脂醯膽鹼(LPC-1) 0.6
2-溶血磷脂醯膽鹼(LPC-2) 4.2
磷脂醯乙醇胺(PE) 7.3
神經鞘磷脂(SM) 4.3
二氫神經鞘磷脂(DHSM) 0.6
2-溶血磷脂醯乙醇胺(LPE-2) 0.4
磷脂酸(PA) 1.2
ONO-SR/AST-SOYPC之規格如下表所示。 [表5]
試驗項目 規格 試驗方法
外觀 橢圓形6 目視
性狀(色調) 具有特有之顏色 目視及官能試驗
物性試驗      
長徑 13.30±1.00 mm 游標卡尺
短徑 7.50±1.00 mm 游標卡尺
重量      
總重量 486 mg±48 mg 電子天平
皮膜重量 210 mg±21 mg 電子天平
內容物重量 276 mg±27 mg 總重量－皮膜重量
皮膜水分 9.0%以下 加熱乾燥法
定量      
磷脂質含量 400 mg以上/4粒   
DHA(定量值) 150 mg以上/4粒   
EPA(定量值) 60 mg以上/4粒   
蝦紅素含量 200 μg以上/4粒   
過氧化物價 10以下   
崩解試驗 崩解時間為20分鐘以內 日本藥典法
微生物試驗      
通常生菌數 3,000個/g以下 衛生試驗法
＜臨床試驗＞ I 對象與方法 1.對象 受驗者為有健忘之主觀症狀、或被近親指出有健忘症狀之年齡為60歲以上85歲以下之男女100名(亦包括被診斷為MCI者)。在實施研究之前，向受驗者遞交同意說明文件，充分地對研究之主旨及內容進行說明，以書面之形式取得基於受驗者之自由意願之同意。根據已取得同意之受驗者之預先檢查結果，選擇不符合以下排除基準之受驗者。
(1)經常食用富含DHA、EPA、蝦紅素、大豆卵磷脂之健康食品的人。 (2)每週1次以上持續地攝取可能會對研究結果產生影響之包含具有認知功能改善效果、抗氧化作用、或血流改善效果之成分之醫藥品、健康食品、特定保健用食品、營養功能食品、功能性標示食品的人。 (3)因視力較低而難以實施認知功能檢查者，或者已被診斷為弱視、失明的人。 (4)因聽力較低而難以實施認知功能檢查者，或者已被診斷為耳背、失聰的人。 (5)有精神障礙、癡呆症、腦神經疾病、腦血管疾病之既往病史或現病史的人。 (6)有更年期障礙現病史的人。 (7)正在服用可能會對研究結果產生影響之醫藥品(脂質異常病藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗抑鬱/躁狂藥、抗帕金森藥、抗癲癇藥、抗凝血藥等)的人。 (8)有需要用藥治療之嚴重疾病之既往病史(惡性腫瘤、糖尿病、肝病(肝炎)、腎病、心臟病等)的人。 (9)有藥物依賴、酒精依賴之既往病史或現病史的人。 (10)藉由預先檢查之認知功能檢查或醫生問診而被懷疑有癡呆症的人。 (11)因夜班等原因，於研究期間生活會複數次不規律的人。 (12)正在吸煙的人，或預先檢查前12個月內開始戒煙的人。 (13)於預先檢查前12個月內曾實施認知功能檢查(Mini-Mental State Examination(MMSE))、或日語版蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment)(MoCA-J))的人。 (14)於預先檢查前3個月內曾獻血或輸血200 mL或400 mL全血的人。 (15)於預先檢查前1個月內參加其他臨床研究的人，或於研究期間計劃參加其他臨床研究的人。 (16)根據預先檢查之臨床檢查值及測定值而被判斷為不適合作為受驗者的人。 (17)存在產生與研究相關之過敏之虞的人。 (18)根據生活習慣問卷調查表之回答而被判斷為不適合作為受驗者的人。 (19)此外，實施醫生負責人判斷為不適合作為受試者的人。
再者，在實施研究之前，研究負責人對所有受驗者指示不要違反以下遵守事項。 於整個研究期間， (1)儘可能不改變參加研究前之飲酒、飲食、睡眠、工作等生活習慣。 (2)限制大幅度超出日常範圍之過度運動、節食、或暴食。 (3)不開始新的運動或中止以前一直持續之運動習慣。 (4)不出國旅行或出國出差。 (5)不新攝取健康食品、特定保健用食品、營養功能食品、功能性標示食品。持續攝取之健康食品等於研究期間亦繼續攝取。 (6)不攝取包含可能會對認知功能、抗氧化、血流改善產生影響之成分之醫藥品、健康食品、特定保健用食品、功能性標示食品、營養飲料。 (7)不獻血。 (8)每天以規定量攝取研究食品，並每天記錄日誌。 預先(採血)檢查時， (9)檢查前一天的早上至當天檢查結束為止禁止飲酒。 (10)檢查前一天至當天檢查結束為止不進行過度運動。 (11)檢查日當天，起床後禁食至檢查結束為止(可飲水)，禁食8小時以上。 預先(認知)檢查時， (12)檢查前一天充足地睡眠與休息。 (13)禁止即將檢查之前對認知功能產生重大影響之行為。 (14)遵守與項目(9)、(10)相同之內容。 第6週檢查及第12週之(認知)檢查時， (15)遵守與項目(9)、(10)、(12)、(13)相同之內容。 (16)檢查當天不攝取研究食品而來醫院。 (17)認知功能檢查原則上從與預先(認知)檢查相同程度之時刻開始。同為上午或下午，且預先(認知)之認知功能檢查之開始時刻在±2小時之範圍內。 (18)以預先(認知)檢查與檢查當天之檢查前之工作狀況不會極端地變化之方式生活。 (19)以預先(認知)檢查與檢查前一天、當天之運動狀況、檢查前最後一頓之飲食狀況不會極端地變化之方式生活。 第12週(採血)檢查時， (20)遵守與項目(9)～(12)、(16)相同之內容。
2.研究食品 研究食品為受驗食品與安慰劑兩種。受驗食品於作為1天攝取量之4粒中調配鮭魚子油1000 mg(含有DHA 150 mg、EPA 60 mg)。製成包含蝦紅素、大豆卵磷脂、明膠、甘油、水、焦糖色素作為其他成分之軟膠囊。安慰劑為包含紅花油代替鮭魚子油之軟膠囊。對於各研究食品，將作為1天攝取量之4粒包裝至1袋中，以從外包裝上無法區分受驗食品與安慰劑。
3.研究設計 本研究係隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組間比較研究，攝取期間為12週。與研究沒有直接關係之分配負責人使用隨機表創建分配表，基於該分配表對研究食品標註分配編號。分配表由分配負責人封存，並密封保管至分配表開封時。再者，對實施醫生負責人、受驗者、醫療機構工作人員、其他本研究相關之所有工作人員維持盲檢性。
