DE1620473A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Nitro-9-(dialkylamino-alkylamino)-acridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Nitro-9-(dialkylamino-alkylamino)-acridinen

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DE1620473A1 DE1965ST023858 DEST023858A DE1620473A1 DE 1620473 A1 DE1620473 A1 DE 1620473A1 DE 1965ST023858 DE1965ST023858 DE 1965ST023858 DE ST023858 A DEST023858 A DE ST023858A DE 1620473 A1 DE1620473 A1 DE 1620473A1
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Dipl-Ing Dr Andrze Ledochowski
Dr Zygmunt Leodochowski
Dr Czeslaw Radzikowski
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
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Description

DRS. EULE & BERG DIPL-ING. STAPF
PAT ENT ANW XLTE Dn. EuU S. Berfl. DIpI. Ins- Stapf, 8 MOndwi »3, KurfOrstcnpiotz 2
Be/Be
AnwaltB-Akte 13 109
8 MÜNCHEN 13, den
JCURFORSTENPIATZ 2
XU. MW 1965
Tel«(on-Samm«l-Nr. 3*4245 . Tdegramm-Adr,! PATENTEULE MOnditn Bonkvtrblndungi Baytrltdi· Vtrtlnibank MOndim 453100 Poitichtck-Kontoi M0n*»n 65343
Ihr Z«ldi«n
Starogardskie Zaklady Parmaceutyc2aie "PoIfa**
Praedsiebioratwo Panstwowe 3ta rogard — Gd, ul.toaoiuaxkl 24-
"Terfalir«i mir Hera teilung τολ l-
alkyläiaixio)-acridinen"
Meat Erfindung betrifft tin ferfahr«» wsr Htreteilung aeuejp Aoridiu-Ii*riTa1ief nämlich Ton 1-Hitro-9-(dialkylaalnoalkyi*alno)-acrldin3a der la den be ige füg tea Sohena darg·- «ttlXtem allge»eln*n Porael, Ixt weloiiem H j und H2 für (CH2)Q vsaA «iJa Alkyl, |ewell& to««iehungeweise» stehen. Si· Derira- t» feilten eins neue Gruppe antituaorgenerWirke t off β. SolslTOte wurden bishsr nioht in der eineohlägigen Litefe*namit | dalier auoh dl· Entdeckung dar biologiaohen
dar DeriTate ebenso gänmlich neaartlg iet. Die
Ö09 00 8/1796
BAD
Verbindungen weisen starke biologische Wirksamkeit, im besonderen antitumorgene Wirksamkeit» auf. Bas Auftreten dieser Eigenschaften wurde beispielsweise bei 1-Nitro-9-(3-diaethylaainopropylamino)-acridin gefunden· Dieses Derivat wurde wiederholt untersucht, sum Beispiel durch die nachfolgenden Verfahren, die sum Erhalten der einleitenden vorkllnisohen Beurteilungen des Wertes ier neuen antitumorgenen Drogen, verwendet wurden«
I. In vitro-Verfahreni .
a) Beim Wuchs eines KB-Linie fumorgewebes (Humantumor) wurde das Wachstum ämr Tumorsellen in 5OJi (ID50) bei einer Konzentration von 1CT5 g/ml inhlbltierti
b) Der Wuchs von Waeserkressensprösslingen wurde in 80?ί inhibit i er ti >
c) Bei dem Nlyamura-Test seigte die Verbindung eine sehr starke Aktivität (0 4O
II. In viTO-Terfahren:
a) Da* Wachstum eines Crocker 130 Maus Sarkome wurde bis su 90£, abhängig von der Dosis, inhibitiertj
b) Das Wachstum eines Ehrlich Assites-Carcinoms wurde stark inhibitiertj
c) Das Wachstum eines Walker 256 fiattsn-Carolnosarcomas wurde inhibitiert, an erster Stelle bei lokaler Anwendung durch defässperfueion. ——-_.
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■■■-■-■ -3 V " ■ .' . ' V
Haeh der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der oben bezeichneten Gruppe hergestellt, durch Erhitzen von 1--Hitro-9-chloracridin (Schmelzpunkt 150 bis 1510C) mit Phenol oder dessen Derivate, zum Beispiel Cfesol, p^Chlorophenol und wahlweise mit einem organischen Lösungsmittel für eine zeitdauer von 5 bis 30 Minuten bei einer Temperatur von 20 bis 1000C, unter Zugabe eines geeigneten Amins der allgemeinen Formel (R2J2H-R1.KH2 und weiteres Erhitzen für 15 bis 60 Minuten bei 80 bis 1000C. Wenn die Reaktionszeit w kurz oder die Temperatur zu niedrig ist, erfolgt die Reaktion entweder insgesamt nicht oder sie schreitet nicht zur Beendigung fort· Wenn die zeit zu lange öder die Temperatur überhöht ist, werden teerige Substanzen gebildet, welche die Ausbeute verringern und die Abtrennung und Reinigung des Produktes sehr schwierig gestalten.