對兩組之所有受驗者，於干預開始前進行如下測定及檢查作為預先檢查：身體測定(身高、體重、BMI(Body Mass Index，身體質量指數)之計算)、理學檢查(血壓、脈搏數)、各種臨床檢查(血液學檢查、血液生化檢查、尿檢)、認知功能檢查(MMSE、MoCA-J)、MOS 36項簡短健康調查(MOS 36-Item Short-Form Health Survey)(SF-36)(S Fukuhara, et al. Translation, adaptation, and validation of the SF-36 Health Survey for use in Japan. J Clin Epidemiol 1998; 51: 1037-44; S Fukuhara, et al. Psychometric and clinical tests of validity of the Japanese SF-36 Health Survey. J Clin Epidemiol 1998; 51: 1045-53)，並將所得之值用作基準線。
使各受驗者於整個12週之干預期間，於飯後將隨機分配之研究食品以1天1袋即4粒之量不咀嚼地與水或溫水一同攝取。於干預期間，將研究食品之攝取狀況、身體狀況之變化、醫藥品之服用狀況等記載於日誌中。自開始攝取6週、12週後，讓所有受驗者來醫院，實施身體測定、理學檢查、及認知功能檢查。12週後，除上述以外還實施臨床檢查、特殊檢查、SF-36。
4.有效性之評價 研究食品之有效性評價中，實施MoCA-J作為主要評價項目、MMSE、SF-36作為次要評價項目。MoCA-J及MMSE均為可針對認知功能之各個領域進行多方面評價之檢查。又，由於均係用於MCI之篩選，故用於包括MCI範圍之以健康者為對象之本研究之認知功能之評價。各檢查之詳細內容於下文記載。
1)MoCA-J MoCA-J係包括連線(Trail Making)、視覺空間認知功能(立方體)、視覺空間認知功能(時鐘繪圖)、命名、記憶、注意力(順讀、反讀、警覺性、計算)、復述、單詞回想、抽象思考、延遲再現、定向力共計11個項目，以MCI之篩選為目的而開發之檢查。有報告稱，30分滿分中，若為25分以下則疑有MCI，感度為80%-100%，特異度為50%-87%(Ziad S Nasreddine, et al. The Montreal Cognitive Assessment MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 695-9; Bruce A Fage, et al. Mini-Cog for the diagnosis of Alzheimer's disease dementia and other dementias within a community setting. Cochran Database Syst Rev 2015: CD010860)。再者，本研究中，留意到注意力(計算)及定向力之項目與MMSE重疊，以與同時實施MoCA-J及MMSE之先前研究(田代大祐等人，社區居住之老年人之使用MMSE/MoCA-J之認知功能之年代比較. 理學療法科學 2019; 34: 331-5)同樣之方法實施。檢查係於同一天以MMSE、MoCA-J之次序實施。MoCA-J之注意力(計算)與MMSE之注意力與計算係相同之計算問題(從100開始依序重複5次減7之問題)，但考慮到MoCA-J之記憶至延遲再現之時間，MoCA-J亦進行計算問題，得分採用MMSE中之結果。針對MoCA-J之定向力、以及MMSE之關於時間之定向力及關於地點之定向力，日期(年、月、日、星期幾)及地點(市、建築物)之問題相同，因此僅於MMSE中實施，得分採用MMSE中之結果。均為得分越高，表示認知功能越高。
2)MMSE MMSE係包括關於時間之定向力、關於地點之定向力、記憶、注意力與計算、再現、命名、復述、理解、閱讀、書寫、繪畫共計11個項目之檢查。有報告稱，30分滿分中23分以下疑有癡呆症(感度為81%，特異度為89%)，27分以下疑有MCI(感度為45-60%，特異度為65-90%)(M F Folstein, et al. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12: 189-98.; Kelvin K F Tsoi, et al. Cognitive Tests to Detect Dementia: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med 2015; 175: 1450-8; Syed H Tariq, et al. Comparison of the Saint Louis University mental status examination and the mini-mental state examination for detecting dementia and mild neurocognitive disorder: a pilot study. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 900-10; Judith Saxton, et al. Computer assessment of mild cognitive impairment. Postgrad Med 2009; 121: 177-85.; Daniel I Kaufer, et al.Cognitive screening for dementia and mild cognitive impairment in assisted living: comparison of 3 tests. J Am Med Dir Assoc 2008; 9: 586-93)。均為得分越高，表示認知功能越高。
3)SF-36 使用SF-36v2日語版，以評價健康相關QOL(Health Related Quality of Life)。SF-36包括個36項目，可算出8個健康概念(身體功能、日常作用功能(身體)、身體疼痛、整體健康感、活力、社會生活功能、日常作用功能(精神)、心理健康)之NBS得分(藉由基於國民標準值之評分法之得分)，並且可自該等算出項目總分(基於2002年日本調查之因子係數之3項目總分(身體方面、精神層面、社會方面)、基於1995年美國全國調查之因子係數之2項目總分(身體方面、精神層面)、基於1995年日本全國調查之因子係數之2項目總分(身體方面、精神層面))。均為得分越高，表示QOL越高。
5.安全性之評價 實施醫生負責人基於各來醫院日之問診及身體測定、理學檢查之結果、以及日誌之記載，將受驗者於攝取期間所發生之所有不佳或預料外之傷病或其症狀處理為不良事件。此外，針對下述項目進行臨床檢查。血液學檢查(白血球數、紅血球數、血紅蛋白、血容比、血小板數)、血液生化檢查(總蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、ALP(Alkaline Phosphatase，鹼性磷酸酶)、AST(Aspartate Transaminase，穀草轉胺酶)(GOT(Glutamic Oxaloacetic Transaminase，天門冬胺酸轉胺酶))、ALT(Alanine aminotransferase，穀丙轉胺酶)(GPT(Glutamate Pyruvate Transaminase，穀胺酸丙酮酸轉胺酶))、LD(Lactate dehydrogenase，乳酸脫氫酶)、γ-GT(Gamma Glutamyl Transpeptidase，γ-穀胺醯轉肽酶)、總膽固醇、中性脂肪、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇、尿素氮、肌酸酐、尿酸、Na、K、CL、血糖、HbA1c(僅預先檢查))、尿檢(蛋白(定性)、糖(定性)、潛血反應(定性))。各受驗者之檢查值是否為屬於不良事件之異常變動之判定係實施醫生負責人基於實施醫療機構制定之基準值，參考日本化學療法學會制定之異常變動之判定基準、CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events，不良事件通用術語標準)v5.0-JCOG、及日本綜合體檢學會判定區分(2018年4月1日修訂，2018年12月14日部分變更)而進行。進而，實施醫生負責人調查並探討與研究食品之關聯性，判定各個不良事件是否為由研究食品產生之副作用。
對於不良事件，安全性分析對象係以曾經攝取過研究食品之受驗者為對象。關於測定值及檢查值，採用完成所有規定之研究排程及研究內容之受驗者之測定值及檢查值。
6.統計分析 檢查值及測定值中，即便係認為是異常值之值亦用於評價中。於原因明確判定為測定誤差之情形時，於該時間點排除在分析之外。於存在缺失值之情形時，不進行填補，作為缺失測定而不會包含在分析中。
用於比較各受驗者組之特徵之干預開始前(基準線)之值、及攝取後各時間點之測定值以及自基準線之變化量係以各自之平均值±標準偏差表示(性別為受驗者數)。基準線中性別之組間比較係使用χ 2檢驗進行。針對除此之外之項目，基準線及攝取後各時間點之自基準線之變化量之組間比較係使用雙樣本t檢驗進行。攝取後各時間點之測定值自基準線之變化量之組內比較係使用單樣本t檢驗進行。又，作為參考，針對使基準線為0時第12週之變化，使用Wilcoxon符號秩和檢定進行評價。部分集群分析中之組間及組內之比較係使用相同之統計手法進行。作為統計分析軟體，使用Microsoft Excel 365(Microsoft公司，USA)、IBM SPSS statistics 26 for windows(IBM公司)。統計學顯著水準設定為兩側之5%。
II 結果 1.受驗者 將選擇受驗者、分配受驗食品至分析之過程以試驗流程圖之形式示於圖1。對264名已經以書面之形式獲得同意參加研究之受驗者實施預先(採血)檢查。對除72名不滿足參加研究之資格之受驗者、5名退出參加之受驗者以外之187名受驗者實施預先(認知)檢查。除去於預先(認知)檢查後退出參加之1名受驗者，根據該等結果，將符合選擇基準、且不觸及任一排除基準之100名(受驗食品組及安慰劑組各50名)受驗者作為合格之受驗者而納入研究中。將受驗者背景示於表6。組間未發現存在顯著差異之項目。
[表6] 干預開始前兩組受驗者之特徵
項目 安慰劑組 受驗食品組 P值 a)
年齡(歲) 67.8±5.8 66.6±5.3 0.27
性別(男性/女性) 27/23 26/24 1.00
身高(cm) 162.40±7.81 162.30±8.46 0.95
體重(kg) 60.94±10.54 58.56±9.29 0.23
BMI(kg/m 2) 22.99±2.87 22.23±3.16 0.21
收縮期血壓(mmHg) 132.7±19.1 125.6±14.6 0.04
擴張期血壓(mmHg) 78.0±11.0 75.3±10.6 0.21
脈搏數(bpm) 69.4±8.1 69.8±10.9 0.85
MoCA-J(合計得分) 23.5±2.0 23.3±2.4 0.65
關於數值，性別係以人數表示，除此以外之項目係以平均值±標準偏差表示。 a)安慰劑組與受驗食品組之組間比較
2.關於主要評價項目及次要評價項目之資料分析 針對設定為主要評價項目之MoCA-J之各項目、設定為次要評價項目之MMSE、SF-36，研究兩組於干預後之變化。對於兩組之全員之基準線或變化量相同之項目不實施檢驗。
將於干預期間MoCA-J之合計及各項目之得分示於表7。關於在第6週之時間點之注意力(反讀)，與受驗食品組相比，安慰劑組顯示出顯著增加(改善)(P＝0.03)。又，關於合計得分、抽象思考、延遲再現、及定向力，與基準線相比兩組於6週及12週均顯著增加(改善)。
[表7]
兩組之於干預期間MoCA-J之各項目之得分及合計得分之變化
項目 干預期間 (週) 安慰劑組(n＝50) 受驗食品組(n＝50) p值 b)
得分 變化量 a) 得分 變化量 a)
合計得分 0 23.5±2.0    23.3±2.4      
6 25.5±2.3 2.0±2.4** 24.6±2.2 1.3±2.0** 0.13
12 25.6±2.5 2.1±2.5** 25.5±2.4 2.3±2.3** 0.74
連線(Trail Making) 0 1.0±0.2    0.9±0.3      
6 1.0±0.0 0.0±0.2 1.0±0.1 0.1±0.3 0.47
12 0.9±0.3 -0.1±0.3 0.9±0.2 0.0±0.4 0.17