Pur die Abtrennung der 1-Hitro-9^(dialkylaminoalkylamino)-acridine wird das Reaktlonsgenisoh alkalisiert, mit Äther behandelt und getrocknet, ,und das Derivat wird als Dihydrochlorid ausgefällt durch Behandeln mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff und gegebenenfalls aus einem Gemisch von wasserfreiem Kthanol und K. ther aus kristallisiert.
Das für die oben erwähnte Reaktion erforderliche 1-Nitro-9-chloracridin wurde bereits von Lehastedt und Schrader (Ber., 70, 838 (1937)) hergestellt durch umsetzen von H( 3-Nitrophenyl)-anthranilsäure mit POCl,, Auf diese Weise wird ein Ge-
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misch real Isomeren 1- und 3-Nitro-9-chloracridinen erhalten. Sie bezeichneten Autoren empfehlen das Gemisch abzutrennen durch Voraus kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff, nachfolgend durch doppelte Kristallisation des abgetrennten 3-Nitro-Isomers aus Benzol und dreifache Kristallisation des 1-Nitro-l8omera aus Äthyl-aeetat. Auf diese Weise wurde das 1-Nitro-Isomer, mit einem Schmelzpunkt bei HO bis HI0C mit 31$ Ausbeute erhalten.
Es wurde nunmehr gefunden, dass bei einem weiteren Auskristallisieren nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung aus einem Cyclohexan—Chloroformgemisch oder aus Benzol t die Substanz das 1-Nitro-Isomer, Schmelzpunkt 150 bis 1510C in 25^iger Ausbeute ergibt. Wenn diese Verbindung Mit Aminen kondensiert wird, ergibt sie den Gegenstand der rorliegenden Erfindung bildende Derivate, deren Homogenität und Struktur geprüft wurden.
Beispiel
H(3'-Hitrophenyl)-anthranilsäure 10,3 g wurde mit 20 ml POCl3 5 bis 10 Hinuten bei 1000C und dann 10 Minuten bei 125°C erhitzt? dann wurde POCl3 teilweise abdestilliert. Das Heaktionsgemiseh wurde mit Chloroform verdünnt und langsam mit Eis enthaltendem Ammoniakwasser neutralisiert. Das 1-Iitro« und 3-fiitro-9*chloraeridingemisch wurde in 9O?iiger Ausbeute erhalten. Ea wurde in 100 ml Chloroform gelöst und gekühlt und die sich ergebende Ausscheidung wurde abfiltriert.
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Zwti üaucrigfefillieationciiii der Auesoheidung aus 70 ml Benzol ergaben i-^i-Äro-S-o^loraoridin, Schmelzpunkt 2140C in Ausbeute* Sas Filirat wurd* unter reduziertem Druck Terdampft und aus 70 ml Xthyl-aoetat umkriatalliöisrt, ergab •β 3 g Kriatalle» welche bei 133 bis 141% (Ausbeute 30#) schmolzen. Zusätzlich mi den Kristallen mit dem Schmelzpunkt bei 139 bia 1^t0C, ergab das zweite Auakristallialeren, aua Xtnyl-aoetat dielte gelbe nadeln, mit einem Schmelzpunkt bei 150 bis 1510C Dae weitere Auskristallisieren des Geal30hs alt dym Schmelapunkt bei 139 bia H10C aus CyeXohexan—Chlorofora oder Bensol ergab eine Terbindung mit dem Sohmelmpunkt bei 150 big 1510C Biese war T-Sitro-g-chloracridine Die Gascatausbeute war25$*
Ebtneo wurde die Abtrennung άββ Gemische von 1-Bitro- und 3-Iitro-aoridon»n (erhalten duroii Teraeifung des Reaktionsgemiec>i·) dureh fraktionierte Kriatallieation aus Ia*aer— Pyridia. durohgeführt. 1-Sitroacridon und 3-Nitroacridon mit einem Soha»l»punkt bei 364° und über 4000C, jeweils beaiehuag#weiee,wv5!?iien in entepreenenden Ausbeuten erhalten. Bei Ohlerierung mit POCl, ergate 1-Iitro&oridon i-Hltro-9-ohlQ?aoridin Mit tinea Sohmelspunkt nach eines einsigen Dmkrle^llisierea aus Xthyl-ao©tat bei 150 ,bis 1510C