視覺空間認知功能 (立方體) 0 0.7±0.5    0.7±0.5      
6 0.7±0.5 0.0±0.7 0.8±0.4 0.1±0.5 0.39
12 0.7±0.5 0.0±0.6 0.8±0.4 0.1±0.6 0.52
視覺空間認知功能 (時鐘繪圖) 0 2.5±0.6    2.5±0.7      
6 2.6±0.6 0.1±0.8 2.5±0.7 0.0±0.8 0.31
12 2.5±0.7 0.0±0.8 2.5±0.7 0.0±0.8 1.00
命名 0 2.9±0.5    2.9±0.2      
6 2.9±0.4 0.0±0.3 3.0±0.2 0.0±0.3 0.76
12 2.9±0.2 0.1±0.4 3.0±0.0 0.1±0.2 0.76
注意力 順讀 0 0.8±0.4    0.8±0.4      
6 0.8±0.4 0.0±0.4 0.8±0.4 0.0±0.6 1.00
12 0.8±0.4 0.0±0.4 0.8±0.4 0.1±0.5 0.28
反讀 0 0.8±0.4    0.9±0.3      
6 0.9±0.2 0.1±0.4 0.8±0.4 -0.1±0.4 0.03
12 0.9±0.2 0.1±0.4 0.9±0.3 0.0±0.4 0.09
警覺性 0 0.9±0.3    0.9±0.3      
6 0.9±0.2 0.1±0.4 0.9±0.3 0.0±0.4 0.60
12 1.0±0.1 0.1±0.4 0.9±0.3 0.0±0.4 0.20
計算 0 2.8±0.4    2.8±0.5      
6 2.8±0.5 0.0±0.6 2.8±0.4 0.0±0.6 0.61
12 2.8±0.5 -0.1±0.7 2.9±0.3 0.1±0.6 0.27
復述 0 1.3±0.7    1.2±0.6      
6 1.2±0.7 -0.1±0.9 1.2±0.6 0.0±0.7 0.55
12 1.3±0.6 0.0±0.7 1.4±0.6 0.1±0.6 0.31
單詞回想 0 0.7±0.5    0.7±0.5      
6 0.8±0.4 0.1±0.5 0.7±0.5 0.0±0.3 0.18
12 0.8±0.4 0.1±0.5 0.8±0.4 0.1±0.4 0.65
抽象思考 0 1.1±0.8    1.2±0.7      
6 1.4±0.8 0.3±0.6** 1.5±0.7 0.2±0.7* 0.88
12 1.5±0.8 0.4±0.7** 1.5±0.6 0.3±0.7** 0.46
延遲再現 0 2.5±1.4    2.4±1.4      
6 3.3±1.4 0.8±1.7** 3.0±1.4 0.6±1.1** 0.53
12 3.5±1.3 1.0±1.5** 3.3±1.5 0.9±1.5** 0.74
定向力 0 5.2±0.6    5.2±0.8      
6 5.7±0.4 0.5±0.7** 5.5±0.6 0.3±0.8* 0.07
12 5.7±0.5 0.5±0.7** 5.7±0.5 0.5±0.8** 0.90
數值係以平均值±標準偏差表示(單位：分)。 *P＜0.05，**P＜0.01(與基準線之組內比較) a)自基準線(0週)之變化量 b)安慰劑組與受驗食品組之組間比較
針對在干預期間MMSE之合計及各項目之干預前後之變化量，對於合計得分及問題2(關於地點之定向力)，觀察到與基準線相比，兩組均於6週及12週顯著增加(改善)等明顯變化，安慰劑組與受驗食品組於任一檢查週均不存在顯著差異。
將干預期間SF-36之NBS得分及項目總分示於表8。關於在第12週之時間點之心理健康之NBS得分、2002年3項目總分之精神層面、及1995年2項目總分(日本版)之精神層面，與安慰劑組相比，受驗食品組顯示出顯著增加(改善)(各者P＝0.03、0.01、0.03)。又，關於日常作用功能(精神)之NBS得分、1995年2項目總分(美國版)之精神層面，與基準線相比兩組均於12週顯著增加(改善)。關於日常作用功能(身體)之NBS得分、2002年3項目總分之社會方面、及1995年2項目總分(日本版)之身體方面，與基準線相比，安慰劑組於12週顯著增加(改善)。關於身體功能、活力、及心理健康之NBS得分、2002年3項目總分之精神層面、及1995年2項目總分(日本版)之精神層面，與基準線相比，受驗食品組於12週顯著增加(改善)。
[表8]
兩組之於干預期間SF-36之NBS得分及項目總分之變化
項目 干預期間 (週) 安慰劑組(n＝50) 受驗食品組(n＝50) P值 b)
得分 變化量 得分 變化量 a)
■NBS得分
身體功能 0 51.12±6.59    51.07±5.35      
12 51.72±5.85 0.60±5.07 52.59±5.22 1.52±3.91** 0.31
日常作用功能(身體) 0 49.54±9.17    50.99±7.15      
12 53.18±5.31 3.64±8.46** 51.86±7.74 0.86±8.60 0.11
身體疼痛 0 50.34±8.95    50.59±8.93      
12 51.50±9.22 1.16±7.97 52.83±9.43 2.24±9.54 0.54
整體健康感 0 56.55±7.12    57.57±7.47      
12 57.45±6.50 0.90±6.69 59.19±6.96 1.61±6.08 0.58
活力 0 55.62±6.93    55.62±9.18      
12 57.38±7.79 1.76±6.29 58.17±8.73 2.56±5.37** 0.50
社會生活功能 0 50.61±10.21    51.28±8.81      
12 52.41±9.26 1.80±9.80 52.86±7.10 1.58±8.59 0.91
日常作用功能(精神) 0 50.10±8.88    51.22±7.56      
12 54.35±4.67 4.24±7.84** 53.01±7.49 1.79±6.20* 0.09
心理健康 0 56.95±6.63    55.34±8.22      
12 57.06±6.25 0.11±6.37 58.02±7.23 2.68±5.20** 0.03
■2002年3項目總分
身體方面 0 50.22±7.91    51.14±5.03      
12 50.87±8.06 0.65±6.21 51.97±5.59 0.83±5.44 0.88
精神層面 0 57.90±5.38    57.05±8.73      
12 57.58±6.80 -0.31±6.18 59.58±6.99 2.53±4.89** 0.01
社會方面 0 47.22±10.27    48.16±8.22      
12 51.22±7.57 4.00±9.71** 48.95±7.77 0.79±8.84 0.09
■1995年2項目總分(美國版)
身體方面 0 50.65±6.17    51.61±5.33      
12 51.98±6.01 1.33±4.87 52.81±5.83 1.20±5.23 0.90
精神層面 0 54.56±7.74    54.24±7.86      
12 56.64±6.32 2.08±6.97* 56.64±7.07 2.40±5.49** 0.80
■1995年2項目總分(日本版)
身體方面 0 47.51±7.72    49.04±7.02      
12 50.89±4.99 3.38±6.37** 49.97±7.21 0.93±6.59 0.06
精神層面 0 57.17±5.63    56.42±8.47      
12 57.41±6.40 0.24±6.02 59.04±7.03 2.61±4.61** 0.03
數值係以平均值±標準偏差表示(單位：分)。 *P＜0.05，**P＜0.01(與基準線之組內比較) a)自基準線(0週)之變化量 b)安慰劑組與受驗食品組之組間比較
3.部分集群分析 針對有無定期運動習慣，將所有受驗者分為於攝取期間每週進行1次以上運動之受驗者群組(有定期運動習慣之群組)、及每週未達1次之受驗者群組(無定期運動習慣之群組)，對各個受驗者群組進行部分集群分析。再者，兩組之全員之基準線或變化量相同之項目未實施檢驗。
有定期運動習慣之群組之安慰劑組及受驗食品組之受驗者數分別為24名(男性11名，女性13名)及26名(男性15名，女性11名)，無定期運動習慣之群組之安慰劑組及受驗食品組之受驗者數分別為26名(男性16名，女性10名)及24名(男性11名，女性13名)。年齡、男性/女性比、身體測定值、理學檢查值、及MoCA-J之合計得分中，於有定期運動習慣之群組之年齡及無定期運動習慣之群組之收縮期血壓發現有明顯之組間不均衡(均為P＝0.04)(表9)。
[表9]
成為部分集群分析之對象的兩個受驗者群組之背景(有無定期運動習慣)
   有定期運動習慣之群組    無定期運動習慣之群組   
項目 安慰劑組 (n＝24) 受驗食品組 (n＝26) P值 a ) 安慰劑組 (n＝26) 受驗食品組 (n＝24) P值 a)
年齡(歲) 69.0±5.9 65.5±5.7 0.04 66.7±5.5 67.7±4.6 0.52
性別(男性/女性) 11/13 15/11 0.57 16/10 11/13 0.39
身高(cm) 161.63±7.77 163.65±8.47 0.38 163.11±7.94 160.85±8.39 0.33
體重(kg) 59.15±9.96 59.82±9.17 0.80 62.60±10.97 57.20±9.41 0.07
BMI(kg/m 2) 22.51±2.51 22.39±3.35 0.88 23.43±3.16 22.06±3.00 0.12
收縮期血壓(mmHg) 134.6±22.2 128.6±15.8 0.28 130.9±16.0 122.3±12.7 0.04
擴張期血壓(mmHg) 77.7±11.5 76.6±11.1 0.73 78.3±10.6 73.9±10.1 0.14
脈搏數(bpm) 67.6±8.1 65.6±8.6 0.40 71.1±8.0 74.3±11.5 0.25
MoCA-J(合計得分) 23.4±2.0 23.1±2.5 0.64 23.5±2.0 23.5±2.4 0.90
關於數值，性別係以人數表示，除此以外之項目係以平均值±標準偏差表示。 a)安慰劑組與受驗食品組之組間比較
表10中示出有定期運動習慣之群組於干預期間MoCA-J之合計及各項目之得分。關於在第12週之時間點之復述，與安慰劑組相比，受驗食品組顯示出顯著增加(改善)(P＝0.03)。
[表10]
於干預期間MoCA-J之各項目之得分及合計得分之變化(有定期運動習慣之群組)
項目 干預期間 (週) 安慰劑組(n＝24) 受驗食品組(n＝26) p值 b)
得分 變化量 a) 得分 變化量 a)
合計得分 0 23.4±2.0    23.1±2.5      
6 25.2±2.5 1.8±2.3** 24.6±2.2 1.5±2.1** 0.64
12 24.9±2.9 1.5±2.2** 25.5±2.4 2.4±2.3** 0.19
連線(Trail Making) 0 0.9±0.3    0.9±0.3      
6 1.0±0.0 0.1±0.3 1.0±0.0 0.1±0.3 0.71
12 0.9±0.3 0.0±0.3 0.9±0.3 0.0±0.4 0.72
視覺空間認知功能 (立方體) 0 0.6±0.5    0.7±0.5      
6 0.7±0.5 0.1±0.7 0.9±0.3 0.2±0.5* 0.54
12 0.7±0.5 0.1±0.7 0.8±0.4 0.1±0.7 0.86
視覺空間認知功能 (時鐘繪圖) 0 2.7±0.5    2.5±0.6      
6 2.7±0.5 0.0±0.7 2.6±0.6 0.1±0.7 0.54
12 2.5±0.7 -0.2±0.8 2.7±0.6 0.2±0.7 0.11
命名 0 2.8±0.5    3.0±0.0      
6 2.8±0.5 0.0±0.4 3.0±0.2 0.0±0.2 0.67
12 2.9±0.3 0.0±0.4 3.0±0.0 0.0±0.0 c) 0.56
注意力 順讀 0 0.8±0.4    0.7±0.5      