1o»4 g (0,04 Mol) und 30 g trockenes Phenol wurden 15 Miniäten bei 800O erhltst. Dann wurden 6 al (0,04 MeI) Di.r.??tJ>ylEminopropylasiii zugegeben und das Gemisch
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■ .·-. .'.■·■ ' ■■■-;■-..:. BAD
30 Minuten bei einer Temperatur von 900C erhitzt· Nach Abkühlen wurden 50 ml Äther zugegeben und das Gemisch langsam mittels 2,5 H Kaliumhydroxyd neutralisiert· Sann wurde da· Gemiach mit Äther extrahiert, der Extrakt Über wasserfreies Natrium-sulfat getrocknet und die trockene ätherische Lösung Ton Chlorwasserstoff zugegeben» öliges 1-Hitro-9-( 3' -dimethylaaiinopropylajnino) -aoridin-dinydrochlorid wurde ausgeschieden· Nach Dekantieren der ätherischen Lösung wurde das verbleibende Ol in 200 ml trockenem Äthanol gelöst und trockener Xther wurde bis sum Beginn der Kristallisation sug«geben. Naoh dreifachem Umkristallisieren aus einem Ge-* misch Ton was3erfreiem Äthanol und Äther wurden 10,5 g gelbes kristallines t-Nitro-9-(3'-dlmethylaminopropylamino)-aoridiß, Sohaelipunkt 223 bis 2240C in 65#iger Auebeute erhalten (weitere Mengen des produkte konnten aus den Mutter* laugen abgetrennt werden).
■Γ
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Claims (1)

-7 -■.-■■■. ; ' Pa t ο nt a η β ρ r u c ή :eszxs8ssi
1. Verfahren «ir Here teilung yon 1 -Nitro-9-( dialkylajninoalkylamino^aeridinen, einer neuen Gruppe von Verbindungen der in dem beigegebenen Schema angegebenen allgemeinen Formel, in welcher R1 und R2 für CCH2).^. und ein Alkyl, jeweils beziehungsweise, atehen, wobei die Verbindungen biologische und insbesondere antitumorgene Eigenschaften haben, dadurch gekennzeichnet, dass 1-Nitro-9-chloracridin mit einem Schmelzpunkt bei 150 bis 1510C, erhalten durch Abtrennung aus dem 1- und 3-Nitro-9-chloracridin-Isomergemisch und durch Endauskristallisieren aus Cyclohexan—-Chloroform oder Benzol, erhitzt wird mit Phenol oder seinen Derivaten und wahlweis· mit einem organischen Lösungsmittel 5 bis 30 Minuten bei einer Temperatur von 20 bis TOO0C und dann «in geeignetes Ämin der allgemeinen Formel (Ep)2H-R1.HH2 zugegeben wird und das Gemisch 15 bis 60 Minuten lang bei einer Temperatur von 80 bis 1000C erhitzt wird und das Endprodukt aus der trockenen ätherischen Lösung ausgeschieden wird mit einer ätherischen Chlorwasserstoff lösung und das Endauskristallisieren aus einem Gemisch von wasserfreiem Ethanol und Äther durchgeführt wird.
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Le e rs e i t e
DE1965ST023858 1964-05-25 1965-05-20 Verfahren zur Herstellung von 1 -Nitro-9-(3'-dimethylaminopropylamino)-acridin-dihydrochlorid Expired DE1620473C3 (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH517096A (de) * 1968-08-31 1971-12-31 Starogardzkie Zakl Farma Verfahren zur Herstellung neuer, biologisch aktiver 1-Nitro-9-(dialkyl-aminoalkylamino)-akridin-N10-oxide
PL106752B1 (pl) 1976-02-25 1980-01-31 Politechnika Gdanska Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli
PL101032B1 (pl) * 1976-04-06 1978-11-30 Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli
HU186383B (en) * 1981-02-27 1985-07-29 Biogal Gyogyszergyar Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts
US4696936A (en) * 1984-11-09 1987-09-29 American Cyanamid Company 3,6-bis (substituted) acridine N-oxides and N,N-dioxides and methods of restoring, stimulating or enhancing the immune system with them

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