6 0.8±0.4 0.0±0.4 0.8±0.4 0.0±0.6 0.79
12 0.8±0.4 0.0±0.4 0.8±0.4 0.0±0.5 0.78
反讀 0 1.0±0.2    1.0±0.2      
6 1.0±0.0 0.0±0.2 0.9±0.3 -0.1±0.4 0.19
12 1.0±0.2 0.0±0.3 0.9±0.3 -0.1±0.4 0.44
警覺性 0 0.9±0.3    0.9±0.3      
6 0.9±0.3 0.0±0.4 0.9±0.3 0.0±0.4 0.70
12 1.0±0.2 0.1±0.4 0.9±0.3 0.0±0.4 0.47
計算 0 2.8±0.4    2.8±0.4      
6 2.8±0.7 -0.1±0.8 2.8±0.4 0.0±0.5 0.65
12 2.8±0.7 -0.1±0.8 2.9±0.3 0.0±0.3 0.50
復述 0 1.3±0.6    1.2±0.5      
6 1.2±0.7 -0.1±0.9 1.2±0.6 0.1±0.8 0.43
12 1.2±0.6 -0.1±0.7 1.4±0.6 0.3±0.6* 0.03
單詞回想 0 0.8±0.4    0.7±0.5      
6 0.8±0.4 0.1±0.4 0.7±0.5 0.0±0.4 0.47
12 0.9±0.3 0.2±0.4* 0.8±0.4 0.2±0.5 0.92
抽象思考 0 1.1±0.8    1.2±0.7      
6 1.3±0.9 0.2±0.7 1.4±0.7 0.2±0.7 0.94
12 1.3±0.8 0.3±0.7 1.4±0.6 0.2±0.7 0.92
延遲再現 0 2.5±1.1    2.3±1.6      
6 3.4±1.3 0.9±1.4** 2.8±1.5 0.6±0.9** 0.37
12 3.3±1.2 0.8±1.4* 3.0±1.6 0.8±1.5* 0.96
定向力 0 5.1±0.7    5.1±0.8      
6 5.7±0.5 0.6±0.8** 5.4±0.6 0.3±0.8 0.23
12 5.7±0.6 0.5±0.8** 5.8±0.4 0.7±0.8** 0.64
數值係以平均值±標準偏差表示(單位：分)。 *P＜0.05，**P＜0.01(與基準線之組內比較) a)自基準線(0週)之變化量 b)安慰劑組與受驗食品組之組間比較 c)不實施檢驗
關於有定期運動習慣之群組之於干預期間MMSE之合計及各項目之得分之干預前後之變化量，安慰劑組及受驗食品組於任一檢查週均未發現顯著差異。
關於無定期運動習慣之群組之於干預期間MoCA-J及MMSE之合計及各項目之得分之干預前後之變化量，安慰劑組及受驗食品組於任一檢查週均未發現顯著差異。
4.安全性之評價 對各組50名安全性分析對象(圖1)針對不良事件、測定值/檢查值進行安全性評價。於干預期間，安慰劑組之21人(55件)、受驗食品組之13人(23件)中確認出尿潛血反應陽性、下痢、關節痛、流鼻涕、腰痛等不良事件。由實施醫生負責人判斷，除尿潛血反應陽性以外之不良事件可特定為除研究食品以外之原因，或者為輕微症狀且具有短暫性，均不存在與研究食品之關聯性，即，並非研究食品之副作用。至於尿潛血反應陽性，雖然認為係由受驗者之運動習慣導致，但由於無法特定出，故而實施醫生負責人判斷「很可能不存在」與研究食品之關聯性，係在不存在臨床方面之問題之範圍內。至於測定值/檢查值，於各組攝取前後之比較中，一部分項目未發現明顯變化，均係標準範圍或基準範圍之輕微變動，實施醫生負責人判斷並非臨床方面之問題。
III 探討 本研究以具有健忘之主觀症狀、或被近親指出有健忘症狀之年齡為60歲以上之男女為對象，持續12週攝取含有源自鮭魚子油之DHA、EPA之補充品，驗證其對於認知功能及健康相關QOL之有用性。
關於用作認知功能評價之MoCA-J、MMSE，於構成該等之各檢查項目、合計得分中之任一者之第12週之變化量均未觀察到顯著之組間差異。於認知功能評價中，指出由於實施前次檢查之記憶及熟悉，於之後施行之檢查存在分數增高之「練習效應」。關於MoCA-J、MMSE各自之合計得分，兩組與基準線相比均有所增加，認為於本研究條件下，練習效果會對受驗食品之認知功能改善效果產生影響。進而，大多數受驗者於一部分檢查項目中為最高得分，亦觀察到天花板效應。因此，認為整體分析中未觀察到受驗食品之效果。
關於以健康QOL評價為目的而使用之SF-36之「心理健康」，安慰劑組之第12週之變化量為0.11±6.37分，相對於此，受驗食品組為2.68±5.20分，受驗食品之改善效果明顯高於安慰劑。於「心理健康」之得分較高之情形時，表示「過去1個月是平靜、愉快、且平穩之情緒」。本研究中受驗者之「心理健康」之平均得分為57分之範圍，與通常60歲～84歲之日本人之「心理健康」平均值(2017年之年代、性別之NBS得分分佈)53～54分之範圍相比略高，可知藉由攝取受驗食品，進而改善「心理健康」。進而，關於作為8個下位尺度之上位概念之總分，於2002年3項目總分「精神層面」、1995年2項目總分(日本版)「精神層面」中，受驗食品組與安慰劑組相比於第12週亦顯示出顯著改善。3項目總分「精神層面」包括「身體疼痛」、「整體健康觀」、「社會生活功能」、「日常作用功能(精神)」、「活力」、「心理健康」，2項目總分「精神層面」包括「整體健康觀」、「社會生活功能」、「日常作用功能(精神)」、「活力」、「心理健康」，均係表示精神層面之QOL之分數。根據以上，藉由攝取受驗食品，而達到心理健康良好之狀態即「平靜、愉快、且平穩之情緒」，獲得表明精神層面之QOL得到提昇之結果。心理健康係為了充滿活力、保持自我地生活之重要條件，具體而言，亦具有如下等方面：能夠注意並表達出自己的感情(情緒健康)；能夠根據狀況而適當思考，解決現實問題(智力健康)；與他人或社會建立建設性之良好關係(社會健康)；發現人生之目的及意義，主動選擇人生(人性健康)。認為藉由攝取受驗食品，亦可於該等方面提昇心理健康。
針對受驗食品對認知功能之影響，進行有無運動習慣之部分集群分析。其結果，運動習慣為每週1次以上之受驗者群組(有定期運動習慣之群組)中，與安慰劑組相比，受驗食品組之MoCA-J之「復述」明顯改善。「復述」係關於聽覺性短期記憶之檢查，「復述」所測定之語言能力通常為「理解、記憶、並準確地用語言傳達事物之含義之能力」，該語言能力亦據說具有如下所示之3個作用。即，創造某物、建立理論並思考；表達感情或情緒；及將自己之創造或思考、感情或心情傳達給某人(交流)，該語言能力於認知功能中占重要位置。根據該等結果，表明受驗食品對於有每週1次以上運動習慣之老年人而言，具有提高認知功能之一部分即語言能力之效果。
針對安全性，受驗食品組中觀察到1件「尿潛血反應陽性」，實施醫生負責人判斷為「很可能不存在」與研究食品之關聯性，係在不存在臨床方面之問題之範圍內。其他不良事件均被判斷為「不存在」與研究食品之關聯性，認為於本研究條件下受驗食品可安全地攝取。
結論 表明若使60歲以上且未達85歲之老年人連續攝取含有源自鮭魚子油之DHA/EPA之補充品12週，則達到「平靜、愉快、且平穩之情緒」，精神層面之QOL得到提高；且對於有每週1次以上運動習慣者具有提高認知功能中語言能力之效果。針對安全性，得出如下結論：於本研究條件下，含有源自鮭魚子油之DHA/EPA之補充品可安全地攝取。
＜過量攝取試驗之安全性評價＞ 1.受驗者 本研究之目的在於，確認含鮭魚子油、蝦紅素、及大豆卵磷脂之食品「ONO-SR/AST-SOYPC」於過量攝取時(5倍量)之安全性。探討食品之安全性時，較理想為在較廣之年齡群組、性別進行實施、探討，以儘可能均等地納入20多歲～60多歲之各代男女之方式，於試驗1中，將5倍量攝取組設為20人，作為參考，減少受驗者數，將1倍量攝取組、2倍量攝取組分別設為5人，以確認以1倍量、2倍量攝取時之安全性。試驗2係僅5倍量攝取組以10人實施。
在實施試驗之前，向受驗者遞交同意說明文件，並充分地對研究之主旨及內容進行說明，以書面形式取得基於受驗者之自由意願之同意。對已取得同意之受驗者實施預先檢查(生活習慣問卷調查表、問診、身體測定、理學檢查、空腹時臨床檢查)。根據預先檢查之結果，選擇不符合以下排除基準之受驗者。
排除基準： (1)經常食用富含DHA、EPA、蝦紅素、大豆卵磷脂之健康食品的人、 (2)有糖尿病、肝病、腎病、心臟病等嚴重疾病的人、以及有此種既往病史的人、 (3)存在產生與研究相關之過敏之虞的人、 (4)患有正在接受治療之對研究有影響之疾病的人、或有需要藥物治療之慢性疾病或嚴重疾病既往史的人、 (5)有藥物依賴、酒精依賴之既往病史或現病史的人、 (6)根據預先檢查之臨床檢查值及測定值判斷為不適合作為受驗者的人、 (7)取得參加本研究之同意之1個月內參加其他臨床研究的人、或取得參加本研究之同意後計劃參加其他臨床研究的人、 (8)正在懷孕、哺乳或於研究期間有妊娠、授乳之計劃的人、 (9)根據生活習慣問卷調查表之回答結果被判斷為不適合作為受驗者的人、 (10)此外，實施醫生負責人判斷為不適合作為受驗者的人。
2.受驗食品 受驗食品「ONO-SR/AST-SOYPC」(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)係使用每1袋之4粒中含有鮭魚子油1 g(DHA 150 mg、EPA 60 mg)、蝦紅素200 μg、大豆卵磷脂100 mg以及作為輔助材料之明膠、甘油、水、焦糖色素之軟膠囊。將原材料及營養成分示於表11。
[表11]
試驗食品之組成及營養成分(每1天之攝取量)
   1倍量 2倍量 5倍量
   (1個裝入有4粒之包裝) (2個裝入有4粒之包裝) (5個裝入有4粒之包裝)
DHA(mg) 150 300 750
EPA(mg) 60 120 300
蝦紅素(μg) 200 400 1,000
大豆卵磷脂(mg) 100 200 500
食品形態 軟膠囊
原材料 鮭魚子油、蝦紅素、大豆卵磷脂、明膠、甘油、水、焦糖色素
營養成分：         
能量(kcal) 11 22 55
蛋白質(g) 0.53 1.06 2.65
脂質(g) 0.88 1.76 4.40
碳水化合物(g) 0.22 0.44 1.10
鈉(mg) 0.88 1.76 4.40
3.試驗方法 試驗為開放性試驗。於飯後將受驗食品以如下量不咀嚼地與水或溫水一同攝取，即，1倍量攝取組係1天1袋(4粒)，2倍量攝取組係2袋(8粒)，5倍量攝取組係5袋(20粒)。再者，攝取時間不作規定，可於1天中分成複數次服用。攝取期間為4週。於試驗期間，儘可能地不改變自參加研究前之飲酒、飲食、睡眠等生活習慣，限制大幅度超出日常範圍之過度運動、節食、或暴食，不開始新的運動，並且不中止以前一直持續之運動習慣。
試驗1中，讓受驗者於攝取受驗食品之第2週來醫院，實施問診(確認身體狀況)、身體測定、理學檢查、空腹時臨床檢查。又，指示受驗者於試驗期間持續每天記錄試驗日誌，該試驗日誌記有受驗食品之攝取狀況、身體狀況之變化、日常生活之情緒、睡眠(睡眠狀況、熟睡度)、醫藥品之服用狀況等。雖然計劃於攝取第4週、攝取結束之第2週亦實施相同之檢查，但由於發佈了新型冠狀病毒感染緊急情況聲明，為了確保受驗者之安全性，於攝取第4週及攝取結束之第2週沒有要求來醫院。攝取期間結束後僅繼續記錄日誌2週。
試驗2中，讓受驗者於攝取受驗食品之第2週、第4週來醫院，實施問診(確認身體狀況)、身體測定、理學檢查、空腹時臨床檢查。又，指示受驗者於試驗期間持續每天記錄試驗日誌，該試驗日誌記有受驗食品之攝取狀況、身體狀況之變化、日常生活情緒、睡眠(睡眠狀況、熟睡度)、醫藥品之服用狀況等。攝取期間結束後僅繼續記錄日誌2週，於結束攝取後第2週進行各種檢查作為攝取結束之第2週之檢查。
4.檢查項目、評價項目 檢查係以問診之形式實施身體狀況之確認、有無不良事件之確認、身體測定(身高(僅預先檢查)、體重、BMI)、理學檢查(收縮期及擴張期血壓、脈搏數)、空腹時臨床檢查之血液學檢查(白血球數、紅血球數、血紅蛋白、血容比、血小板數)、血液生化檢查(總蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、ALP、AST、ALT、LD、γ-GT、總膽固醇、中性脂肪、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇、尿素氮、肌酸酐、尿酸、鈉、鉀、氯、血糖、HbA1c(僅預先檢查))、尿檢(蛋白質定性、糖定性、潛血反應)。試驗1中，除僅在預先檢查時進行檢查之項目以外，各檢查於預先檢查時、攝取第2週進行。試驗2中，除僅在預先檢查時進行檢查之項目以外，各檢查於預先檢查時、攝取第2週、攝取第4週、攝取結束之第2週進行。又，臨床檢查之實施委託給LSI Medience股份有限公司(東京品川區)。
評價項目為不良事件、測定值/檢查值，不良事件為問診及日誌中之主觀症狀、以及同樣之檢查值之異常變動。作為受驗者之主觀症狀、客觀跡象之不良事件由實施醫生負責人判斷。關於受驗者各檢查值之異常變動(不良事件)，實施醫生負責人基於實施醫療機構制定之基準值，參考日本化學療法學會制定之異常變動之判定基準、不良事件通用術語標準v5.0日語譯文JCOG版(CTCAE v5.0-JCOG)、及日本綜合體檢學會判定區分，對不良事件作出判斷。
5.統計分析 使用單樣本t檢驗比較之前與攝取後各時間點之測定值。檢驗之顯著水準設為兩側之5%。統計分析軟體係使用Microsoft Excel (Microsoft公司)。
結果 1)試驗1 1.受驗者背景 試驗1中，對已經以書面之形式獲得參加研究之同意之63名受驗者進行預先檢查。基於預先檢查之結果，選擇符合選擇基準且不符合排除基準之男性15名、女性15名之合計30人作為滿足本研究之資格之受驗者。再者，一部分受驗者中，發現於臨床檢查值超出基準範圍(臨床檢查實施機構之檢查基準值)之項目，實施醫生負責人對每一受驗者進行研究，均被判斷為參加研究沒有問題，之後納入本研究中。
全員30人完成攝取受驗食品，但1名女性因隨著新型冠狀病毒感染之感染擴大避免外出而沒有來醫院，沒有攝取後之資料，因此由於缺乏資料而被排除於分析以外。因此，測定值/檢查值係以除去排除於分析以外之1人之29人(1倍量攝取組：5人，2倍量攝取組：5人，5倍量攝取組：19人)為分析對象進行評價，不良事件係以全員30人為分析對象進行評價。
2.不良事件 於2人中發現兩件每個受驗者之測定值/檢查值之變動。檢查值之變動均被判斷為並非異常變動(並非不良事件)。 作為不良事件，觀察到頭痛、腹痛/稀便、腱鞘炎，作為其表現頻率及表現總件數，1倍量係5人中有1人(20%)、1件，2倍量係5人中有2人(40%)、2件，5倍量係20人中有3人(15%)、3件。任一不良事件之程度均為「輕度」，本試驗中未發現嚴重之不良事件。又，判斷為「不存在」與受驗食品之關聯性。
3.測定值/檢查值 關於身體測定值及理學檢查值、臨床檢查值(血液學檢查、血液生化檢查)，與之前相比，攝取後零星可見發現有明顯變動之項目，但均被實施醫生負責人判斷為臨床方面沒有問題之水準之變化。雖然有數名臨床檢查值(尿檢)顯示陽性之受驗者，但被認為係受生理之影響而導致，因此實施醫生負責人判斷為在臨床方面沒有問題。
2)試驗2 1.受驗者背景 於試驗2中，對已經以書面之形式獲得參加研究之同意之23名受驗者進行預先檢查。基於預先檢查之結果，選擇符合選擇基準、且不符合排除基準之5名男性、5名女性之合計10人作為滿足本研究之資格之受驗者。
全員10人開始攝取受驗食品，但由於1名女性在攝取第15天被發現不滿足作為受驗者之資格(有咳嗽哮喘既往病史)，故而中止研究。其餘9人完成規定之試驗排程及試驗內容。因此，測定值/檢查值係以完成攝取之9人為分析對象進行評價，不良事件係以全員10人為分析對象進行評價。
2.不良事件 於2人中發現兩件每個受驗者之測定值/檢查值之變動。檢查值之變動均被判斷為並非異常變動(並非不良事件)。 作為不良事件，觀察到下痢、喉嚨痛各1件。作為其表現頻率及表現總件數，10人中有2人(20%)、2件。任一不良事件之程度均為「輕度」，本研究中未發現嚴重之不良事件。又，判斷為「不存在」與受驗食品之關聯性。
3.測定值/檢查值 關於身體測定值及理學檢查值、臨床檢查值(血液學檢查、血液生化檢查)，與之前相比，攝取後零星可見發現有明顯變動之項目，但均被實施醫生負責人判斷為臨床方面沒有問題之水準之變化。雖然有數名臨床檢查值(尿檢)顯示陽性之受驗者，但被認為係因短暫性變動而引起，因此實施醫生負責人判斷為臨床方面沒有問題。
結論 根據以上兩個試驗之結果，表明於實施以1天攝取標準量之5倍量連續攝取含有鮭魚子油、蝦紅素、及大豆卵磷脂之食品「ONO-SR/AST-SOYPC」4週之過量攝取試驗之情形時，於安全性方面沒有問題。 [產業上之可利用性]
本發明係關於認知功能改善者，可用於醫療或食品領域。
圖1係以試驗流程圖之形式表示分配受驗食品直至分析之過程。

Claims (16)

  1. 一種魚卵脂質調製物之用途，其係用以製造用於改善認知功能之組合物，該組合物係以攝取約100 mg以上且未達300 mg之DHA作為1天攝取量之方式製備，該認知功能為有定期運動習慣之對象之語言能力。
  2. 如請求項1之用途，其中魚卵脂質調製物包含約30%以上之磷脂質。
  3. 如請求項1之用途，其中魚卵脂質調製物包含二十二碳六烯酸(DHA)結合磷脂質，且DHA於脂質之構成脂肪酸中所占之組成比為約15%以上。
  4. 如請求項1之用途，其中組合物進而包含大豆卵磷脂。
  5. 如請求項1之用途，其中組合物係以攝取約160 mg之DHA作為1天攝取量之方式製備。
  6. 如請求項1之用途，其中組合物係以攝取約100 mg以上且未達300 mg之DHA、約30 mg～300 mg之二十碳五烯酸(EPA)、及約50 mg～500 mg之大豆卵磷脂作為1天攝取量之方式製備。
  7. 如請求項1之用途，其中組合物係以攝取約160 mg之DHA、約110 mg之EPA、及約100 mg之大豆卵磷脂作為1天攝取量之方式製備。
  8. 如請求項1之用途，其中組合物至少在12週之範圍每天攝取。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中組合物係用於進一步改善心理健康或精神層面之QOL。
  10. 如請求項1至8中任一項之用途，其中組合物係用於進一步改善心理健康。
  11. 如請求項10之用途，其中改善心理健康係改善神經質、低落、及憂鬱之情緒中之至少一者。
  12. 如請求項10之用途，其中改善心理健康係改善為平穩之情緒或者愉快之情緒。
  13. 如請求項9之用途，其中組合物係用於改善藉由SF-36之2MCS(日本版)判定之精神層面之QOL。
  14. 如請求項9之用途，其中組合物係用於改善藉由SF-36之3MCS判定之精神層面之QOL。
  15. 如請求項1之用途，其中組合物為醫藥組合物。
  16. 如請求項1之用途，其中組合物為食品組合物。
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